Senyalització cel·lular PDF 2024

Senyalització cel·lular 1. Tipus de senyalització 1.1. Senyalització paracrina 1.2. Senyalització endocrina 1.3. Senyalització autocrina 2. Característiques de la senyalització 3. Receptors intracel·lulars 3.1. Receptors nuclears...

Senyalització cel·lular 1. Tipus de senyalització 1.1. Senyalització paracrina 1.2. Senyalització endocrina 1.3. Senyalització autocrina 2. Característiques de la senyalització 3. Receptors intracel·lulars 3.1. Receptors nuclears 3.2. Receptors citoplasmàtics 4. Receptors a la superfície cel·lular 4.1. Receptors associats a proteïnes G 4.2. Receptors associats a enzims 5. Integració de senyals Senyalització 2024 1. Tipus de senyalització Molècules implicades Molècules senyal / Missatgers 1aris: proteïnes, pèptids, aa, ntds, esteroids, retinoids, derivats d’àcids grassos, gasos, etc. Receptors proteics Proteïnes senyalitzadores intracel·lulars / Missatgers 2aris: cinases, fosfatases, proteïnes d’unió a GTP, Ca2+, cAMP, etc. Proteïnes diana: proteïnes de regulació de l’expressió gènica, canals d’ions, proteïnes del CQ, components de vies metabòliques, etc. Senyalització 2024 1. Tipus de senyalització Passos de la senyalització 1-Síntesi de la molècula senyal 2-Alliberament de la molècula senyal 3-Transport de la molècula senyal fins la cèl·lula diana 4-Unió de la molècula senyal al receptor de la cèl·lula diana 5-6-7-El cx receptor- molècula senyal provoca un canvi en el metabolisme, en la funció, o en el desenvolupament cel·lular 8-S’elimina la molècula senyal → final de la resposta Senyalització 2024 1. Tipus de senyalització Autocrina Paracrina Endocrina Senyalització 2024 1.1. Senyalització paracrina La molècula senyal alliberada per una cèl·lula NOMÉS afecta a cèl·lules molt properes (=mediador local) UNIONS GAP O DE COMUNICACIÓ Resposta inflamatòria o de proliferació Pas de les molècules intermediàries cap a cèl·lules cel·lular veïnes → RESPOSTA COORDINADA Ex: PDGF (plaquetes → prolif m. llis) Ex: Ca2+ (intermediari) a cèl·lules m. llis úter → PDGF: Platelet Dependent Growing Factor contraccions part Senyalització 2024 1.1. Senyalització paracrina La molècula senyal alliberada per una cèl·lula NOMÉS afecta a cèl·lules molt properes (=mediador local) SENYALITZACIÓ PARACRINA DEPENDENT DE CONTACTE: SENYALITZACIÓ SINÀPTICA: Molècules senyal unides a membrana Cèl·lules nervioses Ex: resposta immunitària; ECTODERM: diferenciació a Ex: transmissió neuromuscular AC→ contracció muscular neurona o a cèl·lula d’Schwann Senyalització 2024 1.2. Senyalització endocrina La molècula senyal alliberada per una cèl·lula afecta a cèl·lules molt distants Hormones lipídiques i esteroides (sintetitzades a partir de colesterol o altres substàncies lipídiques): HH TIROÏDALS CORTISOL VITAMINA D HH ESTEROIDES SEXUALS (testosterona, estradiol, progesterona) Hormones peptídiques: INSULINA i GLUCAGÓ Hormona peptídica i NT: ADRENALINA (o EPINEFRINA) Senyalització 2024 1.3. Senyalització autocrina La molècula senyal alliberada per una cèl·lula li afecta a ella mateixa Algunes molècules senyal poden actuar en dos o més tipus de senyalització: Paracrina per contacte EGF Epidermal Growth Paracrina, autocrina o endocrina (proteòlisi i distribució) Factor Endocrina Epinefrina Paracrina (neurotransmissor) Senyalització 2024 2. Característiques de la senyalització Els receptors mostren especificitat per la molècula senyal i la resposta que es desencadena mostra especificitat pel complex molècula senyal-receptor que s’ha format 1- Diferents senyals → diversos receptors → poden actuar alhora sobre una cèl·lula, donant lloc a respostes diferents Senyalització 2024 2. Característiques de la senyalització Els receptors mostren especificitat per la molècula senyal i la resposta que es desencadena mostra especificitat pel complex molècula senyal-receptor que s’ha format 2- Mateix senyal→ respostes diferents en diferents cèl·lules → diferent receptor o diferent missatger 2ari) AC (NT) M esquelètica M cardiaca Cèls glàndula salivar  CONTRACCIÓ  CONTRACCIÓ Exocitosi saliva Diferent R Mateix R, resposta intracel·lular diferent (miss. 2ari) Senyalització 2024 2. Característiques de la senyalització Els receptors mostren especificitat per la molècula senyal i la resposta que es desencadena mostra especificitat pel complex molècula senyal-receptor que s’ha format 3- Diferents complexes de R-molècula senyal → Mateixa resposta GLUCAGÓ EPINEFRINA Fetge (hepatòcits) Activen el mateix missatger 2ari: cAMP HIDRÒLISI GLUCÒGENA El glucagó i l’epinefrina s’uneixen específicament a R EPINEFRINA diferents, i la resposta és específica per cada complex R- molècula, però és la mateixa resposta (en GLUCAGÓ aquest tipus cel·lular) Mateix miss. 2ari (cAMP) Vida mitja de la Velocitat de la molècula senyal resposta Senyalització 2024 2. Característiques de la senyalització VELOCITAT DE LA RESPOSTA 1) VIA DE SENYALITZACIÓ (autocrina o paracrina vs endocrina) 2) NATURALESA DE LA RESPOSTA: RÀPIDES (s-min): Ex. Activació d’una proteasa que hidrolitzi la glucògena LENTES (min-h): Ex. Inducció de l’expressió gènica per sintetitzar proteïnes Senyalització 2024 3. Receptors intracel·lulars Receptors extracel·lulars vs. intracel·lulars Receptors membrana plasmàtica Receptors citoplasmàtics o nuclears -Molècules senyal: mida variable i H2Ofíliques: -Molècules senyal: petites i H2Ofòbiques: * Hormones peptídiques (ex.: insulina, glucagó, factors * Hormones esteroides (ex.: cortisol, estradiol, de creixement, prostaglandines) testosterona, progesterona) * Molècules petites i carregades (ex.: epinefrina, * Gasos (ex.: NO, CO) histamina) Senyalització 2024 3.1. Receptors nuclears Hormones lipídiques Viatgen per sang unides a proteïnes i poden travessar la membrana plasmàtica i nuclear per unir-se al seu receptor, que pot estar lliure al nucleoplasma o unit al DNA R de tirosina UNIT AL DNA: R d’estrògens, testosterona o → No tirosina → Repressió transcripció glucocorticoids LLIURE AL → Tirosina → Activació transcripció NUCLEOPLASMA→ no unió a DNA sense mol senyal Senyalització 2024 3.1. Receptors nuclears Ex: andrògens →desenvolupament característiques masculines 1-manca de testosterona o 2- manca de receptor d’andrògens (AR) → AIS: Androgen Insensitivity Syndrome INTERSEXUALS: individus XY amb característiques sexuals que no s’addiuen ni a mascles ni a femelles Intersex Society of North America: https://isna.org/faq/what_is_intersex/ Vivir y ser Intersex: https://vivirintersex.org/acerca-de/ Intersex Society of North America: Vivir y ser Intersex: https://isna.org/faq/what_is_intersex/ https://vivirintersex.org/acerca-de/ Senyalització 2024 3.2. Receptors citoplasmàtics Ex: NO - molècula de senyalització molt important del sistema cardiovascular amb R citoplasmàtics NO: mol senyal a cèls animals i vegetals. A cèls an. regula la relaxació de la m llisa Cèl·lules endotelials → NO (gas) → cèls m llis → dilatació vascular Actuació local degut a la cGMP és ràpidament degradat a vida curta de l’NO: 5-10s GMP per una fosfodiesterasa Senyalització 2024 4. Receptors a la superfície cel·lular Obertura canal Senyalització sinàptica mediada per NT Activació enzims Proteïnes cinases Activació proteïna G → desplaçament x sota la mb → activació enzims/ob. canals Proteïna G = proteïna trimèrica unida a GTP Senyalització 2024 4. Receptors a la superfície cel·lular Molècula senyal Proteïna diana Missatger secundari Resposta cel·lular Senyalització 2024 4.1. Receptors associats a proteïnes G GPCR: G-Protein Cell Receptor El Premi Nobel de Química 2012 va reconèixer els decisius estudis dels investigadors nord- americans Robert J. Lefkowitz i Brian Kobilka en la identificació i caracterització dels anomenats receptors acoblats a proteïnes G. Aquests receptors són els sensors biològics més estesos i versàtils (hi ha uns 1.000 receptors d'aquest tipus en l'espècie humana), responsables en bona mesura de la capacitat de les nostres cèl·lules de rebre missatges de l'entorn, el que és essencial per al funcionament dels éssers vius. Són també la diana de nombrosos fàrmacs utilitzats per al tractament de la hipertensió, el dolor, l'asma, i moltes altres patologies. Senyalització 2024 4.1. Receptors associats a proteïnes G Receptor de Proteïna G Estructura de la Proteïna G Senyalització 2024 4.1. Receptors associats a proteïnes G Inactivació del Receptor de Proteïna G G-protein signaling Senyalització 2024 4.1. Receptors associats a proteïnes G Exemple: Fosfolipasa C-β PROTEÏNA DIANA: FOSFOLIPASA C-β miss 2ari: Ca2+ Respostes ràpides Senyalització 2024 4.2. Receptors associats a enzims Tenen activitat intrínseca Activen enzims Domini enzimàtic No tenen domini enzimàtic Molècules senyal: Pèptids, HH peptídiques (p. ex insulina) o factors estimuladors de creixement o diferenciació (EGF, PDGF, FGF, NGF) Canvis en la fisiologia cel·lular i/o expressió gènica (Resposta lenta) Canvis en la diferenciació, proliferació o supervivència cel·lular - CÀNCER Senyalització 2024 4.2. Receptors associats a enzims Exemple: Receptors tirosina cinasa (RTK) Unió mol senyal a 2 RTK Dimerització RTK P Domini cinasa → activació activitat cinasa del R AUTO P P Altres dominis → unió i activació per fosforilació d’altres prot. Senyalització 2024 4.2. Receptors associats a enzims Exemple: Receptors tirosina cinasa (RTK) Activació de Ras: Indueix la proliferació i/o diferenciació cel·lular Senyalització 2024 4.2. Receptors associats a enzims Exemple: Receptors tirosina cinasa (RTK) Activació de Ras: Indueix la proliferació i/o diferenciació cel·lular GAP: GTPase Activating Protein MAPK: Mitogen Activated Protein Kinase Senyalització 2024 4.2. Receptors associats a enzims ONCOGEN: gen que, quan està mutat o s’expressa a nivells molt elevats, afavoreix el desenvolupament tumoral 30% càncers → mutacions hiperactives de Ras Ras → ONCOGEN GAP loss-of function GEF gain-of function Ras gain-of function Mutacions a Ras que la fan insensible a l’acció de la GAP Ras INACTIVA → sense resposta a la proliferació i diferenciació cel·lular Ras ACTIVA →  proliferació i diferenciació cel·lular Diferenciació & proliferació cel·lular SRF: Serum Response Factor / TCF: Ternary Complex Factor Senyalització 2024 5. Integració de senyals Senyalització 2024