Proximal Humérus Fracture.pdf

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Ministry of Higher Faculty Of Medicine Education and Research Ibn El Jazzar Sousse University of Sousse FRACTURES OF THE PROXIMAL HUMERUS ORTHOPEDICS DCEM 1 SELF-LEARNING MODULE Dr Sofien BENZARTI 2024/2025 Orthopedics Dr BENZARTI. S Pre-test 1. Fracture of the Proximal Humerus: A. Common in young individuals. B. Common in elderly women. C. Predisposed by osteoporosis. D. Represents the third most common fracture in the elderly E. Treatment is always surgical. 2. Late Complications of a Proximal Humerus Fracture May Include: A. Shoulder stiffness B. Malunion C. Avascular necrosis of the head D. Vascular injury E. Shoulder arthritis (omarthrosis) 3. Secondary Complications of a Proximal Humerus Fracture May Include : A. Infection B. Skin opening C. Secondary displacement D. Complex regional pain syndrome (algodystrophy) E. Stiffness Answers : 1- B-C-D 2- A-B-C-E 3- A-C-D Orthopedics Dr BENZARTI. S Objectives 1. Diagnose a Proximal Humerus Fracture Based on Clinical and Radiological Evidence 2. Identify the Different Types of Proximal Humerus Fractures on Imaging. 3. List the Complications of a Proximal Humerus Fracture. 4. Propose the Appropriate Treatment for a Proximal Humerus Fracture. Orthopedics Dr BENZARTI. S Learning Activity 1 A 27-year-old patient with no significant medical history presents to the emergency department following a physical assault, with total functional impairment of the right upper limb. The appearance of the right upper limb is shown in Photo A. A frontal X-ray of the right shoulder has been performed (Photo B). Question 1 : Describe the physical examination of the right shoulder (Photo A). - Asymmetry of the shoulders - Prominence of the clavicle - Anterior bruising Question 2 : Interpret the following X-ray (Photo B). - Elevation of the clavicle - Acromioclavicular dislocation Question 3 : What is the specific clinical sign to look for in the physical examination? - Piano key sign Question 4 : State the two principles of surgical treatment for this lesion - Reduction - Stabilization - Pinning, ligamentoplasty Question 5 : Name the specific late complication of this injury. - Acromioclavicular osteoarthritis Orthopedics Dr BENZARTI. S FRACTURES OF THE PROXIMAL HUMERUS I. Introduction These fractures occur above the lower border of the pectoralis major muscle, affecting the humeral head, tuberosities (greater tuberosity, lesser tuberosity), and the surgical neck of the humerus. They predominantly affect elderly individuals. The major risks associated with these fractures are shoulder stiffness and avascular necrosis of the humeral head. II. Anatomopathological Study A. Mechanisms ✓ Direct trauma to the shoulder area. ✓ Indirect trauma (falling onto the forearm, abnormal and forceful arm movement). B. Classification Two categories are distinguished: Extra-articular Fractures: ✓ Surgical neck fractures, which separate the humeral head from the diaphysis. These can be caused by mechanisms involving either adduction or abduction. They may be either: Engrained (where the humeral head and diaphysis overlap, providing some stability to the fracture site). Disengaged (where the diaphysis loses all contact with the epiphysis). Engrained Fracture of the surgical neck Disengaged Fracture of the surgical neck ✓ Partial Fractures: These are avulsion fractures of the tuberosities that occur following dislocations. Lesser Tuberosity: In posterior shoulder dislocations. Greater Tuberosity: In anterior shoulder dislocations. Orthopedics Dr BENZARTI. S Fracture of the Greater Tuberosity Fracture of the Lesser Tuberosity Articular Fractures: ✓ Anatomical Neck Fractures: With or without dislocation of the humeral head. ✓ Cephalotuberosity Fractures: These involve fractures of the anatomical neck and tuberosities. The humeral head, separated from the tuberosity complex, can either be engaged with the diaphysis or free (enucleated++). III. Clinical Study Often, it involves elderly individuals who experience a fall from their own height and present with pain and functional impairment of the shoulder. A) Patient history Helps to clarify the patient's age, medical history, and the direct or indirect mechanism of injury. B) Physical examination Inspection :. ✓ The position of the injured upper limb. ✓ Swelling of the shoulder while maintaining its contour. Orthopedics Dr BENZARTI. S ✓ Hennequin's ecchymosis, which involves the armpit, the lateral thoracic wall, and the inner surface of the arm. Hennequin’s eccymosis Palpation It reveals: ✓ An exquisite pain in the humeral head. ✓ Signs of dislocation if the fracture is associated with a dislocation. ✓ Do not search for abnormal mobility to avoid displacing the fracture. Vascular-Nervous Examination Check for radial pulse and sensitivity of the shoulder (circumflex nerve) The rest of the osteoarticular examination To check for other traumatic locations, particularly wrist fractures. IV. Radiological study X-rays are used to make the diagnosis, predict the prognosis, and determine the therapeutic method. At a minimum, a strict frontal view is required. The profile views (axillary, trans-thoracic) are difficult to perform due to pain and carry the risk of displacing the fracture. It is important to specify ✓ The existence of dislocation. ✓ The fracture lines. ✓ The number of fragments. ✓ Displacements. ✓ Whether the fragments are engaged or not. ✓ The quality of the bone structure. In complex fractures, a shoulder CT scan is performed to better study the fracture, allowing for proper planning of the therapeutic management. Orthopedics Dr BENZARTI. S CT scan of a complex fracture of the humeral head V. Evolution and complications: A) Favorable evolution Consolidation occurs after 3 to 4 weeks. It is essential to begin early rehabilitation even before complete consolidation. B) Immediate Complications: Skin opening is exceptional. Nervous Complications These typically involve circumflex nerve paralysis (deltoid deficit + anesthesia of the shoulder stump), and rarely paralysis of nerve trunks or the brachial plexus. Vascular complications Involvement of the axillary artery or vein (pulse abolition +/- large hematoma in the axillary hollow) requires urgent angiographic CT scan. C) Secondary complications Secondary displacement Infection: Rare Algodystrophic syndrome: Severe, leading to significant stiffness++ D) Late complications Necrosis of the humeral head: Complicates joint fractures, especially dislocation fractures due to damage to the vascular pedicle of the humeral head. Necrosis of the humeral head Malunion Pseudarthrosis : rare Orthopedics Dr BENZARTI. S Joint Stiffness, related to a retracted capsulitis or periarticular calcifications. Osteoarthritis (Glenohumeral Osteoarthritis): Particularly common with articular fractures. Omarthrosis VI. Treatement: The goal of treatment is to achieve fracture consolidation and prevent complications, particularly retracted capsulitis. This requires effective stabilization, which allows for early rehabilitation. A) Therapeutic Methods Orthopedic Several orthopedic methods have been described, but currently, the "Mayo Clinic" type sling with or without an abduction pillow is preferred. Orthopedics Dr BENZARTI. S Surgical ✓ Pinning associated with immobilization by sling ✓ Screwing, generally used for tuberosity fractures ✓ Plate osteosynthesis ✓ Intramedullary nail osteosynthesis Orthopedics Dr BENZARTI. S ✓ Shoulder prostheses, which are categorized into three types: hemiarthroplasty, total arthroplasty, which can be either anatomical prostheses or reverse prostheses. Différents types of shoulder protheses B) Indications Extra-articular fractures Partial fractures Often, the reduction of partial fractures is performed after the dislocation has been reduced. They require immobilization with a "Mayo Clinic" sling for 3 weeks. Otherwise, surgical reduction and fixation are needed. Surgical neck fracture of the humerus ✓ Engrained fracture: Immobilization for 3 weeks. ✓ Disengaged fracture: Surgical treatment with reduction of displacement and osteosynthesis (nailing, plating, or screwing). Osteosynthesis of a Surgical Neck Fracture Articular fractures: Simple fracture: Immobilization for 3-6 weeks. Complex or displaced fractures: Their treatment is challenging. Conservative treatment is typically used for younger patients, involving reduction and open osteosynthesis. Shoulder prosthetic treatment is reserved for older patients. The type of prosthesis depends primarily on the condition of the rotator cuff. C) Rehabilitation Rehabilitation is an essential complement in the treatment of fractures of the upper end of the humerus.  Orthopedics Dr BENZARTI. S Key points ✓ Imaging allows for the analysis of the fracture. ✓ Therapeutic indications depend on the type of fracture and the patient (age, activity level, osteoporosis). ✓ Appropriate rehabilitation is necessary to prevent postoperative stiffness while ensuring satisfactory healing. VII. Conclusion Fractures of the proximal humerus primarily affect elderly females due to osteoporosis and are commonly the result of domestic accidents. The therapeutic approach depends on the anatomical and pathological type of fracture. Currently, surgical treatment is increasingly used to ensure effective stabilization, which is crucial for early rehabilitation and to prevent adhesive capsulitis, the most frequent complication. References 1. Godenèche, J., Garret, P., & Valenti. Surgical Management of Proximal Humeral Fractures. La Lettre du Rhumatologue No 406 - November 2014. 2. Duparc, J., & Largier, A. Fracture-dislocations of the Proximal Humerus. Rev Chir Orthop 1976;62:92- 110. 3. Gerber, C., Hersche, O., & Warner, J.J. The Role of Osteosynthesis in Complex Fractures. Teaching Conferences 1996. In: Cahiers d’Enseignement de la SOFCOT. Paris: Expansion Scientifique Française, 1996: 104-117. 4. Burton, D.J.C., & Watters, A.T. Management of Proximal Humeral Fractures. Current Orthopedics 2006;20:222-233. 5. Smith, A.M., Mardones, R.M., Sperling, J.W., & Cofield, R.H. Early Complications of Operatively Treated Proximal Humeral Fractures. J Shoulder Elbow Surg 2007;16:14-24.  Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Objectifs 1- Définir les trois niveaux de sexe 2- Citer les principaux gènes impliqués dans la détermination sexuelle 3- Décrire brièvement leur fonction et leur position dans la cascade de détermination du sexe 4- Décrire le processus de différenciation des organes génitaux en précisant le rôle des facteurs hormonaux impliqués. 5- Déduire l’implication des anomalies des facteurs génétiques et hormonaux dans les anomalies du développement sexuel 1 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni  Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle I. Introduction * La reproduction sexuée repose sur le développement de chaque individu vers un sexe (dimorphisme sexuel) * Le choix vers la voie masculine ou féminine s’appelle « déterminisme du sexe » * Le déterminisme du sexe passe par deux étapes:  Détermination de la gonade: transformation de la « crête génitale » indifférenciée en ovaire ou en testicule  Différenciation sexuelle: processus permettant le développement du tractus génital et des organes génitaux externes (OGE) males et femelles qui se fait sous le contrôle de la gonade * La distinction entre l’étape du déterminisme du sexe et celle de la différenciation sexuelle est très arbitraire:  enchainement continu d’évènements durant le développement embryonnaire II. Définition du sexe * Trois niveaux différents définissant le sexe:  Niveau génétique: associé à la présence ou l’absence du chromosome Y Sexe génétique: femme 46,XX; homme 46,XY  Niveau gonadique: détermine le sexe gonadique  Homme ayant des testicules ; femme ayant des ovaires  Niveau phénotypique: aspect des organes génitaux externes (OGE)  Détermine le sexe phénotypique * Ces trois niveaux correspondent aux étapes de la cascade du déterminisme du sexe: Sexe génétique  détermination des gonades  sécrétion des hormones responsables du développement des organes génitaux externes et internes de type féminin ou masculin 2 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni III. Chronologie de la différenciation sexuelle zygote 46,XY 46,XX Gonade indifférenciée (vers 5 semaines de gestation) (SG) Sexe Génétique Canaux de Muller (CM), Canaux de Wolf (CW) Testicule immature Ovaire immature Sexe Gonadique (≈ 6 SG) (≈ 8 SG) Production de testostérone et d’hormone Pas de sécrétion hormonale : antimüllérienne : → Croissance des CM → Croissance des Canaux de Wolf (CW) → Régression des CW → Régression des canaux de Muller (CM) Formation des organes génitaux Formation des organes externes male génitaux externes femelle Diminution progressive de la production Constitution du stock Sexe phénotypique de testostérone d’ovocytes Naissance Suspension de la fonction gonadique Puberté Production des hormones sexuelles → Développement des caractères sexuels secondaires IV. Morphogenèse des gonades IV.1. Mise en place des gonades indifférenciées IV.1.1. Etude descriptive * Les gonades apparaissent au départ comme une ébauche sexuellement indifférenciée qui se développe de façon identique chez les deux sexes. * La première ébauche gonadique apparait vers la 5eme semaines de gestation (SG). Elle apparait comme un épaississement de l’épithélium cœlomique et du mésenchyme sous-jacent formant la crête génitale. * L’arrivé des cellules germinales primordiales (CGP) contribue à la formation de la gonade primitive : > Ces CGP apparaissent initialement loin de future gonade, dans les tissus extra embryonnaires au niveau du pédicule allantoïdien (dérive de l’épiblaste). > Elles migrent par la suite vers les gonades primitives sous l’influence de facteur chimiotactique produit par la gonade (GDF9; Growth / Differentiation Factor 9) (figure1). > Au niveau de la gonade primitive, les CGP seront entourées par les cellules épithéliales (qui semblent jouer un rôle important dans le maintien et le développement des cellules germinales). * Au niveau du mesonephros, se développent deux canaux qui seront à l’origine des voies génitales mâle et femelle= canal de Müller (femelle) et de Wolf (male) (figure2). 3 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni Figure1 : Migration des cellules germinales primitives (4eme-6eme SG) Figure2 : Cavité abdominale d’un fœtus à 7 semaines de gestation IV.1.2. Facteurs moléculaires - Plusieurs gènes interviennent dans la formation de la gonade indifférenciée dont principalement les gènes SF1, WT1 et LHX9 (figure3) qui codent des facteurs de régulation de la transcription des gènes cibles. - Tous ces gènes sont fonctionnels dans la crête génitale - Plusieurs situations indiquent que SF1, WT1 et LHX9 jouent un rôle important dans la mise en place de la gonade primitive : 1- Gène SF1 (9q) (Steroidogenic factor 1): - C’est un récepteur nucléaire orphelin qui régule l’expression des gènes codant des enzymes de la stéroidogenese. 4 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni - L’invalidation de SF1 chez la souris XY : est responsable d’une inversion sexuelle avec un phénotype féminin, absence de gonades, des surrénales et de l’hypothalamus ventromédian - Chez l’homme une mutation au niveau de SF1 est associée à une dysgénésie gonadique avec ou sans insuffisance surrénalienne 2- Gène WT1 (11p) (Wilm’s tumor1): - Chez la souris, l’invalidation de WT1  pas développement de la crête génitale, ni de reins, souvent mort in utéro - Chez l’homme, les mutations hétérozygotes entrainent des phénotypes variables associant des dysgénésies gonadiques et des néphropathies 3- Gène LHX9 (1q) Son invalidation chez la souris est responsable d’une agénésie des gonades LHX9 WT1 SF1 Rein surrénale Lim1 Emx2 Crête génitale M33 GATA4 FOG2 Gonade indifférenciée Figure3 : gènes intervenant dans formation de la gonade indifférenciée 5 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni IV.2. Différenciation des gonades IV.2.1. Etude descriptive Multiplication active des Crête génitale indifférenciée cellules somatiques de Colonisation par les l’épithélium cœlomique cellules germinales (vers 4-5eme semaines) primordiales Gonade primitive ou indifférenciée (vers la 6 semaines de gestation) Induction de la différenciation Présence de Y Absence de Y Débute Débute vers 7 SG Testicule Ovaire vers 9 SG - Cellules de Sertoli (~ 7SG) - Cellules de la granulosa - Cellules de Leydig (~ 8SG) - Cellules thécales - Cellules conjonctives - Cellules conjonctives - Formation des cordons - Multiplication intense des cellules séminifères germinales - Entrée en méiose des CG et blocage au stade diplotène jusqu’à la puberté IV.2.2. Facteurs moléculaires - Classiquement, l’évolution de la gonade primitive en testicule ou en ovaire dépend de la présence ou de l’absence du chromosome Y IV.2.2.1. Génétique du déterminisme testiculaire a- Composition génique du chromosome Y Les gènes du chromosome y  Classes 1: gènes bialléliques  Gènes de la région pseudoautosomique  Classe 2: gènes monoallélique, s’exprimant uniquement dans les testicules:  Intervenant essentiellement dans la spermatogenèse  Présents en plusieurs copies  Classes 3: gènes monoallélique, s’exprimant uniquement dans les testicules mais n’interviennent pas dans la spermatogenèse  Le plus connu est le gène SRY (Sex determining Region of the Y chromosome) : 6 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni  b- Gène SRY et déterminisme du sexe * En 1990, la mise en évidence d’une délétion en Yp11 chez une femme de caryotype 46,XY a permis l’identification du gène SRY * Le gène SRY a été identifié transloqué sur le chromosome X chez des hommes XX avec ou sans ambiguïté sexuelle * Le rôle de SRY est confirmé par la mise en évidence de mutations chez des femmes 46,XY avec des gonades réduites à des bandelettes fibreuses (syndrome de Swyer)  SRY est indispensable et nécessaire pour induire la différenciation sexuelle masculine * SRY est un gène à un seul exon contenant des boites HMG (High Mobilty Group) qui permettent la liaison de la protéine à la chromatine. * SRY est exprimé dans la gonade indifférenciée immédiatement avant que les cellules somatiques des cordons germinatifs primordiaux ne se différencient en cellules de Sertoli * Il produit une protéine de 223 aa (TDF: Testis Determining Factor) * C’est un facteur de régulation spécifique de la transcription c- Le gène SRY est-il suffisant pour une différenciation sexuelle de type masculin? * Il existe de rares cas de femelles XY expriment le gène SRY (SRY+) * A l'opposé, il existe des mâles XX qui n’exprime pas le gène SRY (SRY-) * D'autres individus présentent une ambiguïté sexuelle : ce sont des individus XY SRY+ ayant une duplication en Xp21  SRY est nécessaire mais insuffisant pour une différenciation sexuelle masculine * La présence ou l’absence du gène SRY ne permet d’expliquer que 80% des femmes 46,XY et 20% des hommes 46,XX  D’autres gènes interviennent dans la cascade de différenciation testiculaire d- Autres principaux gènes du déterminisme testiculaire Plusieurs autres gènes interviennent, de façons non équivalentes, dans le déterminisme testiculaire. Nous décrirons dans ce chapitre quatre exemples : 7 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni  1. Gène SOX9 (17q) (SRY-homeobox-like gene 9) * Code un facteur de transcription possédant une boites HMG * Exprimé dans le testicule mais pas dans l’ovaire chez la souris * Il possède une forte homologie de séquence avec le gène SRY * le Knock-out de Sox9 aboutit à la réversion sexuelle complète chez les souris mâle (XY) malgré l’expression de SRY * La surexpression de SOX9 chez la souris XX entraine une différenciation des cellules de Sertoli et un développement testiculaire en absence de SRY * Dans la pathologie humaine, il a été décrit des cas d’hommes XX avec une large duplication au niveau du chromosome 17 incluant SOX9  la surexpression de SOX9 oriente la gonade primitive vers le sens testiculaire. * D’autre part les mutations perte de fonction de SOX9 chez un individu XY sont responsables d’une anomalie de la chondrogenèse (dysplasie campomélique) associée à une réversion sexuelle. 2. Gène FGF9 (13q) (Fibroblast growth factor 9) * Son Knock-out chez la souris XY  réversion femelle * On lui reconnaît pour le moins 2 fonctions : > Il favorise la prolifération et la différenciation des cellules de Sertoli > Il participe à l’organisation et au développement des testicules * FGG9 est sous le contrôle direct de SOX9 mais probablement aussi de SRY. 3. Gène SF1 (9q) (Steroidogenic factor 1): * Il est exprimé dans différents tissus stéroïdogène (glande surrénale, testicule, ovaire) * Il est exprimé avant SRY dans la gonade primitive puis dans le testicule sous contrôle de SRY * Il est exprimé dans le testicule où il régule la production de testostérone dans les cellules de Leydig et régule avec d’autres facteurs la production d’hormone antimullérienne (AMH) dans les cellules de Sertoli * Des hommes XY ayant une mutation hétérozygote du gène SF1 présentent une dysgénésie gonadique avec gonade fibreuse et des structures génitales dérivant des canaux de Muller 4. Gène WT1 (11p) (Wilm’s tumor1): * C’est un facteur de transcription exprimé dans la gonade et le rein * Son expression débute dans la crête génitale indifférenciée 8 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni * Il intervient aussi tardivement dans le développement de la gonade (Cellules de Sertoli et de la granulosa) et le maintien de ses fonctions: > Dans les cellules de sertoli chez l’homme, il régule avec d’autres facteurs la production d’hormone antimullérienne (AMH) e- Aspects généraux du déterminisme testiculaire 1/ Vers 7 sem: SRY en synergie avec SOX9 et la participation d’autres gènes induit la prolifération des cellules de l’épithélium coelomique et leur différenciation en cellule de Sertoli Les cellules de Sertoli se multiplient en entourant les cellules germinales formant les ébauches des cordons séminifères 2/ Vers 8 sem: SRY en synergie avec le gène SOX9, stimule FGF9 entrainant la prolifération et la migration des cellules mésenchymateuses (mésonéphritiques) vers la médulla gonadique, puis leur multiplication et leur différenciation en cellule de Leydig 3/ SOX9 stimule SF1 avec d’autres gènes entrainant l’activation de la production de Testostérone par les cellules de Leydig et de AMH par les cellules de Sertoli IV.2.2.2. Génétique du déterminisme ovarien * Moins bien connu, le déterminisme ovarien a été longtemps considéré comme se faisant par défaut * En fait les mécanismes sont plus complexes: intervention de plusieurs gènes: > intervenant dans le déterminisme ovarien > s’opposant aux voies de différenciation testiculaire * Dans les conditions de développement embryonnaire normal, deux gènes,SRY et DAX, sont simultanément exprimés au tout début de l’étape de différenciation mâle ou femelle de la gonade indifférenciée. Mais très rapidement : > Lors de la différenciation testiculaire (génotype XY) SRY et Sox9 inhibent indirectement DAX, via d’autres gènes > Lors de la différenciation en ovaire (génotype XX), l’absence de SRY permet l’expression du gène DAX qui va réprimer l’expression de Sox9, limitant la possibilité de différenciation dans le sens testiculaire 1. Gène DAX1 (Xp21) (Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X) * Duplication DAX1  Femme XY avec dysgénésie gonadique * Délétion de DAX1  Hypoplasie congénitale des surrénales 9 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni * DAX1 a une expression précoce dans la gonade bipotentielle avant SRY > Son expression persiste dans le cas d’une différenciation ovarienne > Elle est fortement réduite dans le cas d’une différenciation testiculaire * Chez la femelle, l'absence de SRY permet la synthèse de DAX-1 qui inhibe avec le produit du gène Wnt4 l’expression des gènes gènes Sox9, SF1 et AMH, ce qui empêche la différenciation testiculaire et oriente la différenciation de la gonade bipotentielle en ovaire. 2. Gène WNT4 (1p) (WINGLESS-TYPE MMTV INTEGRATION SITE FAMILY, MEMBER 4): * Son expression est différente selon le sexe : diminue dans le testicule, persiste dans l’ovaire * Le gène WNT4 code pour un facteur paracrine : > Qui peut réprimer l’expression de SRY, mais qui réprime surtout l’expression de Sox9 lorsque le génotype est XX. > Qui simultanément active, par voie paracrinie, la cascade DAX dans l’ovaire en début de formation > Ultérieurement facilite la formation des follicules ovariens (via d’autres gènes, tels le gène TAFII105) * Des mutations perte de fonction homozygote de DAX chez la souris femelle sont responsables de masculinisation * Il a été mis en évidence, chez des femmes, d’une mutation entrainant l’absence des dérivés du canal de Müller (vagin, trompe, utérus) + hyper androgenèse. 3. Gène FOXL2 (3q) (WINGLESS-TYPE MMTV INTEGRATION SITE FAMILY, MEMBER 4): * C’est le facteur le plus précoce de la détermination ovarienne. * Il active la différenciation des cellules de la grannulosa responsable de la formation des follicules (La diminution du pool ovarien serait liée à la non différenciation de ces cellules). * La mutation de FOXL2, chez la femme, est responsable du syndrome BPES (Blépharphimosis- Ptosis- épicanthus inversus syndrome) +/- une insuffisance ovarienne (diminution du pool folliculaire et augmentation de l’apoptose des follicules). 10 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni  4. Gène RSPO1 (3q) (R-spondine 1): * Son expression est élevée dans les gonades XX * Son action est synergique avec WNT4 * Des mutations de ce gène ont été identifiées dans une famille consanguine : 4 frères XX ayant une hyperkératose palmoplantaire (PPK) et aussi chez un homme XX présentant une PPK IV.3. La différenciation des organes génitaux IV.3.1. Etude descriptive IV.3.1.1. Formation des tractus génitaux * Jusqu'à la 7e semaine de gestation, les voies génitales sont formées par un double système indifférencié de canaux internes symétriques et parallèles qui se terminent au niveau du sinus urogénital (figure 4): > Les canaux de Wolff (dérivés méso néphrotiques) > Les canaux de Müller (dérivés para méso néphrotiques) * A la 8ème semaine de gestation et une fois que la gonade primitive s’est différenciée en testicule ou en ovaire, il y aura un développement d’un système canalaire et une régression de l’autre Figure 4: Voie urogénitale indifférenciée chez un embryon de 7 SG 11 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni IV.3.1.2. Différenciation des organes génitaux masculins * En présence des testicules il y aura une régression des canaux de Müller et développement des canaux de Wolff qui seront différenciés en épididymes, canaux déférents, vésicules séminales et canaux éjaculateurs(figure5). * Le Sinus urogénital donnera naissance à la vessie, l’urètre et la prostate Figure 5: Voie urogénitale masculine chez un embryon de 8-9 SG IV.3.1.2. Différenciation des organes génitaux féminins * La présence d’ovaires est responsable de la régression des canaux de Wolff et le développement des canaux de Müller (figure 6) pour générer les pavillons, les trompes de Fallope, l’utérus et le tiers supérieur du vagin * Le sinus urogénital sera différencié en vessie, urètre et le 2/3 inférieur du vagin Figure 6: Voie urogénitale féminine chez un embryon de 9-10 SG IV.3.2. Aspects moléculaires IV.3.2.1. Différenciation des organes génitaux masculins a- Production d’hormone antimüllérienne (AMH) * Vers la fin de la 7eme SG (figure 7): 12 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni  > activation du gène codant l’AMH (19p) au niveau de la cellule de Sertoli par plusieurs facteurs dont Sox9, SF1 et WT1. > L’AMH via son récepteur entraine la régression des canaux de Muller * Une mutation du gène AMH ou de son récepteur est décrite chez des mâles cryptorchides avec présence d’utérus b- Production de Testostérone et dihydrotestostérone ►Testostérone : * Sécrétée par les cellules de Leydig du testicule fœtal. * Son action débute à la 8ème SG (figure 7). * Sa sécrétion est sous l’action de l'HCG (Gonadotrophine chorionique humaine) placentaire jusqu'au 3ème mois puis la LH (luteinizing hormone) fœtale prend le relais. * Elle induit le maintien, la différenciation et le développement des Canaux de Wolff en épididyme, canal déférent, vésicules séminales et canal éjaculateur. Figure 7 : Concentration de testostérone et d'hormones anti-müllerienne (AMH) dans le sang de fœtus mâle humain puis de la naissance à la puberté ► Dihydrotestostérone (DHT): * Produit issu du métabolisme de la testostérone par la 5α réductase de type II * Son action nécessite donc l’expression de la 5α réductase de type II dans les tissus cibles 13 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni * C’est l’androgène naturel le plus puissant, il induit la différenciation du sinus urogénital et du tubercule urogénital en organes génitaux externes (Scrotum et Pénis) et la prostate IV.3.2.2. Différenciation des organes génitaux féminins a- Formation des voies génitales internes * En l’absence d’AMH, les canaux mésonéphrotiques (de Wolff) régressent et les conduits paramésonéphrotiques ou canaux de Müller donnent naissance aux futures trompes utérines, à l’utérus et à la partie supérieure du vagin b- Formation des voies génitales externes * Les mécanismes du développement des organes génitaux externes chez la femelle restent encore largement incompris, mais les œstrogènes sécrétés par le placenta et les ovaires fœtaux semblent y contribuer V. Conclusion * D’énormes progrès ont permis de connaitre le rôle de certains facteurs géniques et hormonaux dans le développement sexuel. * Les études précises de leur expression momentanée chez la souris, associées aux informations apportées par les modèles murins transgéniques et les syndromes pathologiques humains, permettent actuellement d’ébaucher une cascade d’évènements aboutissant à la différenciation sexuelle à partir d’un dispositif bipotentiel. * Quatre groupes de gènes semblent être impliqués - Les gènes impliqués dans la formation de la gonade primitive : SF1, WT1, LHX9, LIM9. - Les gènes permettant la différenciation testiculaire de la gonade primitive : essentiellement SRY, SOX9. - Les gènes qui inhiberaient le déclanchement de la voie de signalisation qui oriente la différenciation de la gonade primitive vers le testicule : soit principalement DAX1 et WNT4. - Enfin un ensemble de gènes impliqués dans la différenciation sexuelle chez d’autres espèces dont le rôle chez l’homme n’est pas encore bien établi. * Enfin les connaissances concernant le développement de l’ovaire et des organes génitaux externes restent pauvres. 14 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni  15 Faculté de médecine de Sousse. Première année, Thème12 Génétique du déterminisme du sexe et de la différenciation sexuelle Pr.Ag. R Zemni Orthopedics Dr BENZARTI. S Post-test 1. Fracture of the Proximal Humerus: A. Common in young individuals. B. Common in elderly women. C. Predisposed by osteoporosis. D. Represents the third most common fracture in the elderly E. Treatment is always surgical. 2. Late Complications of a Proximal Humerus Fracture May Include: A. Shoulder stiffness B. Malunion C. Avascular necrosis of the head D. Vascular injury E. Shoulder arthritis (omarthrosis) 3. Secondary Complications of a Proximal Humerus Fracture May Include : A. Infection B. Skin opening C. Secondary displacement D. Complex regional pain syndrome (algodystrophy) E. Stiffness Answers : 1- B-C-D 2- A-B-C-E 3- A-C-D