Leki przeciwlękowe i nasenne PDF

Leki przeciwlękowe i nasenne Istota lęku i jego leczenia Prawidłowa odpowiedź lękowa składa się z zachowań obronnych, odruchów wegetatywnych, pobudzenia, zwiększenia czujności, wydzielania kortykosteroidów i negatywnych emocji. W stanach lękowych reakcje te powtarzają się niezależnie od czynników ze...

Leki przeciwlękowe i nasenne Istota lęku i jego leczenia Prawidłowa odpowiedź lękowa składa się z zachowań obronnych, odruchów wegetatywnych, pobudzenia, zwiększenia czujności, wydzielania kortykosteroidów i negatywnych emocji. W stanach lękowych reakcje te powtarzają się niezależnie od czynników zewnętrznych. Zaburzenia lękowe dzielimy na: 1.​ Zaburzenia obejmujące strach - napady paniki, fobie 2.​ Zaburzenia obejmujące uogólnione odczucie lęku - uogólnione schorzenia lękowe W terminologii psychologicznej strach to reakcje pojawiające się w obliczu realnego zagrożenia, a lęk ma charakter irracjonalny lub wynika z wyobrażania/przewidywania niebezpieczeństwa. Do zaburzeń lękowych rozpoznawanych klinicznie zaliczamy: ​ Uogólnione zaburzenia lękowe - stany nadmiernego lęku bez jednoznacznej przyczyny ​ Socjalne zaburzenia lękowe - lęk przed przebywaniem i kontaktami z innymi ludźmi ​ Fobie - silny strach przed specyficznymi obiektami lub sytuacjami ​ Lęk napadowy - nagłe ataki wszechogarniającego lęku, pojawiające się w powiązaniu z objawami somatycznymi (pocenie się, tachykardia, ból w klatce piersiowej, drżenia i duszenie się) Lęk napadowy może być wywoływany u zdrowych ludzi po podaniu dożylnym mleczanu sodu. Oprócz wyżej wymienionych istnieją powiązane zaburzenia: ​ Pourazowe zaburzenia stresowe (PTSD) - lęk wywoływany przypomnieniem sobie przeszłych stresujących doświadczeń ​ Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne - natarczywe rytualne zachowania wywołane przez nieracjonalny lęk Leczenie zaburzeń lękowych polega na farmakoterapii i psychoterapii. Leczenie farmakologiczne może obejmować tradycyjne leki przeciwlękowe/nasenne (benzodiazepiny i barbiturany), leki stosowane w innych schorzeniach OUN (leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe i przeciwpsychotyczne) lub agonistów receptora dla serotoniny 5-HT1A (buspiron). Buspiron nie posiada działania nasennego, a z kolei benzodiazepiny mogą wywoływać niepamięć, tolerancję, odurzenie i uzależnienie fizyczne. Leki przeciwdepresyjne i buspiron wymagają 3 lub więcej tygodni do działania terapeutycznego. Doraźnie lęk zmniejszają benzodiazepiny, ponieważ wykazują działanie w ciągu 30 minut. Leki stosowane w leczeniu lęku Główne grupy leków stosowane w leczeniu lęku: Grupa Przykładowe substancje Inne informacje Leki Inhibitory wychwytu zwrotnego ​ Escitalopram Skuteczne w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych, przeciwdepresyjne serotoniny (SSRI) ​ Sertralina fobii, społecznych zaburzeń lękowych, PTSD i OCD. ​ Paroksetyna Inhibitory wychwytu ​ Wenlafaksyna serotoniny/noradrenaliny (SNRI) ​ Duloksetyna Starsze leki przeciwdepresyjne ​ Trójpierścieniowych leków Są skuteczne, ale ich profil działań niepożądanych przeciwdepresyjnych (TCA) faworyzuje SSRI. ​ Inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) Benzodiazepiny ​ Midazolam Używane są do leczenia ostrego lęku. Posiadają długi okres ​ Lorazepam półtrwania. Mogą być podawane łącznie podczas ​ Alprazolam stabilizowania pacjenta otrzymującego SSRI. ​ Nitrazepam ​ Diazepam ​ Flurazepam ​ Klonazepam Leki przeciwpadaczkowe ​ Gabapentyna Gabapentyna i pregabalina są stosowane w leczeniu ​ Pregabalina uogólnionych zaburzeń lękowych. Inne leki mogą być ​ Tiagabina również skuteczne. ​ Walproinian ​ Lewitiracetam Agonisty receptorów 5-HT1A ​ Buspiron Skuteczny jest w uogólnionych zaburzeniach lękowych, ale jest nieskuteczny w leczeniu fobii lub ostrych zaburzeń lękowych. Atypowe leki przeciwpsychotyczne ​ Olanzapina Skuteczne w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych i w ​ Risperidon stresie pourazowym. ​ Kwetiapina ​ Ziprasidon Antagonisty 𝛽-receptorów ​ Propranolol Używane w leczeniu niektórych form lęku, szczególnie w sytuacji nasilonych objawów somatycznych. Ich skuteczność polega na blokowaniu obwodowej odpowiedzi współczulnej. Opóźniony efekt anksjolityczny SSRI i buspironu Działanie przeciwlękowe SSRI (escitalopramu i sertaliny) oraz buspironu rozwija się po kilku dniach lub tygodniach od rozpoczęcia terapii. Świadczy to o wadze rozwijającej się odpowiedzi adaptacyjnej. Buspiron jest częściowym agonistą receptorów 5-HT1A, ale wiąże się również z receptorami dopaminergicznymi. Receptory 5-HT1A znajdują się na ciele i dendrytach neuronów serotoninergicznych. Działają jako autoreceptory hamujące. SSRI i buspiron wytwarzają opóźnione działanie przeciwlękowe, ponieważ z czasem indukują odczulanie somatodedrytycznych receptorów 5-HT1A. Skutkuje to zwiększeniem pobudzenia neuronów serotoninergicznych i zwiększonym uwalnianiem serotoniny. Na początku leczenia stany lękowe mogą się nasilać z powodu wstępnej aktywacji autoreceptorów i hamowania uwalniania serotoniny. Buspiron posiada inne działania niepożądane niż benzodiazepiny, ponieważ nie powoduje uspokojenia ani braku koordynacji ruchowej. Do jego głównych działań niepożądanych zaliczamy: ​ Nudności ​ Zawroty głowy ​ Bóle głowy ​ Niepokój Buspiron nie tłumi zespołu odstawienia benzodiazepin, dlatego przy zmianie leczenia benzodiazepinami na buspiron należy stopniowo zmniejszać dawki benzodiazepin. Benzodiazepiny i podobne leki Pierwszą zsyntetyzowaną benzodiazepiną był chlorodiazepoksyd. Podstawowa struktura chemiczna benzodiazepin składa się z 7-członowego pierścienia z 4 grupami podstawnikowymi.. Leki z podobną strukturą specyficznie antagonizują działanie benzodiazepin (np. flumazenil). Charakterystyka działania benzodiazepin Grupa Lek(i) Czas działania Okres Aktywne metabolity Główne zastosowanie benzodiazepin półtrwania + ich okres głównego półtrwania składnika [h] O krótkim czasie Midazolam (triazolam) Ultrakrótki, poniżej 2-4 Pochodna Nasenne, midazolam stosowany działania 6h hydroksylowana, 2 h jest też jako anestetyk dożylny i lek przeciwdrgawkowy Zolpidem (NIE JEST Ultrakrótki, poniżej 2 Brak Nasenne BENZODIAZEPINĄ) 4h Lorazepam, Krótki, 12-18 h 8-12 Brak Przeciwlękowe, nasenne. oksazepam, Lorazepam stosowany jest jako temazepam, lek przeciwdrgawkowy lormetazepam O pośrednim czasie Alprazolam 24 h 6-12 Pochodna Przeciwlękowe, działania hydroksylowana, 6 h przeciwdepresyjne Nitrazepam 24 h 16-40 Brak Przeciwlękowe, nasenne O długim czasie Diazepam, 24-48 h 20-40 Nordazepam, 60 h Przeciwlękowe, zwiotczające działania chlordiazepoksyd mięśnie. Diazepam jest stosowany jako lek przeciwdrgawkowy Flurazepam 24-48 h 1 Desmetyloflurazepam, Przeciwlękowe, nasenne 60 h Klonazepam 24-48 h 50 Brak Przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe (szczególnie w stanie maniakalnym) Mechanizm działania Benzodiazepiny działają selektywnie na receptory GABAA, które pośredniczą w hamowaniu przewodzenia synaptycznego w OUN. Działają jako dodatnie modulatory allosteryczne przez ułatwienie otwierania kanałów chlorkowych aktywowanych przez GABA. Łączą się specyficznie z miejscem regulatorowym w receptorze (innym niż miejsce wiązania GABA). Zwiększają powinowactwo GABA do receptora. Obwodowe miejsca wiązania benzodiazepin są niezwiązane z receptorami GABA i występują w wielu tkankach. Ich celem jest białko nazywane białkiem translokatora, które znajduje się głównie na błonach mitochondrialnych. Antagonizm i negatywna modulacja allosteryczna Flumazenil to związek podobny do benzodiazepin. Konkuruje on z nimi o miejsce wiązania na receptorach GABAA, co powoduje, że antagonizuje ich działanie. Posiada on słabą ujemną modulację allosteryczną. Flumazenil jest stosowany w celu odwrócenia efektu przedawkowania benzodiazepin (stosowany tylko w przypadku poważnego osłabienia oddychania) lub w celu odwrócenia działania benzodiazepin stosowanych w niewielkich zabiegach chirurgicznych (np. midazolam). Flumazenil podawany jest w iniekcji, a jego efekt trwa ok. 2 godzin, po których senność powraca. Po zastosowaniu flumazenilu mogą występować drgawki, które obserwuje się częściej u chorych otrzymujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Działania farmakologiczne i zastosowania Do głównych działań benzodiazepin zaliczamy: ​ Zmniejszanie lęku i agresji ​ Wywoływanie snu ​ Zmniejszenie napięcia mięśniowego ​ Efekt przeciwdrgawkowy ​ Niepamięć następczą Benzodiazepiny wywołują działanie przeciwlękowe, a oprócz tego alprazolam (jako jedyna benzodiazepina) wywołuje działanie przeciwdepresyjne. U niektórych osób benzodiazepiny mogą paradoksalnie wywoływać wzrost drażliwości i agresji. Działanie to jest szczególnie wyraźne w przypadku triazolamu (działanie ultrakrótkie) i ogólnie jest bardziej powszechne przy związkach krótkodziałających. Benzodiazepiny są stosowane w leczeniu stanów ostrego lęku, nagłych zaburzeniach zachowania oraz podczas zabiegów typu endoskopia. Mogą być stosowane jako premedykacja przed operacją. Do indukcji znieczulenia można stosować dożylnie midazolam. Przez działanie ośrodkowe na receptory GABAA w rdzeniu kręgowym benzodiazepiny zmniejszają napięcie mięśniowe. Zwiększone napięcie mięśniowe przy stanach lękowych może prowadzić do różnych bólów (np. głowy). Możliwe jest zmniejszenie napięcia mięśniowego bez widocznej utraty koordynacji ruchowej. Podawanie dożylne benzodiazepin i ich przedawkowanie może prowadzić do utrudnienia oddychania. Substancje blokujące receptory GABAA (pentetrazol, bikukulina) mogą powodować chemiczne wywołanie drgawek. Benzodiazepiny są bardzo skuteczne przeciwko drgawkom wywoływanym chemicznie, mniej skuteczne przeciwko wywoływanym elektrycznie. Ostatecznie wszystkie posiadają aktywność przeciwdrgawkową, a klonazepam, diazepam, midazolam i lorazepam są używane do leczenia padaczki. Można podawać je dożylnie podczas napadów padaczkowych. Diazepam podaje się dzieciom doodbytniczo w celu kontroli ostrych napadów. Na działanie przeciwdrgawkowe benzodiazepin rozwija się tolerancja. Oprócz tego benzodiazepiny zapobiegają zapamiętywaniu zdarzeń, które miały miejsce pod ich wpływem. Działanie to umożliwia wykonywanie drobnych zabiegów chirurgicznych. Wykorzystywane jest to również w flunitrazepamie (nazwa handlowa Rohypnol), który znany jest jako tabletka gwałtu. Niepamięć powstaje w wyniku wiązania się benzodiazepin do receptora GABAA zawierającego podjednostkę 𝛼5. Farmakokinetyka Benzodiazepiny są dobrze wchłaniane po podaniu doustnym. Oksazepam i lorazepam są wchłaniane wolniej. Po wchłonięciu silnie wiążą się z białkami osocza. Ich wysoka rozpuszczalność w lipidach powoduje stopniową akumulację w tkance tłuszczowej. Oprócz podania doustnego możliwe jest podanie dożylne (diazepam w stanach padaczkowych, midazolam w znieczuleniu), podpoliczkowo lub doodbytniczo. Wstrzyknięcie domięśniowe powoduje powolne wchłanianie. Benzodiazepine są metabolizowane, sprzęgane z glukuronianem i wydalane z moczem. Dzielimy je na: ​ Benzodiazepiny krótko działające - są lekami nasennymi ze zmniejszonym efektem objawów dnia następnego (kaca) po przebudzeniu ​ Benzodiazepiny średnio działające ​ Benzodiazepiny długodziałające - stosowane są częściej jako leki przeciwlękowe i przeciwdrgawkowe Niektóre benzodiazepiny przekształcają się w aktywne metabolity, np. N-demetylodiazepam (nordiazepam). Odpowiadają one za tendencję do wywoływania skumulowanych efektów i długiego efektu dnia następnego, po wielokrotnym podaniu. Związki te metabolizowane są przez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Efekty długodziałających benzodiazepin mają tendencję do nasilania się wraz z wiekiem. Działania niepożądane Działania niepożądane benzodiazepin dzielimy na: ​ Działania toksyczne wynikające z przedawkowania ​ DN wynikające z normalnego stosowania ​ Tolerancję i zależność Benzodiazepiny po przedawkowaniu są mniej niebezpieczne niż inne leki przeciwlękowe/nasenne. Po przedawkowaniu wywołują przedłużony sen bez poważnego zahamowania oddychania i funkcji krążeniowo-oddechowych. W obecności innych środków hamujących OUN (zwłaszcza alkoholu) mogą powodować poważną, zagrażającą życiu depresję ośrodka oddechowego. Skutecznym antagonistą jest flumazenil. Przy normalnym stosowaniu głównymi DN są: ​ Senność ​ Dezorientacja ​ Utrata pamięci ​ Upośledzona koordynacja - wpływa na zdolność do prowadzenia pojazdów Benzodiazepiny nasilają efekt depresyjny innych leków (np. alkoholu) bardziej niż w sposób addytywny. Ze względu na DN leki długodziałające (np. nitrazepam) są rzadko używane nasennie. Tolerancja to stopniowe zwiększanie dawki potrzebnej do wywołania wymaganego działania i ma miejsce w odniesieniu do wszystkich benzodiazepin. Stopień tolerancji jest regulowany przez liczbę zajętych receptorów i czas trwania ich zajęcia. Większa tolerancja rozwija się w stosowaniu przewlekłym, a mniejsza kiedy stosowane są nasennie (w ciągu dnia względnie nie ma leku). Benzodiazepiny wywołują uzależnienie, a gwałtowne zaprzestanie ich stosowania po tygodniach lub miesiącach powoduje: ​ Napady zwiększonego lęku ​ Drżenie ​ Zawroty głowy ​ Szumy uszne ​ Utratę masy działa ​ Zaburzenia snu przez nasilenie fazy REM Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki benzodiazepin. Ich odstawienie po długotrwałym podawaniu wywołuje fizyczne objawy, głównie nerwowość, drżenia, utratę apetytu i czasem drgawki. Zespół z odstawienia jest początkowo wolniejszy niż dla opioidów, co wynika z dłuższego półtrwania w osoczu. W przypadku diazepamu objawy odstawienia pojawiają się po 3 tygodniach. Krótko działające benzodiazepiny powodują bardziej gwałtowne objawy odstawienia. Głód narkotykowy po benzodiazepinach nie jest poważnym problemem. Inne potencjalne leki przeciwlękowe Przy leczeniu PTSD po psychoterapii można spróbować terapii lekami przeciwlękowymi/przeciwdepresyjnymi, takimi jak: ​ SSRI - paroksetyna, sertralina i mirtazapina ​ Trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi - amitryptyliną ​ Inhibitorami monoaminooksydazy - fenelzyną ​ Środkami nasennymi - wspomagają sen Zakłócanie nieprzyjemnych wspomnień może stanowić nową metodę leczenia PTSD. Jest ono wywoływane przez propranolol, ketaminę, psylocybinę, LSD i MDMA. Oprócz tego niektóre kannabinoidy mogą mieć właściwości przeciwlękowe. Leki stosowane w leczeniu bezsenności (leki nasenne) Do leków stosowanych w leczeniu bezsenności zaliczamy: Grupa Przedstawiciele Inne informacje Benzodiazepiny ​ Krótko działające - lorazepam, Benzodiazepiny krótkodziałajace mają niewielki temazepam efekt dnia następnego. Diazepam (działa dłużej) ​ Diazepam może być stosowany w leczeniu bezsenności związanej z niepokojem w ciągu dnia Leki Z ​ Zaleplon Są to krótkodziałające leki nasenne, działające ​ Zolpidem w miejscu benzodiazepinowym na receptory ​ Zopiklon (jego aktywnym GABAA z podjednostką 𝛼1. Nie mają istotnej stereoizomerem jest eszopiklon) aktywności przeciwlękowej Pozytywny modulator allosteryczny rec. GABAA ​ Klometiazol Działa w innym miejscu niż benzodiazepiny Agonisty receptorów melatoniny (MT1 i MT2) ​ Melatonina Skuteczne są w leczeniu bezsenności u osób ​ Ramelteon starszych, autystycznych dzieci i osób ​ Tasimelteon całkowicie niewidomych Antagonisty rec. oreksyny (OX1 i OX2) ​ Suworeksant Lek zmniejsza możliwość pobudzenia, przez kontrolę stężenia oreksyny ustalającej rytm dobowy Leki przeciwhistaminowe ​ Difenhydramina Mogą być używane do wywołania snu ​ Prometazyna ​ Doksepina (należy do SNRI, ale jest też antagonistą H1 i H2) ​ Kwetiapina Inne ​ Wodzian chloralu Obecnie rzadko stosowane ​ Meprobamat ​ Metakwalon Wywoływanie snu przez benzodiazepiny Benzodiazepiny skracają czas zasypiania, a u osób śpiących mniej niż 6 godzin dziennie wydłużają całkowity czas snu. Większość leków nasennych zmniejsza proporcję snu REM, ale w wypadku benzodiazepin działanie to jest mniejsze (najmniej wpływa zolpidem). Tolerancja na obiektywne efekty zmniejszania opóźnienia snu przez benzodiazepiny występuje w ciągu kilku dni, ale nie pływa to aż tak na ocenę subiektywną. Benzodiazepiny zalecane są obecnie jedynie przy krótkich etapach leczenia bezsenności, ponieważ tolerancja rozwija się przez 1-2 tygodni ciągłego stosowania, a po zaprzestaniu pojawia się bezsenność i objawy odstawienia. Leki przeciwdepresyjne Depresja Objawy depresji dzielimy na: a)​ Emocjonalne ​ Obniżony nastrój, nadmierne koncentrowanie się na negatywnych myślach, cierpienie, apatia i pesymizm ​ Niskie poczucie własnej wartości, poczucie winy, nieudolności i brzydoty ​ Niezdecydowanie, utrata motywacji ​ Anhedonia, utrata poczucia nagrody b)​ Biologiczne ​ Opóźnienie myślenia i działania ​ Utrata libido ​ Zaburzenia snu i utrata apetytu Istnieją dwa główne typy choroby afektywnej: jednobiegunowa, w której zmiany są jednokierunkowe, i choroba afektyktywna dwubiegunowa, w której depresja przeplata się z manią. Choroba afektywna jednobiegunowa w 75% jest depresją reaktywną, a w pozostałych przypadkach jest ona depresją endogenną. Do głównych teorii wyjaśniających przyczynę depresji zaliczamy: 1.​ Teoria monoaminowa - mówi, że depresja wywoływana jest przez czynnościowy brak noradrenaliny i serotoniny w pewnym regionach mózgu. Z kolei mania wynika z ich czynnościowego nadmiaru. 2.​ Negatywne nastawienie afektywne 3.​ Mechanizmy neuroendokrynne 4.​ Działania troficzne i neuroplastyczność Typy leków przeciwdepresyjnych Grupa leków Przykładowe substancje Inhibitory Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny ​ Fluoksetyna wychwytu (SSRI) ​ Fluwoksamina monoamin ​ Paroksetyna ​ Sertralina ​ Citalopram ​ Escitalopram ​ Wilazodon Klasyczne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne ​ Imipramina (TLPD) - hamują wychwyt zwrotny noradrenaliny i ​ Desipramina serotoniny ​ Amitryptylina ​ Nortryptylina ​ Klomipramina Nowsze, mieszane inhibitory wychwytu zwrotnego ​ Wenlafaksyna - bardziej selektywna dla serotoniny, ale mniej iż serotoniny i noradrenaliny SSRI ​ Deswenlafaksyna ​ Duloksetyna Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny ​ Reboksetyna ​ Atomoksetyna ​ Bupropion Ziołowy słaby inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin ​ Preparaty z dziurawca zwyczajnego - hiperforyna Antagoniści receptora monoamin (𝛼2 i 5-HT2) ​ Mirtazapina ​ Trazodon ​ Mianseryna Inhibitory Nieodwracalne, niekompetetywne inhibitory, (są ​ Fenelzyna monoamino nieselektywne względem MAO-A i MAO-B) ​ Tranylcypromina oksydazy (MAO-I) Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A ​ Moklobemid Agonisty rec. melatoninowego ​ Agomelatyna - agonista rec. MT1 i MT2 oraz słaby antagonista rec. 5-HT2C Inne leki ​ Ketamina - niekonkurencyjny antagonista receptorów NMDA Inne zastosowania leków przeciwdepresyjnych Leki przeciwdepresyjne możemy stosować do leczenia: Jednostka chorobowa Stosowane substancje Ból neuropatyczny ​ Amitryptylina ​ Nortryptylina ​ Duloksetyna Zaburzenia lękowe ​ SSRI ​ Wenlafaksyna ​ Duloksetyna Fibromialgia ​ Duloksetyna ​ Wenlafaksyna ​ SSRI ​ TLPD Zaburzenia dwubiegunowe ​ Fluoksetyna w połączeniu z olanzapiną Terapia antynikotynowa ​ Bupropion ADHD ​ Atomoksetyna Przykładowe leki przeciwdepresyjne Typ i przykład Działanie Działania niepożądane Ryzyko Farmakokinetyka Uwagi przedawkowania SSRI Wysoce selektywne dla ​ Nudności Małe, ale nie można serotoniny, hamuje jej ​ Biegunka używać ich w połączeniu wychwyt zwrotny ​ Pobudzenie z inhibitorami MAO ​ Bezsenność ​ Anorgazmia - - ​ Hamuje metabolizm innych leków - ryzyko interakcji Fluoksetyna J.w. J.w. J.w Długi czas - półtrwania, 24-96 h Fluwoksamina J.w. J.w. J.w. Czas półtrwania Wywołuje mniej 18-24 h nudności niż inne SSRI Paroksetyna J.w. J.w. J.w. Czas półtrwania Wywołuje reakcję 18-24 h odstawienną Citalopram J.w. J.w. J.w. Czas półtrwania - 24-36 h Escitalopram J.w. J.w. J.w. Czas półtrwania Jest to aktywny S 24-36 h izomer citalopramu, który wywołuje mniej DN Sertralina J.w. J.w. J.w. Czas półtrwania - 24-36 h Wilazodon J.w J.w Czas półtrwania 25 - h Wortioksetyna J.w J.w Czas półtrwania - >60 h Klasyczne TLPD Hamują wychwyt ​ Sedacja W przedawkowaniu - Nowsza generacja zwrotny serotoniny i ​ Działanie mogą wywoływać ma mniej DN i noradrenaliny cholinolityczne zaburzenia komorowe mniejsze ryzyko ​ Niedociśnienie serca, duże ryzyko w przedawkowania ortostatyczne połączeniu z lekami ​ Drgawki hamującymi OUN ​ Impotencja ​ Interakcje z innymi lekami, szczególnie lekami hamującymi  OUN (takie jak np. alkohol, MAOI) Imipramina Nieselektywna, J.w. J.w. Czas półtrwania - przekształcana jest do 4-18 h desipraminy Desipramina Selektywna dla J.w. J.w. Czas półtrwania - noradrenaliny 12-14 h Amitryptylina Nieselektywna J.w. J.w. Czas półtrwania Szeroko stosowana w 12-24 h, bólu neuropatycznym przekształcana jest do nortryptyliny Nortryptylina Słabo selektywna dla J.w. J.w. Długi czas Długie działanie, mniej noradrenaliny półtrwania, wynosi sedacji 24-96 h Klomipramina Nieselektywna J.w. J.w. Czas półtrwania Używana jest w 18-24 h zaburzeniach lękowych Inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny Wenlafaksyna Słaby nieselektywny Jak SSRI. Powszechne Bezpieczna przy Krótki czas Działa szybciej niż inhibitor wychwytu efekty odstawienia i przedawkowaniu półtrwania, ok. 5 h. inne leki zwrotnego kłopotliwe przy Przekształca się do przeciwdepresyjne i serotoniny/noradrenaliny, pominięciu dawek deswenlafaksyny, działa lepiej u osób posiada nieselektywne która hamuje opornych na leczenie. działanie blokujące wychwyt receptory noradrenaliny Duloksetyna Silny nieselektywny Mniej DN niż Małe, ale nie łączyć z Czas półtrwania Stosowana w leczeniu inhibitor wychwytu wenlafaksyna: inhibitorami MAO około 14 h nietrzymania moczu i zwrotnego ​ Sedacja zaburzeniach serotoniny/noradrenaliny ​ Zawroty głowy lękowych ​ Nudności ​ Zaburzenia seksualne Hiperforyna Słaby nieselektywny Mniej DN, ale posiada - Czas półtrwania Łatwo dostępny jako (dziurawiec inhibitor wychwytu ryzyko interakcji z około 12 h surowe ziołowe zwyczajny) zwrotnego NA/5-HT. powodu nasilonego preparaty. Podobna Posiada nieselektywne metabolizmu (utrata skuteczność do innych działanie blokujące skuteczności przeciwdepresyjnych, receptory cyklosporyny i leków mniej ostrych DN, ale przeciwcukrzycowych) większe ryzyko interakcji lekowych Inhibitory selektywne dla noradrenaliny Bupropion Selektywny inhibitor ​ Ból głowy Drgawki przy stosowaniu Czas półtrwania Stosowany głównie w wychwytu zwrotnego NA, ​ Suchość w ustach dużych dawek ok. 12 h depresji związanej z hamuje wychwyt ​ Pobudzenie lękiem. Formy wolno dopaminy. Przekształcany ​ Bezsenność uwalniające do aktywnych stosowane są do metabolitów leczenia uzależnienia (radafaksyna) od nikotyny Reboksetyna Selektywny inhibitor ​ Zawroty głowy Bezpieczna po Czas półtrwania Mniej skuteczna niż wychwytu zwrotnego NA ​ Bezsenność przedawkowaniu, małe ok. 12 h TLPD. Podobny lek ​ Działania ryzyko zaburzeń rytmu (atomoksetyna) cholinolityczne serca stosowany jest do leczenia ADHD Maprotylina Selektywny inhibitor Takie jak TLPD Jak TLPD Długi czas Brak różnic względem wychwytu zwrotnego NA półtrwania, ok. 40 TLPD h Antagonisty receptorów dla monoamin Mirtazapina Blokuje receptory 𝛼2, ​ Suchość w jamie Brak poważnych Czas półtrwania Ma szybszy początek 5-HT2C i 5-HT3 ustnej interakcji lekowych ok. 20-40 h działania niż inne leki ​ Sedacja przeciwdepresyjne ​ Zwiększenie masy ciała Trazodon Blokuje receptory 5-HT2A, ​ Sedacja Bezpieczny po Czas półtrwania Podobny jest do niego  5-HT2C i H1. Jest słabym ​ Niedociśnienie przedawkowaniu 6-12 h nefazodon inhibitorem wychwytu ​ Zaburzenia rytmu zwrotnego serotoniny serca oraz nasila uwalanianie noradrenaliny i serotoniny Mianseryna Blokuje receptory 𝛼1, 𝛼2, Łagodniejsze działania - Czas półtrwania Na początku 5-HT2A i H1 przeciwmuskarynowe i 10-35 h stosowania zaleca się sercowo-naczyniowe niż morfologię krwi po TLPD. Oprócz tego agranulocytoza i anemia aplastyczna. Inhibitory MAO Hamują MAO-A i/lub MAO-B. Wcześniejsze leki miały długie działanie przez kowalencyjne wiązanie się z enzymem. Fenelzyna Nieselektywna ​ Reakcja serowata Wiele interakcji z TLPD, Czas półtrwania - na produkty opioidami i lekami 1-2 h, ale posiada zawierające sympatykomimetycznymi. długie działanie tyraminę Ryzykowa poważnego przez ​ Cholinolityczne nadciśnienia z powodu nieodwracalne DN reakcji serowej przyłączanie ​ Niedociśnienie ​ Bezsenność ​ Wzrost masy ciała ​ Uszkodzenie wątroby Tranylcypromina Nieselektywna Jak fenelzyna Jak fenelzyna Jak fenelzyna - Izokarboksazyd Nieselektywny Jak fenelzyna Jak fenelzyna Długi czas - półtrwania ok. 36 h Moklobemid Selektywny MAO-A, ​ Nudności Interakcje mniej poważne Czas półtrwania Względnie bezpieczny krótkie działanie ​ Bezsenność niż z innymi MAO-I, brak 1-2 h w porównaniu do ​ Pobudzenie reakcji serowych wcześniejszych MAO-I Agonista melatoniny Agomelatyna Agonista receptorów MT1 ​ Ból i zawroty Ograniczone dane Czas półtrwania Nie należy łączyć z i MT2. Słaby antagonista głowy 1-2 h etanolem. Zazwyczaj 5-HT2C ​ Senność przyjmowana raz ​ Zmęczenie dziennie przed snem ​ Zaburzenia snu ​ Lęk ​ Nudności ​ Zaburzenia pp ​ Pocenie się Antagonisty receptora NMDA Ketamina Antagonista kanałów W większych dawakach Zgony z przedawkowania Czas półtrwania Szybkie działanie NMDA psychomimetyk, są rzadkie 2-4 h, podawana przeciwdepresyjne długotrwałe stosowanie dożylnie trwa kilka dni po dużych dawek może podaniu dożylnym. powodować zapalenie Skuteczna u pęcherza moczowego pacjentów opornych na inne leki. Za jej działanie przeciwdepresyjne odpowiedzialne są metabolity Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (SSRI) SSRI to najczęściej przepisywana geupa leków przeciwdepresyjnych, do których zaliczamy: ​ Fluoksetynę ​ Fluwoksaminę ​ Paroksetynę ​ Citalopram ​ Escitalopram ​ Sertralinę Oprócz działania przeciwdepresyjnego są skuteczne w leczeniu zaburzeń lękowych i przedwczesnego wytrysku. Mają mniejsze prawdopodobieństwo wywołania cholinolitycznych DN i są mniej niebezpieczne przy przedawkowaniu niż TLPD. Nie powodują reakcji serowej (w przeciwieństwie do inhibitorów MAO). Nowym SSRI jest wortioksetyna, która posiada również częściową aktywność agonistyczną wobec receptorów 5-HT1A i 5-HT1B. Oprócz tego jest antagonistą innych receptorów serotoninowych. Indywidualni pacjenci lepiej odpowiadają na określone SSRI, co może wynikać z różnic w ich właściwościach, np.: ​ Fluoksetyna ma aktywność antagonisty 5-HT2C (tak jak inne nie-SSRI leki przeciwdepresyjne, np. mirtazapina) ​ Sertralina jest słabym inhibitorem wychwytu dopaminy ​ Escitalopram jest S-izomerem citalopramu. Jest on pozbawiony właściwości przeciwhistaminowych i hamujących CYP2D6 citalopramu SSRI są dobrze wchłaniane po podaniu doustnym, a ich okres półtrwania w surowicy wynosi ok. 18-24 h. Fluoksetyna działa dłużej (24-96 h). Paroksetyna i fluoksetyna nie są stosowane razem z TLPD ze względu na zwiększoną toksyczność TLPD (hamują metabolizm wątrobowy przez interakcję z CYP2D6). Działania niepożądane Do powszechnych DN zaliczamy: ​ Nudności ​ Anoreksję ​ Bezsenność ​ Utratę libido ​ Brak orgazmów - dlatego używa się SSRI do leczenia przedwczesnego wytrysku W kombinacji z inhibitorami MAO, SSRI mogą wywoływać zespół serotoninowy, który objawia się: ​ Drżeniem ​ Pobudzeniem ​ Wzmożonymi odruchami ​ Hipertermią ​ Zapaścią sercowo-naczyniową ​ Może być zgon SSRI nie są zalecane do leczenia depresji poniżej 18 roku życia. Wynika to z wątpliwej skuteczności i DN takich jak: pobudzenie, bezsenność i agresja w pierwszych tygodniach leczenia. Występuje również możliwość nasilenia myśli samobójczych. Przy przedawkowaniu SSRI mogą wydłużyć odstęp QT w EKG, co powoduje komorowe zaburzenia rytmu i ryzyko nagłego zgonu. SSRI stosowane są w depresji, zaburzeniach lękowych i OCD. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zaliczamy: ​ Imipraminę ​ Desipraminę ​ Amitryptylinę ​ Nortryptylinę ​ Klomipraminę ​ Doksepinę - inna trójpierścieniowa pochodna posiadająca nieznacznie zmodyfikowane struktury mostkowe Niektóre TLPD są stosowane do leczenia bólu neuropatycznego Mechanizm działania Głównym bezpośrednim działaniem TLPD jest hamowanie wychwytu amin do zakończeń nerwowych. Ma to miejsce przez kompetycję do miejsca wiązania w transporterze dla amin. Większość TLPD hamuje wychwyt noradrenaliny i serotoniny, ale ma mniejszy wpływ na wychwyt dopaminy. Poprawa objawów emocjonalnych wynika głównie z nasilenia przekaźnictwa zależnego od serotoniny, a poprawa objawów biologicznych wynika głównie z nasilenia przekaźnictwa noradrenergicznego. Interpretacja wpływu przekaźnictwa jest utrudniona, ponieważ większość TLPD posiada aktywne metabolity, które często różnią się selektywnością dla noradrenaliny/serotoniny. TLPD wpływają również na receptory, do których zaliczamy: ​ Receptory muskarynowe ​ Receptory histaminowe ​ Receptory serotoninowe Działanie cholinolityczne TLPD odpowiada za różne DN. Działania niepożądane, interakcje i ostra toksyczność U ludzi bez depresji TLPD powodują: ​ Senność ​ Splątanie ​ Zaburzenia koordynacji ruchowej Działania te występują również u osób z depresją w pierwszych dniach leczenia, ale mają tendencję do zanikania w ciągu 1-2 tygodni, podczas których rozwija się działanie przeciwdepresyjne. TLPD wywołują działania niepożądane głównie przez kontrolę współczulną. Działania cholinolityczne TLPD obejmują: ​ Suchość w jamie ustnej ​ Nieostre widzenie ​ Zaparcia ​ Zatrzymanie moczu Działania te są silne przy amitryptylinie i znacznie słabsze dla desipraminy. Do powszechnych działań niepożądanych TLPD zaliczamy: ​ Niedociśnienie ortostatyczne ​ Sedację - długie działanie leków oznacza, że aktywność dzienna może być zaburzona przez senność i trudności w koncentracji TLPD po przedawkowaniu mogą wywoływać zaburzenia rytmu serca związane z wydłużeniem odstępu QT. Zwyczajowe dawki terapeutyczne TLPD zwiększają łagodnie, ale istotnie ryzyko nagłej śmierci sercowej. Interakcje lekowe TLPD polegają na wspólnym metabolizmie przez enzymy CYP przy eliminacji leków. Mogą być zahamowane przez leki współzawodniczące, takie jak leki przeciwpsychotyczne i niektóre steroidy. TLPD nasilają działanie alkoholu i leków anestetycznych, a w wyniku tej interakcji może nastąpić śmierć, szczególnie jeśli ma miejsce ciężka depresja oddechowa po alkoholu. TLPD wpływają na działanie leków przeciwnadciśnieniowych. TLPD są niebezpieczne po przedawkowaniu, a ich główne działania toksyczne dotyczą OUN i serca. Wstępnie po przedawkowaniu TLPD pojawia się pobudzenie i majaczenie, którym mogą towarzyszyć drgawki. Po nich następuje śpiączka i depresja oddychania trwająca kilka dni. Działania podobne do tych wywoływanych przez atropinę są nasilone (suchość jamy ustnej i skóry, rozszerzenie źrenic, zahamowanie pracy jelit i pęcherza moczowego). Przeciwdziałają im leki przeciwko cholinoesterazie (nie są polecane). Zaburzenia rytmu serca przy przedawkowaniu są powszechne i może występować nagły zgon w przebiegu migotania komór. Farmakokinetyka TLPD są szybko wchłaniane po podaniu doustnym i wiążą się w znacznym stopniu z albuminami, osiągają 90-95% związania przy stężeniach terapeutycznych. Wiążą się one również z tkankami pozanaczyniowymi, co powoduje bardzo dużą objętość dystrybucji i niskie wskaźniki eliminacji. Powoduje to, że hemodializa jest nieskuteczna przy eliminacji leku. TLPD są metabolizowane w wątrobie przez: ​ N-demetylację ​ Hydroksylację pierścienia Desmetylowe i hydroksylowane metabolity utrzymują aktywność. Przy leczeniu przewlekłym stężenia metabolitów są porównywalne do stężeń wyjściowych stosowanych TLPD. Unieczynnianie tych leków występuje przez sprzęganie hydroksylowanych metabolitów z glukuronianem, które są następnie wydalane z moczem. Inne nieselektywne inhibitory wychwytu monoamin (SNRI) Do inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) zaliczamy: ​ Wenlafaksynę ​ Deswenlafaksynę ​ Duloksetynę Zwiększenie dawki wenlafaksyny powoduje zwiększenie jej skuteczności. Spowodowane jest to tym, że jej słaby wpływ na hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny może łączyć się z jej hamowaniem wychwytu serotoniny. Wszystkie SNRI są aktywne po podaniu doustnym, a dodatkowo wenlafaksyna dostępna jest w postaciach wolno uwalniających się, co zmniejsza występowanie nudności. Wyżej wymienione leki są również skuteczne w niektórych zaburzeniach lękowych. Deswenlafaksyna może być stosowana w leczeniu niektórych objawów okołomenopauzalnych (uderzenia gorąca i bezsenność). Duloksetyna jest również stosowana w leczeniu bólu neuropatycznego, fibromialgii i nietrzymania moczu. Wenlafaksyna i duloksetyna są metabolizowane przez CYP2D6, a wenlafaksyna jest konwertowana do deswenlafaksyny (silniej hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny). Działania niepożądane tych leków wynikają przede wszystkim z nasilonej aktywacji adrenoreceptorów i zaliczamy do nich: ​ Ból głowy ​ Bezsenność ​ Zaburzenia seksualne ​ Suchość w jamie ustnej ​ Zawroty głowy ​ Pocenie się ​ Zmniejszony apetyt Do najbardziej powszechnych objawów przedawkowania zaliczamy depresję OUN, toksyczność serotoniny, drgawki i zaburzenia przewodzenia w sercu. Dodatkowo duloksetyna powoduje hepatotoksyczność i jest przeciwwskazana przy uszkodzeniu wątroby. Inne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny Bupropion hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy (nie serotoniny). W przeciwieństwie do kokainy i amfetaminy nie wywołuje euforii oraz nie ma potencjału uzależniającego. Stosowany jest również do leczenia uzależnienia od nikotyny. Przy dużych dawkach może wywoływać drgawki. Reboksetyna i atomoksetyna są wysoce selektywnymi inhibitorami wychwytu noradrenaliny, ale ich skuteczność w leczeniu depresji jest mniejsza niż TLPD. Atomoksetyna jest dopuszczona do leczenia ADHD. Antagonisty receptorów monoamin Mirtazapina blokuje 𝛼2-adrenoreceptory oraz inne receptory m.in. 5-HT2C. Zablokowanie receptorów 𝛼2 powoduje zwiększanie uwalniania noradrenaliny i nasilenie uwalniania serotoniny. Jednoczesne blokowanie receptorów 5-HT2A i 5-HT3 powoduje zmniejszenie DN wywoływanych przez te receptory (dysfunkcja seksualna i nudności) przy niezmienionej stymulacji postsynaptycznych receptorów 5-HT1A. Dodatkowo mirtazapina blokuje receptory H1, co może wywoływać sedację. Trazodon jest antagonistą rec. 5-HT2A i 5-HT2C, który hamuje wychwyt zwrotny serotoniny. Mianseryna jest antagonistą receptorów 𝛼1, 𝛼2, H1 i 5-HT2A. Może wywoływać zahamowanie tworzenia się szpiku kostnego, dlatego jej stosowania wymaga regularnego monitorowania morfologii krwi. Inhibitory monoaminooksydazy Głównymi przykładami nieselektywnych MAOI, które wywołują nieodwracalne zahamowanie enzymów są: ​ Fenelzyna ​ Trancylopromina ​ Iproniazyd Monoaminooksydaza znajduje się w prawie wszystkich tkankach i występuje w dwóch formach. MAO-A posiada preferencję substratową do serotoniny i noradrenaliny. Jest głównym celem dla przeciwdepresyjnych MAOI. MAO-B posida preferencję substratową dla genyloetylaminy i dopaminy. Jest selektywnie hamowany przez selegilinę stosowaną w chorobie Parkinsona. MAO zlokalizowana jest wewnątrzkomórkowo, jest głównie związana z mitochondriami i ma dwie podstawowe funkcję: 1.​ Wewnątrz zakończeń nerwowych reguluje wolne wewnątrzneuronalne stężenie noradrenaliny i serotoniny. Nie bierz udziału w inaktywacji uwolnionego przekaźnika. 2.​ W ścianie jelita grubego inaktywuje endogenne i spożyte aminy (tyraminę), które mogłyby wywołać DN Aspekty chemiczne MAO-I są analogami strukturalnymi fenyloetyloaminy zawierającymi reaktywną grupę. Pozwala ona na kowalentne wiązanie się do enzymu, które powoduje niekompetetywną i długotrwałą inhibicję. Przywrócenie aktywności MAO po zablokowaniu zajmuje kilka tygodni, ale jest szybsze po trancylprominie, która tworzy mniej stabilne połączenia z enzymem. Moklobemid jest odwracalnym, kompetytywnym inhibitorem. Działanie farmakologiczne MAO-I wywołują szybki i stały wzrost zawartości serotoniny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Największy wzrost obserwuje się dla serotoniny, a najmniejszy dla dopaminy. Podobne zmiany występują w tkankach obwodowych, ale mimo to MAO-I nie zwiększają odpowiedzi obwodowych organów na stymulację współczulną. Ze względu na wzrost akumulacji obwodowej tyramina powoduje większy wzrost ciśnienia po podaniu MAO-I, niż bez niego. U zdrowych ludzi MAOI wywołuje: ​ Natychmiastowe zwiększenie aktywności ruchowej ​ Euforię ​ Pobudzenie, które rozwija się w ciągu kilku dni Substraty i inhibitory dla monoaminooksydazy typu A i B Typ A Typ B Preferowane substraty Noradrenalina i serotonina Fenyloetylamina i benzylamina Niespecyficzne substraty Dopamina i tyramina Dopamina i tyramina Specyficzne inhibitory Klorgilina i Moklobemid Selegilina Niespecyficzne inhibitory Pargilina, tranylcypromina i izokarboksazyd Pargilina, trancypromina i izokarboksazyd Działania niepożądane i toksyczność Do DN wywoływanych MAO-I zaliczamy: ​ Niedociśnienie - tłumaczy się to kumulacją dopaminy w obwodowych zakończeniach współczulnych, która wypiera noradrenalinę z pęcherzyków synaptycznych ​ Nadmierna stymulacja ośrodkowa - może powodować drżenia, pobudzenie i bezsenność, a przy przedawkowaniu drgawki ​ Zwiększony apetyt - prowadzi do przyrostu masy ciała, który może być tak ekstremalny, że wymaga zaprzestania podawania leku ​ Działania niepożądane podobne do atropiny (suchość jamy ustnej, niewyraźne widzenie, zatrzymanie moczu) - są mniejszym problemem niż przy TLPD ​ Ciężka hepatotoksyczność - przy stosowaniu MAO-I typu hydrazyny (fenelzyna i iproniazyd) Interakcje z lekami i pożywieniem Reakcja serowa to bezpośrednia konsekwencja zahamowania MAO i występuje po spożyciu niektórych amin (głównie tyraminy) wytwarzanych podczas fermentacji. Fizjologicznie tyramina jest metabolizowana przez MAO w ścianie jelita i wątrobie. Zahamowanie tego enzymu powoduje wchłanianie tyraminy i nasilenie jej sympatykomimetycznego działania. Powoduje to gwałtowny wzrost ciśnienia, skutkujący pulsacyjnymi bólami głowy i okazjonalnie krwawieniem wewnątrzczaszkowym. Do wywołania takiej odpowiedzi konieczne jest co najmniej 10 mg tyraminy, a największe zagrożenie stanowią dojrzałe sery i skoncentrowane produkty drożdżowe. Podanie pośrednio działających amin sympatykomimetycznych (np. efedryny lub amfetaminy) również wywołuje ciężkie nadciśnienie. Związki działające bezpośrednio (noradrenalina) nie są szkodliwe. Moklobemid (swoisty inhibitor MAO-A) nie powoduje reakcji serowatej, dlatego że tyramina może być metabolizowana przez MAO-B. Jednoczesne stosowanie TLPD i MAO-I może powodować epizody nadciśnieniowe. Wynika to z tego, że hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny nasila odpowiedź sercowo-naczyniową na pokarmową tyraminę, co akcentuje reakcję serową. Ta kombinacja leków może powodować pobudzenie i nadmierną aktywność. MAO-I posiadają interakcję z petydyną, co skutkuje nadmierną gorączką (hiperpyreksją) z niepokojem, śpiączką i niedociśnienie. Wynika to z zahamowania demetylacji i powstawania nieprawidłowych metabolitów petydyny. Agonisty melatoniny Agomelatyna jest silnym agonistą receptorów MT1 i MT2 oraz słabym antagonistą rec. 5-HT2A, 2B, 2C. Ma krótki okres półtrwania i nie powoduje DN związanych ze stosowaniem innych leków przeciwdepresyjnych. Stosowana jest przy ciężkiej depresji. Przyjmuje się ją raz na dobę przed snem i działa przez korygowanie zaburzeń rytmu dobowego współistniejących z depresją. Może powodować hepatotoksyczność, dlatego jest niezalecana u osób z chorobami wątroby. Ketamina Pojedyncza dożylna, subanestetyczna dawka ketaminy może powodować szybkie, ale krótkotrwałe zmniejszenie objawów depresyjnych. Trwa ono od kilku godzin do 14 dni, bez 3-4 tygodniowego opóźnienia obserwowanego u innych leków przeciwdepresyjnych. Ketamina poprawia nastrój u osób z depresją oporną na inne formy leczenia. Ketamina to niekonkurencyjny antagonista kanału NMDA. Nie wiadomo czy działanie przeciwdepresyjne jest powodowane przez ketaminę, czy przez jej metabolity R,R-hydroksynorketaminę. Metabolit ten nie wywołuje efektów psychozomimetycznych. Inne leki przeciwdepresyjne Kwas metylofoliowy podawany jako suplement diety może być skuteczny u osób z depresją, u których stwierdzono niskie stężenia kwasu foliowego. Estrogen znany jest z podnoszenia nastroju u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Może mieć znaczenie w leczeniu depresji poporodowej. Oprócz działań hormonalnych estrogen ma wpływ na układ GABA-ergiczny i glutaminergiczny w mózgu. Leki w terapii depresji dwubiegunowej Do kontrolowania fluktuacji nastroju charakterystycznych dla choroby maniakalno-depresyjnej stosowane są: ​ Lit ​ Kilka leków przeciwpadaczkowych - karbamazepina, walproinian i lamotrygina ​ Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne - olanzapina, risperidon, kwetiapina, aripiprazol, brekspiprazol i kariprazyna Lit i leki przeciwpadaczkowe nazywane są lekami stabilizującymi nastrój. Inne leki, które mogą być korzystne przy chorobie dwubiegunowej to: ​ Benzodiazepiny - do uspokojenia, wywołania snu i zmniejszenia lęku ​ Memantyna ​ Amantadyna ​ Ketamina Zaleca się, żeby w terapii choroby dwubiegunowej leki przeciwdepresyjne były podawane w kombinacji z lekami przeciwmaniakalnymi (mogą wywoływać lub nasilać objawy manii). Stosowanie profilaktyczne leków w depresji dwubiegunowej zapobiega fluktuacją nastroju i zapobiega obydwóm fazą. Leki te są podawane przez długi czas, a ich korzystne działanie rozwija się w ciągu 3-4 tygodni. W ostrych stanach są skuteczne w łagodzeniu manii, ale nie fazy depresyjnej. Lit może być czasami używany jako uzupełnienie leków przeciwdepresyjnych w ciężkiej jednobiegunowej depresji. Lit Kliniczne zastosowanie litu jest ograniczone do kontroli profilaktycznej zaburzeń maniakalno-depresyjnych, ponieważ leki przeciwpadaczkowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne są równie skuteczne w leczeniu ostrej manii, ale działają szybciej i są bardzo bezpieczne. Przy stosowaniu litu konieczne jest monitorowanie jego stęzenia w surowicy. Posiada on ograniczenia w stosowaniu ze względu na problemy z upośledzeniem czynności nerek i potencjalnymi interakcjami lekowymi (np. z diuretykami). Lit może mieć korzystne działanie w chorobach neurodegeneracyjnych, np. chorobie Alzheimera. Mechanizm i efekty działania Lit jest skuteczny klinicznie w stężeniach w sutowicy 0,5-1 mmol/l, a powyżej 1,5 mmol/l wywołuje działania toksyczne (wąskie okno terapeutyczne). U osób zdrowych 1 mmol/l litu nie powoduje żadnych dostrzegalnych działań psychotropowych. Lit jest jednowartościowym kationem i ma zdolność do przenikania przez bramkowane napięciem kanały sodowe. Lit nie jest wypompowywany i podlega kumulacji wewnątrz pobudzonych komórek, prowadząc do częściowej utraty wewnątrzkomórkowego potasu i depolaryzacji tych komórek. Lit wywołuje działanie terapeutyczne przez: ​ Hamowanie monofosfatazy inozytolu, która blokuje szlak fosfatydyloinozytolu w miejscy, gdzie fosforan inozytolu jest hydrolizowany do wolnego inozytolu. Zapobiega to tworzeniu trifosforanu inozytolu, dlatego lit hamuje wiele zależnych od niego działań. ​ Hamowanie izoform kinazy 3 syntazy glikogenu (GSK3) przez współzawodnictwo z magnezem. Zapobiega to fosforylacji enzymów zaangażowany w szlaki prowadzące do apoptozy i tworzenia amyloidy. Lit hamuje funkcję białka G, co zmniejsza aktywację kanału potasowego i indukowaną hormonami syntezę cAMP. Komórkowa selektywność litu zależy od jego selektywnego wychwytu, króty odzwierciedla aktywnosć kanałów sodowych w różnych komórkach. Farmakokinetyka i toksyczność Lit podawany jest doustnie jako sól węglanowa i wydalany jest przez nerki. Połowa jego dawki wydalana jest w ciągu ok. 12 h, a pozostała część stanowi lit pobrany przez komórki, który jest wydalany przez następne 1-2 tygodnie. Przy regularnym dawkowaniu lit kumuluje się w ciągu 2 tygodni, zanim osiągnie się stan stacjonarny. Wąskie okno terapeutyczne oznacza, że bardzo istotne jest monitorowanie stężenia litu w osoczu. Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu zmniejsza odsetek wydalanego litu (przez zwiększenie reabsorpcji litu przez cewkę bliższą nefronu) i zwiększa prawdopodobieństwo toksyczności. Takie samo działanie posiadają leki moczopędne działające dystalnie do kanalika proksymalnego. Również choroby nerek predysponują do toksyczności litu. Główne działania toksyczne występujące podczas leczenia litem to: ​ Nudności, wymioty i biegunka ​ Drżenia ​ Działania nerkowe - wielomocz z następującym uczuciem pragnienia (wynika z zagamowania działania ADH), jednoczasowe zatrzymanie jonów sodu (związane ze zwiększonym wydzielaniem aldosteronu). Przy przedłużonym stosowaniu może pojawić się uszkodzenie cewek nerkowych, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek u pacjentów leczonych litem ​ Powiększenie tarczycy, czasem związane z niedoczynnością ​ Zwiększenie masy ciała ​ Utrata włosów Ostra toksyczność litu prowadzi do działań neurologicznych, postępujących od splątania i zaburzeń ruchowych do śpiączki, drgawek i śmierci (jesli stężenie litu osiągnie stężenie 3-5 mmol/l w sutowicy). Leki przeciwpadaczkowe Skuteczne w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej karbamazepina, walproinian i lamotrygina mają mniej DN niż lit. Mechanizmy działania leków przeciwdrgawkowych w mniejszaniu depresji dwubiegunowej są takie same jak przy aktywności przeciwdrgawkowej. Wykazują one właściwości blokowania kanałów sodowych. Walproinian i karbamazepina są skuteczne w leczeniu ostrych napadów manii i w długotrwałym leczeniu tego schorzenia (karbamazepina może nie być skuteczna w leczeniu fazy depresyjnej). Walproinian jest podawany łącznie z innymi lekami, np. litem. Lamotrygina jest skuteczna w zapobieganiu nawrotom manii i depresji. Atypowe leki przeciwpsychotyczne Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (olanzapina, risperidon, kwetiapina, aripiprazol, kariprazyna, breksipiprazol i asenapina) są skuteczne w leczeniu depresji dwubiegunowej. Są one antagonistami receptorów D2 i 5-HT2A oraz działają na inne receptory i transportery dla amin. Wszystkie są skuteczne przeciw manii, a część z nich jest skuteczna w depresji dwubiegunowej. Przy ChAD stosowane są często w połączeniu z litem lub walproinianem. Olanzapina jest podawana w połączeniu z przeciwdepresyjnie działającą fluoksetyną. Haloperidol (lek przeciwpsychotyczny pierwszej generacji) również czasami jest stosowany w leczeniu depresji dwubiegunowej. Leki przeciwpsychotyczne Nazwa leki przeciwpsychotyczne odnosi się do leczenia schizofrenii. Większość leków przeciwpsychotycznych to antagonisty receptorów dopaminergicznych, ale część z nich działa również na receptory serotoninowe. Do głównych cech klinicznych schizofrenii zaliczamy: Typ objawów Objawy Wynikają z zaburzeniach w Objawy pozytywne ​ Złudzenia - często paranoidalne Szlaku mezolimbicznym (projekcja neuronalna z ​ Halucynacje - często w formie głosów, które mogą być mocno pola brzusznego nakrywki do jądra półleżącego, nawołujące w swoim przekazie migdałowatego i hipokampa) ​ Zaburzenia myślenia - błędny ciąg myśli, manię wielkości, zniekształcone zdania i nieracjonalne wnioski ​ Nienormalne, zdezorganizowane zachowanie - ruchy stereotypowe, dezorientacja i agresywne zachowania ​ Katatonia - znieruchomienie lub bezcelowa aktywność ruchowa Objawy negatywne ​ Wycofanie z kontaktów społecznych Korze przedczołowej i grzbietowej prążkowia ​ Spłaszczenie odpowiedzi emocjonalne ​ Anhedonia - niezdolność do odczuwania przyjemności ​ Niechęć do wykonywania codziennych obowiązków Objawy poznawcze ​ Niedobory funkcji poznawczych - uwagi, pamięci Innymi objawami schizofrenii są lęk, poczucie winy, depresja, samokaranie i prowadzenie do prób samobójczych (w 50% przypadków) z czego 10% jest skuteczne. Objawy schizofrenii mogą być mimikowane przez leki, które zwiększają stężenie dopaminy w synapsach. Ich przykładami są amfetamina (uwalnia dopamina) i bromokryptyna (agonista receptora D2). Powoduje to, że antagonisty dopaminy i leki blokujące neuronalne magazynowanie dopaminy (rezerpina) są skuteczne w zmianach zachowania wywołanych przez amfetaminę oraz mogą być używane w kontrolowaniu objawów pozytywnych schizofrenii. Antagonisty rec. NMDA (fencyklidyna, ketamina i dizocylpina) mogą wywoływać objawy pozytywne i negatywne schizofrenii oraz deficyty poznawcze. Klasyfikacja leków przeciwpsychotycznych Leki przeciwpsychotyczne dzielimy na: 1.​ Pierwotne (pierwszej generacji, typowe, konwencjonalne) - np. chlorpromazyna i haloperidol 2.​ Atypowe - np. klozapina i risperidon Charakterystyka niektórych leków przeciwpsychotycznych Lek Powinowactwo do receptorów Uwagi D1 D2 𝛼1 H1 mACh 5-HT2A Chloropromazyna ++ ++ +++ +++ ++ +++ ​ Należy do klasy fenotiazyn ​ Podobne są do niej perfenazyna i prochlorperazyna ​ Podobne są do niej flufenazyna i trifluoroperazyna, ale nie wywołują one żółtaczki, wywołują mniejsze niedociśnienie i wywołują więcej EPS (pozapiramidowe DN) ​ Flufenazyna jest dostępna jako preparat depot Haloperidol ++ +++ ++ + - ++ ​ Należy do klasy butyrofenonu ​ Szeroko stosowany jako lek przeciwpsychotyczny ​ Posiada tendencję do nasilonych EPS ​ Dostępny jako preparat depot Flupentiksol +++ +++ +++ - + ​ Należy do klasy tioksantyn ​ Podobny do zuklopentiksolu ​ Dostępny jest jako preparat depot Amisulpryd - ++ - - - - ​ Należy do klasy benzamidu ​ Jest selektywnym antagonistą D2/D3 ​ Posiada mniej EPS niż haloperidol ​ Wywołuje zwiększenie czujności u pacjentów z apatią ​ Słabo się wchłania ​ Podobny jest do niego pimozyd Klozapina + + +++ ++++ ++ +++ ​ Należy do klasy dibenzodiazepin ​ NIE wywołuje EPS ​ Jest pierwszym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym ​ Wykazuje skuteczność u pacjentów opornych na leczenie i zmniejsza częstość samobójstw ​ Skuteczna przeciwko objawom pozytywnym i negatywnym ​ Olanzapina jest mniej sedatywna i nie ma ryzyka agranulocytozy Risperidon + +++ +++ ++ - ++++ ​ Posiada znaczące ryzyko EPS ​ Jest skuteczny przeciwko objawom negatywnym ​ Silnie działa na receptory D4 ​ Jego metabolitem jest paliperidon ​ Iloperidon ma mniejszy wpływ na EPS i zwiększenie masy ciała Kwetiapina + + +++ +++ + + ​ Niewiele EPS ​ Brak wzrostu wydzielania prolaktyny ​ Częściowy agonista 5-HT1A ​ Posiada krótkie działanie, okres półtrwania w surowicy ok. 6h Aripiprazol - ++++ ++ ++ - +++ ​ Posiada długie działanie, okres półtrwania w surowicy ok. 3 dni ​ Częściowy agonista D2, przez co ma mało DN ​ Częściowy agonista 5-HT1A ​ Nie wpływa na wydzielanie prolaktyny ​ Nie powoduje przyrosty masy ciała ​ Dostępny jako preparat depot ​ Brekspiprazol używany jest również w leczeniu depresji Ziprazidon ++ +++ +++ ++ - ++++ ​ Niska częstość EPS ​ Brak zwiększenia masy ciała ​ Skuteczny przeciwko objawom negatywnym ​ Krótko działający, okres półtrwania w surowicy ok. 8h ​ Dostępny jako preparat depot Do preparatów przeciwpsychotycznych dostępnych w formie depot zaliczamy ​ Flufenazynę ​ Haloperidol ​ Flupentiksol ​ Aripiprazol ​ Ziprazidon Wady leków przeciwpsychotycznych Większośc wad obserwowana jest w lekach pierwszej generacji, a leki drugiej generacji pokonały te niedociągnięcia. Metaanaliza badań wykazała, że jedynie niektóre leki drugiej generacji posiadają ogólnie lepszą skuteczność. Do głównych wad leków przeciwpsychotycznych zaliczamy: ​ Nie wszyscy pacjenci ze schizofrenią reagują na leczenie farmakologiczne. U pacjentów opornych na inne leki przeciwpsychotyczne zaleca się próbę zastosowanie klozapiny. ​ Większość leków skutecznie kontroluje objawy pozytywne, ale nie są one skuteczne przy objawach negatywnych i zaburzeniach poznawczych ​ Wywołują dużo DN, które obejmują pozapiramidowe działania motoryczne, hormonalne i uspokajające ​ Mogą powodować działania proarytmiczne Nagłe zaprzestanie podawania leków przeciwpsychotycznych może prowadzić do gwałtownego początku epizodu psychotycznego odmiennego od obserwowanego pierwotnie w ramach choroby podstawowej. Inne zastosowanie leków przeciwpsychotycznych Jednostka chorobowa Używane substancje Choroba afektywna dwubiegunowa, mania i depresja Pobudzenie psychoruchowe i silny niepokój ​ Chlorpromazyna ​ Haloperidol Pobudzenie i niepokój u osób starszych ​ Risperidon Psychoza związana z chorobą Parkinsona ​ Primawanseryna Niepokój i ból w opiece paliatywnej ​ Lewomepromazyna Nudności i wymioty ​ Chloropromazyna ​ Haloperidol Tiki motoryczne i trudna do opanowania czkawka ​ Chloropromazyna ​ Haloperidol Aspołeczne zachowania seksualne ​ Benperidol Mimowolne ruchy spowodowane chorobą Huntingtona ​ Haloperidol Właściwości farmakologiczne Receptory dopaminergiczne Wyróżniamy dwie funkcjonalne klasy receptorów dopaminowych ​ Typ D1 - obejmuje receptory D1 i D5 ​ Typ D2 - obejmuje receptory D2, D3 i D4 Leki przeciwpsychotyczne głównie blokują receptory D2. a działanie przeciwpsychotyczne wymaga zablokowania ok. 80% tych receptorów. Leki pierwszej generacji posiadają preferencję do receptorów D2, a część nowszych leków (sulpiryd, amisulpryd) są wysoce do nich selektywne. Używani są również antagoniści D2 szybko odłączający się od receptorów (kwetiapina) i częściowi agoniści D3 (aripiprazol). Antagonizm receptorów D2 w szlaku mezolimbicznym łagodzi pozytywne objawy schizofrenii. Ze względu na brak specyficzności blokowanie rec. D2 w innych częściach mózgu może powodować DN, takie jak: ​ Motoryczne DN - blokowanie receptorów w szlaku nigrostriatalnym ​ Nasilenie wydzielania prolaktyny - blokowanie receptorów w szlaku guzkowo-lejkowatym ​ Zmniejszanie przyjemności - blokowanie receptorów w układzie nagrody szlaku mezolimbicznego ​ Pogorszenie negatywnych objawów schizofrenii - blokowanie receptorów w korze przedczołowej Dodatkowe działania farmakologiczne leków przeciwpsychotycznych zmniejszają DN. Receptory serotoninowe W leczeniu schizofrenii ważną rolę odgrywają receptory 5-HT2A i w mniejszym stopniu 5-HT1A. Receptory 5-HT2A połączone są z białkami G, a ich aktywacja wywołuje zahamowanie neuronalne. W ten sposób receptory serotoninowe kontrolują uwalnianie dopaminy w szlaku nigrostriatalnym. Antagonist rec. 5-HT2A (olanzapina i risperidon) nasilają uwalnianie dopaminy w prążkowiu, co zmniejsza pozapiramidowe DN. Cholinergiczne receptory muskarynowe Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. pericjazyna) wywołują mniej pozapiramidowych DN, co koreluje z antagonizmem rec. muskarynowych. Aktywność antagonistów rec. muskarynowych może wywoływać DN, takie jak: ​ Zaparcia ​ Suchość w ustach ​ Niewyraźne widzenie Działania niepożądane Pozapiramidowe zaburzenia ruchowe Leki przeciwpsychotyczne wywołują zaburzenia ruchowe nazywane pozapiramidowymi działaniami niepożądanymi. Zaburzenia te wynikają bezpośrednio i pośrednio z blokowania receptorów D2 w szlaku nigrostriatalnym. Pozapiramidowe DN to jedna z głównych grup niekorzystnych cech leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Leki drugiej generacji również mogą je wywoływać. Dwa główne rodzaje zaburzeń ruchowych zaliczanych do pozapiramidowych DN to: 1.​ Ostre dystonie - są to mimowolne ruchy (niepokój, skurcz mięśni, wystawianie języka, stałe spojrzenie w górę i kręcz szyi), którym często towarzyszą objawy choroby Parkinsona. Pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach leczenia, często zmniejszają się w czasie i są odwracalne po zaprzestaniu stosowania leków. Łączne zablokowanie rec. muskarynowych i 5-HT2A łagodzi ruchowe DN antagonistów rec. dopaminowych. 2.​ Późna dyskineza - rozwija się po miesiącach/latach u 20-40% pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji. Jest stanem upośledzającym i często nieodwracalnym. Pogarsza się, gdy terapia zostanie przerwana i jest oporna na leczenie. Objawia się ruchami mimowolnymi (często twarzy i języka, a także tułowia i kończyn), które mogą powodować poważną niepełnosprawność. Podobna jest do dyskinezy wywołanej przedłużonym używaniem lewodopy. Częstość występowania zależy od leku, dawki i wieku. Najpowszechniej występuje po 50 roku życia. Działania hormonalne Dopamina w fizjologicznym działaniu przez rec. D2 hamuje wydzielanie prolaktyny. Blokowanie tych receptorów przez leki przeciwpsychotyczne może zwiększać stężenie prolaktyny w osoczu, co powoduje obrzęk piersi, ból i mlekotok. Objawy te mogą występować u kobiet i u mężczyzn. Działanie to utrzymuje się podczas przewlekłego podawania leków, bez stopniowego zanikania reakcji na powtarzające się bodźce. Zgłaszane było również zmniejszenie wydzielania hormonu wzrostu. Aripiprazol, ze względu na częściowy agonizm do rec. D2, powoduje zmniejszenie wydzielania prolaktyny. Inne działania niepożądane Większość leków przeciwpsychotycznych blokuje również inne receptory, m. in.: ​ Muskarynowe ​ Histaminowe ​ Adrenergiczne ​ Serotoninowe Działalność ta wywołuje inne DN. Przez blokowanie rec. dopaminowych, muskarynowych i 𝛼1 mogą powodować zaburzenia seksualne, takie jak zmniejszenie libido i zmniejszenie pobudzenia. Dodatkowo mogą wywoływać problemy z erekcją i wytryskiem u mężczyzn. Aktywność przeciwhistaminowa niektórych leków przeciwpsychotycznych (chlorpromazyny i etotrimeprazyny) przyczynia się do ich właściwości uspokajających i przeciwwymiotnych (nie do działania przeciwpsychotycznego). Przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych może występować senność i uspokojenie, które ulegają zmniejszeniu podczas ciągłego stosowania. Blok receptorów muskarynowych wywołuje różne działania obwodowe, do których zaliczamy: ​ Niewyraźne widzenie ​ Zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego ​ Suchość błony śluzowej jamy ustnej i spojówek oczu ​ Zaparcia ​ Zatrzymanie moczu Te DN mogą być korzystne w odniesieniu do pozapiramidowych działań niepożądanych. Blokowanie receptorów adrenergicznych 𝛼 powoduje niedociśnienie ortostatyczne, ale działanie to nie jest ważne w porównaniu do działania przeciwpsychotycznego. Antagonistyczne działanie na receptory histaminowe, serotoninowe i muskarynowe może powodować zwiększenie masy ciała. Zwiększone ryzyko cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych pojawia się dla kilku leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji. Leki przeciwpsychotyczne mogą wydłużać odstęp QT w sercu, co powoduje arytmię i ryzyko nagłej śmierci. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badań takich jak: ​ Badanie masy ciała ​ Ciśnienie krwi ​ Stężenie glukozy we krwi ​ EKG Oprócz wyżej wymienionych mogą występować różne reakcje idiosynkratyczne i nadwrażliwości: ​ Żółtaczka - występuje po stosowaniu starczych pochodnych fenotiazyny (chlorpromazyna). Zazwyczaj jest łagodna i powiązana ze zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej w surowicy. Znika szybko po odstawieniu leku. ​ Leukopenia i agranulocytoza - są rzadkie i potencjalnie śmiertelne, występują w pierwszych tygodniach leczenia. Leukopenia jest zazwyczaj odwracalna. Zwiększone ryzyko względem innych leków przeciwpsychotycznych posiada klozapina, a z kolei olanzapina nie wykazuje tego DN. ​ Reakcje skórne o typie pokrzywki - są powszechne, ale łagodne. Może występować nadmierna wrażliwość na światło UV. ​ Złośliwy zespół neuroleptyczny - jest podobny do zespołu złośliwej hipertermii. Objawia się sztywnością mięśni, szybkim wzrostem temperatury ciała i zaburzeniami świadomości. Zazwyczaj jest odwracalny, ale śmiertelność z powodu niewydolności nerkowej lub sercowo-naczyniowej występuje w 10-20% przypadków. DN niektórych leków przeciwpsychotycznych Lek Pozapiramidowe DN Sedacja, uspokojenie Niedociśnienie Inne Chloropromazyna ++ +++ ++ ​ Zwiększone stężenie prolaktyny - ginekomastia ​ Hipotermia ​ Efekty cholinolityczne ​ Reakcje nadwrażliwości ​ Żółtaczka zastoinowa Haloperidol +++ - + ​ Zwiększone stężenie prolaktyny - ginekomastia ​ Hipotermia ​ Efekty cholinolityczne - mniej niż przy chloropromazynie ​ Reakcje nadwrażliwości Flupentiksol ++ + + ​ Zwiększone stężenie prolaktyny - ginekomastia ​ Nerwowość ​ Niepokój Amisulpiryd + + - ​ Zwiększone stężenie prolaktyny - ginekomastia Klozapina - ++ ++ ​ Agranulocytoza - przy stosowaniu wymagane są regularne badania krwi ​ Drgawki ​ Ślinienie ​ Cholinolityczne DN ​ Zwiększenie masy ciała Risperidon + ++ ++ ​ Zwiększenie masy ciała ​ Niedociśnienie ​ W większych dawkach pozapiramidowe DN Kwetiapina - ++ ++ ​ Tachykardia ​ Senność ​ Suchość w ustach ​ Zaparcia ​ Zwiększenie masy ciała Aripiprazol - + - - Ziprazidon + - + ​ Zmęczenie ​ Nudności Farmakokinetyka Chloropromazyna jest nierównomiernie wchłaniana po podaniu doustnym. Zależność między stężeniem w osoczu, a klinicznym działaniem leków przeciwpsychotycznych jest bardzo zmienna. Powoduje to, że dawkowanie musi być dobierane na podstawie prób i błędów. Fakt ten utrudnia to, że 40% pacjentów ze schizofrenią nie bierze leków zgodnie z zaleceniami. Ostra toksyczność leków przeciwpsychotycznych występuje rzadko. Większość leków przeciwpsychotycznych podawana jest doustnie, a w nagłych przypadkach jako wstrzyknięcia domięśniowe. Dostępne są preparaty o spowolnionym uwalnianiu (depot). Aktywny lek jest w nich estryfikowany kwasem heptanowym lub dekanowym i rozpuszczany w oleju. Po podaniu domięśniowym preparat depot działa 2-4 tygodnie, ale początkowo może wywoływać ostre DN. Tlenek azotu Tlenek azotu (NO) to mediator o wielokierunkowym działaniu. Wytwarzany jest z L-argininy reagującej z tlenem cząsteczkowym z udziałem śródbłonkowej, neuronalnej i indukowalnej sytazy tlenku azotu (NOS). W naczyniach krwionośnych NO pełni funkcję czynnika rozszerzającego naczynia pochodzenia śródbłonkowego. Jest on endogennym aktywatorem komórkowej cyklazy guanylanowej i prowadzi do zwiększenie stężenia cGMP w komórce. Tlenek azory posiada szczególnie wysokie powinowactwo do hemu i innych cząsteczek posiadających reszty żelazowo-siarkowe. Ma to znaczenie w procesach takich jak: inaktywacja NO przez hemoglobinę i regulacja dyfuzji NO z komórek śródbłonka (wykazujących ekspresję łańcucha alfa dla hemoglobiny) do mięśni gładkich. Istnieją 3 izoformy syntazy tlenku azotu: 1.​ Indukowana - iNOS lub NOS2 - występuje w makrofagach, komórkach Kupffera, neutrofilach, fibroblastach, kom. mięśni gładkich naczyń i komórkach śródbłonka. Aktywowana jest przez bodziec patologiczny (inwazję mikroorganizmów). 2.​ Konstytutywna znajdująca się w śródbłonku - eNOS lub NOS3 3.​ Konsytutywna znajdująca się w neuronach - nNOS lub NOS1 Enzymy konstytutywne wytwarzają niewielkie ilości NO, a iNOS produkuje go znacznie więcej. Ma to związek z dużą aktywnością enzymatyczną oraz dużą syntezą enzymu w patologiach związanych ze stymulacją cytokinami. Aktywność konstytutywnych izoform NOS jest kontrolowana dostępnością kompleksu wapń-kalmodulina. Ma to miejsce na dwa sposoby: 1.​ Substancje działające na śródbłonek naczyniowych zwiększają cytoplazmatyczne stężenia jonów wapnia i w konsekwencji stężenie kompleksu wapń-kalmodulina, co aktywuje NOS1 lub NOS3 2.​ Fosforylacja konkretnych aminokwasów w NOS3 zmienia wrażliwość enzymu na stężenie kompleksu wapń-kalmodulina. Synteza NO może być zwiększana lub hamowana niezależnie od zmian stężenia jonów wapnia. Fizjologicznym bodźcem kontrolującym śródbłonkową syntezę azotu są siły ścinające. Rejestrowane są one przez śródbłonkowe mechanoreceptory i przekazywane dalej z udziałem kinazy serynowo-troninowej. Agonisty zwiększające [cAMP] w kom. śródbłonka zwiększają aktywność eNOS przez fosforylację zależną od kinazy białkowej A. Z kolei kinaza białkowa C zmniejsza aktywność eNOS przez fosforylację aminokwasów w domenie wiążącej kalmodulinę. Insulina zwiększa aktywność NOS3 przez aktywację kinazy tyrozynowej. Aktywność NOS2 jest niezależna od stężenia jonów Ca2+ i może być aktywowana nawet przy ich małych stężeniach. Aktywność iNOS jest indukowana przez lipopolisacharyd bakteryjny i/lub cytokiny syntetyzowane w odpowiedzi na lipopolisacharyd (zwłaszcza interferon 𝛾). Wpływ interferonu 𝛾 nasilają czynnik martwicy nowotworu 𝛼 i interleukina-1. Przy degradacji tlenek azotu reaguje z tlenem i tworzy N2O4, który łączy się z wodą i wytwarza mieszaninę azotanów oraz azotynów. Następnie azotyny są utlenianę do azotanów przez oksyhemoglobinę. Zwiększona ilość wydychanego NO w powietrzu obserwowana jest w zapaleniu oskrzeli, a jego stężenie jest markerem aktywności stanu zapalnego. W większych stęzeniach NO szybko reaguje nawet z małymi stężeniami anionu ponadtlenkowego, tworząc anion nadazotynowy (ONOO-), który jest odpowiedzialny za toksyczne działanie NO. Działanie tlenku azotu NO reaguje z różnymi metalami, grupami tiolowymi i rodnikami tlenowymi. Modyfikuje przez to strukturę białek, DNA i lipidów. Jednym z jego najważniejszych działań jest aktywacja cyklazy guanylanowej. Efekty działania NO są znoszone przez inhibitory cyklazy guanylanowej, np. 1H-[1,2,4]-oksdiazol-[4,3-a]quinoksalin-1-on znany jako ODQ. Cyklaza guanylanowa posiada miejsce regulatorowe niezależne od NO. Miejsce to jest aktywowane przez riociguat, który jest stosowany w niektórych postaciach nadciśnienia płucnego. cGMP rozkładane jest przez fosfodiesterazy. Inhibitorami fosfodiesterazy V są sildenafil i tadalafil, które stosowane są w leczeniu zaburzeń erekcji. Zablokowanie tego enzymu zwiększa stężenie cGMP i nasila działania tlenku azotu w ciałach jamistych prącia. Potencjalna rola endogennego NO Układ Rola fizjologiczna Rola patologiczna Nadmierna produkcja Niewystarczająca produkcja lub upośledzone działanie Sercowo-naczyniowy Śródbłonek/mięśniówka Kontrola ciśnienia krwi i miejscowego Hipotensja (wstrzą septyczny) Arterogeneza, zakrzepica (np. w gładka naczyń przepływu krwi hipercholesterolemii, cukrzycy) Płytki krwi Ograniczenie adhezji, agregacji - - Odpornościowy Makrofagi, neutrofile, Obrona przeciwko wirusom, bakteriom, - - leukocyty grzybom, pierwotniakom i pasożytom Nerwowy Ośrodkowy Neuroprzekaźnictwo, długotrwała Ekscytotoksyczność (np. udar - potencjalizacja, plastyczność (pamięć, niedokrwienny, choroba apetyt, nocycepcja) Huntingtona, demencja w AIDS) Obwodowy Neuroprzekaźnictwo (np. opróżnianie - Przerostowa stenoza żołądka, wzwód prącia) odźwiernika, zaburzenia wzwodu Zagadnienia komórkowe Działanie far