Penicillins and Analogues - PDF

ANTIBIOTIQUES A STRUCTURE β-LACTAME (β-LACTAMINES) Sous-chapitre 1 : les pénicillines et analogues Introduction • Septembre 1928 Alexandre Fleming (PN 1945) découvre la pénicilline produite par la moisissure, Penicillum notatum. 2 Introduction • Florey&Chain, 1938-39 Oxford (PN 1945) expérime...

ANTIBIOTIQUES A STRUCTURE β-LACTAME (β-LACTAMINES) Sous-chapitre 1 : les pénicillines et analogues Introduction • Septembre 1928 Alexandre Fleming (PN 1945) découvre la pénicilline produite par la moisissure, Penicillum notatum. 2 Introduction • Florey&Chain, 1938-39 Oxford (PN 1945) expérimentent chez l’homme une préparation encore impure de pénicilline. • Rober Robinson (PN de 1947) : synthèse de la pénicilline. 3 Structure chimique-Classification Les bêtalactamines représentent une large classe de médicaments possédant -un cycle commun tétragonal c-à-d -un amide cyclique à quatre chaînons 4 3 azétidine 1 N appelé azétidine-2-one ou noyau b2 lactame indispensable à l’activité biologique. 3 O 2 4 N1 azétidin-2-one ou b-lactame 4 4 3 azétidine N1 2 3 O 2 H2 N 3 O 2 4 N1 b-lactamine 4 N1 azétidin-2-one ou b-lactame R OC HN 3 O 2 4 N1 SO3H monobactames 5 2 Le cycle bêtalactamine peut être seul 3 - Monobactames O 2 4 azétidin-2-on ou b-lactame N1 Le cycle bêtalactamine peut être associé à -un deuxième cycle thiazolidine - Pénicillines H2 N 3 4 R OC HN N1  Le cycle bêtalactamine peut être associé àO O 2 b-lactamine m -un deuxième cycle 1,3-dihydrothiazine - Céphalosporines. 6 3 H2N 4 2 N1 O b-lactamine dihydrothiazine thiazolidine 5 4 X 6 5 7 I 7 II N 8 2 1 O X 3 6 I II N 3 1 O 4 2 X = S : pénames X = S : céphames X = O : oxapénames 5 X = -SO2 : sulfopénames X 4 X 6 5 7 O I N 1 7 8 3 O II 6 I II N 4 3 1 2 2 X = S : céphèmes X = S : pénèmes 7 X = CH2 : carbapénèmes Structure chimique-Classification L’activité antibiotique nécessite : – la présence d’une autre fonction amide dont l’azote est liée au cycle azétidinone. – la présence de deux ou plusieurs centres de chiralité. Le noyau bêtalactame est indispensable à l’activité biologique, toute ouverture du cycle entraîne l’inactivation biologique de la molécule. 8 GROUPES DES PÉNICILLINES Cycle azétidine-2-one (I) avec un cycle thiazolodine (II) ayant un côté commun. Origines  pénicillines naturelles, extractives  pénicilline G : benzylpénicilline  pénicilline V : phénoxyméthylpénicilline  Pénicillines F, K, N, X  pénicillines hémisynthétiques, pénicillines M, A,… 9 Structure générale des pénicillines 10  Structure de la Péni-G H O H H C H C H N *6 7 O I * 5 N 1 4 S 3 CH3 CH3 II * 2 H COOH  Structure de la Péni-V 11 • La pénicilline V présente un reste phénoxyméthyle sur le groupe carboxyamide. • L’introduction d’un oxygène, voisin du noyau benzénique, confère à la chaine un caractère attracteur. • Ceci entraine une stabilité en milieu acide donc stable en milieu gastrique (contrairement à la péni G), une augmentation de la demi-vie et une utilisation par voie orale. • Pénicilline V – Sels de potassium OSPEN* – Sels de benzathine ORACILLINE* 12 Mode d’obtention • Voie biotechnologique : culture de Penicillum notatum • milieu de culture enrichi de précurseurs afin d’augmenter le rendement de la biosynthèse vers tel ou tel type de pénicilline.  Pénicilline G précurseur est l’acide phénylacétique C6H5-CH2-COOH.  Pénicilline V précurseur est l’acide phénoxyacétique C6H5-O-CH2-COOH. 13 • • • • • Caractères physico-chimiques les pénicillines – sous forme acide ou – sous forme de sels poudres blanches, dépourvues d’odeur caractéristique. solubles dans eau (quand le carbonyle est salifié) peu solubles dans – solvants organiques – lipides. instabilité du cycle bêta-lactame (milieux acide, basique, bêtalactamases). 14  Instabilité en milieu acide et basique de la Péni-G pH4  Instabilité en présence de bêtalactamase 15 Production des bêtalactamases par les Germes gram (-) 16 Inactivation de la bêtalactamine par la bêtalactamase 17 Spectre antibactérien Pénicillines G, V à spectre étroit, activité bactéricide presque limitée aux germes gram (+).  cocci Gram (+) : staphylocoques non producteurs de pénicillinase, streptocoques, pneumocoques  cocci Gram (-) : Neisseiria meningitidis (méningocoques), N. gonorrhae (gonocoques)  bacilles à Gram (+) : Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Listeria. 18 Spectre antibactérien certains anaérobies à Gram (+), (à l’exception de C. difficile), Fusobacterium, certains spirochètes et leptospires • Inactives sur – Staphylocoques producteurs de pénicillinases – Bacilles gram (-), bacille tuberculeux. – Entérobactéries – Elimination rapide des Péni. ½ vie plasmatique 3 à 6 heures environ. 19 Dérivés de la Pénicilline G. Objectif  Retarder l’élimination des pénicillines G et V et diminuer le nombre d’injections. Moyens • Diminuer son élimination rénale ou retarder sa diffusion • Préparer des pénicillinates d’amines peu solubles dans l’eau, se dissociant lentement pour libérer progressivement la pénicilline [P = Pénicilline] P COOH + R NH2 P COO , R NH3 20 Pénicillines à effet prolongé • Benzylpénicillinate de procaïne + benzylpénicilline sodique = BIPENICILLINE* P COO , NH2 COOCH2CH2 NH (C2H5)2 • Benzylpénicillinate de bénéthamine + benzylpénicilline sodique = BICLINOCILLINE* CH2 P C6H5 COO , H2N CH2 CH2 C6H5 21 Pénicillines à effet prolongé Benzylpénicillinate de N, N’-dibenzyléthylènediamine : benzathine-benzylpénicilline ou benzathine- pénicilline G = EXTENCILLINE* P COO , H2N CH2 CH 2 NH2 , OOC CH2 C6H5 P CH2 C6H5 22 Utilisations thérapeutiques • Association de pénicillines à action immédiate (benzylpénicilline) et retardée de 24 à 48 heures (benzylpénicillinate de bénéthamine). BICLINOCILLINE* Effet semi-retard bénéthamine-P : 600000 UI + Pénicilline G : 400000 UI 23 Utilisations thérapeutiques  EXTENCILLINE* Effet retard prolongé due à la lente dissociation du sel (effet prolongé de 2 à 3 semaines).  Le pic sérique est atteint 12 à 24 heures après l’injection, ce qui nécessite l’administration de benzylpénicilline durant les premières heures.  Indications : syphilis, prévention du rhumatisme articulaire aigu (RAA) au cours d’angines streptococciques, prophylaxie des rechutes de RAA. 24 Pénicillines hémisynthétiques Buts - Accéder à des dérivés actifs par voie orale - Disposer de composés à spectre élargi. 25 Pénicillines du groupe « M » « M » provient de Méticilline • Pénicillines à spectre étroit résistantes à la pénicillinase (certaines souches de staphylocoques dorés) / voies orales et parentérales. • Résistance se fait par encombrement de la chaîne latérale par des groupements chimiques. 26 • Présence deux groupements méthoxy (ortho, ortho’) permet d’empêcher ou de retarder l’hydrolyse du cycle bêtalactame (notion de bouclier stérique). • Méticilline FLABELLINE* n’est plus commercialisée en raison d’accidents rénaux. 27 Structure des isoxazolylpénicillines 28 Structures activités des isoxazolylpénicillines • encombrement créé par le noyau isoxazoline et par le benzène substitué en ortho et ortho’. • Spectre d’activité voisine de la Péni-G – moins actif que Péni-G sur • Staphylocoques non producteurs de pénicillinase • Streptocoques, Clostridium, germes à gram (-) – Très actifs souches de Staphylocoques dorés, producteurs de pénicillinase. • VO ou IM 29 Synthèse des isoxazolylpénicillines Pénicillines à spectre élargi – groupe « A » • Destinées à combattre les résistances dues aux pénicillinases produites par certains germes à gram (-) • Subdiviser en 4 sous groupes – un reste –NH2, acylaminopénicillines – un reste –COOH, carboxypénicillines – un reste –NH-CO-N-CO-, uréidopénicillines – la fonction carboxyamide est remplacée par un groupe –N=CH-NH amidino-, amidinopénicillines. 31 Spectre antibactérien • Celui de la Péni-G étendu à certains bacilles à Gram (-) E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae,… • Cependant certaines souches manifestent une résistance par production de pénicillinases : E. coli, Proteus, Samonella, Shigella, Haemophilus influenzae, gonocoques, staphylocoques et pneumocoques…. 32 Structures des aminopénicillines – mauvaise absorption digestive (40 %) – bonne diffusion dans les tissus y compris LCR – voie parentérale 33 • NH2 : effet attracteur renforce considérablement la stabilité en milieu acide (résiste à l’acidité gastrique) • Cependant absorption digestive médiocre (40%), • Réalisation de « prodrogue » – dérivés de l’ampicilline • mêmes caractéristiques d’activité microbiologique, • paramètres pharmacocinétiques différents. 34 Prodrogue: Proampicillines • Précurseurs de l’ampicilline, blocage de la fonction amine ou par estérification (VO et VP) • Les esters, plus lipophiles (pivampicilline, bacampicilline) sont mieux absorbés que l’ampicilline par voie orale et sont préférables à ce dernier en cas de troubles digestifs. • plus rapidement absorbé par voie digestive et des taux sanguins plus élevés et plus durables. 35 BLOCAGE DE LA FONCTION AMINE H 4 S "R *6  Hétacilline VERSAPEN* H H H 3 4 H* 5 H S CH3 * CH CH 3 3 3 "R S CH ** 3 CH3 3 "R7* 6 N* 5 H R CH3 2* 7* 61 * 5 * O N H 2 * H 7 1 COOR' O N H H 2 COOR' 1 O O O H COOR' C6H5 C C6H5 C C + C + K O K C6H5 C C K+ HN N HN N 6 HN C N C C CH H C 3 H3C  Métampicilline MAGNIPEN* C6H5 SUVIPEN* C6H5 C N C H CH3 CO C CO N CH2 CO H CH2 hé 3 H CH 3C 3 H HC6H5 4 N NH NH NH mé Na+ 6 Na+ Na+ CH2 36 HN * * 5 *6 N CH3 7 * AMINE ESTERIFICATIONC DE LA FONCTION N H HH3C C6H5 CH3 CH C6H5 HNC H NC H  Pivampicilline PONDOCIL* PROAMPI C6H5 H C C6H5 C C6H5 C HN C CO CO N  Bacampicilline BACAMPICINE* PENGLOBE* NH NH C NH2CO N CH2 idem H CH3 *6 7 * 5 Na*+ CH3 * N 2 1 hétacil m H COOR' 6 métam + NaK+ CH2 O hé CO C(CH3)3 pi pivalolyloxyméthyle CH3 C6H5 H C idem CO 3 O NH2 C6H5 S O N C CH2 H3CH H "R CHCH 2 3 COOR' 4 K+ N CO NH C 2 1 H O C H R3 O CH3 NH NH CH2 O CO C(CH ) 3 3 CH O CO OC 2H5 pivalolyloxyméthyle Na+ oxyéthylcarboxylate pivam ba m CH3 CH O CO OC2H5 oxyéthylcarboxylate bacam 37 Analogue structural de l’ampicilline : amoxicilline • Introduction d’un groupement hydroxyle en para du noyau benzénique de l’ampicilline conduit à l’amoxicilline dont la biodisponibilité est améliorée par rapport à l’ampicilline. 38 Activités thérapeutiques • Amoxicilline – absorption digestive : 93 % voie orale – traitement d’urgence, au moindre doute, d’une méningococcie aiguë : l’injection IV, avant le transfert d’urgence en service de soins intensifs de 500 mg d’amoxicilline peut améliorer le pronostic. 39 Structures des carboxypénicillines 40 Spectre antibactérien • Spectre élargi vers les germes gram (-) insensibles aux aminopénicillines: Acinetobacter, Pseudomonas (bacille pyocyanique), Enterobacter, Proteus indole positif, Colibacille, Citrobacter, Haemophilus. 41 Activités thérapeutiques • Association avec aminosides – lutter contre bacille pyocyanique multirésistant. • Ticarcilline : remplacement du cycle phényle de la carbénicilline par son isostère 3-thiényl donne une activité nettement supérieure sur bacille pyocyanique (posologies plus faibles) Ticarcilline + acide clavulanique CLAVENTIN* 42 Structures des uréidobenzylpénicillines  Le carbone benzylique de la pénicilline est substitué par un reste uréide dont la partie terminale du cycle comporte d’autres groupements fonctionnels. 43 Utilisations thérapeutiques • IV , jamais par voie orale – instable en milieu acide – non absorption. • spectre d’activité large – exception Staphylocoques et germes gram (+) • activité supérieure sur germes ampicillino-résistants. • actifs sur germes gram (-), et sur Pseudomonas aeruginosa 44 Structures des amidinopénicillines (1/2) 45 Structures des amidinopénicillines (2/2) • mécillinam : sel de Na – stable en milieu acide – mal absorbé dans tractus gastro-intestinal (us inject.) • Pivmécillinam SELEXID*200, cp. 200 mg – absorbé à 75% par la tube digestif – prodrogue rapidement et complètement hydrolysé en mécillinam ( libérant l’acide pivalique) 46 Utilisations thérapeutiques • Mécillinam – traitement des infections urinaires – concentration dans les urines – efficacité contre les entérobactéries. • Pivmécillinam SELEXID*200 – meilleure biodisponibilité – précurseur du mécillinam action bactéricide sur plusieurs germes (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Yersinia pestis) 47 Groupe de pénèmes : Carbapénèmes Thiénamycine 48 L'imipénème est un dérivé semi synthétique de la thiénamycine produite par Steptomyces cattleya. • Le 2-aminothioéthyle est responsable de l’activité sur Pseudomonas aeruginosa et • le groupe N-formylimidoyle est responsable de la stabilité chimique. – Son spectre d’activité est celui de l’ampicilline avec quelques souches de Pseudomonas et des Entérobactéries plus nombreuses. • Certains germes producteurs d’imipénèmases ont été identifiés. 49 Utilisations thérapeutiques • Imipénéme : rapidement métabolisé par une enzyme naturelle, la déhydropeptidase-1 (rein). • Administrer en même temps que lui un inhibiteur compétitif et hautement spécifique de cette enzyme (la cilastatine) qui empêche sa dégradation . • imipénéme + cilastatine TIENAM ® • ertapénème INVANZ ® • doripénème DORIBAX ® • tébipénème ORAPENEM® • méropénème MERONEM ® 50 51