Sclérodermie Systémique PDF - CHU Mustapha

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CHU Mustapha Université Alger 1 Benyoucef Benkhedda Service de médecine interne Faculté de Médecine d’Alger Pr Bouali, Chef de service Département de Médecine La Sclérodermie Systémique Professeur Djamila SI AHMED Service de médecine interne, CHU Mustapha Polycopié destiné aux étudiants en médecine de 6ème année Module Maladies de Système Année universitaire 2023-2024  La sclérodermie Systémique Plan du cours 1. Introduction.......................................................................................................... 4 2. Physiopathologie................................................................................................. 4 2.1. Facteurs génétiques...................................................................................... 5 2.2. Facteurs environnementaux.......................................................................... 5 2.3. Principales Implications cellulaires................................................................ 5 2.3.1. La cellule endothéliale............................................................................ 5 2.3.2. Les fibroblastes....................................................................................... 6 2.3.3. Les lymphocytes..................................................................................... 6 2.4. Conséquences............................................................................................... 6 3. Manifestations cliniques...................................................................................... 7 3.1. Le phénomène de Raynaud.......................................................................... 7 3.2. La sclérose cutanée...................................................................................... 7 3.3. Autres signes cliniques.................................................................................. 8 3.3.1. Les troubles de la pigmentation.............................................................. 8 3.3.2. La Calcinose dermique........................................................................... 8 3.3.3. Les Télangiéctasies................................................................................ 8 3.3.4. Les atteintes osseuses........................................................................... 8 3.3.5. Signes articulaires et musculo-tendineux................................................ 9 3.4. Diagnostic différentiel: les états sclérodermiformes...................................... 9 4. Classification....................................................................................................... 9 5. Données Immunologiques................................................................................. 10 6. Capillaroscopie.................................................................................................. 11 7. Manifestations viscérales graves....................................................................... 11 7.1 HTAP........................................................................................................... 11 7.1.1. Sur le plan clinique................................................................................ 12 7.1.2. Examens complémentaires................................................................... 12 7.2. Fibrose pulmonaire de la sclérodermie systémique..................................... 14 7.2.1. Sur le plan clinique................................................................................ 14 7.2.2. Examens complémentaires................................................................... 14 7.3. Atteinte digestive et retentissement nutritionnel.......................................... 15 7.4. Atteinte cardiaque........................................................................................ 15 7.4.1. Sur le plan clinique................................................................................ 15 7.4.2. Examens complémentaires................................................................... 16 7.5. Atteintes rénales.......................................................................................... 16 D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 2  La sclérodermie Systémique 7.5.1. Critères de classification de la CRS...................................................... 16 7.5.2. Critères prédictifs de survenue d’une crise rénale................................ 17 7.5.3. Diagnostics différentiels d’une CRS...................................................... 17 7.6. Autres atteintes............................................................................................ 17 8. Recherche d’une maladie associée................................................................... 17 9. Traitement......................................................................................................... 18 10. Conclusion...................................................................................................... 19 Objectifs Pédagogiques L’étudiant doit être capable de : 1. Définir la sclérodermie systémique 2. Synthétiser brièvement la physiopathologie 3. Classer la sclérodermie systémique 4. Préciser les principaux signes cliniques 5. Citer les principaux états sclérodermiformes 6. Rapporter les principales complications de la sclérodermie systémique (clinique et paraclinique) 7. Rapporter les principales thérapeutiques Abréviations ScS Sclérodermie systémique MEC Matrice Extra Cellulaire EFR Exploration Fonctionnelle Respiratoire CVF Capacité Vitale Forcée DLCO Capacité de diffusion du monoxyde de carbone LBA Lavage Broncho-Alvéolaire IRM Imagerie par Résonnance Magnétique PID Pneumopathie Interstitielle Diffuse SOD Surface de l’Oreillette Droite VD Ventricule Droit VG Ventricule Gauche TAPSE Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) PAPS Pression Artérielle Pulmonaire Systolique VCI Veine Cave Inférieure DAP Diamètre de l’Artère Pulmonaire MAT MicroAngiopathie Thrombotique D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 3  La sclérodermie Systémique 1. INTRODUCTION La Sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune rare. Elle a été décrite en Italie par Curzio en 1753 mais elle reste largement méconnue des cliniciens. Cause d’inquiétude, d’anxiété et d’inconfort et qui peuvent souvent entraver la qualité de vie de façon importante. Elle touche essentiellement les femmes (3 à 8 femmes / 1 homme), avec un âge moyen d’environ 42 ans au moment du diagnostic de la maladie. Il existe des cas de sclérodermie systémique débutant dans l’enfance (rare), ou au contraire, chez les sujets plus âgés au-delà de 60 ans. Sa prévalence est de 50 à 300/million ha. Affection aux multiples facettes, la sclérodermie systémique est une maladie du tissu conjonctif au cours de laquelle coexistent: − une fibrose du tissu conjonctif généralisé ou localisé o Peau, Poumon, Appareil digestif, Cœur − des altérations vasculaires o Phénomène de Raynaud, Crise Rénale, Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) − des anomalies immunologiques o Autoanticorps spécifiques : Anti-Scl70, Anti-centromère, Anti-ARNPolIII, Ac antifibrillarine o Autoanticorps non spécifiques Généralement, le premier signe de la maladie est le phénomène de Raynaud, qui peut précéder les autres signes de la maladie de 3 à 5 ans, voir plus. 2. PHYSIOPATHOLOGIE La sclérodermie systémique (ScS) est une connectivite rare caractérisée par un processus de fibrose et une vasculopathie. Sa physiopathologie reste inexpliquée et plurifactorielle. En effet, les patients atteints de cette maladie présentent tous des anomalies vasculaires, immunitaires et un dysfonctionnement des fibroblastes. Ces anomalies sont toutes liées les unes aux autres et conduisent finalement à l'activation des fibroblastes, responsable de la formation de la fibrose caractérisant la maladie. Certaines prédispositions génétiques et expositions environnementales ont été suggérées. D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 4  La sclérodermie Systémique 2.1. FACTEURS GENETIQUES Le plus grand facteur de risque de développer une ScS mis en évidence au cours de ces dernières années semble être la présence d’antécédents familiaux de ScS. La ScS est associée à certaines molécules HLA de type II. Les allèles DRB1*1104, DQA1*0501, DQB1*0301 sont fortement associés à la ScS chez les éthnies caucasiennes et hispaniques. 2.2. FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX − La silice représente le principal facteur de risque extérieur de développer une ScS. Le rôle de la silice est connu depuis longtemps : il est noté une prévalence élevée de la maladie chez les tailleurs de pierre et les ouvriers des mines d’or (syndrome d’Erasmus). − Les solvants organiques − L’imputabilité des prothèses mammaires siliconées. − L’imputabilité de certains agents infectieux: il est noté une similitude entre la protéine UL70 du virus cytomégalovirus (CMV) et l’ADN topoisomérase1. 2.3. PRINCIPALES IMPLICATIONS CELLULAIRES La ScS est une maladie de l’endothélium caractérisée par une occlusion vasculaire qui survient au niveau des artères des doigts, du poumon, du cœur et des reins en conséquence à une hyperactivité artérielle et artériolaire ainsi qu’à une prolifération de l’intima. 2.3.1. LA CELLULE ENDOTHELIALE En début de maladie, le lit endothélial est le siège d’une augmentation de l’apoptose, d’une hyperperméabilité avec perte de la barrière physiologique et d’anomalies de régulation de la tonalité vasculaire. L’activation des cellules endothéliales est démontrée par l’expression de molécules d’adhésion à leur surface type VCAM, ELAM. Elles vont également sécréter le TGFB et l’Endothéline 1. Dotée d’un pouvoir de vasoconstriction et d’activation des fibroblastes et de production de MEC, l’endothéline 1 (ET-1) a été détectée à des niveaux élevés de concentration dans le sérum des patients avec ScS, dans les glomérules de patients ayant développés une crise rénale sclérodermique (CRS) et ses taux corrèlent bien avec la sévérité de l’HTAP. Une synthèse accrue de monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) et vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) par les cellules endothéliales pourrait également augmenter le recrutement des lymphocytes et engendrer un processus inflammatoire. D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 5  La sclérodermie Systémique 2.3.2. LES FIBROBLASTES Au cours de la ScS, les fibroblastes acquièrent un phénotype activé en myofibroblastes. Les fibroblastes des patients ont un défaut d’apoptose. Ils fabriquent du TGFbêta, à l’origine de la synthèse excessive de la matrice extracellulaire faite de fibres collagène de type I et III avec un défaut de leur catabolisme. Le TGFbêta favorise la synthèse par le fibroblaste, du CTGF, facteur de croissance prédominant dans la phase tardive de la sclérodermie systémique. Ainsi, les fibroblastes activés sont responsables de l’activation et la synthèse excessive de collagène sous le contrôle de l’interleukine (IL) 4 qui exprime une propriété pro-fibrotique sur les fibroblastes, le Connective Tissue Growth Factor (CTGF), le Platelet Derived Growth Factor (PDGF), les Ac anti-fibroblastes et anti- PDGFR. 2.3.3. LES LYMPHOCYTES Les cellules T participent dans la pathogénie de la ScS : Les T helper-2(TH2) secrètent les IL-4, IL-6 and IL-13 qui stimulent les cellules B et les chemokines, particulièrement le TGFB, et le C-X-C motif ligand 4 (CXCL4) plus dans les formes diffuses que limitées de façon plus marquée en début de maladie. L’interleukine 4 produite par les cellules TH2 induit la production de TGF bêta par les macrophages et stimule la production du collagène par le fibroblaste. L’activation lymphocytaire B est à l’origine de la production des auto-anticorps. Physiopathologie de la ScS 2.4. CONSEQUENCES Les modifications vasculaires au cours de la sclérodermie touchent à la fois les capillaires, les artères de petit calibre et les artérioles. La conséquence de la souffrance des cellules endothéliales est le développement d’une microangiopathie. Au cours de cette microangiopathie, il est noté des phénomènes d’hyperagrégation plaquettaire et de thrombose. D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 6  La sclérodermie Systémique Cette microangiopathie se manifeste par des vasospasmes qui, lorsqu’ils sont prolongés, entraînent une anoxie aggravant celles induites par la fibrose. Ces anomalies microcirculatoires sont visibles à l’examen histologique et à la capillaroscopie. L'endothéline-1 (ET-1) est un puissant vasoconstricteur qui en interagissant avec ses récepteurs A et B modifie le tonus vasculaire, entrainant des phénomènes ischémiques distaux et l'apparition d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Des taux élevés d'ET-1 ont été trouvés dans le sérum, le liquide broncho-alvéolaire et les tissus de patients atteints de ScS. L'ET-1 intervient également dans l'initiation et le maintien de la fibrose en favorisant la prolifération des cellules musculaires lisses et des fibroblastes ainsi que la synthèse de matrice extra-cellulaire. 3. MANIFESTATIONS CLINIQUES 3.1. LE PHENOMENE DE RAYNAUD Le phénomène de Raynaud est une manifestation quasi systématique dans la sclérodermie systémique, il s’observe dans 95% des cas. C’est un acrosyndrome paroxystique. Il est souvent inaugural et peut précéder l’ensemble des autres manifestations cliniques de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Il est bilatéral, pieds, mains, oreilles, nez, langue Le phénomène de Raynaud peut devenir invalidant et se compliquer d’ischémie pulpaire, d’ulcérations digitales, de gangrène digitale 3.2. LA SCLEROSE CUTANEE Le terme sclérodermie signifie littéralement «peau indurée», du grec : skleros, dur, et derma: peau. La sclérose cutanée est définie par un épaississement cutané œdémateux définissant le doigt boudiné, un aspect scléreux où la peau est adhérante aux tissus sous jacents définissant la sclérodactylie, un aspect d’atrophie cutanée. Toutes ces formes contribuent au score de la nouvelle classification de l’EULAR/ACR2013. La sévérité de la sclérose s’exprime au niveau du visage par la disparition des rides avec un faciès figé, inexpressif et un rétrécissement de l’orifice buccal (microstomie) qui s’entoure de plis radiaires. La microstomie est définie par une limitation d’ouverture de la bouche définie par la distance inter-incisive en mm (18cm2, Taille du VD/ VG>1 en 4 cavités, TAPSE/PAPS, État de la VCI, DAP>25mm, VmaxIP>2.2m/s déterminer une probabilité faible intermédiaire et haute de survenue d’une HTP (voir figure ci-dessous) − Le cathétérisme cardiaque droit = examen de référence pour la confirmation diagnostique. Il permet de confirmer le diagnostic et permet une meilleure approche physiopathologique (voir tableau ci-dessous). L’HTAP au cours de la ScS est PRECAPILLAIRE dans la majorité des cas. Quelques cas HTAP post capillaire ou mixe peut être diagnostiqués. D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 13  La sclérodermie Systémique − Autres examens mesure de la CVF Capacité de transfert pulmonaire du CO : DLCO Gazométrie artérielle Test de marche de 6minutes IRM Cardiaque 7.2. FIBROSE PULMONAIRE DE LA SCLERODERMIE SYSTEMIQUE La PID de la sclérodermie est une complication GRAVE, longtemps asymptomatique. C’est la première cause de morbi-mortalité. L’atteinte pulmonaire fait partie des critères de classification de la SSc l’ACR /EULAR 2013. 7.2.1. SUR LE PLAN CLINIQUE La clinique est modeste et non spécifique : Dyspnée d’effort parfois masquée par la limitation de l’exercice physique, Faiblesse générale, Toux non productive. L’examen clinique retrouve des crépitants des bases pulmonaires, un hippocratisme digital rare, une diminution de l’ampliation thoracique.Parfois on note des signes droits (HTAP….). 7.2.2. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Le mauvais pronostic de la PID au cours de la ScS impose son dépistage systématique. Le bilan doit comporter: − Test de marche de 6 min avec mesure de la saturation en oxygène et l’estimation de la dyspnée à l’aide de l’indice de Borg. Les patients atteints de PID ont une distance de marche moindre que les patients indemnes. La sclérose cutanée limite considérablement ce test. − Épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) avec mesure du coefficient de transfert du monoxyde de carbone (DLCO) − Tomodensitométrie thoracique haute résolution (TDM-HR) : Examen de référence. Il permet : – Dépister la PID au stade précoce – Evaluer la sévérité selon l’étendue des lésions – Définir les profils radiologiques des fibroses (aspect en verre dépoli, rayons de miel, nodules hyper denses, opacités réticulaires bronchectasies….) − Autres examens, non indispensables, pas d’indication en routine +++ – LBA : alvéolite inflammatoire – Histologie Pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) > 75 % des patients Pneumopathie interstitielle commune (PIC) 11% Fibrose centro-lobulaire exclusive (rôle du RGO) D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 14  La sclérodermie Systémique Remarque : Ne pas omettre le rôle du RGO (présent chez 50 à 90% des patients) à l’origine de pneumopathie d’inhalation. Les troubles moteurs œsophagiens (régurgitations, fausses routes, dilatation œsophagienne) sont à l’origine de lésions histologiques de fibrose centro-lobulaire. 7.3. ATTEINTE DIGESTIVE ET RETENTISSEMENT NUTRITIONNEL L’atteinte digestive au cours de la ScS est la cause de 10% des décès après l’atteinte rénale, pulmonaire interstitielle et l’HTAP. Elle peut toucher n’importe quelle partie du tractus depuis la cavité buccale jusqu’au sphincter anal. − reflux gastro-œsophagien++++ − gastroparésie ;+++ − parésie intestinale progressive favorisant la malabsorption et la pullulation microbienne − distension colique, constipation opiniâtre émaillée d’épisodes de débâcle diarrhéique, syndrome pseudo-obstructif − incontinence fécale Le syndrome sec est fréquemment associé dû à une microangiopathie sclérosante des glandes salivaires. D’authentique syndrome de Sjögren peut être associé. Les atteintes digestives peuvent être à l’origine d’une dénutrition. Le diagnostic de dénutrition sera posé devant un ou plusieurs des critères suivants: – Perte de poids < 5% en 1 mois ou < 10% en 6 mois – IMC < 21 kg/m² – Albuminémie < 35 g/l. 7.4. ATTEINTE CARDIAQUE L’atteinte cardiaque de la ScS conditionne à elle seule une partie du pronostic de la maladie. Les atteintes sont multiples et assez peu spécifiques. Il peut s’agir d’une atteinte péricardique, d’une atteinte du myocarde voire de l’endocarde plus rarement. L’atteinte myocardique peut aussi être PRIMITIVE, spécifique de la ScS. Il peut s’agir, alors, d’une atteinte myocardique focale ou diffuse touchant les deux ventricules ou d’une atteinte secondaire aux lésions pulmonaires ou rénales. 7.4.1. SUR LE PLAN CLINIQUE L’atteinte cardiaque est silencieuse et d’évolution insidieuse. Elle se manifeste par des troubles conductifs et des troubles du rythme. Les facteurs prédictifs de l’atteinte cardiaque sont ; âge, sexe masculin, ulcères digitaux, myosite et atteinte pulmonaire. L’usage des inhibiteurs calciques est protecteur. D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 15  La sclérodermie Systémique 7.4.2. EXAMENS COMPLEMENTAIRES − Echo-Doppler cardiaque, tissulaire − IRM Cardiaque : distinguer entre l’inflammation et la fibrose 7.5. ATTEINTES RENALES La crise rénale sclérodermique (CRS) est la principale manifestation néphrologique observée au cours de la sclérodermie systémique, survenant approximativement chez 2 à 5% des patients. Elle est définie par la survenue, chez un patient sclérodermique : − d’une HTA sévère d’emblée − et/ou d’une insuffisance rénale rapidement progressive associée à une diminution de la diurèse sans autre étiologie que la sclérodermie systémique. Les autres atteintes rénales secondaires à la sclérodermie systémique sont plus rares. 7.5.1. CRITERES DE CLASSIFICATION DE LA CRS Des critères de classification de la CRS sont définis par le groupe de travail Scleroderma Clinical Trials Consortium (SCTC) 2023. Il s’agit − HTA sévère d’emblée et/ou d’aggravation progressive >140/90 mmHg obtenue à au moins 2 reprises en 24h, sans autre explication que la ScS. o Pression systolique ≥ 140 mmHg o Pression diastolique ≥ 90 mmHg o Augmentation de la pression artérielle systolique ≥ 30 mmHg o Augmentation de la pression artérielle diastolique ≥ 20 mmHg − Insuffisance rénale rapidement progressive, parfois oligo- anurique, sans autre explication que la ScS. o Augmentation de la créatinine sérique de ≥ 26,5 μmoles/l (≥ 0,3 mg/dl) en 48 h o Augmentation de la créatinine sérique à ≥ 1,5 fois la valeur initiale, ce qui est connu au cours des 7 jours précédents o Volume urinaire < 0,5 ml/kg/h pendant 6 h − Facteurs associés pouvant corroborer le diagnostic o Anémie hémolytique mécanique o Rétinopathie hypertensive o Surcharge hydrosodée o Oligurie ou anurie o Anomalies évocatrices à la PBR D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 16  La sclérodermie Systémique 7.5.2. CRITERES PREDICTIFS DE SURVENUE D’UNE CRISE RENALE − Atteinte cutanée diffuse − Fibrose cutanée d’évolution rapide − Sclérodermie évoluant depuis moins de 4 ans − AC anti-ARN polymerase III − Corticothérapie récente à dose élevée (Prédnisone > 15 mg/j dans les 3 mois précédents) − Anémie récente − Atteinte cardiaque récente, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque − Traitement par ciclosporine dans les 3 mois précédents 7.5.3. DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS D’UNE CRS − Insuffisance rénale d’origine iatrogène (D-pénicillamine). − Insuffisance rénale fonctionnelle (insuffisance cardiaque, déshydratation, HTAP, traitement diurétique) − Sténose des artères rénales (insuffisance rénale aigüe et/ou une HTA, IEC). − Glomérulonéphrite proliférative ANCA-positive, le plus souvent de type anti-MPO (GNRP, hématurie et/ou protéinurie abondante sans HTA). − MAT authentique. − Fibrose néphrogénique systémique (insuffisance rénale chronique préalable, rôle du gadolinium). 7.6. AUTRES ATTEINTES − atteinte des muqueuses : syndrome sec buccal − hypotonie du sphincter anal − atteinte neuropsychiatrique, anxiodépression. − impuissance 8. RECHERCHE D’UNE MALADIE ASSOCIEE La ScS peut être associée à toute autre maladie auto-immune. Cependant trois pathologies sont classiquement associées à une ScS. Il s’agit : − Hypothyroïdie par thyroïdite de Hashimoto o Dosage de TSH et de FT4, Ac anti-thyropéroxydase et une échographie thyroïdienne. − Syndrome de Sjögren o Ac anti-SSA/ Ro 52 et 60 KDa, facteurs rhumatoïdes. o Biopsie des glandes salivaires accessoires, Echographie des glandes parotides si parotidomégalie. o Examen ophtalmologique avec test de Schirmer. D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 17  La sclérodermie Systémique − Cholangite biliaire primitive o Syndrome de cholestase. o Ac anti-mitochondries de type M2, Ac anti-GP210. o Échographie hépato-biliaire, Bili-IRM. o Ponction biopsie hépatique en seconde intention. 9. TRAITEMENT Aucun traitement curatif à ce jour ne permet de guérir de la sclérodermie. Le traitement de fond vise à freiner les mécanismes fondamentaux de la maladie en à travers les traitements immunosuppresseurs intensifs. Les traitements symptomatiques dits "d'appoints" visent à limiter les conséquences de la maladie et à améliorer la qualité de vie. Les formes cliniques et les Les thérapeutiques usitées complications MMF Sclérodermie systémique CYC cutanée diffuse HSCT Inhibiteurs calciques Fluoxetine Phénomène de Raynaud / IPDE5 (Sildénafil, tadalafil) Ulcères digitaux Iloprost ARE (Bosentan, ambrisentan) CYC Pneumopathie interstitielle MMF diffuse Tocilizumab Nintedanib IPDE5 (Sildénafil, tadalafil) Riociguat ARE (Bosentan) HTAP Ambrisentan plus tadalafil (bithérapie) Selexipag Prostacyclines (Treprostinil, Epoprostenol, Iloprost, Beraprost) Gastrointestinal disease Inhibiteurs de la pompe à protons / Prokinétiques Octréotide / Antibiotiques Renal disease IEC Inhibiteurs calciques Atteinte cardiaque IEC Anti-arrhythmic agents Immunosuppressive therapy ARE: antagonistes des récepteurs de l’endothéline ; IPDE5: inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5, MMF : Mycophénolate Mofetil, CYC : Cyclophosphamide, IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion, HSCT : Greffe de cellules souches mésenchymateuses D. Si Ahmed, 2023-2024 Page 18  La sclérodermie Systémique De nombreuses thérapeutiques sont en essai et pourraient constituer des perspectives thérapeutiques au cours de la sclérodermie systémique. − Tocilizumab − Nintedanib − Lenabasum − Abatacept − Riociguat − Sotatercept Tout patient vivant avec une sclérodermie systémique doit bénéficier d’une éducation thérapeutique avec Soutien psychologique et kinésithérapie, (physiothérapie). ATTENTION Les corticoïdes peuvent favoriser la survenue d’une crise rénale sclérodermique. Toute prescription de corticoïde chez un patient sclérodermique doit être décidée avec le service référent (sauf urgence vitale) L’administration prophylactique d’IEC n’a pas démontré à ce jour son efficacité pour prévenir la survenue d’une CRS. 10. CONCLUSION Affection aux multiples facettes, la sclérodermie systémique est une maladie grave de part ses atteintes viscérales (HTAP, rein, cœur…), d’où l’intérêt d’un diagnostic PRECOCE. Son expression clinique est très hétérogène et apparaît sous forme de fibrose et d’anomalies vasculaires. Références bibliographiques 1. J.-P.Zuber, C Chizzolini, A. Leimgruber, P.-A. Bart, F.Spertini. Mécanismes pathogéniques de la sclérodermie et leurs conséquences thérapeutiques. Revue Médicale Suisse, Numéro 62 (19 avril 2006). 2. Van den Hoogen F et al. 2013 Classification criteria for systemic sclerosis / Arthritis Rheum 2013; 65: 2737–47. 3. K.Didier ans al. Actualités dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique : vers de nouvelles opportunités thérapeutiques. La Revue de Médecine Interne 2019 ; 40(10) : 654-663. 4. Hachulla E & al. Hypertension artérielle pulmonaire et sclérodermie systémique : les pièges. Presse Med 2011; 40:1546-53. 5. Hachulla E & al. Presse Med 2009; 38: 911-26. 6. Michaud et al. Mise au point sur les sclérodermies très précoces et précoce. La Revue de Médecine Interne 2019 ; 40 (8) : 517-522. 7. Classification des HTAP. ERS/ESC 2022 8. 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