Ronéo 4 Biomoll: Mutations et Dynamique du Génome PDF

**I. Mutations et dynamiques du génome** **1. Généralités** Une **mutation** est un changement dans la séquence d'ADN du génome d'une cellule. Il existe deux grands types de mutations : Les **mutations ponctuelles** : substitutions, insertions ou délétions de petite taille. Les **remaniements ch...

**I. Mutations et dynamiques du génome** **1. Généralités** Une **mutation** est un changement dans la séquence d'ADN du génome d'une cellule. Il existe deux grands types de mutations : Les **mutations ponctuelles** : substitutions, insertions ou délétions de petite taille. Les **remaniements chromosomiques** : délétion, duplication, insertion, inversion, translocation. Les mutations peuvent survenir de manière naturelle en raison des erreurs de réplication ou être induites par des agents mutagènes physiques (rayons UV, radiations), chimiques (agents intercalants, analogues de bases), ou pathogènes (virus, bactéries). + **Conséquences des mutations :** Elles peuvent ne pas perturber le message génétique (polymorphismes) ou affecter les cellules germinales et somatiques. Sur le long terme, les mutations sont un moteur clé de la **sélection naturelle**, favorisant l'évolution et la diversification des espèces. + **2. Nature des mutations** **A. Substitutions, insertions et délétions** Les substitutions se divisent en **transitions** (remplacement d'une purine par une purine ou d'une pyrimidine par une pyrimidine) et **transversions** (remplacement d'une purine par une pyrimidine ou inversement). Il existe 4 types de transitions et 8 types de transversions. Les transitions sont plus fréquentes et peuvent être causées par des mutagènes comme l'acide nitreux ou la 5-bromo-2-désoxyuridine (BraU). + Les **mutations ponctuelles** peuvent être classées en trois catégories lorsqu'elles affectent une séquence codante : mutations **silencieuses**, **faux-sens** et **non-sens**. Quant aux **insertions et délétions**, elles peuvent causer un **décalage du cadre de lecture** (frameshift) et sont généralement plus sévères, souvent causées par des erreurs de réplication dans des régions répétées. + **B. Conséquences des remaniements chromosomiques** Les **remaniements chromosomiques** affectent de larges régions du génome. Ils peuvent être **déséquilibrés**, causant des gains ou des pertes de matériel chromosomique (ex. trisomies, délétions). Les remaniements **équilibrés** ne provoquent ni perte ni gain, mais peuvent juxtaposer des séquences distantes, entraînant des anomalies comme les gènes de fusion (ex : Bcr-Abl dans les leucémies). + **3. Source des mutations** **A. Erreurs de réplication** Les **erreurs de réplication** sont une source majeure de mutations, malgré l'activité proofreading des polymérases. Le génome humain contient une grande quantité de **séquences répétées** (environ 60%), ce qui favorise les erreurs. Les **séquences répétées dispersées** représentent 45% du génome et incluent les transposons et rétrotransposons, moteurs des remaniements génomiques. Les **séquences répétées en tandem** (minisatellites, microsatellites) favorisent également les insertions ou délétions. + **B. Mutations spontanées liées aux erreurs de réplication** Les **séquences répétées en tandem** telles que les **microsatellites** (répétitions de motifs de 1 à 10 pdb) favorisent les erreurs de réplication, créant des insertions ou des délétions par **dérive réplicative** (slippage). Ces **instabilités microsatellitaires** peuvent aboutir à des maladies par **expansion** de répétitions, comme le **syndrome de l'X fragile** ou la **maladie de Huntington**. + **C. Crossing-over inégaux en méiose** Des **crossing-over inégaux** lors de la méiose, souvent dus à des séquences répétées, peuvent entraîner des duplications ou des délétions génomiques. Par exemple, des séquences répétées dans le gène du **récepteur des LDL** peuvent causer des **crossing-over inégaux**, responsables de certaines formes d'**hypercholestérolémie familiale**. + **D. Tautomérie des bases** Le phénomène de **tautomérie** provoque des isoméries transitoires des bases, modifiant les possibilités d'appariement, comme la formation de paires anormales (A-C ou G-T). Si une base sous forme tautomérique mineure n'est pas réparée, elle provoque une **mutation fixe** après réplication. + **E. Modifications chimiques inévitables des bases** Certaines mutations surviennent naturellement par des réactions chimiques inévitables, comme la **dépurination** (perte d'une base purique) et la **désamination** (conversion des amines en cétones). La désamination, par exemple, transforme la cytosine en **uracile** et peut causer des transitions de paires de bases. La **désamination de la cytosine méthylée** dans les dinucléotides CG entraîne leur conversion progressive en thymine dans les régions non transcrites. + **F. Exposition à des agents mutagènes** Les **mutagènes physiques** (rayons UV, rayons X, radiations) et **mutagènes chimiques** (tabac, agents alkylants, intercalants) endommagent directement l'ADN ou modifient les bases, introduisant des mutations. Par exemple, les **analogues de bases** comme la **5-bromo-uracile** peuvent induire des **transitions** en remplaçant la thymine et s'appariement à la guanine. Les **agents alkylants** modifient les bases en ajoutant des groupements alkyls, perturbant leurs propriétés d'appariement. Enfin, les **agents intercalants** peuvent entraîner des insertions ou des délétions en se glissant entre les paires de bases de l'ADN. + **Récapitulatif :** Les mutations, qu'elles soient ponctuelles ou liées à des remaniements chromosomiques, sont la base des modifications génétiques et de l'évolution. Elles peuvent résulter d'erreurs de réplication, de phénomènes naturels comme la tautomérie, ou d'expositions à des agents mutagènes. Leurs effets varient en fonction de leur nature et de leur localisation dans le génome, et elles jouent un rôle clé dans la dynamique et la maintenance du génome. + **4. Différentes conséquences des mutations** **A. Absence de conséquences** Certaines mutations n'ont aucune conséquence sur l'individu. Ces variantes alléliques sans effet sont qualifiées de *polymorphismes*, ce qui signifie qu'elles sont présentes dans la population sous différentes formes sans impact pathologique. On parle de polymorphisme quand la fréquence d'un variant dépasse 6 %, alors qu'il peut être considéré comme mutation lorsque cette fréquence est inférieure à 1 %. 1\. **SNP (Single Nucleotide Polymorphism)** : Il s'agit de variations ponctuelles d'une seule paire de bases dans l'ADN. Ces variations surviennent environ toutes les 2000 à 3000 paires de bases. 2\. **Polymorphismes par répétitions en tandem** : *Microsatellites* (ou STR, Short Tandem Repeats) sont des courtes séquences répétées de 1 à 6 nucléotides. Leur nombre de répétitions varie entre les individus, ce qui en fait un moyen d'identification (par exemple, un individu peut avoir 99 répétitions sur un chromosome et 102 sur l'autre). *Minisatellites* (ou VNTR, Variable Number of Tandem Repeats) sont des répétitions plus longues, souvent situées dans les télomères. 3\. **CNV (Copy Number Variation)** : Variations dans le nombre de copies de gènes ou de segments chromosomiques à la suite de délétions ou duplications. Ces polymorphismes sont utilisés pour l'identification génétique, par exemple en médecine légale. Un exemple est l'utilisation d'enzymes de restriction pour couper l'ADN à des sites spécifiques et détecter les différences dans la longueur des fragments, un phénomène appelé RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism). **B. Transmission de la mutation** Une mutation peut être transmise ou non à la descendance. - *Somatiques* : Ces mutations affectent uniquement l'individu porteur (ex : cancer), elles ne sont pas transmises aux descendants. - *Germinales* : Ces mutations peuvent être transmises si elles touchent les gamètes. **C. Mutations délétères ou bénéfiques** Certaines mutations peuvent être délétères, comme dans le cas de la drépanocytose. Cette maladie est causée par une mutation faux-sens du gène de la β-globine, ce qui entraîne une déformation des globules rouges et cause des obstructions des capillaires. Cependant, la même mutation confère un avantage contre le paludisme, ce qui explique pourquoi elle est fréquente dans les zones endémiques. **D. Classification des mutations selon leur effet sur la fonction d'un gène** 1. **Mutation perte de fonction** : Ces mutations sont souvent récessives, car l'autre allèle non muté peut compenser la perte de fonction. 2. **Mutation gain de fonction** : - *Mutation hypermorphique* : La fonction de la protéine est augmentée. - *Mutation néomorphique* : La protéine acquiert une nouvelle fonction anormale. Ces mutations sont souvent dominantes, car l'allèle muté produit un effet qui s'impose sur celui non muté. 3. **Le cancer** : **5. Systèmes de réparation de l'ADN** Pour prévenir l'accumulation de mutations délétères, plusieurs systèmes de réparation de l'ADN existent. Ces mécanismes corrigent les erreurs de réplication ou les dommages causés par des facteurs externes comme les radiations. A. **Système BER (Base Excision Repair)** : Ce système corrige les bases altérées, comme celles modifiées par désamination ou oxydation. Il utilise des glycosylases spécifiques pour retirer les bases anormales et répare les cassures simples brins générées par des rayons X ou d'autres causes. B. **Système MMR (Mismatch Repair)** : Répare les mésappariements de nucléotides induits par des erreurs de réplication, ainsi que les petites insertions ou délétions. Son dysfonctionnement est associé au syndrome de Lynch, une prédisposition au cancer du côlon. C. **Système NER (Nucleotide Excision Repair)** : Répare les distorsions de la double hélice causées par des rayons UV ou des produits chimiques, comme les dimères de thymine. Il comporte deux voies principales : *GG-NER* (Global Genome NER) et *TC-NER* (Transcription-Coupled NER). D. **Cassures double brin de l'ADN** : Les cassures double brin, dangereuses pour le génome, peuvent être réparées par la *recombinaison homologue*, qui utilise la chromatide sœur pour restaurer l'intégrité du brin, ou par le système *NHEJ* (Non-Homologous End Joining) qui lie les extrémités cassées sans modèle. **II. Dynamiques du génome et évolution** 1. **Théories sur l'évolution des espèces** A. **Lamarckisme** Le lamarckisme est une théorie selon laquelle les caractères acquis au cours de la vie peuvent être transmis aux descendants. Ainsi, pour Lamarck, l'exercice ou le non-usage d'un organe modifie cet organe, et ces modifications peuvent se transmettre à la descendance. Un exemple souvent cité est celui des girafes, qui allongeraient leur cou en cherchant à atteindre les feuilles des arbres, ce qui donnerait lieu à des girafes avec des cous plus longs. Bien que cette théorie ait été en grande partie abandonnée, elle reste partiellement valide dans le cadre de l'épigénétique, qui montre que des modifications environnementales peuvent influencer l'expression des gènes, certaines étant transmissibles aux générations suivantes. B. **Darwinisme** Le darwinisme, fondé sur la sélection naturelle, repose sur la variabilité des caractères au sein d'une population. Ceux qui confèrent un avantage adaptatif, comme les longs cous des girafes permettant d'atteindre les feuillages en période de disette, sont transmis plus efficacement à la descendance. Ce processus repose sur les mutations, source principale de variabilité génétique, sur lesquelles agit la sélection naturelle. 2. **Les mutations : moteurs de l'évolution** Les mutations sont à la base de l'évolution en introduisant des variations génétiques. Certaines mutations, lorsqu'elles ne sont pas létales, enrichissent la diversité génétique d'une population. La sélection naturelle agit ensuite, réduisant la fréquence des mutations défavorables et augmentant celle des mutations avantageuses. Par exemple, la résistance des insectes aux pesticides ou des bactéries aux antibiotiques découle de l'apparition aléatoire de mutations favorables, sélectionnées ensuite par le traitement appliqué. 3. **Analyse comparative de génomes** L'analyse comparative des génomes permet de visualiser la dynamique évolutive à l'échelle moléculaire. Grâce aux technologies de séquençage et à la bio-informatique, il est possible de comparer les génomes de diverses espèces. Cette analyse a permis de construire des arbres