Hücre Ölümü ve Tipleri SUNUMU

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi HÜCRE ÖLÜMÜ VE TİPLERİ Prof.Dr.Zeynep Yüce  Çok Hücreli Organizmalarda Homeostazis Tanım: Organizma veya hücrenin,iç dengeyi sağlamak ve sabit tutmak için yaptığı tüm fizyolojik işlem ve ayarlardır. Dinamik bir d...

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi HÜCRE ÖLÜMÜ VE TİPLERİ Prof.Dr.Zeynep Yüce  Çok Hücreli Organizmalarda Homeostazis Tanım: Organizma veya hücrenin,iç dengeyi sağlamak ve sabit tutmak için yaptığı tüm fizyolojik işlem ve ayarlardır. Dinamik bir denge durumudur. Homeostazis başlıca 3 gelişimsel sürecin dengede tutulması ile sürdürülür Hücre proliferasyonu Hücre differansiyasyonu Hücre ölümü 2  HÜCRE ÖLÜMÜ Apoptotik Hücre Nekrotik Hücre Normal Hücre 3  HÜCRE ÖLÜMÜ 1960’lardan beri elektron mikroskopi verileri alternatif türde hücre programlanmış hücre ölüm tiplerini (PHÖ) ileri sürülmüştür. 1972’de Schwirchel ve Merker daha geniş kapsamlı bir sınıflandırma sunmuşsa da ilgi görmemiş Onların sınıflandırması 1990’da Clark tarafından genişletilerek tekrar sunulmuş 4  HÜCRE ÖLÜMÜ Clark 4 morfolojik kategori sunmuş: Tip I PHÖ: Hücre büzülmesi, nükleozomal DNA degredasyonu ve apoptotik veziküllerle karakterize bugün “apoptoz” olarak tanımladığımız PHÖ Tip II PHÖ: Bu gün otofaji olarak tanımlanan PHÖ Tip IIIA ve III B PHÖ: Non-lizozomal ve sitoplazmik degredasyon Ayrıca bu 4 tip morfolojik ölümün örtüşmeleri de tarif edilmiş 5 FARKLI HÜCRE ÖLÜM MORFOLOJİLERİ 6  APOPTOZ Doku homeostazı Embryogenez İmmun toleransın indüksiyonu ve devamlılığı Sinir sisteminin gelişimi Endokrin aracılı doku atrofisi 7  APOPTOZ Normal hücre Membran bütünlüğü korunmuştur Kromatin kondanse olur (yoğunlaşır) Nükleer membran yıkılır Endojen proteazlar yoluyla proteinlerin yıkımı Endojen nükleazlar yoluyla DNA’nın fragmanlara kesimi Hücre içeriği küçük vesiküller içinde ana Apoptotik hücre gövdeden ayrılır (blebbing) Hücresel fragmantasyon Ayrılan vesiküller çevredeki hücreler tarafından fagosite edilir Yangısal yanıt yoktur. 8  APOPTOZ Apoptozun erken bulgularından biri nükleus periferinde kromatinin yoğunlaşması Kromatin kondanzasyonu 9  APOPTOZ Hücre içeriği veziküller halinde gövdeden ayrılır ve çevre hücreler tarafından fagosite edilir 10  KASPAZLAR Moleküler giyotinler Büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14 elemanı var Tüm aile üyeleri heterotetramer yapısında –2 büyük ve 2 küçük alt ünitesi var aktivasyon için özel bir şekilde kesim gerekir Sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp birimlerinden keserler 11 KASPAZ AKTİVASYONU 12  APOPTOTİK YOLAKLAR Ölüm Reseptör Yolağı Mitokondrial (İntrinsik) Yolak (Ekstrinsik) FasL Fas/Apo1 oksidanlar seramid diğer /CD95 DNA hasarı D D D D D Bcl-2 FADD DISC Prokaspaz 8 dAT Apaf - P 1 BID Prokaspaz 9 Kaspaz 8 Sitokrom c Prokaspaz 3 dAT P Apaf -1 Kaspaz 9 Hücresel hedefler Kaspaz 3 apoptozom Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. 13 Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267. 14  BCL-2 AİLESİ Pro- ve anti-apoptotik proteinler Bcl-2 Homology domainleri (bölgeleri) içerirler (BH 1-4) Örnek: BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar Örnek: Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein, sitokrom c’nin salınmasını ve APAF- 1’in aktivasyonunu inhibe eder. 15 BCL-2 AİLESİ 16  APOPTOZ Bax/Bcl-2 APOPTOSIS ProCASP 9 CASP 9 APAF-1 Cyt. c Bcl-2 Bax Mitokondrial Cyt. c Dış Membrane 17  APOPTOZ Hayatta Kalım Bax/Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2 Bax Bax Bax Apoptosis 18  APOPTOZ Bcl-2 ailesi üyesi BAD proteini Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotik anti-apoptotik Bcl-2 aile üyelerini inhibe eder hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir Fosforile edildiğinde Inaktif ‘dir Bcl-2 Bcl-2 BAD Bax Bax 19 OTOFAJİ 20  OTOFAJİ Otofaji, “kendini yeme” Hücrenin bunu kısmi olarak yapması için en az iki neden var. Besin yetersizliği durumlarında hücrenin canlılığını sürdürebilmek için Tehlikeli olabilecek yapıları ortadan kaldırmak için (mitokondri ve peroksizomlar, anormal protein agregatları gibi) “Otofaji” genellikle makro durumlar için kullanılır. Burada hücre içi büyük bir yapı, çift katlı zar ile çevrelenir ve otofagozomu oluşturur. Otofagozom lizozom ile füzyona uğrayarak içeriğinin yıkını sağlanır. 21  OTOFAJİ Çoğu hücre yaşamlarını sürdürme sürecinde bazal bir otofaji mekanizmasını kullanırlar Ancak makro düzeyde otofaji kimi koşullarda önemli morfolojik bir özellik olarak karşımıza çıkar: Memelilerde sütten alınan enerji düzeyi yeterli seviyeye gelene kadar neonatal dönemde bazı dokularda Kastrasyon sonrasında prostat epitelinde ve sütten kesildikten sonra meme glandular hücrelerinde İribaşlarda metamorfozun sonraki aşamalarında istenmeyen dokularda ve memelilerde bazı embriolojik dokuların gerilemesinde İntraselluler parazit ve bakterilerle enfekte makrofajlarda Tedavi sonrası bazı kanser hücrelerinde Bazı hastalıklarda SSS’de (ör: Parkinson, leukodistrofiler ve Alzheimer) 22  OTOFAJİ autophagosome autophagic vacuole (lysosome) 23  OTOFAJİ Otofaji için sitoplazmik bölge vaya organellerin tanımlanması Hedef bölge etrafında çift kat membran oluşumu 24 OTOFAJİ Çift katlı membranın kendi etrafında kapanmasıyla otofagozomun oluşumu Bu yapının dışında mikrotübül ve veziküllerin kendilerini organize etmesi İç ortamın asidifikasyonu İç otofagozomal membranın erimeye başlaması 25  OTOFAJİ İç otofagozomal membranın erimesi Lizozomların dış membranla ilişkiye geçmesi Lizozomların füzyonu 26  OTOFAJİ Lizozomların füzyon sonrası içerdikleri enzimleri otofagozoma boşaltmaları Otofagozom içindeki organel ve sitoplazma içeriğinin yıkıma uğraması Sitoplazma içerisine amino- ve yağ asitleri gibi ham materyallerin salınımı 27  OTOFAJİ Otofagozom küçüldükçe hücre de boyutundan bir miktar kaybeder Sitoplazma içerisinde membran kalıntıları gözlenebilir Genellikle hücre içerisinde farklı evrelerde birden fazla otofagozozm bulunur 28 OTOFAJİ 29 APOPTOZ / OTOFAJİ 30 OTOFAJİ İnisiyasyon: Sinyal ileti yolları Trimerik G proteinleri Büyüme reseptörleri PI3K) protein fosfatazlar mTOR Yerine getirme Atg3, Atg7, Atg10 –Ubikitinasyon proteinlerinin homologları 31 OTOFAJİ VE RADYASYON 32  NEKROZ Fiziksel, kimyasal veya mekanik saldırıdan sonra gelişen hücre hasarı sonucu oluşur. Pasif bir ölüm şekli kabul edilir(di) Biyo-enerjetik bir katastrof sonucu ATP düzeyinin düşüşü yaşamla bağdaşmadığında Hücre ve organeller şişer Lizozomlardan sindirim enzimleri serbestleşir Hücre zarı patlar ve içeriği ortama dökülür Yangı ve immun sistem hücreleri 33 NEKROZ 34 NEKROZ 35 PROGRAMLANMIŞ NEKROZ Nekroptoz 36 PROGRAMLANMIŞ NEKROZ Piroptoz 37 Teşekkür ederim… 38 38  KAYNAKLAR Cooper, Hücre, Moleküler Yaklaşım Editörler: Robert E. Hausman Geoffrey M. Cooper İzmir Tıp Kitabevi; 2016. Soru ve katkılarınız için [email protected] e-posta adresinden ulaşabilirsiniz