Tema 3. Canales iónicos PDF

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This document is about ion channels, discussing characteristics, regulation, and functions. It includes sections on general details, characteristics of ion channels, inactivation, classification, evolution, and more. It is intended for a biology class at a postgraduate level.

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Tema 3: CANALES IÓNICOS Características de los canales iónicos Canales de apertura regulada Funciones fisiológicas de los canales Canalopatías 1 Características de los canales iónicos Generalidades  Proteínas PIM que forman...

Tema 3: CANALES IÓNICOS Características de los canales iónicos Canales de apertura regulada Funciones fisiológicas de los canales Canalopatías 1 Características de los canales iónicos Generalidades  Proteínas PIM que forman conductos a través de la membrana por donde pueden pasar iones de forma selectiva y regulada.  Funciones múltiples y especializadas relacionadas, no sólo con la regulación de la composición iónica de la célula y la presión osmótica, sino también con la excitabilidad celular y la transducción de señales a todos los niveles.  Hay múltiples enfermedades de humanos atribuidas a defectos en el funcionamiento de canales iónicos (canalopatías).  Una célula puede expresar hasta 400 canales iónicos distintos en diferentes localizaciones y fases de desarrollo.  Los canales forman parte del grupo de familias más abundantes en humanos. ~8% de los genes del genoma humano codifican transportadores.  Otros organismos como Drosophila, Caenorhabditis y las plantas vasculares también poseen un alto número de canales iónicos. Funciones en el genoma humano Bagal et al., (2012) J Med. Chem. 56, 593 Tema 3: Canales iónicos 2 Características de los canales iónicos Características de los canales iónicos  Conductancia (g) (alta o baja) depende del tamaño del poro (1/especificidad).  Selectividad del ion a transportar (filtro de selectividad).  Apertura ‐Canales de goteo “leakage o non‐gated“ que permanecen siempre abiertos. ‐Canales regulados u operados “gated” con mecanismos de ”gating” (regulación de la apertura y cierre del canal). Canales operados por voltaje, ligandos, presión…  Factores moduladores (activadores e inhibidores) de la función del canal (pH, fosforilaciones, interacciones proteína‐proteína, localización subcelular, endocitosis, síntesis‐degradación….). Tema 3: Canales iónicos 3 Características de los canales iónicos Inactivación  La apertura transitoria (ms) de los canales es una característica esencial de las señales eléctricas.  Los canales pueden tener 3 estados: abierto (A), cerrado (C) e inactivo (I) o refractario con diferentes características cinéticas. La cinética de inactivación también puede ser rápida (F) o lenta (S).  La inactivación del canal se produce en un dominio distinto (dominio de inactivación) y por un mecanismo diferente al dominio sensor que percibe el Dominio móvil estímulo (agente operador) para la apertura/cierre del canal. (ball & chain)  Existen diferentes propuestas de cambios conformacionales que inactivan el canal de K+. Una de ellas un péptido auto inhibitorio (modelo bola‐cadena) que es el dominio T1 que bloquea (inactivación) la entrada del poro unos ms después de la apertura mediada por el dominio sensor dependiente de voltaje. La duración del periodo refractario podría depender de la longitud de la cadena.  El estado refractario (inactivo) es el periodo de tiempo que se requiere tras la inactivación para volver al estado activable (reactivación). El periodo refractario puede ser absoluto, si ningún estímulo es capaz de abrirlo de nuevo relativo, si estímulos mayores al umbral logran abrirlo Tema 3: Canales iónicos 4 Características de los canales iónicos Clasificación de canales iónicos Inconvenientes de los diferentes criterios:  El ion que transportan (no tienen factores comunes).  Nomenclatura arbitraría circunstancial dependiente del descubrimiento del canal. Ej: "shaker" mutante de Drosophila que se agita convulsivamente al ser anestesiado con éter.  Relaciones evolutivas. Secuencia de aminoácidos (complejo y no aclarado).  Sistema de regulación del transporte. Se cree que todos los canales operados por voltaje podrían proceder de un gen ancestral común.  Se pueden clasificar por su topología en la membrana Tema 3: Canales iónicos 5 Características de los canales iónicos Evolución de los canales catiónicos  Los más simples son los canales de K+ de bacterias (KcsA) que tienen dos segmentos transmembrana y una vuelta P y el canal funcional es un tetrámero.  El canal de K+ de dos vueltas P (K2P) contiene 4 segmentos transmembrana y el canal funcional es un dímero. El canal K2P probablemente se ha originado por duplicación de un gen ancestral con dos TMD.  Los canales de K+ operados por voltaje (Kv), los activados por Ca2+, los CNG y los TRP son tetrámeros de proteínas, cada uno contiene 6 TMD y una vuelta P.  Estos canales de 6 TMD probablemente se originaron de la fusión de un canal de 2 TMD y una proteína con 4 TMD, que es un dominio conservado en proteínas sensibles al voltaje. Ej: se ha descrito una fosfatasa sensible al voltaje con 4 TMD semejantes.  Los canales de Na+ y Ca2+ operados por voltaje (NaV y CaV) están M1/M2 S5/S6 compuestos de una única proteína con 4 dominios. Cada dominio contiene 6 segmentos TMD y una vuelta P. Cada dominio es equivalente a una subunidad de los canales de K+ operados por voltaje. a.-2TM/P (IRK, canales bacterianos KcsA) b.-6TM/P (dependientes de ligando y de voltaje) c.-8TM/2P (híbridos de a y b, en levadura) d.-4TM/2P (canales goteadores de K+) Tema 3: Canales iónicos 6 Características de los canales iónicos Roderick MacKinnon El canal de K+ KcsA de Streptomyces lividans Premio Nobel en Química, 2003  El canal de K+ de procariotas es un homotetrámero (158 canal de K+ KcsA aa/sub) de estructura conservada que forma un canal (1998) hidrofílico.  Permite el paso selectivo de K+ (108 iones/s) en el límite de las leyes de Fick y Ohm. Estructura tetramérica típica  Las características estructurales y distribución en la del poro de canales de K+ superficie de la membrana del canal de K+ son importantes para la alta permeabilidad y selectividad iónica (filtro de selectividad). M1/M2 S5/S6 Tema 3: Canales iónicos 7 Características de los canales iónicos Filtro de selectividad  Los iones son estabilizados usando la influencia electrostática de los dipolos de las hélices de las vueltas P.  Los iones pasan en fila por el filtro de selectividad con la ocupación simultánea de varios iones.  Para que la repulsión de iones no sea tan alta, en el filtro de selectividad sólo caben 2 iones K+ que se alternan con moléculas de agua en los 4 sitios de unión del filtro de selectividad. K+= esferas púrpura H2O= esferas rojas Tema 3: Canales iónicos 8 Características de los canales iónicos Filtro de selectividad  La primera capa de hidratación de K+ y Na+ contiene 6 moléculas de agua lo que les confiere un diámetro efectivo mayor de 2Å.  En la deshidratación, el agua es reemplazada por el oxígeno de los grupos carbonilos de los aa del filtro de selectividad que mimetiza la cubierta de hidratación.  La selectividad se crea por una serie de coordinaciones con átomos de oxígeno diseñadas de forma apropiadas para el ion concreto.  Un canal KcsA transporta fundamentalmente K+ y excluye otros Secuencia firma y filtro de selectividad cationes como Na+ y Ca2+.  El Na+ es más pequeño y queda excluído por la energía de hidratación.  Los cationes divalentes como el Ca2+ también quedan excluidos porque su energía de hidratación es mayor.  En otros canales, los iones pueden pasar completa o parcialmente hidratados. Tema 3: Canales iónicos 9 Canales de apertura regulada Operación (gated) de la apertura/cierre  La apertura y el cierre están controlados por dominios sensores capaces de percibir distintos estímulos (eléctricos, químicos, mecánicos…).  Cinética: en los canales de apertura regulada la respuesta al agente operador puede ser rápida (F) o lenta (S).  Respuesta al operador. A partir de un estímulo umbral se produce la respuesta que puede ser a bajo nivel o a alto como los de voltaje (HV o LV).  Tipos de operadores de canales:  Voltaje (Voltage‐gated channels): se abren en respuesta a cambios en el potencial de membrana.  Ligando externo (Ligand‐gated channels): se abren en respuesta a estímulos químicos extracelulares.  Ligando interno (Signal‐gated channels): se abren por la unión de señales intracelulares.  Interacciones proteína‐proteína: (citoesqueleto, unión a proteínas G) localización en microdominios.  Lípidos: interacciones proteína‐lípido (PA, PIP2).  Operados por pH (H+‐gated channels): se abren por acidificación del medio extracelular.  Tracción mecánica (Mechanosensitive channels) y operados por volumen celular.  Luz: se abren en respuesta a la llegada de un fotón ej: despolarización de una célula fotorreceptora. Tema 3: Canales iónicos 10 Canales de apertura regulada Tipos NaV KV CaV HV VDAC (Voltage-Dependent Anion Channel) Canales operados por voltaje  Prácticamente todas las células eucariotas poseen permeabilidad iónica sensible al voltaje, con mayor o menor complejidad.  Tetrámeros, S5, S6 similares a KcsA, con dominio citosólico T1 y bola de inactivación N‐t.  Los NaV, KV y CaV tienen un diseño básico en el que una subunidad consta de 6 segmentos transmembrana (S1‐S6) y el poro lo forman tetrámeros en los que participan S5 y S6 y la vuelta P que los conecta constituye el filtro de selectividad.  El S4 contiene el dominio sensor de voltaje.  Son los responsables de la despolarización de la membrana durante la transmisión del impulso nervioso y también contribuyen a la despolarización, repolarización o hiperpolarización de una célula, dependiendo de las circunstancias.  Los canales iónicos operados por voltaje difieren en el umbral de cambio necesario para abrirse y en las cinéticas de apertura y cierre, así como en la severidad y duración de su periodo refractario.  Algunos son modulados por neurotransmisores o por mensajeros intracelulares. Tema 3: Canales iónicos 11 Canales de apertura regulada Canales operados por voltaje  La dependencia del voltaje en el proceso de activación deriva del movimiento hacia fuera de las cargas de la trampilla en respuesta a los cambios en el campo eléctrico en la membrana.  La hélice S4 contiene varias cargas positivas espaciadas por un número corto de residuos y actúan como sensor de voltaje.  El aumento en el potencial de membrana, dentro se vuelve menos negativo, lo que mueve el émbolo y el poro se abre.  La energía proporcionada por el campo eléctrico es de ~ 7,5 kcal/mol de canales.  La composición lipídica de la membrana influye en la apertura de canales dependiente de voltaje. Tema 3: Canales iónicos 12 Canales de apertura regulada Canales operados por voltaje Canales de Na+ y Ca2+ dependientes de voltaje (NaV/Cav)  Las corrientes de Na+ fueron las primeras descritas por técnicas de “voltage clamp” (Hodgkin and Huxley 1952).  Los NaV tienen subunidades auxiliares. Forman complejos de subunidades  (260 kDa), 1 (36 kDa) y 2 (33 kDa).  Determinadas mutaciones en NaV ocasionan epilepsia.  Tabla con los genes y proteínas de los canales de NaV de mamíferos. Se indica el cromosoma humano y los tejidos de mayor y menor expresión.  Los de CaV (VDCC) son más diversos y complejos. Los cambios de [Ca2+] varían de forma significativa a ambos lados de la membrana y actúa como segundo mensajero. Tema 3: Canales iónicos 13 Canales de apertura regulada Canales operados por ligando Muchos canales responden a señales químicas (ligandos). I) Canales operados por ligandos extracelulares.  Son a menudo menos selectivos que los de voltaje.  Además del sitio de unión del ligando en la parte extracelular, pueden tener sitios de unión de reguladores y pueden modularse mediante agonistas y antagonistas.  En el sistema nervioso, los más importantes son los canales activados por neurotransmisores, que son esenciales para la transmisión sináptica en las sinapsis químicas. II) Canales operados por ligandos o señales intracelulares.  Su permeabilidad es variable.  Entre las señales citosólicas más comunes se encuentran segundos mensajeros, tales como el Ca2+, los nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP) y H+.  La principal función de estos canales es convertir las señales químicas intracelulares en información eléctrica.  Aunque la mayoría de estos canales se encuentran en la membrana plasmática, con el sitio de unión del ligando en la parte citosólica, también los hay localizados en membranas de orgánulos intracelulares, donde regulan la liberación de Ca2+ al citosol. Tema 3: Canales iónicos 14 Canales de apertura regulada Canales operados por ligando externo vs interacción proteína-proteína Receptores colinérgicos: Receptor de acetilcolina (AChR) Receptor Ionotrópico Receptor Metabotrópico (Nicotínico: nAChR) (Muscarínico: mAChR)  El receptor es un canal activado por ligando externo.  Receptor con 7 TMD asociado a proteínas G.  Se localiza en músculo esquelético y células nerviosas.  Se localiza en músculo liso y cardíaco.  La nicotina mimetiza al neurotransmisor ACh.  La muscarina (alcaloide tóxico de ciertos hongos) imita a la ACh. Tema 3: Canales iónicos 15 Canales de apertura regulada Vista desde el plano de la membrana Vista desde la hendidura Dominio de unión sináptica a acetilcolina Canales operados por ligando externo Dominio transmembrana Contiene el gating Receptor nicotínico de acetilcolina Domino intracelular  Monómero = cada subunidad tiene 4 hélices TM (M1‐M4) y una vuelta con Cys (Cys‐loop).  La estructura cuaternaria del receptor de células musculares muestra 5 subunidades (2) y las  tienen 1 sito de unión de acetilcolina (ACh) cada una entre ellas y las subunidades adyacentes.  El canal conductor de cationes está en el centro rodeado por las subunidades. Pez o raya torpedo (Torpedo marmorata) estructura pentamérica 2 sitios de unión de ligando Serpiente temblaera (Bungarus candidus) Tema 3: Canales iónicos 16 Canales de apertura regulada Canales operados por ligando interno Canales de apertura regulada por nucleótidos cíclicos (CNG)  Sus ligandos internos son CNG como cGMP o cAMP que se unen a dominios de unión del nucleótido (NBD). Son canales de cationes no selectivos que se encuentran en varias membranas de distintos tipos celulares y pueden producir despolarización o hiperpolarización de las membranas.  Funcionan en la transducción sensorial (visión/olfato) y el desarrollo celular (liberación hormonas/quimiotaxis). Canales de apertura regulada por calcio  El calcio es el operador directo del canal (KCa) a través de un dominio o Ca2+‐Bowl.  No confundir con canales de calcio (sustrato).  Dificultad para distinguir con modulación por calcio (calmodulina).  El calcio es el operador indirecto del canal (ej: canales CRAC del inglés Ca2+ release‐activated Ca2+ channels). Su mecanismo de activación depende de la interacción de dos moléculas reguladoras: un sensor del Ca2+ del retículo endoplásmico o molécula de interacción estromal (STIM‐1, del inglés stromal interaction molecule) y una subunidad poro del canal CRAC (Orai1) (interacción proteína‐proteína mediada por Ca2+). Tema 3: Canales iónicos 17 Canales de apertura regulada Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2021 Prize motivation: "for their discoveries of Canales operados por temperatura y presión receptors for temperature and touch." Somatopercepción  Los descubrimientos de David Julius y Ardem Patapoutian han permitido comprender nuestra interacción con el entorno y cómo el calor, el frío y la fuerza mecánica pueden iniciar los impulsos nerviosos, esenciales para procesos de supervivencia y relacionados con la somatopercepción (propiocepción y nocicepción) y el David Julius: Ardem Patapoutian: dolor. University of Howard Hughes Medical California, San Institute, Scripps Research,  David Julius fue el primero en asociar los canales TRP con La Jolla, CA, USA Francisco, CA, USA la percepción de la temperatura.  Ardem Patapoutian descubrió los canales PIEZO implicados en la mecanopercepción.  Estos hallazgos han abierto nuevas líneas de investigación y están permitiendo conocer las causas moleculares de numerosas patologías asociadas a fallos en los funcionamientos de dichos canales. https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/advanced‐medicine‐2021.pdf Tema 3: Canales iónicos 18 Canales de apertura regulada Canales operados por temperatura  Mediante una genoteca de cDNA expresada en células insensibles a la capsaicina, David Julius y col. aislaron el receptor TRPV1 que se activa > 40C y produce influjo de Ca2+ en neuronas nociceptivas. La topología de TRPV1 es similar a la de los canales operados por voltaje.  Se considera que la percepción del dolor térmico depende de la triada de canales iónicos TRPV1, TRPM3 y TRPA1. Se identificó TRPA1 como sensor de estímulos nocivos externos y en TRPM3 como canal sensor del dolor térmico.  TRPM2 es un sensor de temperatura cálida (no‐nociva).  La sensación de frío inocua (no‐nociva) en humanos y ratones comienza alrededor de 28C y es muy precisa detectando cambios de 0,5 C en la temperatura de la piel. Se descubrió en los laboratorios de Julius y Patapoutian el receptor del frío TRPM8 utilizando el mentol como señal.  La discriminación entre temperaturas cálidas y frías depende de la activación de los receptores de calor y la inhibición de los de frío de manera simultánea. Tema 3: Canales iónicos 19 Canales de apertura regulada Conformación cerrada Canales operados por presión  Ardem Patapoutian y col. descubrieron PIEZO1 mediante patch‐clamp en células Neuro2A transfectadas con candidatos inhibidos por RNA de interferencia.  Los PIEZO (1 y 2) no presentan homología con otros canales. Son los canales más grandes (2500 aa/subunidad) y forman homotrímeros.  Son canales catiónicos no selectivos con muy baja permeabilidad por el Cl‐.  El único activador que se conoce es Yoda1 (específico de PIEZO1).  Los segmentos C‐t forman el dominio núcleo y estructuras en pala con arquitectura tipo ventilador o aerogenerador. El último TMD de cada subunidad con aminoácidos de carga negativa forman el poro conductor del ion.  Las 3 palas se curvan hacia arriba y hacia afuera creando una configuración de nano‐bol o cuenco en la superficie de la membrana celular. Cuando se aplica una fuerza mecánica las palas curvadas se aplanan, lo que provoca la apertura del poro Conformación abierta central.  PIEZO2 es el canal principal transductor de la propiocepción en ratones y su ausencia provoca movimientos descoordinados y posiciones límbicas anormales.  PIEZO1 controla la respuestas a la presión en eritrocitos y osteoblastos y en la homeostasis del volumen celular. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03955-w Tema 3: Canales iónicos 20 Funciones fisiológicas de los canales Funciones de los canales en: Homeostasis de la concentración iónica Control del volumen celular Transporte Acidificación de compartimentos Estabilización del potencial de membrana Percepción de señales (internas y externas) Envío de señales a larga distancia (ondas de calcio, Señalización impulso nervioso) Producción de fenómenos rítmicos Señalización conductiva y no conductiva Procesos fisiológicos en los que participan los canales iónicos Transducción de señales extracelulares e intracelulares Transmisión del impulso nervioso Contracción muscular Percepción sensorial: procesos olfatorios, gusto, oído, visión y mecanopercepción Secreción exocrina celular Apertura y cierre de los estomas en plantas Regulación del volumen celular Comportamiento natatorio en organismos unicelulares Contracción muscular Ritmos circadianos Ciclo celular Tema 2B: Canales iónicos 21 Funciones fisiológicas de los canales Señalización por Ca2+  Los estímulos externos activan las reacciones ON que introducen Ca2+ en el citoplasma desde el exterior celular o el lumen del RE.  La mayoría del Ca2+ lo adsorben tampones o efectores que +++ inician señalización. ‐‐‐  Las reacciones OFF eliminan el Ca2+ del citoplasma, usando una combinación de la mitocondria y diferentes mecanismos de bombeo (SERCA, PMCA, NCX). +++ ‐‐‐ +++ ‐‐‐  La activación secuencial de las reacciones ON/OFF da lugar a aumentos transitorios (picos y ondas) en la concentración citosólica de Ca2+ que son claves en la señalización celular y se pueden observar con sondas fluorescentes (ej: camaleón).  Las oscilaciones de Ca2+ citosólicas son claves en el funcionamiento de los relojes biológicos en diferentes organismos. Imágenes cada 5 segundos de una onda de calcio inducida por fertilización en el oocito de la estrella de mar Pisaster ochraceus micro‐inyectado con un fluoróforo sensible al calcio. Tema 3: Canales iónicos 22 Funciones fisiológicas de los canales Sinapsis química y eléctrica En la sinapsis química:  la llegada del potencial de acción al terminal nervioso activa canales de Ca2+ dependientes de voltaje.  El aumento de la concentración del Ca2+ causa que las vesículas que contienen neurotransmisores (NT) se fusionen con la membrana y viertan su contenido en la hendidura sináptica.  La liberación de NT en la sinapsis permite que se unan a sus receptores en las membranas postsinápticas.  Los canales activados por ligandos externos (NT) se abren y desencadenan una señal por encima del umbral que permite la apertura de canales regulados por voltaje, lo que dispara el potencial de acción en la neurona postsináptica. En la sinapsis eléctrica, las neuronas están conectadas por gap junctions. Tema 3: Canales iónicos 23 Funciones fisiológicas de los canales Potencial de acción  Un potencial de acción (AP) es un cambio reversible del potencial de membrana causado por una activación secuencial de varias corrientes iónicas generadas por la difusión de iones a través de la membrana a favor de su gradiente electroquímico.  Durante la despolarización celular, el potencial de membrana en reposo pasa de valores negativos (‐85 mV) a valores positivos (hasta +20 o +30 mV) y luego recupera el potencial de membrana en reposo basal durante el proceso de repolarización.  El potencial de reposo de una neurona se puede medir directamente con un voltímetro como  entre dos electrodos: el de medida (dentro del axón) y el de referencia (fuera).  Una neurona es estimulada por señales químicas y eléctricas para iniciar un AP. En respuesta a la estimulación (estímulo superior al umbral) se inicia un AP debido a la apertura de canales regulados por voltaje (cambio permeabilidad de la membrana).  Hay distintos tipos de señales eléctricas neuronales: potencial receptor, sináptico y de acción.  Hay señales eléctricas: ‐pasivas (corrientes hiperpolarizantes y despolarizantes inferiores al umbral) corrientes capacitivas. ‐activas (despolarizantes superiores al umbral).  Existen programas de simulaciones empíricas de neuronas y redes neuronales (http://www.neuron.yale.edu/neuron/) donde se puede hacer modelado de los efectos de las mutaciones. Tema 3: Canales iónicos 24 Funciones fisiológicas de los canales Potencial de acción  La despolarización de la membrana ocurre cuando los canales de Na+v de respuesta rápida se abren y hay un gran influjo de Na+. Los canales de Na+ se inactivan  La repolarización de la membrana ocurre cuando se abren los canales de K+v de respuesta lenta, lo que provoca la salida del K+. Los canales K+v no se inactivan y pueden llegar a hiperpolarizar la membrana.  La bomba de Na+/K+ es la responsable de restituir el potencial de reposo.  La despolarización produce una corriente transitoria de entrada y una corriente posterior y más duradera de salida.  La corriente de entrada depende del Na+, ya que su eliminación del medio impide que se produzca.  Hay dos ciclos de retroalimentación (el del Na+ es rápido y positivo y el del K+ es lento y negativo) responsables de los cambios del potencial de membrana durante el potencial de acción. Tema 3: Canales iónicos 25 Funciones fisiológicas de los canales Potencial de acción Tema 3: Canales iónicos 26 Funciones fisiológicas de los canales Percepción sensorial  Distinguimos entre los 5 sentidos externoceptivos que permiten a los humanos la percepción del mundo exterior y los sentidos internoceptivos que proporcionan información sobre el cuerpo. Una forma alternativa de clasificar los sentidos es por el estímulo que miden: quimio, foto, termo y mecanopercepción.  Los sistemas sensoriales traducen los diferentes tipos de estímulos en señales eléctricas que son interpretadas por el sistema nervioso central. Los canales operados por nucleótidos cíclicos (CNG) y los de la superfamilia “transient receptor potential” (TRP) juegan papeles clave en la percepción sensorial.  Los órganos de la vista, el olfato y el gusto en animales perciben las señales a través de neuronas sensoriales que utilizan mecanismos de transducción de señales similares a los utilizados para detectar hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento. Todas estas señales utilizan receptores GPCR (rosa). Los receptores (metabotrópicos) GPCR activados transfieren la señal a proteínas G heterotriméricas (verde) que activan a efectores (azul) como: la adenilato ciclasa (AC), la fosfolipasa C (PLC) y la fosfodiesterasa (PDE).  Los efectores producen cambios en las concentraciones de segundos mensajeros (cAMP, cGMP e IP3), que provocan alteraciones en actividades enzimáticas (PKA que regula a canales) o en la permeabilidad de las membranas al Ca2+, Na+ o K+ (canales operados por ligandos internos). La señal sensorial inicial se amplifica a gran escala mediante segundos mensajeros y canales iónicos. La apertura de estos origina despolarización o hiperpolarización de la célula sensorial que se transmite a los centros sensoriales del cerebro. Tema 3: Canales iónicos 27 Canalopatías Disfunciones de canales iónicos  Una forma de valorar las funciones de los canales iónicos es mediante el análisis de la gran cantidad (y gravedad) de las enfermedades que se producen por su mal funcionamiento (canalopatías).  Debido a la diferente naturaleza de los canales, las canalopatías causan múltiples enfermedades en humanos que van desde arritmias cardiacas heredables a hipertensión.  Las canalopatías están catalogadas en la base de datos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man https://www.omim.org/).  Pueden afectar no sólo a la secuencia del gen que codifica el canal, sino a diferentes procesos relacionados con el procesamiento y localización de los canales.  El conocimiento detallado de las estructuras de los canales permite el diseño de los fármacos.  La carbamazepina bloquea canales de sodio, de calcio y receptores GABA, y muestra amplias propiedades farmacológicas (efectos anticolinérgicos, antirrítmico s, antidepresivos, sedantes y bloqueantes neuromusculares).  Tras 3 décadas empezó a utilizarse un derivado: la oxcarbazepina para el tratamiento de la epilepsia. La oxcarbazepina es una prodroga que se activa en el hígado y se han encontrado isómeros menos activos. Tema 3: Canales iónicos 28 Canalopatías Los canales iónicos como dianas del diagnóstico y tratamiento del cáncer  La función de los canales iónicos es clave en la progresión del ciclo celular.  Se ha descrito la participación de canales iónicos en todas las etapas de la progresión de células tumorales: 1. Iniciación o transformación oncogénica. Expresión o función desregulada de varios canales iónicos. 2. Ciclo celular. Funciones celulares autónomas en tumorigénesis. Dependiendo de su localización KCNA3 regula la progresión del ciclo celular. Regulan el potencial de la membrana interna mitocondrial y producción de ROS para suprimir la apoptosis. 3. Invasividad de las células tumorales y las interacciones no‐autónomas. PIEZO1 percibe la rigidez de los tumores y controla su capacidad de proliferación. Los canales iónicos mecanosensibles perciben la mecánica del tejido y regulan la malignidad. 29 Tema 3: Canales iónicos

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