Tema 3: Células Gliales | Tipos, Funciones e Interacción Neurona-Glia PDF

TEMA 2: CÉLULAS GLIALES. TIPOS, FUNCIONES E INTERACCIÓN NEURONA- GLÍA 1. CÉLULAS DEL TEJIDO NERVIOSO Hay dos familias de células en el tejido nervios: 1. Las neuronas 2. Las células gliales: Fue Ramón y Cajal quien las describió como células independientes. Son el tipo de...

TEMA 2: CÉLULAS GLIALES. TIPOS, FUNCIONES E INTERACCIÓN NEURONA- GLÍA 1. CÉLULAS DEL TEJIDO NERVIOSO Hay dos familias de células en el tejido nervios: 1. Las neuronas 2. Las células gliales: Fue Ramón y Cajal quien las describió como células independientes. Son el tipo de células más abundantes en el sistema nervioso Mantienen una relación íntima con las neuronas No general potenciales de acción ni forman sinapsis químicas Mantiene su capacidad mitótica en la edad adulta Son células esenciales para en funcionamiento del sistema nervioso Las funciones de las células gliales durante el desarrollo del sistema nervios son: Sirven de guía, de supervivencia y diferenciación celular Actúan en la sinaptogénesis. Las funciones de las células gliales en el sistema nervioso adulto son: Sirven de soporte trófico y metabólico de las neuronas Mantiene la homeostasis de las concentraciones de iones y neurotransmisores del medio extraneuronal Mielinización Intervienen en la regulación del mantenimiento y funcionamiento sináptico: gliotransmisión. Forman parte de la barrera hematoencefálica Tienen implicación en la reparación y regeneración del sistema nervioso tras una lesión. 1 2. TIPO DE CÉLULAS GLIALES En el Sistema Nervioso Central: Microglía Macroglía: dentro de la macroglía podemos encontrar o Astrocitos o Oligodendrocitos o Ependimocitos En el Sistema Nervioso Periférico Células de Schwann Células satélite Glía entéricas Glía envolvente olfativa Glía terminal (teloglía o Glía perisináptica) 2 En la siguiente imagen podemos observar dos neuronas mielinizadas. Además, encontramos microglía, astrocitos, oligodendrocitos, ependimocitos, células que pertenecen a la macroglía. Se ha visto que las distintas células gliales presentan distintas morfologías. 3  3. MICROGLÍA A la micrgolia se las conoce como células de Hortega, ya que las descubrió Pío de Río- Hortega. Son células móviles Tienen forma ameboide. Presentan un soma celular pequeño y alargado. El soma tiene un núcleo alargado. Tienen prolongaciones cortas Representan el 10% de las células gliales estando tanto sustancia blanca con en la sustancia gris. No son auténticas células nerviosas, sino que son células residentes de origen mesodérmico. Principalmente proceden de precursores de la médula ósea (linaje de los monocitos) que invaden el sistema nervioso en etapas embrionarias. Vemos un corte histológico con una tinción de Iba-1 que es especifica de la microglía. Son fagocitos semejantes a los macrófagos del tejido conjuntivo (forman parte del sistema fagocítico mononuclear). Actúan como sensores al daño del sistema nervios activándose y proliferando tras una lesión o infección, produciendo: La microglía induce a o Fagocitosis de patógenos, restos celulares, células apoptóticas, mielina, la inflamación. etc. o Presentación de antígenos a los linfocitos T o Secreción de citoquinas que activan a astrocitos (IL-1) y promueven la inflamación 4  o También secretan sustancias citotóxicas (H2O2, NO, proteasas, etc.). La microglía presenta tres estamos morfo-funcionales: 1. Ameboides: Son células activas con gran movilidad y escasas ramificaciones propias del desarrollo embrionario. 2. Ramificada: células quiescentes con mayor ramificaciones propias del estado adulto. No tienen capacidad fagocítica, sino que tienen función de vigilancia. 3. Reactiva: tras una lesión o infección se activan y retraen sus prolongaciones, aumentan de tamaño y su forma se vuelve ameboide. Presentan capacidad proliferativa, fagocítica, presentadora de antígenos y secretora de citoquinas Inducen la respuesta inmunitaria. La microglía se ha visto que tiene implicación en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Tinción de Nissel Hay una microglia específica llamada microglía perivascular. Esta es una población especifica alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales. Se caracteriza porque es una población celular que se renueva a partir de precursores que proceden de la médula ósea a diferencia del resto de la microglia. Tiene un papel importante en la regulación de los daños vasculares y se ha visto que liberan factores que aumentan la angiogénesis. 4. ASTROGLÍA: Pertenece a la macroglía del sistema nervioso central. Son las células más conocidas. las más estudiadas. 5  Son las células gliales más abundantes y más grandes. Su núcleo es esférico con abundantes prolongaciones radiantes semejantes entre si (forma estrellada) de ahí el término astrocito En el extremo de estas prolongaciones se observan unas dilataciones llamadas pies vasculares, que rodean a los vasos sanguíneos. o Forman parte de la barrera hematoencefálica o Intervienen en la captación de nutrientes para sustentar la actividad neuronal Los astrocitos rodean con otras prolongaciones a las neuronas y a las sinapsis que se establecen entre ellas: o Lo que hacen es intervenir en la captación de iones potasio y neurotransmisores como el glutamato. En la tinción inmunohistoquímica se utiliza un anticuerpo anti-GFAP, que sirve para identificar los astrocitos porque es propio de estos. GFAP: Filamento intermedio típico de las células astrogiales. Puede haber células progenitoras que tambn lo expresan. 6 Con la tinción de Golgi se pueden intuir los vasos sanguíneos que quedan rodeados por los astrocitos con sus pies vasculares. Astrocitos: Puentes entre la sangre y el tejido nervioso. La sangre es tóxica para el sistema nervioso. 7 Cada astrocito tiene un dominio que se conoce como dominio astrocitario. Todos los astrocitos están conectados entre sí y lo suelen hacer mediante uniones tipo GAP. Los astrocitos son un puente fisiológico entre los vasos sanguíneos y las neuronas 8 Los astrocitos no solo rodean a los vasos sanguíneos, sino que también envuelven a las neuronas en las sinapsis químicas. Algunos astrocitos envuelven 1millon de sinapsis químicas. Microscopia electrónica. 4.1 TIPOS DE ASTROCITOS Hay dos tipos de astrocitos. 1. Protoplásmicos: están en la sustancia gris del sistema nervios central. Presentan prolongaciones más cortas, ramificadas y con varicosidades. 9  axones con mielina (blanco) 2. Fibrosos: están localizados en la sustancia blanca del sistema nervioso central. Presentan prolongaciones largas, lisas, más delgadas y menos ramificadas. Tienen diferencia morfológica y diferente localización, sin embargo, funcionalmente son iguales. En fotos: Tinción Golgi: tiñe la superficie del astrocito. Estos astrocitos rodean los vasos sanguíneos y las sinapsis de la sustancia gris y expresan altos niveles del canal de K+ Kir4.1 (canal rectificador de entrada de potasio tipo 4.1) En la sustancia gris lo que predomina son los somas y las dendritas. Por lo que, los astrocitos protoplásmicos son los que regulan las sinapsis químicas que se producen entre axones y dendritas y entre axones y somas. Es decir, hacen un control de transmisión sináptica. Sin embargo, en la sustancia blanca, lo que abunda son fibras mielinizadas y los astrocitos fibrosos se van a encontrar en los nódulos de Ranvier. 10 En espacios perinodales hay bajos niveles de canal Kir 4.1 (?) 4.2 FUNCIONES DE LOS ASTROCITOS EN EL ADULTO 1. Soporte estructura de las neuronas 2. Homeostasis del microambiente neuronal: principalmente regula los niveles de neurotransmisores e iones K+y H+ y regula tambn niveles de agua (acuoporinas AQP4). Recaptura neurotransmisores como glutamato, GABA, etc de la brecha sináptica para ayudar terminar con la acción postsináptica del neurotransmisor 11 En la fase de repolaricación hay mucho potasio?? Reduce la concentración extracelular de potasio tras la actividad eléctrica neuronal. Controla el pH. 3. Soporte y acoplamiento metabólico con la actividad neuronal, ya que las neuronas no acumulan grasa, pero encima gastan mucha energía: Suministro de nutrientes como lactato, glutamina, glucosa procedente del glucógeno astrocitario y suministran precursores para la síntesis de glutatión neuronal (antioxidante) Los astrocitos pueden captar glucosa del torrente sanguíneo o bien usar su propia reserva de glucógeno. A través de la glucógenofosforilasa, el glucógeno se convierte en glucosa. Esta glucosa mediante la glicolisis se metaboliza parcialmente a piruvato, el cual, mediante la lactatodeshidrogenasa, se convierte en lactato. EL lactato se cede a la neurona a través de transportadores. Cuando el lactato llega a la neurona, este es de nuevo oxidado para producir piruvato que va a la mitocondria para producir energía. La capacitación directa de glucosa es muy baja. La captación de glucosa por parte de la neurona es muy baja. La liberación de glutamato es recaptado por el astrocito con un transportador de glutamato. La glutamina sintetasa convierte el glutamato en glutamina dentro del astrocito. Esta glutamina se da a la neurona para que esta lo vuelva a convertir en glutamato para la sinapsis. Las neuronas son las cels q + ATP consumen, no acumulan glucogenos ni lipidos de reversa, dependen de la glucosa que capten y del suministro de glucosa que le dan los astrocitos (en forma de lactato). El glutation es un tripeptido con capacidad antioxidante para las neuronas que actua amortiguando los radicales libres (como agua oxigenada). 12  Es lactato y no glucosa porque ya esta parcialmente metabolizado. Con la glucolisis solo dan 2 ATP. Con el lactato se generan 34 y 36 ATPS. El astrocito va retirando glutamato y lo convierte en glutamina (con glutamina sintetasa) y la glutamina vuelve a la neurona para mantener su nivel de actividad. El transporte de lactato es una de las vías más importantes que hay entre el astrocito y las neuronas. El glutamato es recapturado por los astrocitos por unos transportadores que están acoplados a canales de sodio. EL glutamato entra en contra de gradiente en el astrocito. Este glutamato se transforma en glutamina, que es lo que el astrocito cede de nuevo a la neurona para que ella lo transforme en glutamato y lo pueda utilizar en la sinapsis. Si la actividad es muy intensa en la neurona se estimula la glucogenolisis para producir glucosa. 13  Si el EAAT glutamato falla, se producen disfunciones. Cuando los astrocitos no retiran bien el glutamato y esto produce un efecto citotóxico. Agregar diapo 33: ALS. EAAT = Transportador de glutamato, usa grandiente de sodio para introducir glutamato en contra de gradiente. La regulación de la concentración de potasio extracelular se incrementa con la actividad neuronal. Los astrocitos son muy permeables al potasio ya que expresan una alta densidad de cabales de K.* La acumulación anormal de potasio extracelular está asociado a la patología epiléptica. Los nivele de potasio son más tóxicos que el exceso de sodio. * (Kir4.1 y Kir5.1) cuando hay alta demanda demanda energética las neuronas dan lactato. 14 En la siguiente diapositiva se puede ver la función de suministros de los astrocitos a las neuronas. Además, también se ve la retirada de potasio. reducido Siguiendo con las funciones de los astrocitos encontramos: 4. Control del funcionamiento sináptico, que es lo que se conoce como sinapsis tripartita. Es decir, los astrocitos también intervienen. Por tanto, vamos a tener varias comunicaciones: Los astrocitos tienen gliotransmisores: Comunicación neurona-neurona glutamato, ATP, B-serina, T-serina y adenosina. (liberan esto creo). Comunicaciones neurona-astrocito Comunicaciones astrocito-neurona 15  Aumento calcio intracelular es debido a la alta atividad neuronal y a veces puede formar ondas de calcio. La actividad astroglial es sensible a la act neuronal y libera neurotransmisores que pueden modificar la pre y post sinápsis de las neuronas. Los astrocitos poseen tanto transportadores de glutamato para su recaptura y poseen canales de potasio para reducir la concentración extracelular de este ion. Además, poseen en su membrana receptores para neurotransmisores, como por ejemplo el receptor R para el glutamato, cuya activación produce un aumento de la concentración de calcio intracelular. El aumento de calcio intracelular induce: La liberación de gliotransmisores (como glutamato, ATP, etc.) que afectan a las neuronas colindantes Los astrocitos poseen no sólo La producción de una onda de calcio intracelular transportadores de Glu para su recaptura y canales de K+ para reducir la concentración extracelular de este ión, sino que también poseen en su membrana receptores para neurotransmisores, como por ejemplo R para Glu cuya activación produce un aumento de la [Ca2+] intracelular que induce a la liberación de gliotransmisores (como el Glu, ATP, etc) que afectan a las neuronas colindantes, y la producción de una onda de Ca2+ Añadir diapo 39 intracelular. SINAPSIS TRIPARTITA: En las neuronas bipartitas hay una neurona presináptica y una neurona postsináptica. Sin embargo, las sinapsis son tripartitas. Esto quiere decir que intervienen tanto la neurona pre como la postsináptica, pero además intervienen los astrocitos que rodean a las sinapsis. Es decir, hay una comunicación neurona-neurona, una comunicación neurona- astrocito y una comunicación en la que el astrocito le devuelve a la neurona la comunicación. Los astrocitos hacen gliocomunicación, es decir, son capaces de modular la sinapsis. 16 * Revisar la vía ITP3 del calcio. * La onda de calcio puede expandirse por toda la célula, pudiendo llegar a abandonar un astrocito y activar a otros astrocitos colindantes. Una de las actividades que produce la activación de astrocitos por este método de onda de calcio es la activación del flujo sanguíneo para que llegue más a esa zona. Act neuronal baja: onda calcio pequeña o regional; si la act se intensifiva la onda de calcio puede afectar a mas zonas de astrocitos y si es muy intensa puede pasar a otros astrocitos colindantes (convirtiéndose de onda intracel en onda inercelular La onda de calcio se explica por la acción de ATP que se va liberando de un astrocito a otro o por el IP3, que es un segundo mensajero que difunde de un astrocito a otro. Esta activación de astrocitos puede llevar a la activación de otras neuronas. 17  Los astrocitos se comunican entre ellos mediante ondas de calcio intercelulares y sus gliotransmisores pueden afectar a neuronas distales. Los astrocitos funcionan como un sincitio acoplado eléctricamente a través de uniones comunicantes. Cambios en la actividad de un astrocito pueden afectar a otros astrocitos distantes a través de las ondas de calcio y estos afectar a su vez a otras neuronas y otras células (oligodendrocitos, endotelio, etc.). Por lo tanto, gracias a esta activación “en cadena” se regula el flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular 18 Una de las células que regula el flujo sanguíneo son los astrocitos. Se transforma en VASODILATADOR prostaglandina E-2 Actúa sobre Calcio activa Liberación ácido ácidos de fosfolipasa-2 araquidónico membrana Produce 20-HETE VASOCONSTRICTOR 19 20  Si hay bajos niveles de oxigeno se activa la ciclooxigenasa, haciendo que haya vasodilatación para que llegue más sangre y llegue más oxigeno y glucosa. Si hay altos niveles de oxigeno se activa la CYP4A que convierte el ácido araquidónico en 20-HETE para que haya vasoconstricción. Estas dos funciones las llevan a cabo los astrocitos dependiendo de las demandas que tengan las neuronas. Las prolongaciones astrocitarias distales contribuyen a la neurotransmisión en las sinapsis tripartitas. 4.3 GLIOTRANSMISORES 21 Los astrocitos liberan sustancias neuroactivas que acumulan habitualmente en vesículas que se liberan por exocitosis reguladas. Uno de los más conocidos es el glutamato. En el caso del glutamato, cuando hay un aumento de la concentración de calcio intracelular, este calcio actúa sobre los receptores RNMDA y R metabotrópicos pre- y postsinápticos de glutamato neuronal, modulando así el funcionamiento sináptico. El astrocito colindante también es capaz de liberar glutamato que actúa sobre la neurona, pero además también tiene la capacidad de recaptar el glutamato de las sinapsis. El glutamato también puede regular otras sinapsis colindantes. 22 EJEMPLOS DE GLIOTRANSMISORES D-serina: Coagonista endógeno de RNMDA en el hipotálamo, hipocampo, retina. Es decir, a mayor actividad de serina mayor actividad de glutamato. Tiene influencia en la plasticidad sináptica y en la excitotoxicidad. ATP: activa a los receptores R purinérgicos: o Presinápticos (RP2Y) reduciendo la transmisión glutamatérgica en hipocampo o Postsinápticos (RP2X) induciendo la inserción neuronal de RAMPA, produciéndose un aumento de la liberación de oxitocina y vasopresina en el hipotálamo. Adenosina: se forma por degradación extracelular de ATP (ectonucleosidasa): o RA1 estimula canales de potasio o RA2 inhibe canales de calcio o Ambos receptores reducen la transmisión sináptica 23 Cuando hay más respuesta glutamatérgica, se produce una potenciación a largo plazo, potenciándose y alargándose la sinapsis. La serina produce una mayor respuesta en la neurona porque intensifica la respuesta glutamatérgica. En estudio donde se tapona el calcio no se produce secreción de serina y la secreción glutamatérgica es baja, por lo tanto. No hay una intensificación de la respuesta sináptica. Hay procesos de potenciacion a largo plazo modulados por la D-serina y es muy importante para el aprendizaje. Si añadimos un tampon que amortigue el calcio no liberará d-serina y la sinapsis no se ve intensificada, se inhibe el proceso de potenciación a largo plazo. 24  Completar con diapo 48. Se ha visto en estudios de sexualidad en ratones, que en las ratas que tienen actos sexuales liberan más serina que potencia la sinapsis glutamatérgica en comparación con las ratas que no han tenido relaciones. Añadir diapos 50 y 51: los pies vasculares estan en la capa de musculo liso de los vasos sanguineos. Añadir diapo 52 y 53; bajos niveles O y alta actividad neuronal… vasodilatación. Con alto O = vasoconstrucción. 4.4 BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE): Algunas de las células de microglia forman parte de la barrera hematoencefálica. En esta barrera primero tenemos las células endoteliales, luego los pericitos y luego los pies vasculares. Las células endoteliales están altamente unidas a través de uniones 25 estrechas. Los pericitos estabilizan y controlan las uniones estrechas y controlan el transporte por transición (transporte de sustancias a través de una célula). En los pies vasculares también tenemos transportadores. Las uniones estrechas se forman por uniones entre proteínas llamadas claudinas, oclusinas y uniones tipo adhesión. Todas las sustancias que pasen de la sangre al líquido cerebral tienen que pasar a través de estas uniones. De aquí que el ambiente cerebral sea tan peculiar. Por ello necesitamos transportadores para meter las sustancias que sean necesarias, como la glucosa, vitaminas, etc. Sin embargo, hay sustancias que pueden atravesar directamente la barrera hematoencefálica como muchas hormonas esteroideas como los andrógenos y estrógenos, muchas drogas también, el alcohol, etc. Cualquier tipo de fármaco que quieras que actúe sobre el SN es necesario que atraviese la BHH 26 4.5 FUNCIONES DEL ASTROCITO DURANTE EL DESARROLLO Durante el desarrollo, los astrocitos tienen distintas funciones como: Actúan de guía durante la migración neuronal, formando lo que se conoce como glía radial. Intervienen en la sinaptogénesis, en el mantenimiento y en la eficacia de las sinapsis formadas Son el soporte trófico de las neuronas promoviendo su supervivencia y su diferenciación (también en regeneración tras una lesión) 27  o Lo que hacen es producir factores neurotróficos o de crecimiento como son NGF, BDNF, GDNF, CNTF, etc. GLIA RADIAL En el desarrollo temprano del sistema Nervioso esta glía forma una “carretera” para la migración radial de las neuronas. En esta glía radial interviene la neurorregulina 1 y la astrotactina (glicoproteína neural implicada en procesos de adhesión). Esta glía radial es esencial en la formación de estructuras cerebrales que presentan capas como por ejemplo la corteza cerebral y el cerebelo. La glía radial persiste en la etapa adulta en el cerebelo (glía de Bergmann) y en la retina (células de Müller) A partir de células madres se pueden diferenciar célula de la glía radial. La glía radial se dispone perpendicularmente al ventrículo con una prolongación larga dirigida a la superficie pial que es usada por las neuronas en su migración. Los astrocitos próximos a las piamadre (meninge) emiten prolongaciones que forman la membrana glial limitante externa que separa el sistema nervioso de las meninges. 28 La glía va ascendiendo y posicionándose, forman la estructura de 6 capas en la corteza. La neurorregulina 1 es liberada por las neuronas para promover la formación y el mantenimiento de la glía radial, que es esencial en la migración neuronal desde la zona ventricular hacia la superficie pial. La astrotactina es necearía para poder formar uniones entre las neuronas y la glía durante el proceso de desplazamiento. Es una imagen del cerebelo adulto, en donde la glía radial aún permanece y es conocida como glía de Bergmann (lo que está en rojo). 29 En la retina adulta la glía radial permanece en forma de células de Müller. Una marcador bueno para detectar las células de Müller es usar anticuerpos contra la glutamina sintetasa. 30 Las células de Müller producen factores de crecimiento, por lo que cuando hay patologías en estas células no se produce glutatión y hay muerte neuronal. 4.6 OTRAS FUNCIONES DE LOS ASTROCITOS: A pate de las funciones estudiadas anteriormente, los astrocitos tienen otras como son: Estimulan la acción mielinizante de los oligodendrocitos: o La acción del ATP estimula la liberación de la citoquina LIF (factor inhibitorio leucémico), un tipo de interleucina 6 que promueve la mielinización. Tienen implicación en la reparación del sistema nervioso: o Tras una lesión o daño se produce una proliferación e hipertrofia astrocitaria que es capaz de fagocitar restos neuronales y formar una cicatriz glial a modo de barrera que impide la regeneración axonal (ejemplo en las lesiones de la médula espinal) 5. EPENDIMOCITOS Forman parte de la macroglía. Son células que recubren internamente todas las cavidades del encéfalo (sistema ventricular) y de la médula espinal (canal medular). Estas células están en contacto con el líquido cefalorraquídeo (LCR). 31 Forman una monocapa de células generalmente cúbicas o cilíndricos, que habitualmente son ciliadas para favorecer la circulación del líquido cefalorraquídeo. En ciertas regiones hay ependimocitos modificados que se asocian a pliegues meníngeos para formar los plexos coroideos. Los plexos coroideos son las zonas donde se sintetiza el líquido cefalorraquídeo que fluye por el sistema ventricular. 32 5.1 PLEXOS COROIDEOS Los plexos coroideos están presentes en los ventrículos laterales: En el techo del III ventrículo En el techo del IV ventrículo Estos plexos coroideos están muy vascularizados. Los plexos coroideos son unas estructuras formadas por ependimocitos modificados con uniones estrechas asociadas a las prolongaciones de las leptomeninges (tejido conjuntivo). Además, presentan modificaciones para aumentar su superficie como microvellosidades, pliegues basales, etc. Los plexos coroideos se encargan del filtrado sanguíneo selectivo para formar el líquido cefalorraquídeo. En la imagen de arriba a al derecha vemos el sistema ventricular. En el cuarto ventrículo y en el techo del tercero están los plexos. Los plexos tienen muy buenas comunicaciones para dejar pasar lo esencial para formar el líquido cefalorraquídeo. El líquido cefalorraquídeo se está renovando. Si hay problemas en la circulación de este líquido, se produce una hidrocefalia. 33 6. CÉLULAS SATÉLITE Forman parte de la glía del sistema nervioso periférico. Son células gliales pequeñas del sistema nervioso periférico. Están alojadas alrededor de los grandes somas pseudomonopolares de las neuronas sensitivas de los ganglios raquídeos espinales y en ganglios autónomos digestivos. 34  En los ganglios raquídeos se acumulan los somas pseudomonopolares, cuyas dendritas están solo en la piel para recibir los estímulos, mientras que los axones van a la medula espinal. En estos ganglios raquídeos es donde están las células satélites que se encuentran rodeando a los somas de esas neuronas. Las células satélite mantienen la homeostasis del microambiente extraneuronal, es decir, regulan las concentraciones de iones potasio. Además, dan soporte metabólico neuronal. Las células satélite están comunicadas a través de conexiones. También se caracterizan por tener capacidad de proliferación tras axotomía. 35 6.1 GANGLIOS RAQUÍDEOS Los ganglios raquídeos son estructuras donde se alojan los somas de las neuronas sensitivas pseudomonopolares. Los somas de estas neuronas ganglionares se disponen perfectamente en la periferia del ganglio. Estas neuronas están rodeadas de células satélites. No hay sinapsis en los ganglios raquídeos. Los nervios de entrada y salida del ganglio son fascículos de axones rodeados por las células de Schwann que mielinizan a algunos de estos fascículo. Los nervios se mantienen unidos mediante 3 capas de tejido conjuntivo (epineuro, perineuro y endoneuro). 36 Rodeando a los somas de las neuronas sensitivas pseudomonopolares se encuentran las células satélites que son pequeñas (lo blanco de la foto rosa) Muchas de estas células satélite son nociceptivas, que sirven para detectar el dolor. Se requiere asistencia metabólica para su funcionamiento. 37 7. GLÍA ENTÉRICA Es una glía del sistema nervioso periférico, que está alojada principalmente en los ganglios autónomos intestinales (se la denomina sistema nervioso entérico). El sistema nervioso entérico posee un complejo entramado sináptico y una alta capacidad para integrar de distintas señales. Esta glía entérica es semejante en estructura y bioquímica a la astroglia. Se localiza en los ganglios parasimpáticos que se encuentran entre las capas del músculo liso de la parte externa del tubo digestivo. Son neuronas que forman parte del plexo mioentérico, que lo que hacen es controlan la motricidad de las células musculares lisas. La pérdida experimental de la glía entérica produce la muerte de las neuronas entéricas. 38 Se ha visto que hay glía que se escapa a la capa de la mucosa. La glía intraganglionar entérica puede hacer todas las funciones que se observan en la diapositiva 8. GLÍA ENVOLVENTE OLFATIVA Es una glía que pertenece al sistema nervioso periférico. 39 Es una glía especial que se localiza en la proyección olfativa primaria, en los axones que van del epitelio olfativo al bulbo olfativo. Por tanto, se encuentra tanto en sistema nervioso periférico y en sistema nervios central. Podemos tener una infección vírica y perdemos el olfato. Las neuronas olfativas se pueden regenerar, aunque sean lesionadas. Son semejantes a las células de Schwann no mielinizantes. La glía envolvente olfativa es una glía permisiva con el crecimiento axonal en un ambiente nervioso adulto. Se están probando trasplantes de estas células de la glía envolvente olfativa para la regeneración de lesiones en la médula espinal: Reducen la formación de cicatriz astroglial y minimizan el efecto barrera al crecimiento axonal durante la regeneración. Si vemos la mucosa olfativa, todas estas son las células con sus cilios y receptores y sus axones, que son cortos pero llegan a la capa glomerular del bulbo olfativo, pudiendo establecer contacto con las neuronas eferentes del sistema olfativo y nos transmiten la información olfativa para que seamos conscientes de lo que estamos oliendo. La glía olfativa envuelve a los axones de las vías olfativas, llegando al bulbo raquídeo, es decir, a la zona medular. En esta zona hay una zona de coexistencia de expansiones. 40 La glía envolvente olfativa tiene funciones similares a los astrocitos, ya que tienen capacidad de generar ondas de calcio intracelulares, regular el flujo sanguíneo intracelular, etc. Experimentos de lesiones nerviosas se ha visto que la zona distal se reabsorbe. A partir de la zona proximal se crea una región de crecimiento que rodea y permite establecer la conexión. Evita que se forme la cicatriz para que los axones puedan crecer y puedan seguir manteniendo conexiones. 41 9. GLÍA TERMINAL Es un tipo de glía periférica también conocida como teloglía o glía perisináptica. Se localiza rodeando las uniones neuromusculares, es decir, en el terminal axónico motor y la célula muscular esquelética. Estas células mantienen la estabilidad de la unión neuromuscular y regula la transmisión sináptica colinérgica. 10. OLIGODENDROGLÍA También fueron descubiertos por Río-Hortega. Los oligodendrocitos presentan una serie de características: Son mucho más pequeños que los astrocitos. Presentan un núcleo esférico Tienen un número escaso de prolongaciones celulares Su función más conocida es la de formar y mantener las vainas de mielina en el sistema nervioso central (mielinización axonal). Cada oligodendrocito puede formar varios segmentos de mielina simultáneamente sobre distintos axones (hasta 30 o 40 a la vez). Tienen expansiones para poder contactar con diferentes tipos de axones para formar esos segmentos mielínicos. 42 Los oligodendrocitos y astrocitos tienen un tipo y cantidad de prolongaciones diferentes. Además, los oligodendrocitos no suelen asociarse a los vasos sanguinos. Encontramos dos tipos distintos de oligodendrocitos: 1. Oligodendrocitos interfasciculares: están localizados entre los axones de la sustancia blanca 43  2. Oligodendrocitos perineuronales: están localizados entre los axones de la sustancia gris 10.1 GLÍA NG2: Son una población de oligodendrocitos identificada en el sistema nervioso adulto, tanto en sustancia blanca como en sustancia gris. Se caracterizan por expresar el proteoglucano de condroitín sulfto (NG2) Si captan una lesión en un axón, este tipo de glía se diferencia en oligodendrocitos, permitiendo así una mielinización de la zona lesionada. Es una posible diana para tratar la enfermedad de la esclerosis múltiple. Se ha visto que estas células son progenitoras y pueden dar astrocitos y otros dar neurona. Además, se está estudiando si las neuronas tienen conexiones con este tipo de glía. 10.2 FORMACIÓN DE LAS VAINAS DE MIELINA 44 PROTEÍNAS DE LA MIELINA Hay algunas proteínas que están en la mielina que ayudan a la compactación de las capas. Entre estas proteínas encontramos: MBP (Proteína Básica Mielínica): Es una proteína ejecutiva ya que es esencial en la formación y compactación de la vaina de mielina. Está presente en la mielina del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico. Es muy antigénica (el Sistema Inmune es capa de confundirlas con proteínas vínicas) PLP (Proteína ProteoLipídpica): es una proteína de unión entre membranas que establecen interconexiones homofílicas con otras PLP. MAG (Glicoproteína Asociada a Mielina): es una proteína que se unen a integrinas de la membrana axonal. MOG (Glicoproteína Oligodendroglial de la Mielina): Junto con las MBP son las dianas autoinmunes de la esclerosis múltiple. 45 Hay muchos más lípidos que proteína en las vainas de mielina. Los lípidos más abundantes son los fosfolípidos (PE, PC, PS, PI), el colesterol, la esfingomielina y los glucoesfingolípidos (galatosilceramida y sus formas sulfatadas). Los oligodendrocitos tienen un retículo endoplasmático liso muy desarrollado, dado que es ahí donde se general todos los lípidos de membrana. Estos lípidos pasan al aparato de Golgi y luego son exportados a la superficie de la membrana en vesículas. 46 NÓDULOS DE RANVIER: Los nódulos de Ranvier son unas zonas de las vainas de mielina, las cuales no están mielinizados. Esto permite que el potencial de acción sea saltatorio, amplificándose mucho la velocidad de transmisión del impulso nervioso. En los nódulos de Ranvier se concentran los canales de sodio y potasio regulados por voltaje. La mielina se creó evolutivamente porque se requiere procesar y responder más rápidamente a la información, es decir, sirve para aumentar el impulso nervioso. 47 La transmisión saltatoria del potencial de acción en una fibra mielinizada aumenta la velocidad de transmisión del impulso nervioso en hasta 10 veces y permite reducir el tamaño neuronal y el grosor de los axones. 48 10.3 OTRAS FUNCIONES DE LA OLIGODENDROGLÍA: A parte de las funciones ya mencionadas anteriormente, la oligodendroglía presenta más funciones como: Sirven de soporte metabólico axonal: o Transporta el lactato al espacio periaxonal a través de MCT1 donde es captado por el axón por el MCT2 y es usado para producir ATP o La alteración del MCT1 produce degeneración axonal Mantiene la mielina y la supervivencia axonal: o Por acción del glutamato neuronal que activa el receptor R de glutamato en el oligodendrocito, se induce la liberación de exosomas, que son microvesículas endosomales con proteínas carga. Esta liberación de exosomas se produce tras un aumento de calcio intracelular o Las neuronas internalizan los exosomas y usan las proteínas carga. El transporte de lactato es importante debido a que el axón de las neuronas suele ser muy grande. Por eso mismo también hay muchas mitocondrias en los axones, que usan el lactato para convertirlo el piruvato. En piruvato ingresa en las mitocondrias y se produce ATP. EL ATP se requiere para mantener los gradientes iónicos en las neuronas y se puede genera el gradiente de acción. También se necesita el TPA para las dineínas y kinesinas. Si hay ausencia de este transporte de sustancias se produce degradación axonal. 49 Los oligodendrocitos tienen receptores de glutamato para controlar la actividad neuronal y el trabajo neuronal. Con esto se induce la exocitosis de exosomas, fusionándose las vesículas con la membrana axonal para libera proteínas que han sido producidas o transportadas por los oligodendrocitos. Además, los oligodendrocitos abastecen proteínas de muy distintas funciones Ha una relación muy intima entre oligodendrocitos y astroglia: Ambos tipos de células gliales están conectadas a través de uniones comunicantes (con conexinas especificas) formando un sincitio Esta conexión permite tener una relación metabólica ya que los astrocitos pueden abastecer de glucosa y lactato a los oligodendrocitos. Los astrocitos que tienen mayor conexión con los oligodendrocitos son los astrocitos fibrosos (en Sustancia blanca). 50 Lo astrocitos se ven asociados entre ellos y con los oligodendrocitos. Los astrocitos abastecen con nutrientes a las neuronas con axones largos. Otro elemento de esta internación es que los astrocitos mediante el péptido LIF pueden inducir o acentuar la labor mielinizante de los oligodendrocitos. La glía NG2+ son precursores de oligodendrocitos. Cuando LIF actúa sobre las neuronas, lo que ocurre es que los oligodendrocitos mielinizan más. 51 Las células madre de la capa germinal se van a diferenciar dando lugar a: Progenitores neuronales que luego darán lugar a las neuronas Progenitores gliales que van a producir astrocitos y oligodendrocitos. En el desarrollo temprano dentro del tubo neural, las células madre neurales forman glía radial que después puede formar astrocitos, ependimocitos o precursores de oligodendrocitos Más tarde los astrocitos se originan en la zona subventricular de donde pueden surgir nuevos precursores neuronales y oligodendrogliales No solo hay células precursoras oligodendrogliales durante el desarrollo sino también en el SNC adulto para la reparación de la mielina. o Los oligodendrocitos son de las últimas células gliales en generarse e inician la mielinización en la especie humana en el 2º trimestre de gestación, se intensifica tras el nacimiento y continua hasta la pubertad. Los oligodendrocitos son las células que más tarde se forman, y esto es debido a que la mielinización es un proceso tardío. 52 11. CÉLULAS DE SCHWANN Son células gliales del sistema nervios periférico. Tienen una morfología aplanada, en las que podemos distinguir dos tipos: Mielinizantes: Son las encargadas de la formación de la mielina en los axones del sistema nervioso periférico o A diferencia de los oligodendrocitos, cada células de Schwann mielinizan un solo axón. No mielinizantes: tienen funciones de soporte metabólico y estructural semejante a la de los astrocitos Son células indispensables para la supervivencia neuronal durante el desarrollo. Además, tienen una implicación en la regeneración y restauración funcional tras lesiones nerviosas en el sistema nervioso periférico. Por tanto, las células de Schwann van a sr capaces de formar las vainas de mielina o de rodear varios axones, sin formar las vainas de mielina (axón amielínicos). La función que tienen las células de Schwann es formar las vainas de mielina que agilizan el impulso nervioso. En la formación de la vaina de mielina se forman también los nódulos de Ranvier, que son zonas que carecen de mielina y donde hay abundancia de canales de sodio y potasio. 53 Al microscopio se diferencian muy bien los dos tipos de células de Schwann. En los nodos de Ranvier se generan los potenciales de acción y se corresponden con zonas de contacto entre dos células de Schwann Cuando las fibras están mielinizadas el impulso de nervioso es más rápido, alcanzando una velocidad de 120m/s. Entre estas fibras encontramos las fibras motoras y sensitivas visuales. Las fibras de conducción lenta, como pueden ser, las fibra del SN autónomo, fibras C nociceptivas, la velocidad que alcanzan es de 0,5-2m/s. 54 11.1 FORMACIÓN DE LA VAINA DE MIELINA Un único axón es rodeado por la célula de Schwann produciendo la conexión de la membrana periaxonal con la membrana externa (mesaxón) La rotación en espiral del mesaxón va formando envueltas sucesivas de membrana y citoplasma El citoplasma se va eliminando, quedando múltiples capas de membrana mielínica en aposición cohesionadas a través de proteínas integrales de membrana Las vainas de mielina del SNC y del SNP se forman de manera semejante por distintas células, pero son funcionalmente iguales, aunque presentan algunas peculiaridades en la composición proteica. 55 En las vainas de mielina hay zonas más densas que son las líneas periódicas que corresponden con el medio intracelular, mientras que las zonas intraperiódicas son las caras internas y por eso son más finas. 11.2 PROTEÍNAS DE LAS VAINAS DE MIEINA EN EL SN PERIFÉRICO Vamos a encontrar proteínas que son específicas de la mielina del sistema periférico. Entre estas proteínas tenemos: P0: Es la proteína cero. Es una proteína similar a las CAM. Es típica de las vainas periférica. Se une de forma hemofílica para estrechar bien todas las proteínas de esta vaina. Está en todas las capas de la mielina para que sea más dura la unión de esta vaina. 56 PMP22: Es la proteína mielínica periférica 22. También es específica de la mielina periférica. Las PMP también hacen uniones hemofílicas para estrechar el espacio intercelular, es decir, que se tienen que estrechar las vainas de mielina para que aumente el efecto aislante que producen los lípidos. 57 Vamos a encontrar diferencias en cuanto a la formación de las vainas de mielina en el SNC y en el SNP. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO Las células encargadas son los Las células encargadas son las células de oligodendrocitos Schwann Los oligodendrocitos pueden mielinizar Las células de Schwann solo mielinizan varios axones y varios segmentos un único segmento internodal de un solo internodales por axón axón Los Nodos de Ranvier están recubiertos Los Nodos de Ranvier están cubiertos por astrocitos perinodales por microvellosidades de las células de Schwann y de una lámina basal que recubre a toda la fibra mielínica En la región paranodal hay bucles de membrana con complejos de unión a la membrana axonal. 58 En los nodos de Ranvier se ha visto que hay complejos de unión dirigidos por caterinas, que son proteínas de unión celular, que producen uniones aferentes y hemofílicas. Como ya hemos dicho antes, en este caso, los Nodos de Ranvier están rodeados por microvellosidades de las células de Schwann. Una de las características que presentan la vainas de mielina periférica y que No presentan las vainas de mielina del sistema central es que, en las regiones internodo se localizan las hendiduras de Schmidt-Lanterman (SLI). Son una especie de canales que comunican el citoplasma principal de la célula de Schwann con las zonas que rodean al axón a través de uniones comunicantes que permiten el recambio molecular y la integridad de la membrana. 59 ESTAS HENDIDURAS PERMITEN EL PASO DE MOLÉCULAS DEL CITOSOL AL INTERIOR DE LA VAINA. 60 La presencia de un tipo u otro de conexinas es un objeto de estudio interesante. La conexina-32 se encuentra también en las zonas paranodales, además de en estas hendiduras. Las células de Schwann (CS) se desarrollan en la cresta neural desde donde migran células multipotentes que generan glía y neuronas del SNP Las células de Schwann requieren del factor de transcripción Sox-10 y la mitad de la población es no mielinizante y la otra mitad es mielinizante. Además, para que se diferencien en mielinizantes y no mielinizantes es necesario: o Si está presente el factor de transcripción Krox-20 y hay expresión neuronal de neuregulina 1 (NRG1) se diferencian hacia células de Schwann mielinizantes o Si no expresan Krox-20, serán células de Schwann no mielinizantes. 61 Se ha visto que la inactivación en ratones de Sox-10 y NRG1 impide la aparición de Células de Schwann, lo que provoca la muerte de neuronas motoras y neuronas sensitivas de los ganglios raquídeos cuyos axones forman los nervios periféricos. Además, las células de Schwann producen factores de supervivencia para esas neuronas (NGF, BDNF, neurotrofinas, etc). Esto justifica la mayor capacidad regenerativa del SNP ante lesiones nerviosas. En la formación del tubo nervios, las células de las cresta neural que son progenitoras, darán lugar a la células de Schwann. El que haya células de Schwann es necesario para que se produzcan neuronas motoras y sensitivas. La mielinización de los axones periféricos está controlada por la expresión neuronal de neuregulina 1 (NRG1) en la superficie del axón. 62 63