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PUNTOS BÁSICOS GLUCOLISIS - catabolismo El combustible principal es la glucosa, aunque la fructosa y la galactosa también pueden oxidarse a través de esta vía Por cada molécula que entra, se obtienen: 2 ATP a nivel sustrato, 2 NADH Y 2 piruvatos Utiliza como cofac...

PUNTOS BÁSICOS GLUCOLISIS - catabolismo El combustible principal es la glucosa, aunque la fructosa y la galactosa también pueden oxidarse a través de esta vía Por cada molécula que entra, se obtienen: 2 ATP a nivel sustrato, 2 NADH Y 2 piruvatos Utiliza como cofactor al (magnesio) Mg+2 (lo requieren 6 enzimas) 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA importante para el cerebro, eritrocitos y músculo esquelético en contracción 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA después del ayuno 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA hígado, músculos y tejido adiposo 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA en el citosol 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN - Retroalimentación negativa: donde el producto final de una vía inhibe una enzima inicial - Modulación alostérica: donde metabolitos activadores o inhibidores se unen a las enzimas ENZIMA REGULACIÓN POSITIVA REGULACIÓN NEGATIVA Hexoquinasa 1,2,3 (glucosa - Glucosa glucosa 6P glucosa 6P) RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA “FEEDBACK” Hexoquinasa 4 o insulina glucagón glucoquinasa NO ES ALOSTÉRICA (hígado, páncreas , hipotálamo) fosfofructoquinasa (PFK1) ADP, AMP, fructosa 2,6 BiP ATP, citrato y ciclo de krebs (fructosa 6P - fructosa 1,6 (PFK-2) )BiP ALOSTÉRICA  Piruvato quinasa (PK) AMP, Fructosa 1,6 DiP, ATP , Acetil CoA y glucagón (fosfoenolpiruvato - insulina piruvato) ALOSTÉRICA , Retroalimentación positiva y covalente - ya que la fructosa 1,6 difosfato es el producto de la PFK-1, cuando esta enzima se activa, automaticamente se activa la PK - después de una rica comida en carbohidratos la insulina producido por el PÁNCREAS activa la glucoquinasa y la PFK-2, la primera en permitir la entrada de la glucosa en la célula y mantiene activa la PFK-1 7. CONTROL HORMONAL niveles de insulina (factor estimulante) y glucagón (factor inhibidor) - activa la PFK - 2 8. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE músculo gluconeogénesis, ciclo de krebs 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS 1. intoxicación por arsénico (contaminante en el agua y otros alimentos): el arsénico es un elemento química similar al fósforo inorgánico. Es un inhibidor competitivo de la gliceraldehido 3P deshidrogenasa. El efecto se observa en el paso 7, en donde si se obtiene 3 fosfoglicerato (enzima: GAP deshidrogenasa) pero no ATP. El resultado final si es la glucólisis pero sin síntesis de ATP. Se le administra Pi al paciente para contrarrestar el efecto de arsénico. 2. efecto del fluoruro sobre la enolasa: el ion fluoruro forma un complejo con el ion MG+2, impidiendo su unión al sitio activo de la enzima enolasa (paso 9, 2 fosfoglicerato- fosfoenolpiruvato) e inactivandola. Este mecanismo explica su uso en las pastas de dientes, ya que interfiere con la glucólisis anaerobia de las bacterias y se producen caries. También se usa fluoruro en las muestras de sangre que van a servir para la determinación de la glucosa, pues evita que los eritrocitos realicen glucólisis anaerobia usando la glucosa presente en la muestra. (medir la glucosa en sangre) 3. diabetes juvenil (MODY): es ocasionada por la insuficiencia de la glucoquinasa hepática(glucoquinasa IV). Al no poderse fosforilar la glucosa, no se puede quedar dentro de los hepatocitos para ser metabolizada. El resultado es HIPERGLUCEMIA leve a lo largo de toda tu vida. El tratamiento consiste en suministrar insulina y controlar la ingesta de glucosa en la dieta. 4. Anemia hemolítica: es causada por insuficiencia de la enzima piruvato quinasa de los eritrocitos. El resultado es la disminución de la síntesis de ATP, causando debilitación y lisis de los eritrocitos. La hemoglobina degradada causa un aumento en la bilirrubina y agrandamiento del bazo. Los pacientes con anemia hemolítica pueden ser tratados con transfusiones sanguíneas periódicas. 5. Enfermedad de Tauri: deficiencia de la PFK-1 muscular. ya que el músculo está en contracción usa la glucólisis anaerobia como fuente de energía, estos pacientes presentan intolerancia para realizar ejercicio físico. El tratamiento es suministrar el combustible lipídico al músculo y evitar ejercicio intenso. PODEMOS CONCLUIR LO SIGUIENTE: - la glucólisis se puede activar para bajar la glucemia mediante la insulina 1. aumenta el número de copias de la glucoquinasa para que la glucosa entre a la célula y se fosforila 2. induce la desforforlizacion de la PFK-2 para activarla covalentemente y que se introduzca PKF-2 3. la PFK-2 (fructosa 2,6 BiP) activa la PFK-1 4. la PK se activa alostéricamente covalente, ya que se mantiene desfosforilada por acción de la insulina - la glucólisis también se puede activar ante una demanda de ATP: 1. el AMP o ADP activa alostéricamente la PFK-1 2. El AMP activa alostéricamente la PK - la glucólisis se frena durante la hipoglucemia o durante el ayuno gracias al glucagón 1. disminuye las copias de glucoquinasa para que no entre a las células la poca glucosa que hay en el torrente sanguíneo 2. inhibe la PFK-2 covalentemente ya que el glucagón la mantiene fosforilada 3. al no haber PFK-2, la PFK-1 no se activa alostéricamente 4. el glucagón inactiva la PK covalentemente - la glucólisis también se frena ante un estado energético alto: 1. el ATP y el citrato inhiben la PFK-1 alostéricamente 2. el ATP y el Acetil CoA inhibe simultáneamente la PK  GLUCONEOGÉNESIS - anabolismo OBJETIVO: sintetizar GLUCOSA NUEVA a partir de precursores no glucídicos, como: piruvato, lactato, glicerol, intermediarios del ciclo de krebs y aminoácidos glucogénicos, EXCEPTO: ácidos grasos, acetil CoA, aminoácidos Leucina y Lisina Se activa cuando la disponibilidad de glucosa en la dieta es escasa o en un ayuno prolongado, agotan reservas de glucógeno hepático (entre 12 y 24 horas). También se activa después de 2 horas de ejercicio intenso , cuando las reservas de glucógeno muscular se han agotado. El HÍGADO produce glucosa nueva para enviarla al MÚSCULO y satisfacer sus necesidades anaerobia 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA cerebro: depende de la glucosa como combustible PRIMARIO eritrocitos: utiliza la glucosa como ÚNICO fuente de energía - cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no hay suficientes carbs (uno o dos días). Mantiene glucemia en niveles normales (70 y 90) - elimina el glicerol producido por el tejido adiposo - elimina el lactato producido por el músculo y eritrocitos - los aminoácidos glucogénicos se transforman en glucosa para cubrir las necesidades energéticas (estrés) 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA - Ayuno prolongado: cuando las reservas de glucógeno se agotan. - Ejercicio intenso: después de que las reservas de glucógeno muscular se han reducido. - Dieta baja en carbohidratos: donde la ingesta de glucosa es limitada 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA 90% hígado , 10% en el riñón e intestino delgado 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA mitocondria (piruvato - oxalacetato - fosfoenolpiruvato) , citosol - demás del ciclo 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA - piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato (PEP) - fructosa 1,6- bifosfatasa - glucosa 6P 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN ENZIMA REGULADOR POSITIVO REGULADOR NEGATIVO RODEO 1A ATP y el acetil CoA ADP Enzima piruvato carboxilasa (piruvato - oxalacetato) MÁS IMPORTANTE ALOSTÉRICA RODEO 1B ATP y Acetil CoA Exceso de ADP Fosfoenolpiruvato carboxilasa (oxalacetato- fosfoenolpiruvato) ALOSTÉRICA SEGUNDO RODEO ATP y Acetil CoA fructosa 2,6 diP (PFK-2) y Fructosa 1,6 Bifosfatasa AMP (FBPasa- 1) fructosa 1,6 BiP - Fructosa 6P ALOSTÉRICA TERCER RODEO ACTIVA siempre Glucosa 6P (glucosa 6P a glucosa) CARBOXILASAS: - A: ATP - B: BIOTINA (vitamina B7) C: carbono 7. CONTROL HORMONAL GLUCAGON eleva concentración de glucosa en la sangre inhibe la glucoquinasa en el hígado inhibe PFK-2 mantiene inactiva la piruvato quinasa 8. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE ciclo de krebs 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS 1. consumo de alcohol: El exceso de alcohol tiene que ser oxidado a acetaldehído por una enzima alcohol deshidrogenasa dependiente de NAD+: etanol + NAD+ = acetaldehído + NADH El exceso de NADH generado por esta reacción va a provocar que el piruvato se reduzca y el lactato aumenta y el oxalacetato se reduzca y el malato aumente Disminuyen los niveles de piruvato y oxalacetato que son los sustratos de la gluconeogénesis, por lo tanto esta vía se ve afectada (disminuida) provocando HIPOGLUCEMIA en los pacientes. Aumenta lactato y malato, provocando ACIDOSIS. Para ayudar a los pacientes es necesario administrar suero con glucosa y electrolitos. 2. deficiencia de la actividad FBPASA 1 - acumula lactato Bloqueo del segundo rodeo. La fructosa 1,6 BiP no puede convertirse en Fructosa 6P lo cual no puede sintetizar nueva glucosa. Generando HIPOGLUCEMIA, lo cual afecta al buen funcionamiento cerebral, también el ácido láctico se acumula en el torrente sanguíneo al no poder ser transformado a glucosa provocando ACIDOSIS LÁCTICA El tratamiento es para evitar hipoglucemia y la acidosis láctica a través de una alimentación frecuente, enriquecida en glucosa. 3. deficiencia de la actividad glucosa 6 P - la glucosa no se puede desfosforilar, no puede salir al torrente sanguíneo, causando hipoglucemia severa. Por otro lado la acumulacion de glucosa 6P, se dirige la síntesis de glucógeno, causando agrandamiento del hígado (hepatomegalia) Generalmente se le administra a los pacientes pequeñas dosis de glucosa cada 3 o 4 horas para evitar que se active la gluconeogénesis por la falta de glucosa. 4. diabetes mellitus 2: no pueden metabolizar la glucosa adecuadamente a) la producción de insulina es insuficiente b) los receptores de la insulina en los adipocitos y miocitos, están defectuosos Las células detectan que no hay glucosa intracelular y se activa la gluconeogénesis en el hígado. La gluconeogénesis activa forma exceso de glucosa a pesar de que ya hay glucosa disponible. Se presenta HIPERGLUCEMIA La METFORMINA es un medicamento “hipoglucemiante” que bloquea ligeramente la síntesis de ATP mitocondrial. Al haber menos ATP disponible, la gluconeogénesis se detiene. Se controla consumiendo menos carbohidratos y con administración de insulina.  CICLO DE KREBS anfibólica (anabolismo y catabolismo) CATABOLISMO: se terminan de oxidar la glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos (CO2 y H2O). Este proceso está acoplado a la cadena transportadora de electrones, por lo que todas las enzimas reducidas obtenidas del ciclo (NADH y FADH2), podrán ceder sus electrones para la producción de ATP mitocondrial. Este proceso requiere de la presencia de OXÍGENO MOLECULAR (O2) respiración celular ANABOLISMO: los intermediarios del ciclo de krebs pueden ser extraídos para las vías de anabolismo - citrato : se usa para la síntesis de grasas (lípidos) - alfacetoglutarato : sirve para la síntesis de aminoácido glutamato y purinas - succinil co A : síntesis de porfirinas y hemoglobina - malato - oxalacetato: síntesis de glucosa (gluconeogénesis) y síntesis de varios aminoácidos, aspartato, y pirimidinas REACCIONES ANAPLERÓTICAS: son reacciones celulares que reponen los intermediarios del ciclo de krebs que se van agotando debido a las reacciones de biosíntesis. a) piruvato - oxaloacetato (piruvato carboxilasa) b) piruvato - malato (enzima málica) c) oxalacetato - fosfoenolpiruvato (fosfoenolpiruvato carboxicinasa) 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA -el piruvato formado en la glucólisis en vez de ser reducido a lactato, sufre una oxidación mayor hasta CO2 y H2O. A este proceso se le conoce como RESPIRACIÓN CELULAR - durante el proceso, se obtiene ATP e intermediarios del anabolismo y catabolismo: gluconeogénesis, metabolismo nitrogenado y lipogénesis 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA El ciclo de Krebs realiza su función principal en un ambiente aerobio, donde hay un adecuado suministro de acetil-CoA y otros sustratos, y en condiciones donde la célula tiene una alta demanda de energía. La regulación y el equilibrio de las vías metabólicas asociadas son fundamentales para asegurar que el ciclo funcione de manera óptima. 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA Se lleva a cabo en las mitocondrias de las células, siendo crucial para la producción de energía en órganos y tejidos que requieren un alto gasto energético. 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA matriz de la mitocondria 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA - el más importante es el PDH (no es parte del ciclo de krebs, paso anterior) define la velocidad de la regulación - piruvato deshidrogenasa - citrato sintasa (acetil CoA + oxalacetato - citrato) - isocitrato deshidrogenasa (isocitrato - alfa cetoglutarato) - alfa cetoglutarato dehidrogenasa (cetoglutarato succinil CoA) 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN - moduladores negativos - moduladores positivos - regulación covalente: se activa con insulina, por lo cual la forma activa es la que está desfosforilada ENZIMA REGULADOR POSITIVO REGULADOR NEGATIVO citrato sintetasa (acetil ADP ATP, NADH, citrato y coa + oxalacetato - succinil CoA citrato) ALOSTÉRICA isocitrato deshidrogenasa ADP y Ca+2 ATP (isocitrato - alfa cetoglutarato) ALOSTÉRICA cetoglutarato Ca+2 succinil CoA, NADH deshidrogenasa (cetoglutarato - succinil CoA) ALOSTÉRICA PDH (piruvato - acetil COVALENTE ALOSTÉRICA CoA) insulina desfosforilada, NADH, acetil CoA , ATP AMP, CoA 7. CONTROL HORMONAL Insulina 8. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE glucolisis, gluconeogénesis, cadena de transporte de electrones 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS 1. deficiencia de PDH: los pacientes no pueden convertir piruvato en acetil CoA para entrar al ciclo de krebs. El piruvato acumulado en las células se transforma en lactato produciendo acidosis láctica. La producción de ATP a partir de la glucólisis es insuficiente, por lo que se presentan también problemas neurológicos y musculares. Este padecimiento genético se corrige con una dieta cetogénica (keto) a lo largo de la vida. 2. deficiencia de tiamina (vitamina B1) en la dieta : La tiamina es necesaria para el buen funcionamiento de la actividad PDH, si falta en la dieta, se presentan problemas neurológicos por falta de ATP y acidosis láctica. El consumo de alcohol, disminuye la absorción de tiamina en el intestino delgado. El consumo de cereales refinados puede disminuir el consumo de tiamina, ya que la vitamina se encuentra en las cáscaras.  GLUCÓGENO GLUCOGÉNESIS anabolismo glucógeno sintetasa GLUCOGENOLISIS catabolismo glucógeno fosforilasa 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA (proporciona energía al músculo y nivela concentración de glucosa en la sangre por el hígado ) músculo: proporcionar glucosa 6P a las células para cubrir sus necesidades energéticas durante la contracción celular, cuando se degrada el glucógeno proporciona al músculo combustible para la glucólisis anaerobia. Las reservas de glucógeno se reponen durante el reposo y en el estado alimentando hígado: es nivelar la glucemia, cuando estamos en estado de ayuno o dormimos. Proporciona también a otras células, la glucosa que necesita combustible primario (cerebro) o como único combustible (eritrocitos). Una vez agotado el glucógeno hepático , se repone durante el estado postprandial. 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA condiciones después de comer, estado postprandial (después de comer), niveles elevados de insulina, alto nivel de glucosa en sangre, bajos niveles de glucagón y catecolaminas. (el glucógeno se sintetiza cuando hay exceso de glucosa y energía en el cuerpo, después de las comidas y bajo la influencia de insulina) 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA hígado y músculo (músculo se agota en 2 horas, el del hígado en 12, 24 horas) 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA en el citosol 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA GLUCOGÉNESIS - fosfoglucomutasa (glucosa 6P - glucosa 1P) - UDP glucosa pirofosforilasa (librea 2Pi, glucosa 1P se activa en forma de UDP- glucosa) - glucógeno sintetasa (forma enlace 1-4) - enzima ramificante (forma cadena 1-6) GLUCOGENOLISIS - glucógeno fosforilasa (corta la última glucosa de la cadena y se le pega un Pi) - enzima desramificante fosfoglucomutasa (va rompiendo enlaces, liberando  glucosa libre) - fosfoglucomutasa (cambia el fósforo de glucosa 1P a 6P) 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN - regulación hormonal: la insulina, glucagón y la adrenalina, desencadenan la regulación en “cascada” de la sintesis y degradacion del glucogeno - regulación alostérica: las dos enzimas responden a niveles intracelulares de ciertos metabolitos, ATP, AMP, glucosa 6P y glucosa - regulación por calcio: La adrenalina estimula la liberación de Ca+2 para la contracción muscular y activar la glucogenolisis durante la contracción muscular, el retículo endoplasmático de los miocitos liberan Ca+2 - 4 átomos de Ca+2, se unen a la proteína calmodulina (CaM) para formar complejo con el Ca+2 - el complejo calmodulina- calcio se une a la enzima quinasa (PK) y la activa, de una forma similar como sucede con el cAMP - la PKA activa, agrega fósforo a la glucógeno fosforilasa para que ocurra la glucogenolisis 7. CUALES SON LOS MODULADORES POSITIVOS Y NEGATIVOS GLUCOGÉNESIS ENZIMA MODULADOR POSITIVO MODULADOR NEGATIVO glucógeno sintetasa ATP glucosa 6P (hígado) Los niveles altos de glucosa sanguínea, activa la gluconeogénesis en el hígado, ya que esto ayuda a reestablecer la glucemia de forma inmediata GLUCOGENOLISIS ENZIMA MODULADOR POSITIVO MODULADOR NEGATIVO Glucógeno fosforilasa ATP y glucosa 6P suficiente energía en las células y también glucosa 6P El AMP puede activar la glucogenólisis en el músculo, ya que cuando los niveles de AMP suben, los de ATP bajan. La falta de ATP activa la glucogenolisis 8. CONTROL HORMONAL GLUCOGÉNESIS insulina GLUCOGENOLISIS glucagón en el hígado adrenalina en el músculo 9. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE glucolisis y ciclo de krebs, síntesis de ácidos grasos y ciclo de krebs, glucogénesis en el hígado y glucólisis en el músculo. 10.PADECIMIENTOS ASOCIADOS