Substancje Uzależniające Narkomanie PDF

Uzależnienia lekowe i narkomanie INSTYTUT ZDROWIA PUBLICZNEGO UJ CM Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR24 WDR23 Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR23  Konsumpcja narkotyków...

Uzależnienia lekowe i narkomanie INSTYTUT ZDROWIA PUBLICZNEGO UJ CM Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR24 WDR23 Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR23  Konsumpcja narkotyków na świecie Obejmuje około 292 mln osób w 2022 [296mln 2021, 284mln 2020, 275mln 2019, 269mln 2018, 250mln w 2016] (World Drug Report 2024) Marihuana –najczęściej używana 228 mln w 2022 (219 mln 2021, 200 mln w 2019, 183 mln w 2016) Amfetamina – 30 mln w 2022 (36 mln 2021, 27 mln 2019) Kokaina –23,5 mln 2022 (22 mln 2021, 20 mln 2019) Heroina – najgroźniejsza (przenoszenie wirusa HIV) Polska młodzież najczęściej używa: marihuany, haszyszu, amfetaminy, ecstasy, inhalantów (T. Chruściel, 2005) Źródło: United Nations Office on Drugs and Crime WDR21 Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2020 r. Krajowe biuro ds. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2019 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2020 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2019 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2020 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2019 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2020 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2019 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2019 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2019 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2020 r. Krajowe biuro ds.. przeciwdziałania narkomanii Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR24 Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR23 Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR23 Konsumpcja narkotyków na świecie Źródło: WDR23  NAŁÓG STAN PSYCHOFIZYCZNY, W KTÓRYM PRZEWAŻAJĄCĄ CECHĄ ZACHOWANIA JEST KONIECZNOŚĆ UŻYWANIA SUBSTANCJI PSYCHOAKTYWNEJ  Narkomania to stałe lub okresowe używanie w celach innych niż medyczne środków odurzających lub substancji psychotropowych albo środków zastępczych, w wyniku czego może powstać lub powstało uzależnienie od nich.  Uzależnienie lekowe to zespół psychicznych, fizjologicznych i innych objawów, które wskazują na to, że dana osoba utraciła kontrolę nad przyjmowaniem substancji psychoaktywnych, i przyjmuje je, mimo groźnych dla zdrowia konsekwencji.  Uzależnienie Jest ciężką, przewlekłą chorobą, która przebiega pod postacią remisji i nawrotów i często doprowadza do inwalidztwa Przyjmowanie substancji psychoaktywnych dominuje nad innymi zachowaniami, które miały poprzednio dla pacjenta większą wartość (K. Steinborth-Chmielewska, 2005)  Objawy zespołu uzależnienia Pragnienie, przymus, myśli natrętne Utrata kontroli nad przyjmowaniem (ilość, częstość) Fizjologiczne objawy zespołu abstynencyjnego Tolerancja Zmiana stylu życia (ubóstwo wzorów przyjmowania substancji psychoaktywnych, zaniechanie zachowań nie związanych z narkotykami) Oczywiste szkodliwe następstwa i skutki Rozpoznanie: występowanie przynajmniej trzech powyższych objawów w ciągu ostatniego roku.  CECHY UZALEŻNIENIA PRZYMUS PRZYJMOWANIA UTRATA KONTROLI ROZWÓJ TOLERANCJI OBJAWY ODSTAWIENNE AKTYWNE ZDOBYWANIE ŚRODKA LEKCEWAŻENIE SZKODLIWOŚCI  UZALEŻNIENIE: mechanizmy EUFORIA ODSTAWIENIE  Badania na zwierzętach: samopodawanie (self-administration) Wysoka korelacja ze zdolnością wywoływania zależności u człowieka Morfina/Heroina Samopodawanie Ośrodek nagrody w mózgu  Mezolimbiczny układ dopaminowy – szlak nagrody Kora przedczołowa Jądro półleżące Pole brzuszne nakrywki  Podział substancji psychoaktywnych wg DSM-IV Alkohol Opioidy Amfetaminy Fencyklidyna (PCP) Kofeina Sub. uspokajające Kanabinoidy Anksjolityki Kokaina Inne (np. sterydy) Halucynogeny Kombinacje różnych Inhalanty substancji Nikotyna  OPI0IDY PRZETWORY OPIUM MORFINA HEROINA METADON LEWORFANOL FENTANYL PENTAZOCYNA  Kto jest zagrożony? Główne ryzyko nadużywania opioidów i zależności dotyczy pacjentów skarżących się na przewlekłe niezdefiniowane bóle np. chroniczne bóle głowy, pleców, brzucha, czy obwodowe neuropatie. Nawet w tych przypadkach można rozważać krótkotrwałe użycie opioidu, lecz długotrwałe leczenie nie jest tu wskazane. Pacjenci u których rozwija się nałóg, często przychodzą po kolejną receptę przed wyznaczonym terminem lub zgłaszają się do różnych szpitali skarżąc się na ostry ból i prosząc o zastrzyk morfiny.  Heroina Heroina jest najważniejszym nadużywanym opioidem w USA. Szeroko dostępna na czarnym rynku (smack, junk, brown sugar, dope, horse, skunk, black tar) Z plantacji makowych Azji, Meksyku i Kolumbii https ://www.reddit.com/r/medicine/comments/750fcm/an_advertisement_for_bayer_from_the_early_1900s/  Opioidy Pożądane efekty: Niepożądane efekty:  Euforia Dysforia  Sedacja Zawroty głowy  Zmniejszenie lęku i Mdłości Wymioty stresu. Zaparcia  Analgezja. Skurcz przewodu  Depresja odruchu żółciowego kaszlowego Retencja moczu  Skutki uzależnienia od opioidów Przedawkowania, zatrucia Powikłania związane z przyjmowaniem dożylnym (HIV, HCV, posocznica, zapalenie i ropnie płuc, zapalenie wsierdzia, ropnie skóry, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie szpiku kostnego) Zmiany osobowości Zachowania sprzeczne z dobrymi obyczajami, prostytucja, konflikty z prawem, Wzrost zachorowalności wśród noworodków, zakażenia, zespoły abstynencyjne, sieroctwo  Opioidy: zależność A. Zależność psychiczna – Dożylne podanie jest preferowane. Wywołuje => “rush” lub “high” – Doustnie – Emocjonalne lub motywacyjne objawy ( “craving”). – Uzależnienie jatrogenne B. Zależność fizyczna – Może się rozwinąć po wielokrotnym stosowaniu dawek terapeutycznych – Zespół odstawienny (Withdrawal).  Opioidy: odstawienie Odstawienie opioidów nie stanowi zagrożenia życia, im silniejsze działanie analgetyczne opioidu w porównaniu do morfiny tym bardziej intensywne objawy odstawienne Leczenie: objawowe  Leczenie objawów opioidowego zespołu abstynencyjnego Agoniści receptora noradrenergicznego alfa2: klonidyna, lofeksydyna Agonista receptorów opioidowych: metadon Ago-antagonista receptorów opioidowych: buprenorfina Leczenie objawowe: benzodiazepiny, leki anksjolityczne, leki porzeciwdepresyjne o profilu przeciwlękowym i uspokajajacym, neuroleptyki, Objawy somatyczne: NLPZ, przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe, nawadnianie parenteralne  Leczenie uzależnienia od opioidów: zapobieganie nawrotom Agoniści receptorów opioidowych – leczenie substytucyjne (metadon) Ago-antagonisci receptorów opioidowych (buprenorfina) Antagonisci receptorów opioidowych (naltrekson)  Bezpośrednie korzyści z programów metadonowych dla pacjentów Zmniejszenie umieralności (brak przedawkowań) Poprawa stanu psychicznego (stabilizacja nastroju) i somatycznego Zmniejszenie ryzyka infekcji chorobami wszczepiennymi Uzyskanie niezależności od handlarzy narkotyków Poprawa jakości życia i funkcjonowania społecznego Zmniejszenie zachowań sprzecznych z prawem Ułatwiają prowadzenie oddziaływań psychologicznych, edukacyjnych i socjalnych Leczonych metadonem w r. 2020: USA – ponad 300 tys. osób, Europa Zachodnia – ok. 300.000 osób Buprenorfina : bezpieczniejszy lek niż metadon w leczeniu substytucyjnym - słabszy potencjał uzależniający niż metadon - mniejsze niebezpieczeństwo ostrego zatrucia (w większych dawkach działa antagonistycznie na receptory opioidowe) - powoduje mniej objawów niepożądanych - nalokson + buprenorfina 1: 4, i.v. Źródło: Raport o stanie narkomanii w Polsce w 2020 r. Krajowe biuro ds. przeciwdziałania narkomanii  PSYCHOSTYMULANTY KOKAINA AMFETAMINA EFEDRYNA METKATINON MDMA METYLOFENIDAT KOFEINA  Kokaina: działania pożądane - Euforia (błogostan) Poczucie wydolności Zniesienie uczucia fizycznej i psychicznej zmęczenia (tylko do określonej Dobre samopoczucie ze granicy) wzmożoną samooceną, Potrzeba kontaktów pewnością siebie emocjonalnych Przyspieszenie toku Podniecenie seksualne myślenia przy lepszej Zmniejszenie łaknienia, koncentracji, uwadze potrzeby snu i lęku społecznego  Kokaina: działania niepożądane Zachowania Zaburzenia ze strony stereotypowe – ruchy układu sercowo - przymusowe naczyniowego (wzrost Wyostrzenie ciśnienia krwi, spostrzegania tachykardia) (gotowość do iluzji) Wytrzeszcz gałek Działanie psychozo- i ocznych (skurcz depresjogenne mięśni poruszających gałki oczne)  Skutki przewlekłego przyjmowania psychostymulantów Objawy psychotyczne: urojenia prześladowcze, omamy wzrokowe i słuchowe, niekiedy czuciowe np. uczucie poruszających się robaków pod skórą Zaburzenia nastroju (autoagresja i agresja), drażliwość, zespół depresyjny Zaburzenia snu Wyniszczenie Stereotypie ruchowe  Psychostymulanty: powikłania somatyczne Występują zazwyczaj po kilkumiesięcznym okresie regularnego przyjmowania Zaburzenia rytmu serca i nadciśnienie Przewlekły skurcz naczyń krwionośnych i uszkodzenie płytek krwi przyspiesza rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych zwiększając ryzyko zawałów mięśnia sercowego oraz udarów mózgu U palaczy kokainy (crack) zaburzenia układu oddechowego, kaszel, duszność, bóle, martwica przegrody nosowej W okresie ciąży zwiększa ryzyko poronienia lub wystąpienia wad rozwojowych płodu, krwawienia wewnątrzmózgowe u noworodków  Psychostymulanty: zespół abstynencyjny I Faza trwa od kilku do kilkunastu dni: nadmierna senność, wzrost łaknienia, silny głód psychiczny narkotyku, apatia, krańcowe wyczerpanie II Faza trwa (trwa ok. jednego miesiąca): dominują objawy depresyjne (obniżenie nastroju, anhedonia, skrócenie czasu snu, myśli samobójcze, drażliwość, smutek)  Objawy zespołu uzależnienia Psychostymulanty: Opioidy: Krótki czas działania Dłuższy czas dzialania Krótkie „ciągi” Długie „ciągi” Psychozotwórcze Antypsychotyczne Pobudzające Uspokajające Zespół abstynencyjny: Zespół abstynencyjny: dominują objawy dominują objawy psychiczne fizykalne Ostre zatrucie - psychoza Ostre zatrucia: śpiączka  Farmakoterapia zespołu abstynencyjnego po psychostymulantach Benzodiazepiny Leki przeciwdepresyjne (częściej SSRI) Leki przeciwlękowe Leki normotymiczne (leki psychotropowe- obniżenie napędu) Neuroleptyki o działaniu przeciwdepresyjnym  Leki sedatywne, nasenne I. Barbiturany II. Benzodiazepiny III. Metakwalon  Leki sedatywne, nasenne BARBs Główne miejsce działania: hamująca BDZs synapsa GABA GABA AGONISTS GABA-A receptory => Cl- kanały. Hyperpolaryzacja  → utrudnienie   przekazywania  sygnałów w mózgu   Benzodiazepiny: objawy zespołu abstynencyjnego Objawy zmęczenia Zaburzenia snu (bezsenność) Obniżenie nastroju (depresje) Zaburzenia koncentracji Bóle mięśniowe, drżenie i oszołomienie Napady gorąca, zimna Bóle głowy, nudności, zaburzenia równowagi, widzenia, objawy depersonalizacji (A. Płaźnik, 1995)  Farmakoterapia zespołu abstynencyjnego po benzodiazepinach Podawanie długo działających benzodiazepin i ich bardzo powolne odstawianie (Rzewuska, 1995) Proces odstawienia benzodiazepin 4 etapy: 1. fazy substytucji, 2. fazy redukcji dawki, 3. fazy eliminacji substancji (najtrudniejsza) 4. fazy obserwacji końcowej Lekarz POZ 3–4/2019 Najczęstsze przyczyny niepowodzeń odstawienia benzodiazepin brak motywacji lub motywacja rzekoma (np. wynikająca z nacisków rodziny, zaleceń lekarza), zignorowanie przyczyny uzależnienia – zaburzenia pierwotnego (np. bezsenność, lęk, depresja, ból), czynników osobowościowych, czynników środowiskowych, brak wsparcia medycznego i psychoterapeutycznego, wysokie dawki BDZ przyjmowane przez pacjenta, zbyt szybką detoksykację i przedwczesne jej zakończenie Lekarz POZ 3–4/2019 Alkoholowy zespół abstynencyjny Głód alkoholu Drżenia, drażliwość, nudności, zaburzenia snu, tachykardia, wysokie ciśnienie krwi, potliwość, zaburzenia spostrzegania, drgawki, omamy, majaczenie drżenne (delirium tremens), znaczne pobudzenie, splątanie, podwyższona ciepłota ciała, tachykardia, biegunka, rozszerzone źrenice  Farmakoterapia alkoholowego zespołu abstynencyjnego Benzodiazepiny: diazepam (Valium) lorazepam (Ativan) oksazepam Psychiatr Pol 2022;56(3):433– 452  Farmakoterapia uzależnienia od alkoholu Disulfiram (Antabus) też tabletki → aldehyd octowy Naltrekson (REVIA), Nalmefen (REVEX) - antagonisci r.opioidowych Akamprozat (acetylohomotauryna, analog GABA) Buspiron (lek przeciwlękowy, agonista receptora serotoninowego 5-HT1A) GHB - łagodzi odstawienie Sulpiryd - przeciwpsychotyczny Ondansetron (antagonista receptora 5-HT3) redukuje głód alkoholu (badania) Topiramat –przeciwdrgawkowy (badania) Marihuana (Kanabinoidy)  Kanabinoidy – aktywne składniki marihuany - Kanabinoidy np. tetrahydrokanabinol (THC) hamują poprzez swoisty receptor cyklazę adenylanową, która produkuje cAMP zarówno w mózgu jak i na obwodzie - Kanabinoidy hamują też zależne od potencjału kanały wapniowe i uwalnianie neurotransmiterów - W 1992 r. odkryto endogenny kanabinoid anandamid (ànanda, Sanskrit(hindu) = bliss, pełne szczęście). Anandamid – system immunologiczny (ham.przeciwciał), pomocny w implantacji zarodka (początek ciąży), podczas wysiłku fizycznego (biegacze) Dronabinol. – cannabinol (lek – przeciwwymiotny)  Kanabinoidy - Obwodowy receptor kanabinoidowy (44% homologii z receptorem mózgowym) występuje w śledzionie, węzłach limfatycznych i leukocytach (układ immunologiczny). - Kanabinol – mniej aktywny psychotropowo składnik marihuany wykazuje preferencję do receptora obwodowego  Marihuana: działania Odurzenie, zmiany nastroju, zaburzenia odbierania bodźców oraz motywacji Upośledzenie funkcji poznawczych, odbierania bodźców, czasu reakcji, nauki oraz pamięci (”odlot”, „uspokojenie”) Zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia uwagi, zwiększenie apetytu Objawy niepożądane: paniczny lęk, omamy, tzw. ”zespół braku motywacji” (ograniczenie aktywności społecznej, niewielkie zainteresowanie szkołą, pracą itp.)  Marihuana: farmakoterapia Leki przeciwdepresyjne - tylko przy współwystępującej depresji Rimonabant – antagonista CB1 - blokuje ostre objawy palenia marihuany (apetyt)- wycofany Legalizacja marihuany Źródło : WDR 2022 Legalizacja marihuany wpływ na stosowanie Źródło : WDR 2022 Możliwości medycznego, legalnego zastosowania cannabis na świecie Źródło : WDR 2022  Nikotyna Alkaloid tytoniu (Nicotiana tabacum) Agonista receptorów nikotynowych Nn (naśladuje działanie acetylocholiny) Działania obwodowe: uwalnia adrenalinę z rdzenia nadnerczy = wzrost ciśnienia krwi, tachykardia Działania ośrodkowe: pobudzające, uwalnia dopaminę, uzależnia Silna trucizna (DL= 60mg), stosowana do zwalczania owadów  Nikotynowy zespół abstynencyjny Drażliwość, niecierpliwość, wrogość Lęk Nastrój dysforyczny lub depresyjny Trudności z koncentracją Osłabienie Obniżenie częstości pracy serca Wzrost apetytu lub masy ciała (Kucmin, 2006)  Farmakoterapia nikotynizmu bupropion (lek przeciwdepresyjny) nikotyna (plastry, guma do żucia, aerozole do nosa) cytyzyna (tabex, desmoxan)- działanie podobne do nikotyny wareniklina (CHAMPIX)=>częściowy ago -nista r. nikotynowych rimonabant (antagonista receptorów kanabinoidowych CB-1) - wycofany (depresja)  HALUCYNOGENY MUCHOMOR CZERWONY MESKALINA PSYLOCYBINA PSYLOCYNA LSD MDMA (ecstasy) FENCYKLIDYNA  Halucynogeny Substancje chemiczne, które w dawkach nietoksycznych wywołują zmiany percepcji, myślenia i nastroju, rzadko powodując splątanie, utratę pamięci lub dezorientację co do własnej osoby, miejsca i czasu (Hoffer i Osmond, 1958)  Objawy zatrucia środkami halucynogennymi (wg. J. Rybakowski 1995) Objawy somatyczne: Zawroty głowy, zamazane widzenie, osłabienie, senność, drżenie, parestezje (mrowienie), pobudzenie układu współczulnego (rozszerzenie źrenic, wzrost tętna i ciśnienia krwi). Objawy psychiczne: zmieniona percepcja kształtów i kolorów, omamy wzrokowe, nadwrażliwość na dźwięki, zmienione przeżywanie czasu. Zmiany nastroju, depersonalizacja, przemożne uczucie poszerzenia granic własnej świadomości (element motywujący). Brak typowych objawów odstawienia.  Halucynogeny: powikłania psychopatologiczne Nagłe reakcje lękowe, paniki (bad trip) Stany psychotyczne przemijające lub długotrwałe o charakterze psychozy schizoafektywnej Pohalucynogenne zaburzenia percepcyjne: napadowe przykre doznania zmienionej percepcji nawet po dłuższym czasie od zaprzestania zażywania halucynogenu (flashback) (wg J. Rybakowski, 1995). Źródło: WDR 2022  Substancje wziewne Toluen Benzyna Czterochlorek węgla Trichloroetylen Azotan amylu Inne rozpuszczalniki organiczne Gazy anestezjologiczne (halotan, podtlenek azotu)  Skutki używania substancji wziewnych Zaburzenia rytmu serca (częsta przyczyna zgonów) Uszkodzenie szpiku kostnego Zwyrodnienie mózgu Uszkodzenie nerek i nerwów obwodowych Źródło: WDR23  TERAPIE UZALEŻNIEŃ PROFILAKTYKA PSYCHOTERAPIA: POZNAWCZA, MOTYWACYJNA, PROGRAM AA FARMAKOTERAPIA: SUBSTYTUCYJNA, ANTAGONISTYCZNA OBWODOWA Antybiotyki Antybiotyki Substancje wytwarzane przez drobnoustroje i działające niszcząco na inne drobnoustroje (syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej) Szerokie i wąskie spektrum działania Łagodne zakażenia -doustnie Groźne zakażenia- pozajelitowo Utrzymujemy stałe stężenie leku we krwi Odkrycie antybiotyków Sir Alexander Fleming (1881-1955) przypadkowe odkrycie  w 1928 r. po powrocie z urlopu, sprzątając laboratorium zauważył że jedna z kultur bakteryjnych została zanieczyszczona niebieską pleśnią (Penicillium). Bakterie w bezpośredniej bliskości pleśni zostały zabite. Naturalny rozwój bakterii Antybiotyk o działaniu BAKTERIOBÓJCZYM Antybiotyk o działaniu BAKTERIOSTATYCZNYM Mechanizmy działania Hamowanie syntezy ściany komórkowej Upośledzanie przepuszczalności błony cytoplazmatycznej Blokowanie syntezy białek Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych Hamowanie syntezy ściany komórkowej Antybiotyki β-laktamowe Glikopeptydowe (wankomycyna) Nieodwracalne hamowanie transpeptydazy zaburzenie syntezy mureiny (podstawowo budulec ściany komórki bakteryjnej) Bakteryjna ściana komórkowa Nadaje odporność mechaniczna, na ciśnienie osmotyczne wewnątrz Mureina Drobnoustroje G(+) – 50% ściany komórkowej stanowi mureina Drobnoustroje G(-) – 5-10% ściany komórkowej stanowi mureina http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/Budowa-bakterii Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej s50 s30 Aminoglikozydy łącząc się biernie z elektroujemnymi częściami błony zewnętrznej bakterii G(-) wypierają jony Ca i Mg, które łączą ze sobą cząsteczki lipopolisacharydow błony W błonie zewnętrznej i ścianie powstają kanały ->aminoglikozydy wnikają do wnętrza komórki Łącząc się z podjednostka 30S rybosomu blokują dekodowanie informacji zawartej w RNA ->zaburzenie syntezy białka Tworzą się fałszywe białka enzymów i struktur  nieodwracalne uszkodzenie błony komórkowej Blokowanie syntezy białek Odwracalne wiązanie się z podjednostka 50S (makrolidy) lub 30S rybosomu (tetracykliny) i hamowanie syntezy białka w stadium wydłużania łańcucha -chloramfenikol (s50) s50 Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych s30 Hamowanie polimerazy RNA (DNA zależnej) -Rifamycyna (bakteriostatyczne) Polimeraza RNA Antybiotyki β-laktamowe (hamowanie syntezy ściany komórkowej) Penicyliny - uczulenia Naturalne- Wąski zakres działania, biosynteza z pleśni, dużo szczepów bakterii opornych Aminopenicyliny-zakażenia dróg oddechowych, moczowych, żołądkowo- jelitowe Ampicylina  szerokie spektrum, pozajelitowo Amoksycyklina szerokie spektrum, doustne Cefalosporyny – zakażenia oporne na penicyliny, po operacjach, szerokie spectrum zastosowania Monobaktamy Karbapenemy – odporne na β-Laktamazy Makrolidy Zaburzają proces biosyntezy białek bakteryjnych łączą się z podjednostka 50s rybosomu Działanie bakteriostatyczne Erytromycyna – zapalenia płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych Antybiotyki aminoglikozydowe Hamowanie syntezy białek bakteryjnych - łączą się z podjednostka 30s rybosomu i uszkodzeni błony komórkowej Działanie bakteriobójcze Synergizm z β-laktamami  β-laktamy uszkadzają ścianę komórkową co ułatwi wnikniecie aminoglikozydów Tetracykliny łączą się z podjednostka 30s rybosomu i uszkadzają błonę komórkowej Działanie bakteriostatycznie Działają antagonistycznie w stosunku do penicylin i cefalosporyn Doksycyklina – tetracyklina modyfikowana  Działanie BAKTERIOSTATYCZNE BAKTERIOBÓJCZE Zahamowanie wzrostu Efekt zależny od czasu Efekt zależny od stężenia działania Chloramfenikol Makrolidy aminoglikozydy Tetracykliny β-laktamy Linkozmidy Oporność na antybiotyki -Naturalna -Nabyta: Synteza enzymów rozkładających lek (np. β-Laktamzy) Modyfikacja powierzchni komórki – uniemożliwienie wniknięcia do komórki Transformacja receptora Efluks – pompy białkowe Mechanizmy oporności na antybiotyki Antybiogram Badanie in vitro wrażliwości danej bakterii na antybiotyki Próbka wydzieliny Posiew na pożywce Strefa zahamowania rozwoju bakterii Antybiotyk Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Źródło: https://www.biomerieux.pl/diagnostyka-kliniczna/produkt/etestr Dysbakterioza Zaburzenie fizjologicznej flory mikrobiologicznej organizmu Zmiany błon śluzowych – zapalenie języka, gardła, żołądka, jelit Nadkażenia – zakażenie organizmu drobnoustrojem opornym na stosowany lek (w trakcie terapii) Probiotyki  określone kultury bakteryjne oraz drożdże, które mają za zadanie zachowanie prawidłowej flory fizjologicznej (bakterie kwasu mlekowego) Terapia antybiotykami – przyczyny niepowodzeń Błędna identyfikacja czynnika wywołującego problem zdrowotny -wirusy -oporność Nieprawidłowe dawkowanie -za mała dawka (selekcja szczepów opornych) -nieregularne przyjmowanie antybiotyków lub zbyt długie odstępy miedzy dawkami -skracanie czasu terapii -inne leki i pokarmy interferujące z antybiotykiem (penicyliny-soki z cytrusów) -przeterminowane preparaty Terapia antybiotykami – przyczyny niepowodzeń Selekcja szczepów opornych w czasie leczenia Presja pacjentów Status ekonomiczny pacjentów  jest refundacja Tejksobaktyna – nadzieja na przyszłość Założenia u podstaw odkrycia: -niektóre bakterie do swojego wzrostu potrzebują innych bakterii lub substancji które one wydzielają -konstrukcja urządzenia, które pozwoli na kontakt z substancjami odżywczymi i czynnikami wzrostu zawartymi w glebie, jednocześnie izolując się od niej i pozwalając na rozwój jednego szczepu bakterii -bakteria Eleftheria terrae (2015) produkuje teiksobaktynę - Leczenie myszy (2018)  iChip Żródło: Nature 517, 455–459 (22 January 2015) doi:10.1038/nature14098 a–c, The iChip (a) consists of a central plate (b) which houses growing microorganisms, semi-permeable membranes on each side of the plate, which separate the plate from the environment, and two supporting side panels (c). The central plate and side panels have multiple matching through-holes. When the central plate is dipped into suspension of cells in molten agar, the through-holes capture small volumes of this suspension, which solidify in the form of small agar plugs. Alternatively, molten agar can be dispensed into the chambers. The membranes are attached and the iChip is then placed in soil from which the sample originated. Układ oddechowy  Układ oddechowy Mięśniówka gładka oskrzeli jest unerwiona przez nerwy cholinergiczne (układ parasympatyczny). Znajdują się tam głównie receptory muskarynowe typu M₃. Stymulacja nerwów parasympatycznych przez receptory muskarynowe wywołuje skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli i pobudza gruczoły do produkcji śluzu.  Układ oddechowy Nerwy współczulne unerwiają naczynia krwionośne i gruczoły (ale nie mięśniówkę gładką oskrzeli), stymulacja adrenergiczna hamuje wydzielanie gruczołów śluzowych i kurczy naczynia. Pobudzenie receptorów ß₂ adrenergicznych (przez krążące katecholaminy) powoduje rozkurcz mięśniówki oskrzeli.  Wymiana gazów oddechowych Rola układu oddechowego: pobieranie niezbędnego dla życia tlenu oraz wydalanie dwutlenku węgla Przepływ krwi przez płuca: 5 – 6 l/min Różnica ciśnień parcjalnych tlenu i dwutlenku węgla powoduje wymianę tych gazów przez błony pęcherzykowo-włośniczkowe Efektywna wymiana gazów wymaga dużej powierzchni wymiany (300 mln pęcherzyków płucnych o łącznej powierzchni 80-90 m2) oraz krótkiej drogi dyfuzji (1 mikrometr). Patologie Ograniczenie powierzchni (rozedma, niedodma) Wydłużenie drogi dyfuzji (w obrzęku płuc z powodu gromadzenia się płynu śródkomórkowego oraz w zwłóknieniu płuc na skutek odkładania się tkanki łącznej)  Regulacja oddychania Rola: dostosowanie wentylacji do aktywności metabolicznej, utrzymanie wartości pO2, pCO2 oraz pH krwi tętniczej w granicach normy Ośrodki oddechowe w tyłomózgowiu (chemoreceptory, wzrost pCO2, spadek pO2 oraz pH wzmaga czynność oddechową) Chemoreceptory obwodowe w kłębkach szyjnych i łuku aorty Bodźce nieswoiste np. hormonalne (adrenalina, progesteron zwiększają czynność oddechową)  Patofizjologia zaburzeń wentylacji Restrykcyjne zaburzenia wentylacji (po resekcji płuca, w niedodmie, w zwłóknieniu płuc np. u górników i kamieniarzy) Obstrukcyjne zaburzenia wentylacji - w chorobach ze zwężeniem dróg oddechowych zwiększającym opór przepływu powietrza: - astma oskrzelowa - przewlekle zapalenie płuc (POChP- przewlekła obturacyjna choroba płuc) Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów na świecie, powodując 3,23 miliona zgonów w 2019 roku. powoduje uporczywe i postępujące objawy ze strony układu oddechowego, w tym trudności w oddychaniu, kaszel i/lub wydzielanie flegmy. jest wynikiem długotrwałego narażenia na szkodliwe gazy i cząsteczki w połączeniu z indywidualnymi czynnikami, w tym zdarzeniami wpływającymi na wzrost płuc w dzieciństwie i genetyką. wczesna diagnoza i leczenie, w tym wsparcie w zaprzestaniu palenia, spowolnia postęp objawów i ograniczyć zaostrzenia.  Astma oskrzelowa Choroba społeczna w krajach uprzemysłowionych, 5-10% dorosłych oraz 10- 15% dzieci (ponad 262 mln na świecie oraz 455 tys. Zgonów - 2019 WHO) Jest to zapalna choroba dróg oddechowych z nadreaktywnością drzewa oskrzelowego przebiegająca ze zmienną obstrukcją dróg oddechowych Objawy: występująca napadowo duszność (zwłaszcza w nocy i nad ranem) ze świstami wydechowymi, kaszlem i odkrztuszaniem lepkiej wydzieliny)  Astma oskrzelowa - przyczyny Wiele różnych czynników wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na astmę, chociaż często trudno jest znaleźć jedną bezpośrednią przyczynę. Ryzyko zachorowania wzrasta, jeśli inni członkowie rodziny również cierpią na astmę – szczególnie bliscy krewni (rodzice lub rodzeństwo). Wzrost ryzyka obserwowany jest u osób z innymi chorobami alergicznymi, takimi jak egzema i katar (katar sienny). Urbanizacja wiąże się ze zwiększoną częstością występowania astmy, prawdopodobnie z powodu wielu czynników związanych ze stylem życia.  Astma oskrzelowa - przyczyny Ekspozycja na czynniki wpływające na rozwijające się płuca we wczesnym okresie życia mogą zwiększać ryzyko astmy. Należą do nich niska masa urodzeniowa, wcześniactwo, narażenie na dym tytoniowy i inne źródła zanieczyszczenia powietrza, a także wirusowe infekcje dróg oddechowych. Uważa się, że narażenie na szereg alergenów środowiskowych i czynników drażniących zwiększa ryzyko astmy, w tym zanieczyszczenie powietrza w pomieszczeniach i na zewnątrz, roztocza kurzu domowego, pleśnie oraz narażenie zawodowe na chemikalia, opary lub kurz. Dzieci i dorośli z nadwagą lub otyłością są bardziej narażeni na astmę.  Astma oskrzelowa Zwężenie dróg oddechowych w astmie spowodowane jest działaniem mediatorów, szczególnie zapalnych, które powodują: - Skurcz mięśniówki oskrzeli - Obrzęk ściany oskrzeli - Wzmożoną sekrecję śluzu o zwiększonej gęstości (zaleganie śluzu to ryzyko wtórnych zakażeń bakteryjnych)  Fazy odpowiedzi oskrzelowej w Astmie wczesna późna Monografia Zyrtec UCB Pharma, Warszawa 2002, s 18  Astma W ataku astmy: Faza szybka (wczesna)- pod wpływem substancji uwolnionych z komórek tucznych, takich jak histamina, potem leukotrieny LTD₄, prostaglandyny, cytokiny Faza późna – rozwój stanu zapalnego (rozszerzenie naczyń, obrzęk, wydzielanie śluzu), co również prowadzi do skurczu oskrzeli  Astma oskrzelowa Astma alergiczna egzogenna (u 30-50% chorych, u osób z czynnikiem predysponującym -atopią, IgE- zależne reakcje nadwrażliwości, degranulacja komórek (roztocza, sierść) Astma endogenna (astma infekcyjna, astma wywołana drażniącymi bodźcami fizycznymi i chemicznymi, astma polekowa). Brak swoistych alergenów, nadreaktywność drzewa oskrzelowego, receptory podrażnieniowe w ścianie oskrzeli, odruchowe pobudzenie nerwu błędnego, ACh-skurcz oskrzeli, mediatory zapalne (histamina, leukotrieny, prostaglandyny, PAF-czynnik aktywujący płytki, IL-4, IL-13), Formy mieszane  Astma aspirynowa Około 7% osób chorych na astmę Nie jest związana z reakcją alergiczną na aspirynę Po podaniu NLPZ zahamowanie COX-1 (cyklooksygenazy) to powoduje zwiększoną produkcje mediatorów zapalnych (leukotrienów) Objawy po około 30 min po przyjęciu leku  Leczenie astmy Leczenie przyczynowe: - Ograniczenie kontaktu z alergenem - Odczulanie - Wiązanie IgE za pomocą monoklonalnych przeciwciał anty-IgE Leczenie objawowe: - Hamowanie stanu zapalnego i obniżenie nadreaktywności oskrzelowej - Zniesienie skurczu oskrzeli  Cele leczenia astmy oskrzelowej Opanowanie objawów choroby (duszności) Zapobieganie zaostrzeniom Utrzymanie wydolności układu oddechowego na poziomie zbliżonym do prawidłowego Utrzymanie pełnej aktywności życiowej (w tym tolerancji na wysiłek fizyczny) Unikanie skutków niepożądanych działań leków przeciwastmatycznych Niedopuszczenie do rozwoju nieodwracalnego zwężenia oskrzeli Zapobieganie nagłym zgonom z powodu astmy  Czynniki związane z nieprzestrzeganiem zaleceń ~50% chorych na astmę okresowo lub stale nie stosuje się do zaleceń dotyczących przyjmowania leków. problemy ze stosowaniem inhalatora (skomplikowana obsługa, zapalenie stawów utrudniające używanie inhalatora, dawkowanie wiele razy w ciągu dnia, stosowanie różnych inhalatorów, zbyt wysoka cena) niezamierzone nieprzestrzeganie zaleceń (niezrozumienie zaleceń, zapominanie) zamierzone lekceważenie zaleceń – chory uważa, że leczenie jest niepotrzebne, zaprzecza rozpoznaniu astmy, ma niewłaściwe oczekiwania co do leczenia, obawia się skutków niepożądanych lub nie ufa lekarzowi. Podręcznik Interna - Medycyna Praktyczna: Astma (mp.pl) 10 sierpnia 2022  Leki rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli Leki beta-adrenergiczne Leki cholinolityczne Metyloksantyny (spazmolityki bezpośrednie)  Leki beta-adrenergiczne Podstawowa grupa leków w napadowym skurczu oskrzeli (pobudzenie receptora beta = wzrost poziomu cAMP = rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli). Podział: Leki pobudzające receptory alfa i beta (epinefryna, efedryna) Leki pobudzające receptory beta2 i beta1 (nieselektywne beta-adrenomimetyki np. izoprenalina, orcyprenalina) Selektywne beta2-adrenomimetyki (krótko działające) np. salbutamol Mogą być podawane wszystkimi drogami, najlepiej drogą wziewną (inhalatory ciśnieniowe) Aerosol & Spacer Technology Działanie komory inhalacyjnej http://asthmanagement.weebly.com/spacer.html https://www.childrenshospitaloakland.org/main/living-with-asthma.aspx Działania niepożądane nieselektywnych beta- adrenomimetyków Zaburzenia rytmu serca (przedawkowanie orcyprenaliny może wywołać nawet migotanie komór, ryzyko zgonu, niebezpieczne interakcje z teofiliną i przy hipokaliemii –zaburzenia rytmu) Drżenia mięśniowe (skutek pobudzenia receptorów beta2 w mięśniach szkieletowych) Przy długotrwałym podawaniu krótko działających beta-adrenomimetyków rozwija się tolerancja i nadreaktywność oskrzeli, co zagraża stanem astmatycznym. Należy je stosować tylko w czasie napadu ostrej duszności.  Selektywne beta2-adrenomimetyki Salmeterol Bambuterol (prolek ->prekursor terbutaliny) Formoterol Duża selektywność receptorowa oraz długi okres działania. Należy je podawać zapobiegawczo w długotrwałym leczeniu zaawansowanej postaci astmy, lecz nie w celu przerwania napadu duszności (wyjątek: Formoterol – może też przerywać napad)  Leki cholinolityczne Klasyczne leki cholinolityczne, jak atropina nie są stosowane w leczeniu astmy, ponieważ zagęszczają wydzielinę oskrzelową, co prowadzi do zaczopowania oskrzelików i ognisk niedodmy. Bromek ipratropium (nieselektywny antagonista receptorów muskarynowych, nie zwiększa lepkości śluzu i nie wpływa na transport śluzowo-rzęskowy, mniej skuteczny niż beta-adrenomimetyki, lek wspomagający), (suchość w ustach i kaszel - długie stosowanie)  Metyloksantyny Alkaloidy metyloksantynowe występujące w kawie, herbacie i kakao Filiżanka mocnej kawy: 100-150 mg kofeiny oraz 30-40 mg teofiliny Filiżanka mocnej herbaty: 30-40 mg kofeiny oraz tyle samo teofiliny Blokując receptory adenozynowe działają rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli, naczyń krwionośnych i przewodu pokarmowego. Działania niepożądane: pobudzenie OUN, zaburzenia rytmu serca, refluks żołądkowo- przełykowy  Metyloksantyny w leczeniu astmy oskrzelowej *Teofilina Wskazania: duszność w przebiegu astmy, zapalenia oskrzeli i rozedmy płuc, w stanach nagłych lek podaje się dożylnie *Aminofilina (połączenie teofiliny z etylenodiaminą, 20x lepiej rozpuszczalna w wodzie, ale etylenodiamina może mieć niekorzystne działanie uczulające) *Diprofilina (słabsze działanie rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli niż teofilina, obecnie nie polecana w leczeniu astmy) Dz. uboczne: tachykardia, nudności, wymioty, biegunka, zaburzenia snu  Farmakologiczna kontrola astmy Selective 2 agonist ATP cAMP Relaxation Theophyline competitive nonselective Phosphodiesterase 5’-AMP inhibitor Ipratropium Ach Vagus nerve  Leki antyalergiczne Kromony (hamują degranulację komórek tucznych i zapobiegają uwalnianiu mediatorów reakcji alergicznej, stosowane w postaci wziewnej): Kromoglikan disodowy (jeśli stosowany to zapobiegawczo) Nedokromil (bardziej skuteczny niż kromoglikan). Dz. niepożądane: bóle i zawroty głowy, nudności, wysypka Ketotifen- lek przeciwhistaminowy (słabiej hamuje degranulacje niż kromony, blokuje też receptory H1, podawany doustnie, hamujący wpływ na OUN)  Glikokortykosteroidy w leczeniu astmy oskrzelowej Miejscowo (do oskrzela): Budesonid, Beklometazon, Flutikazon Doustnie: Prednizon, (ogr. do cięzkich postaci astmy) Dożylnie: półbursztynian hydrokortyzonu Najbardziej aktywne leki w hamowaniu alergicznych stanów zapalnych i odbudowie prawidłowego nabłonka. Zmniejszają obrzęk błony śluzowej, przepuszczalność naczyń, nadreaktywność oskrzeli, lecz mają działania niepożądane: zakażenia grzybicze, chrypka, kaszel.  Leki przeciwleukotrienowe Hamują syntezę leukotrienów LTC4, LTD4, LTE4 lub blokujące receptor leukotrienowy CysLT1 odpowiedzialny za skurcz oskrzeli: Zafirlukast Montelukast Podawane doustnie jako leki wspomagające leczenie zapobiegawcze, mniej skuteczne niż glikokortykosteroidy. Dz. niepożądane: bóle głowy, brzucha, zaburzenia czynności wątroby  Omalizumab Przeciwciało monoklonalne – lek biologiczny -leczenie ciężkiej astmy alergicznej, nie dającej się kontrolować glikokortykosteroidami www.fda.gov  Leki wykrztuśne Leki o działaniu odruchowym (drażnią błonę śluzową żołądka i na drodze odruchowej wywołują wydzielanie wodnistego śluzu przez gruczoły oskrzelowe): Korzeń wymiotnicy Saponiny Benzoesan sodowy  Leki wykrztuśne Leki działające bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe: Jodek potasowy Związki kreozotowe Olejki eteryczne (sosnowy, eukaliptusowy, tymiankowy) Leki wykrztuśne zmieniające odczyn (pH) wydzieliny gruczołów oskrzelowych (upłynnienie i łatwiejsza eliminacja): Wodorowęglan sodowy Chlorek amonowy  Leki sekretolityczne Mukolityczne: - acetylocysteina, karbocysteina, mesna (zmniejszają lepkość wydzieliny dróg oddechowych przez rozrywanie mostków dwusiarczkowych w polipeptydach śluzu) - bromoheksyna, ambroksol (zmniejszają zawartość mukopolisacharydów i zwiększają syntezę surfaktantu) - Dornaza alfa - rekombinowane białko ludzkiej dezoksyrybonukleazy. Rozcina pozakomórkowe DNA – upłynnia wydzielinę w mukowiscydozie Detergenty: -Surfactant (beraktant) stabilizuje pęcherzyki płucne, stosowany profilaktycznie u noworodków z ryzykiem zaburzeń oddychania  Leki przeciwkaszlowe Kaszel – mechanizm który ma za zadanie usunąć ciało obce lub zalegającą wydzielinę dróg oddechowych. Leki przeciwkaszlowe – nie likwidują przyczyny kaszlu lecz hamują odruch kaszlu. Gdy w drogach oddechowych zalega wydzielina (bakterie) zastosowanie leków przeciw kaszlowych może doprowadzić do zapalenia płuc  Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym Opioidowe - Morfina (działa też przeciwbólowo i uspokajająco) - Kodeina (działa słabiej niż morfina) - Dekstrometorfan (nie działa przeciwbólowo, przeciwkaszlowo odpowiada kodeinie) NieOpioidowe - Butamirat, Okseladyna (działa słabiej niż opioidy, nie hamuje ośrodka oddechowego i nie wywołuje zależności)  Leki przeciwkaszlowe o działaniu obwodowym Benzonatat -wpływa na zakończenia czuciowe, ma miejscowe działanie znieczulające, stosowany wyłącznie w premedykacji np. przed bronchoskopią. Może wywoływać zaparcia i odczyny alergiczne. Doustnie, działa do 8 godzin. Śluzy roślinne (korzeń prawoślazu, liście podbiału, kwiat dziewanny, liście i kwiat malwy). Działanie osłaniające błony śluzowe oraz słabe przeciwkaszlowe. Brak działań niepożądanych, natomiast mogą jednak powodować odczyny alergiczne. Gruźlica Gruźlica Choroba zakaźna Wywołuje ja prątek gruźlicy Przenoszona drogą kropelkową (możliwe przez pokarm – rzadko) Najczęściej atakuje płuca u 5-15% osób zakażonych rozwija się Gruźlica Osłabienie organizmu  niedożywienie, warunki mieszkaniowe Kaszel, stany podgorączkowe, nocne poty, brak apetytu, masa ciała Późne objawy : Krwioplucie, bóle klatki piersiowej, duszności Bliskość kontaktu, czas, stan zdrowia Bez leczenia śmiertelność 45% (prawie wszystkie osoby z HIV) Nie ma skutecznej metody ochrony przed zakażeniem – żywy prądek bydlęcy zmieniony (szczepienie niemowląt zapobiega ciężkim postaciom choroby)  Gruźlica Próba tuberkulinowa (po 48h) mniej niż 5mm wynik ujemny Wpływ układu immunologicznego Bez czynników ryzyka HIV Cukrzyca, ch. nerek http://www.museumofhealthcare.ca/ Farmakoterapia Leki pierwszego rzutu: Terapia 6 miesięczna – wielolekowa Fazy: 1.Intensywna (4 leki) -> 2 miesiące 2.Podtrzymująca (2 leki) -> 4 miesiące Leki drugiego rzutu: Terapia 18 miesięczna ( i dłużej) Izoniazyd – Leki przeciwgruźlicze Bakteriobójczy Hamowanie budowy ściany komórkowej prądka Jest to prolek - do zadziałania musi być aktywowany ( Katalaza bakteryjna) Faza Intensywna i Kontynuacji Ryfampicyna – Leki przeciwgruźlicze Bakteriobójczy Blokada polimerazy RNA (hamuje podział komórki) Faza Intensywna i Kontynuacji Etambutol – Leki przeciwgruźlicze Chemioterpeutyk Bakteriostatyczny Zwiększa przepuszczalność ściany komórkowej Faza intensywna Pirazynamid – Leki przeciwgruźlicze Bakteriostatyk Prolek (aktywna forma kwas pirazynowy) Mechanizm działania nie do końca poznany Faza intensywna Leczenie DOT (Directly Observed Treatment - bezpośrednio nadzorowane leczenie) przyjmowanie jednocześnie wszystkich leków p/prątkowych zalecanych przez lekarza. W pierwszym okresie /2-3 m-ce/ są to 4 lub 3 leki p/prątkowe; potem 2 leki p/prątkowe, przyjmowanie leków w dawkach zalecanych przez lekarza /tyle i tylko tyle tabletek, ile zalecił lekarz/, przyjmowanie leków w rytmie zalecanym przez lekarza - początkowo /pierwsze 2-3 m-ce/ codziennie, a następnie 2 lub 3 razy w tygodniu. przyjmowanie leków tak długo, jak zalecił lekarz, najczęściej przez 6 m-cy. leki p/prątkowe chory powinien przyjmować w obecności pielęgniarki, wolontariusza. Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc Gruźlica wielolekooporna Skuteczność leczenia 52% (WHO 2013) WHO: Global tuberculosis report 2015 Gruźlica wielolekooporna Skuteczność leczenia 55% (WHO 2018) WHO: Global tuberculosis report 2018 Gruźlica wielolekooporna Skuteczność leczenia 57% (WHO 2020) WHO: Global tuberculosis report 2020 Gruźlica wielolekooporna WHO: Global tuberculosis report 2023 Gruźlica wielolekooporna Skuteczność leczenia 60% w 2019(WHO 2022) WHO: Global tuberculosis report 2022 Gruźlica wielolekooporna Skuteczność leczenia ponad 68% (WHO 2024) WHO: Global tuberculosis report 2024 Leki Przeciwwirusowe  Leki przeciwwirusowe Wirusy składają się z: -kwasów nukleinowych DNA lub RNA – tworząc Genom -otoczony płaszczem białkowym Wirusy wykorzystują komórki gospodarza do replikacji i produkcji białek Adsorbcja-> Penetracja-> Odpłaszczanie-> Replikacja genomu ->tworzenie nukleokapsydów https://qph.ec.quoracdn.net Leki Przeciwwirusowe Antywirusowe – nie zabijają wirusa ale hamują jego rozwój Wirocydy– deaktywują, zabijają wirusy (fizycznie lub chemicznie – detergenty) Leki Przeciwwirusowe Mechanizmy działania: -Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych -Hamowanie wnikania wirusa do komórek gospodarza -Odpłaszczanie – hamowanie uwalniania genomu -Wpływ na aktywność układu immunologicznego  Analogi nukleozydowe - Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych Acyklowir (Zovirax – nazwa handlowa) -Inhibitor polimerazy DNA -> zablokowanie replikacji Zastosowanie: opryszczka (HSV), ciężkie przebiegi ospy wietrznej, półpasiec (bolesne pęcherze i wysypka wzdłuż przebiegu nerwów – po kontakcie lub przebyciu ospy wietrznej) Acyklowir Fosforylacja –kinaza wirusa Trifosforany analogów nukleozydów Wbudowanie ich do DNA wirusa Zahamowanie syntezy DNA wirus http://www.hivwebstudy.org  Analogi nukleozydowe - Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych Acyklowir (Zovirax –nazwa handlowa) -Inhibitor polimerazy DNA -> zablokowanie replikacji Zastosowanie: opryszczka (HSV), ciężkie przebiegi ospy wietrznej, półpasiec (bolesne pęcherze i wysypka wzdłuż przebiegu nerwów – po kontakcie lub przebyciu ospy wietrznej) Oporność -> Mutacje Polimerazy DNA wirusa Inne: Widarabina, Rybawiryna http://www.hivwebstudy.org Hamowanie wnikania wirusa do komórek gospodarza Enfuwirtyd Wskazania: HIV-1  Inhibitory neuraminidazy Oseltamivir (Tamiflu) Neuraminidaza powoduje uwalnianie wirusa Zastosowanie: profilaktyka i leczenie grypy A i B Leki hamujące uwalnianie Genomu – hamowanie odpłaszczania Amantadyna Hamuje odsłanianie genomu wirusa w komórce zakażonej i hamuje jego namnażanie Wskazania: Wirus grypy typu A (słaby efekt terapeutyczny) http://www.ufrgs.br/  Baloxavir-Inhibitor endonukleaz (Grypa) Chua, kien & Mohamed, Isa & Mohd Yunus, Mohd & Md Nor, Norefrina & Kamil, Khidhir & Kumar, Jaya. (2021). The Anti-Viral and Anti-Inflammatory Properties of Edible Bird’s Nest in Influenza and Coronavirus Infections: From Pre-Clinical to Potential Clinical Application. Frontiers in Pharmacology. 12. 633292. 10.3389/fphar.2021.633292. Wakcynoterapia - szczepionki Stymulacja układu odpornościowego do produkcji swoistych przeciwciał poprzez wprowadzanie do organizmu antygenów. Zabity drobnoustrój lub atenuowany (osłabiona zjadliwość [mutacja] – niezdolny do wywołania choroby) Wytworzenie komórkowej pamięci poszczepiennej Powstają przeciwciała Odporność – kilka tygodni do kilku lat NOP – Niepożądane Odczyny Poszczepienne  Interferony Białka sygnałowe- Glikoproteiny które są produkowane przez komórki organizmu zakażonego wirusem Mechanizm działania: -wspomagają rozpoznawanie antygenów -aktywność komórek immunologicznych -hamują syntezę białek wirusa(ham. powielanie) Zastosowanie: WZW-C, choroby autoimmunologiczne https://figures.boundless-cdn.com Sotrovimab -przeciwciało monoklonalne Źródło doi:10.1001/jama.2021.1225 Wirusowe Zapalenie Wątroby – Typu C Choroba zakaźna – przewlekła postać -> marskość wątroby Duża zmienność wirusa Przyczyny: Narkotyki, Sprzęt medyczny, transfuzja krwi Wykrywanie: przeciwciała anty-HCV Leczenie: Interferon+Rybawiryna, 48 tygodni, 50% wyleczenia (HCV genotyp 3)  Wirusowe Zapalenie Wątroby – Typu C Terapia DAA – Direct Acting Antiviral WHO: 1 Generacja DAA nie zalecana Źródło: Bertino G Et al.. Chronic hepatitis C: This and the new era of treatment. World J Hepatol 2016; 8(2): 92-106 HIV/AIDS Wirus nabytego niedoboru odporności Niszczy układ odpornościowy chorego (powiela się w limfocycie T) Brak charakterystycznych objawów W przypadku braku leczenia, po wielu latach AIDS (zespół nabytego upośledzenia odporności)-> zapalenia płuc, gruźlica Kiedy wynik testu na obecność antygenu wirusa lub przeciwciał jest nie pewny?  jeśli od ostatniej „ryzykownej” sytuacji nie minęło 12 tygodni Brak możliwości wyleczenia  HIV/AIDS – Terapia HAART – intensywna terapia anty retrowirusowa Kilka leków- różnych, działających na różne etapy cyklu rozwoju wirusa Zasada łączenia leków z dwóch różnych grup Obniżenie liczby kopii wirusa Cel: Odbudowa układu odpornościowego chorego -Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – zydowudyna + lamiwudyna Inhibitory Proteazy --> Combivir +Inhibitor Proteazy www.aids.gov.pl LEKI PRZECIWBÓLOWE  DEFINICJA BÓLU Przykre czuciowe i emocjonalne doświadczenie, wywoływane rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub opisywanym w kategoriach takiego uszkodzenia (Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań Bólu, International Association for the Study of Pain, IASP).  Drogi bólowe Wyspecjalizowane receptory - wolne zakończenia nerwów (w skórze, opłucnej, otrzewnej, oponach mózgowych, okostnej, stawach i narządach wewnętrznych) Stymulacja – Uszkodzenie mechaniczne – Nadmierna temperatura – Podrażnienie chemiczne Dwa typy neuronów – A-delta: pierwszy ból, ostry – C: wtórny ból, tępy Cztery różne procesy: – transdukcja, transmisja, modulacja, percepcja 3 4  Rodzaje bólów Ból nocyceptorowy: powstaje wskutek podrażnienia zakończeń nerwowych włókien A delta i C, które przekazują bodźce bólowe ze skóry, mięśni, kości oraz bóle trzewne. Ból neuropatyczny: związany z zaburzeniami neurotransmisji wskutek długotrwałej stymulacji lub uszkodzenia ciągłości struktur układu nerwowego ośrodkowego lub obwodowego. Ból idiopatyczny – o nieznanej etiologii, wyzwalany m.in. przez stres, lęk i depresję  Uszkodzenie tkanki Uwalnianie chemicznych substancji i enzymów (mediatorów), które zmieniają aktywność i wrażliwość neuronów czuciowych – Prostaglandyny, leukotrieny: sensytyzacja receptorów – Bradykinina i PGs: pobudzają bezpośrednio neurony – Histamina: ból, świąd Skutek: – Wzrost aktywności nocyceptorów – Hyperalgezja – Neurogenny obrzęk 6  Mediatory bólu 1. Uwalniane z uszkodzonej tkanki (jony wodorowe, jony potasowe, bradykinina, prostaglandyny) 2. Z komórek tucznych: histamina 3. Z płytek krwi: serotonina 4. Z obwodowych zakończeń nocyceptorowych: substancja P Efekt sumaryczny: pobudzenie lub uwrażliwienie receptorów bólowych (nocyceptorów) Podział leków przeciwbólowych Nieopioidowe (nienarkotyczne) leki przeciwbólowe Opioidowe (narkotyczne) leki przeciwbólowe  Nieopioidowe leki przeciwbólowe 1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (salicylany, pochodne kwasu octowego, propionowego, fenamowego, oksykamy) o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i silnym przeciwzapalnym 2. Leki przeciwgorączkowo-przeciwbólowe pozbawione działania przeciwzapalnego (metamizol, paracetamol)  Działania prostaglandyn Uwrażliwianie nocyceptorów Zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego, (cytoprotekcja) Osłabienie czynności motorycznej jelit Nasilenie wydalania sodu z moczem Nasilenie agregacji płytek krwi przez tromboksan A2 Zwiększenie napięcia mięśnia macicy (inhibitory znoszą ból towarzyszący miesiączkowaniu) Termoregulacja (pirogen – makrofag - IL-1, IL-6 – COX-2 – PGE2 – wzrost cAMP w neuronach ośrodka termoregulacyjnego podwzgórza = gorączka) Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Mechanizm: hamowanie aktywności cyklooksygenaz metabolizujących kwas arachidonowy do prostaglandyn PGI2 i PGE2 tromboksanu TxA2 Działanie: - przeciwbólowe obwodowe i ośrodkowe, słabsze od działania opioidów, nie uzależniają - przeciwzapalne (blokada syntezy prostaglandyn) - przeciwgorączkowe (blokada syntezy PGE2) - antyagregacyjne (blokada syntezy tromboksanu A2)  Niesteroidowe leki przeciwzapalne – mechanizm działania Hamowanie indukowalnej cyklooksygenazy-2 (COX-2) => Działanie przeciwgorączkowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne Hamowanie konstytutywnej cyklooksygenazy-1 (COX-1) => także działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego  Podział NLPZ pod względem specyficzności do COX-1 i COX-2 1. Względnie selektywne inhibitory COX-1 2. Mniej selektywne inhibitory COX-1 (ibuprofen, tenoxicam, paracetamol) 3. Nieselektywne, o podobnym powinowactwie do obu enzymów (naproxen, diklofenak, nabumeton) 4. Względnie selektywne inhibitory COX-2 (nimusulid, meloksykam) 5. Wybiórcze inhibitory COX-2 (rofekoksyb (Vioox), celekoksyb, parekoksyb, waldekoksyb)  Niesteroidowe leki przeciwzapalne Działania niepożądane: - przewód pokarmowy (wzdęcia, nudności, wymioty, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (brak ochronnej PGE2), ryzyko krwawienia - uszkodzenie wątroby - niewydolność nerek (spadek przepływu krwi przez nerki z powodu braku PGE2 i PGI2) - układ oddechowy (obrzęk krtani, napady dychawicy oskrzelowej) - OUN (bóle i zawroty głowy, depresja) - odczyny skórne, alergiczne  Kwas acetylosalicylowy Wskazania: bóle różnego pochodzenia (bóle głowy, mięśni, stawów, bóle w przebiegu chorób nowotworowych), gorączka, przeziębienia, choroba reumatyczna i gośćcowa, prewencja wtórna zawału mięśnia sercowego, zapobieganie zakrzepicy naczyń krwionośnych Przeciwwskazania: choroba wrzodowa, stany zapalne przewodu pokarmowego, skazy krwotoczne, zaburzenia krzepnięcia krwi i równowagi kwasowo-zasadowej, ciąża i okres karmienia piersią, dzieci poniżej 12 r.ż. (ryzyko zespołu Reye’a), ostrożnie w niewyrównanej niewydolności krążenia, nerek i wątroby, astmie.  ASPIRYNA (KWAS ACETYLOSALICYLOWY) NAJWAŻNIEJSZY LEK PRZECIWPŁYTKOWY (HAMUJĄCY AGREGACJĘ PŁYTEK PRZEZ ZAHAMOWANIE SYNTEZY TROMBOKSANU A2) INAKTYWUJE COX-1 PRZEZ NIEODWRACALNĄ ACETYLACJĘ RESZTY SERYNOWEJ, modyfikacja aktywności COX-2 DOJRZAŁE PŁYTKI POSIADAJĄ WYŁĄCZNIE COX-1 i SĄ POZBAWIONE JĄDER, CO UNIEMOŻLIWIA REGENERACJĘ USZKODZONEGO ENZYMU, DLATEGO DZIAŁANIE ANTYAGREGACYJNE UTRZYMUJE SIĘ PRZEZ WIELE DNI Mutchler, 2001  Aspiryna Działanie przeciwpłytkowe 100mg Działanie przeciwgorączkowe 300mg Działanie przeciwbólowe 500mg Działanie przeciwzapalne >1000mg NLP- pochodne kwasu propionowego: Ibuprofen – działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe porównywalne do aspiryny, lepiej tolerowany Ketoprofen – działanie przeciwbólowe, działanie niepożądane z przewodu pokarmowego, zwykle łagodne  NLP - pochodne para-aminofenolu: Paracetamol – mechanizm nieznany (hamowanie COX-3 w OUN?, hamowanie wychwytu zwrotnego anandamidu ?), działanie analgetyczne (ośrodkowe) i przeciw -gorączkowe podobne do aspiryny, nie działa przeciwzapalnie, działanie niepożądane na przewód pokarmowy i przeciwpłytkowe słabsze niż aspiryny. Skuteczny i bezpieczniejszy niż aspiryna u dzieci. Przy przedawkowaniu powstają metabolity silnie toksyczne dla wątroby!  NLP – Pochodna pirazolonu Metamizol (Pyralgin) => Silne działanie przeciwbólowe i spazmolityczne, działanie niepożądane: agranulocytoza (spadek liczby neutrofili => organizm bardziej podatny na infekcje) Narkotyczne leki przeciwbólowe Agoniści receptorów opioidowych: morfina, kodeina, fentanyl, metadon, tramadol Leki agonistyczno-antagonistyczne: pentazocyna, buprenorfina  Mechanizm przeciwbólowego działania opioidów 1. Bezpośrednie hamowanie wstępującego przekaźnictwa informacji bólowych z rogów grzbietowych rdzenia kręgowego 2. Aktywacja zstępujących obwodów regulacji bólu (z śródmózgowia do rdzenia kręgowego) 3. Miejscowe działanie przeciwbólowe w stanach zapalnych (wpływ na nerwy obwodowe opioidów uwalnianych z komórek immunologicznych)  Morfina Wskazania: silne i bardzo silne bóle o różnej etiologii (pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe, ból zawałowy), zespoły bólowe przebiegające z męczącym suchym kaszlem  Kodeina Działania ośrodkowe: - przeciwkaszlowe - przeciwbólowe (10 x słabsze od morfiny) - uspokajające Działanie obwodowe: - przeciwbiegunkowe  Fentanyl syntetyczna pochodna fenylopiperydyny Działanie: przeciwbólowe (100 x silniejsze od morfiny, lecz krótsze), słabiej niż morfina wpływa na motorykę przewodu pokarmowego, w mniejszym stopniu działa sedatywnie i euforyzująco, ma niewielki wpływ na układ krążenia, nie działa depresyjnie na mięsień sercowy  Fentanyl Wskazania: w bólach ostrych, (urazowych, pooperacyjnych, w bólu zawałowym). Jako analgetyk w znieczuleniu ogólnym, w neuroleptoanalgezji (w dużych dawkach w zabiegach kardio- chirurgicznych i neurochirurgicznych), w znieczuleniach miejscowych, bóle nowotworowe.  Metadon Wskazania: lek drugiego rzutu w zwalczaniu silnych bólów okołooperacyjnych i nowotworowych, w leczeniu substytucyjnym uzależnienia od morfiny i heroiny, w leczeniu zespołu odstawiennego od opiatów. Działania niepożądane: przyrost masy ciała, zaparcia, poty, ślinotok, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia apetytu, oddychania, snu, euforia, wzrost napięcia mięśni gładkich retencja moczu  Tramadol Działania: przeciwbólowe, sedatywne i przeciwkaszlowe. Wskazania: silne bóle ostre i przewlekłe (pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe, bolesne zabiegi diagnostyczne i lecznicze, bóle wieńcowe) Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na opioidy, zatrucia alkoholem, lub lekami nasennymi, psychotropowymi, pierwszy trymestr ciąży.  Buprenorfina pochodna tebainy, właściwości agonistyczno-antagonistyczne Działanie: silne i długotrwałe przeciwbólowe, ograniczona zdolność do wywoływania euforii, słabo kurczy mięśnie gładkie, niewielki wpływ na parametry układu krążenia, zwęża źrenice.  Buprenorfina Wskazania: ból ostry i przewlekły o różnej etiologii (okołooperacyjny, w przebiegu zawału mięśnia sercowego, w chorobach nowotworowych) Działania niepożądane: depresja układu oddechowego, zawroty głowy, ortostatyczne spadki ciśnienia, senność, zaburzenia orientacji, nudności, wymioty, nadmierne pocenie się, retencja moczu Interakcje: nasila działanie leków wpływających depresyjnie na OUN, antagonizuje efekty innych opiatów Drabina analgetyczna WHO Drabina analgetyczna  Zasada leczenia bólu lekami opioidowymi Leczenie należy rozpoczynać zawsze od małej dawki i stopniowo ją zwiększać do najmniejszej dawki zapewniającej zadowalający efekt przeciwbólowy przy minimalnych skutkach niepożądanych - stopniowe zwiększanie dawki może zmniejszyć ryzyko ich wystąpienia  Marihuana a leczenie bólu łagodzi ból neuropatyczny oraz bóle receptorowe niezwiązane z chorobą nowotworową. Oddziałuje z siłą porównywalną z lekami z II stopnia drabiny analgetycznej World Health Organization (np. tramadol czy kodeina). W bólu silnym (III stopień drabiny) może opóźniać występowanie tolerancji na poszczególne opioidy. Tym samym ogranicza konieczność rotacji opioidów oraz podawania ich w dużych i stale zwiększanych dawkach.  FARMAKOLOGIA WYBRANE ZAGADNIENIA, MATERIAŁY DYDAKTYCZNE 2024/2025 DR N. MED. TOMASZ BOCHENEK INSTYTUT ZDROWIA PUBLICZNEGO WYDZIAŁ NAUK O ZDROWIU UNIWERSYTET JAGIELLOŃSKI – COLLEGIUM MEDICUM 1 FARMAKOLOGIA CENTRALNEGO UKŁADU NERWOWEGO 2 2 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 1  TERMINOLOGIA Przekaźnictwo chemiczne w CUN: – Neuroprzekaźniki – Neuromodulatory – Czynniki neurotropowe Terminologia: – Gr. analepticos – przywracający zdrowie, wzmacniający – „-leptyki” – hamujące – „-analeptyki” – nasilające – „-dysleptyki” – zaburzające Leki psychotropowe – wpływające na nastrój i zachowanie 3 3 KLASYFIKACJA LEKÓW DZIAŁAJĄCYCH NA UKŁAD NERWOWY (WHO) Znieczulające Przeciwbólowe Przeciwpadaczkowe Przeciwparkinsonowe Psycholeptyczne Psychoanaleptyczne Inne leki działające na CUN 4 4 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 2  KLASYFIKACJA LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH (w oparciu o: WHO), cz.1 LEKI PSYCHOLEPTYCZNE (hamujące, psychodepresyjne, psychoinhibitory): Przeciwpsychotyczne (neuroleptyczne, przeciwschizofreniczne, duże trankwilizatory) – 3 grupy fenotiazyn – p. butyrofenonu – p. indolu – p. tioxantenu – p. (difenylobutylo-) piperydyny – p. dibenzoazepiny (diazepiny), oxazepiny i tiazepiny – neuroleptyki stosowane w ciężkich dyskinezach – sole litu – inne 5 5 KLASYFIKACJA LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH (w oparciu o: WHO), cz.2 Anksjolityczne (kojące) – p. benzodiazepin – p. difenylometanu – karbamaty – p. dibenzo-bicyklo-oktadienu – p. azaspirodekanedionu – inne Nasenne i uspokajające (sedatywne, przeciwlękowe, małe trankwilizatory, ataraktyki) – barbiturany i ich kombinacje – aldehydy – p. benzodiazepin – p. piperydynedionu – inne 6 6 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 3  KLASYFIKACJA LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH (w oparciu o: WHO), cz.3 LEKI PSYCHOANALEPTYCZNE (pobudzające, psychotoniczne): Przeciwdepresyjne (tymoanaleptyki) – nieselektywne inhibitory wychwytu monoamin – selektywne inhibitory wychwytu serotoniny – nieselektywne inhibitory MAO – inhibitory MAO-A – inne Psychostymulujące (psychostymulatory, leki pobudzające psychomotorycznie), stosowane w ADHD i nootropowe – sympatykomimetyki działające centralnie – pochodne ksantyn – inne psychostymulanty i leki nootropowe 7 7 KLASYFIKACJA LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH (w oparciu o: WHO), cz.4 Leki złożone psycholeptyczne i psychoanaleptyczne – antydepresanty + psycholeptyki – psychostymulanty + psycholeptyki Przeciwdemencyjne: – antycholinesterazy – inne 8 8 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 4  KLASYFIKACJA LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH (podr. pod red. Danysza) Leki wpływające względnie wybiórczo na czynności psychiczne: procesy kojarzeniowe (intelektualne) i stany emocjonalne Leki psychodepresyjne – hamujące (psycholeptica): – Neuroleptyki (neuroleptica) – Leki kojące, anksjolityczne (anxiolytica) Leki psychoanaleptyczne – pobudzające (psychoanaleptica): – Leki psychotoniczne (psychotonica) – Leki przeciwdepresyjne (antidepressiva) Leki psychodysleptyczne (psychodysleptica, psychosomimetica, halucynogeny) 9 9 FARMAKOLOGIA CHORÓB NEURODEGENERACYJNYCH 10 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 5  CHOROBY NEURODEGENERACYJNE nieprawidłowe fałdowanie (nieprawidłowa agregacja białek śmierć neuronów konformacja) białek Śmierć neuronalna: – 2 mechanizmy: martwica (nekroza – nagłe uszkodzenie) apoptoza (programowana śmierć komórki) – rola ekscytotoksyczności – e. to zabijanie neuronów w związku z nadmiernym napływem jonów Ca; hiperkalcemii; hiperkalcemia aktywuje enzymy uszkadzające komórki; napływ jonów Ca może być stymulowany np. przez glutaminian działający poprzez receptory jonowe (typu NMDA; glutaminergiczne) i metabotropowe – rola w neurodegeneracji także: stresu oksydacyjnego, zaburzeń 11 mitochondriów związanych z wiekiem, toksyn środowiskowych 11 RODZAJE STANÓW NEURODEGENERACYJNYCH niedokrwienne uszkodzenie mózgu (udar) demencja (choroba Alzheimera) choroba Parkinsona choroba Huntingtona neurodegeneracje wywołane przez priony (encefalopatie gąbczaste), np.: – choroba Creutzfelda-Jacoba – kuru – w Papui-Nowej Gwinei, związana z kanibalizmem – u bydła – „choroba wściekłych krów” (BSE - Bovine Spongiform Encephalopathy) 12 12 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 6  CHOROBA ALZHEIMERA Patogeneza choroby Alzheimera: – nieprawidłowy proces degradacji białka będącego prekursorem β- amyloidu – pozakomórkowe blaszki amyloidowe (beta-proteina amyloidowa) – wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne zbudowane z białek tau Ubytek neuronów cholinergicznych w jądrach przodomózgowia (w badaniach post mortem): – obniżenie aktywności acetylotransferazy cholinowej (CAT) syntetyzującej acetylocholinę (ACh) 13 13 CHOROBA ALZHEIMERA Leczenie w zakresie mechanizmów biochemicznych lub zmian poznawczych: – inhibitory acetylocholinesterazy: takryna (1. lek, już wycofany z obrotu, liczne działania niepożądane), donepezil, rywastygmina, galantamina – antagoniści receptora NMDA: memantyna – leki nootropowe: piracetam, aniracetam (ograniczone znaczenie) Leczenie wspomagające, związane z innymi problemami w przebiegu choroby Alzheimera: – pobudzenie ruchowe i agresja (benzodiazepiny, atypowe neuroleptyki) – urojenia (neuroleptyki) – depresja (amitryptylina, fluoksetyna) – zaburzenia snu 14 14 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 7  CHOROBA PARKINSONA Parkinsonizm - zespół hipertoniczno-hipokinetyczny w następstwie zaburzeń ośrodków układu pozapiramidowego uszkodzenia gałki bladej, jądra skorupy, jądra ogoniastego (jądra podstawy mózgu), drogi istota czarna - prążkowie lub prążkowia Obraz mikroskopowy: wewnątrzkomórkowe wtręty – ciała Lewy’ego (nieprawidłowe białko α-synukleina) Główne objawy: – drżenie spoczynkowe (tremor; ruchy „kręcenia pigułek”, „liczenia pieniędzy”) – sztywność mięśniowa (rigiditas) – zubożenie ruchowe (hipokinezja, hypo-/akinesis) – charakterystyczny chód – objawy pozaruchowe – różnie nasilone zaburzenie funkcji poznawczych (otępienie, depresja, upośledzenie funkcji AUN) 15 15 CHOROBA PARKINSONA: ZMIANY NEUROCHEMICZNE Poznanie zmian biochemicznych – opis objawów zatrucia grupy młodych narkomanów źle przygotowaną heroiną – neurotoksyna MPTP uszkadzająca neurony dopaminowe układu nigrostriatalnego (1982r) Zmniejszenie stężenia dopaminy w rezultacie ubytku komórek nerwowych produkujących dopaminę w jądrach podstawy mózgu (być może pod wpływem MPTP) Zwiększenie stężenia ACh (receptory ACh działają przeciwnie do dopaminowych i hamują presynaptycznie zakończenia dopaminergiczne) 16 16 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 8  CH. PARKINSONA - FARMAKOTERAPIA Leki zastępujące dopaminę – lewodopa (L-DOPA; (dihydroxyphenylalanine): – zazwyczaj łącznie z inhibitorami dekarboksylazy DOPA (nieprzechodzącymi przez barierę krew-mózg): karbidopa, benserazyd – niekiedy stosowana także z inhibitorami COMT (e. rozkładający L- DOPA) - tolkapon, entakapon Leki działające tak, jak dopamina – agoniści receptora dopaminowego: – pochodne ergotaminowe (alkaloidów sporyszu): bromokryptyna, pergolid (rzadko już stosowane) – pochodne nieergolinowe: pramipeksol, ropinirol, rotygotyna (lepiej tolerowane) Leki zapobiegające rozkładowi dopaminy: – inhibitory MAO-B (e. rozkładający dopaminę; typ B obecny właśnie w prążkowiu); być może działają także neuroprotekcyjnie: selegilina 17 17 CH. PARKINSONA – FARMAKOTERAPIA; INNE, RZADZIEJ STOSOWANE LEKI I METODY EKSPERYMENTALNE Leki o złożonym mechanizmie działania: budypina Leki zwiększające uwalnianie dopaminy (plus inne mechanizmy; ograniczanie uwalniania ACh) – głównie na początku leczenia: amantadyna Leki blokujące (antagoniści) receptory Ach: benzatropina, biperyden Eksperymentalne nie-farmakologiczne metody leczenia – przeszczepy neuronów Przyszłość – komórki macierzyste ? 18 18 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 9  CHOROBA PARKINSONA (c.d.) Działania niepożądane lewodopy: – ośrodkowe: dyskinezje stany „włączenia-wyłączenia” (on-off) – hipo-/hiperkineza wraz ze spadkiem/wzrostem stężenia L-DOPA (krótki okres półtrwania leku) nudności i anoreksja zaburzenia psychiczne: – objawy psychotyczne (urojenia, omamy) – majaczenia, bezsenność, koszmarne sny, dezorientacja – obwodowe: podciśnienie tętnicze pobudzenie i niemiarowość czynności serca zaburzenia czynności ukł. pokarmowego z utratą łaknienia zaburzenia hormonalne 19 19 FILM PODSUMOWUJĄCY FARMAKOTERAPIĘ CH. PARKINSONA Patofizjologia ch. Parkinsona Biochemia neuronów dopaminergicznych Mechanizmy działania leków przeciwparkinsonowych Źródło: Pharmacology - DRUGS FOR PARKINSON'S DISEASE (MADE EASY) https://www.youtube.com/watch?v=Z84iypHdftQ (10’) 20 20 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 10  FILM PODSUMOWUJĄCY FARMAKOTERAPIĘ CH. ALZHEIMERA Patofizjologia choroby Alzheimera Inhibitory cholinesterazy Inhibitory NMDA Możliwa przyszłość farmakoterapii ch. Alzheimera Źródło: Farmakologia - leki na chorobę Alzheimera (w prosty sposób) https://www.youtube.com/watch?v=euzRPrvrwj0 (7’) 21 21 LEKI USPOKAJAJĄCE (SEDATYWNE) I NASENNE ORAZ PRZECIWLĘKOWE (KOJĄCE, ANKSJOLITYCZNE) 22 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 11  CHARAKTERYSTKA STANÓW LĘKOWYCH I ZABURZEŃ SNU Lęk (obawa) i lęk paniczny Podział kliniczny zaburzeń lękowych: – uogólnione zaburzenia lękowe – socjalne zaburzenia lękowe – zaburzenia paniki – fobie – pourazowe zaburzenia stresowe – zaburzenia obsesyjno-kompulsywne Objawy lęku: – wyrażanie skarg, objawy somatyczne i autonomiczne, wpływ na aktywność zawodową lub edukacyjną Bezsenność: – charakterystyka: trudność w zaśnięciu, zbyt krótki sen, zbyt płytki sen, sen przerywany czuwaniem – przyczyny: 1. układ sygnałów, 2. układ sygnałów, zmiany w OUN 23 23 FARMAKOLOGIA STANÓW LĘKOWYCH Ogólne właściwości leków nasennych i uspokajających Nazewnictwo: leki przeciwlękowe (anksjolityczne), nasenne (hypnotica), kojące (ataractica*), uspokajające (sedativa), małe trankwilizatory, relaxantia *gr. ataraxia – niewzruszoność, równowaga ducha 24 24 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 12  obecnie: dawniej: działające bardziej swoiście leki kojące leki (anksjolityczne, przeciwlękowe); uspokajające rzadko także leki nasenne w małych dawkach CZĘSTOŚĆ STOSOWANIA 25 25 LECZENIE LĘKU Leki przeciwdepresyjne: – SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) – fluoksetyna, paroksetyna, sertralina – SNRI (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor) - wenlafaksyna Benzodiazepiny (leczenie ostrego lęku) Buspiron (agonista receptorów 5-HT1A) Niektóre leki przeciwpadaczkowe - gabapentyna, pregabalina, tiagabina, walproinian Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne - olanzapina, risperidon Antagoniści β-adrenoceptorów - propranolol 26 26 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 13  LECZENIE BEZSENNOŚCI Benzodiazepiny (krótkodziałające) Zolpidem, zopiklon - różne chemicznie lecz podobnie działające do benzodiazepin Leki przeciwhistaminowe – difenhydramina, prometazyna Inne, różnorodne (już niezalecane choć stosowane z przyzwyczjanie terapeutycznego) – wodzian chloralu, meprobamat, metakwalon 27 27 GRUPY LEKÓW USPOKAJAJĄCYCH I NASENNYCH ORAZ P-LĘKOWYCH (1.) Leki przeciwdepresyjne (np. SSRI, SNRI) – podstawowe obecnie leki przeciwlękowe Benzodiazepiny – grupa leków stosowanych w ostrym łagodzeniu ciężkiego i upośledzającego lęku oraz we wczesnych stadiach leczenia lęku lekami p-depr. (nitrazepam, flunitrazepam, midazolam, lorazepam, oksazepam) Zolpidem, zopiklon - podobne do benzodiazepin Agoniści receptorów 5-HT1A – grupa nowa, działają tylko p- lękowo, nie zaś nasennie - buspiron Niektóre leki przeciwpadaczkowe - gabapentyna, pregabalina, tiagabina, walproinian Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne - olanzapina, risperidon 28 28 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 14  GRUPY LEKÓW USPOKAJAJĄCYCH I NASENNYCH ORAZ P-LĘKOWYCH (2.) Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych – leczenie objawowe lęku – propranolol Leki przeciwhistaminowe (antag. rec. H1) działanie usypiające – difenhydramina, prometazyna Leki roślinne: preparaty m.in. z kozłka lekarskiego, chmielu, mięty, głogu, melisy, rumianku Barbiturany – rzadko obecnie stosowane jako p-lękowe i nasenne lecz gł. jako leki p-drgawkowe (fenobarbital) i wprowadzenie do narkozy (tiopental) Związki bromu (współcześnie rzadko stosowane) 29 29 GRUPY LEKÓW USPOKAJAJĄCYCH I NASENNYCH ORAZ P-LĘKOWYCH (3.) Inne leki stosowane jako p-lękowe: – pochodne difenylometanu (hydroksyzyna) – działanie gł. p-lękowe – stare, obecnie stosowane rzadko (z „przyzwyczajenia terapeutycznego”, popularne kiedyś przed benzodiazepinami i lekami przeciwdepresyjnymi) lub już niestosowane: pochodne dioli (meprobamat) – również jako „miorelaxantia” wodzian chloralu metakwalon dawniej - paraldehyd 30 30 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 15  BENZODIAZEPINY Wpływ na CUN: – łagodzenie lęku i agresji, wywoływanie sedacji i snu, zmniejszenie napięcia mięśni i zaburzeń koordynacji, działanie p-drgawkowe Mechanizm działania: allosterycznie na rec. GABA, zwiększając jego powinowactwo do GABA Działania niepożądane: – toksyczność ostra, działania związane ze stosowaniem terapeutycznym, tolerancja i uzależnienie Długość działania: – długie (ponad 1-2 dni): klonazepam, diazepam, chlorodiazepoksyd, flurazepam – średnio długie (1 dzień): alprazolam, nitrazepam – krótkie (kilkanaście godzin): oksazepam, temazepam, lorazepam – ultrakrótkie (kilka godzin): midazolam, zolpidem Antagoniści benzodiazepin: flumazenil 31 31 FILM PODSUMOWUJĄCY LEKI O DZIAŁANIU USPOKAJAJĄCYM I NASENNYM Zjawiska lęki i bezsenności Rola GABA jako neuroprzekaźnika w CUN oraz receptory dla GABA Rola układu limbicznego w kontroli lęku Leki uspokajające i nasenne: – benzodiazepiny – barbiturany – leki nasenne nie-benzodiazepinowe Źródło: Pharmacology - BENZODIAZEPINES, BARBITURATES, HYPNOTICS (MADE EASY) https://www.youtube.com/watch?v=4ZHudeMho8g (8’) 32 32 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 16  LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE 33 PSYCHOZY I SCHIZOFRENIA Najważniejsze psychozy: – schizofrenia – choroby afektywne – psychozy organiczne Objawy schizofrenii: – objawy pozytywne: złudzenia (często paranoidalne) i omamy (halucynacje), zaburzenia myślenia (np. manie wielkości, nieracjonalne wnioski), katatonia (zaburzona aktywność ruchowa, np. o charakterze sztywności lub bezcelowej aktywności ruchowej) – objawy negatywne: wycofanie kontaktów społecznych, spłycenie reakcji emocjonalnych, anhedonia (niezdolność do odczuwania przyjemności), niechęć do wykonywania codziennych obowiązków Teorie powstawania schizofrenii – gł. dopaminowa 34 34 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 17  GRUPY LEKÓW PRZECIWPSYCHOTYCZNYCH Klasyczne, typowe: Pochodne fenotiazyny – chlorpromazyna, lewomepromazyna, promazyna, tiorydazyna, pipotiazyna, flufenazyna, perazyna, perfenazyna Pochodne tioksantenu – chlorprotyksen, flufentyksol, klopentyksol Pochodne butyrofenonu – haloperydol, droperydol Atypowe: Pochodne piperydyny – penflurydol, pimozyd, fluspirylen Pochodne dibenzodiazepiny – klozapina, olanzapina Pochodne benzamidu – sulpiryd, sultopryd Selektywne blokery receptorów D2 – raklopryd, remoksypryd Blokery receptorów 5-HT2 – risperydon, amperozyd 35 35 DZIAŁANIE LEKÓW PRZECIWPSYCHOTYCZNYCH Wpływ na zachowanie: – kojąco, uspokajająco, nasennie – apatia, zmniejszona inicjatywa – brak istotnego wpływu na funkcje intelektualne Działania niepożądane: – działania pozapiramidowe: ostre dystonie i późne dyskinezy – działania endokrynne: wzrost stężenia prolaktyny – sedacja, blokowanie rec. muskarynowych, alfa-adrenergicznych, przyrost masy ciała – reakcje nadwrażliwości: żółtaczka, leukopenia, agranulocytoza, pokrzywka, złośliwy zespół neuroleptyczny 36 36 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 18  FILM PODSUMOWUJĄCY LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE Zastosowania kliniczne leków przeciwpsychotycznych Szlaki dopaminergiczne i receptory dla dopaminy w CUN Leki p-psychotyczne I. generacji (typowe) Leki p-psychotyczne II. generacji (atypowe) Źródło: Pharmacology - ANTIPSYCHOTICS (MADE EASY) https://www.youtube.com/watch?v=nKkIh1B2Js8&t=28s (8’) 37 37 LEKI PRZECIWDEPRESYJNE 38 Farmakologia – materiały dydaktyczne. Tomasz Bochenek IZP WNZ UJ CM 19  CHOROBY AFEKTYWNE Choroby charakteryzujące się głównie zmianami nastroju (depresja lub mania) a w mniejszym stopniu zaburzeniami myślenia Objawy: – emocjonalne – biologiczne Rodzaje objawów depresji: – depresja jednobiegunowa: reaktywna endogenna – depresja dwubiegunowa (naprzemiennie mania i depresja)