Lipide-Abbau - Exam Notes PDF

Lipide– Abbau PB - EuD24 Dr. Steffen Theobald ▶ Bachelorstudiengang Berner Fachhochschule | Ernährung Haute écoleund t Diätetik bernoise | Bern University of Applied Sciences spécialisée ...

Lipide– Abbau PB - EuD24 Dr. Steffen Theobald ▶ Bachelorstudiengang Berner Fachhochschule | Ernährung Haute écoleund t Diätetik bernoise | Bern University of Applied Sciences spécialisée  Lernziele für Lipidabbau und -aufbau ▶ Die Studierenden ▶ können den Fettsäuretransport, -abbau und dessen Lokalisation detailliert beschreiben und wissen, welche Gewebe dazu in der Lage sind ▶ können den Energiegewinn aus dem Abbau einer Fettsäure berechnen ▶ kennen Regulationsmechanismen des Fettsäureabbaus ▶ können die Substrate, Bedingungen und den Ort der Fettsäuresynthese benennen ▶ können den Aufbau der Fettsäuren und den Auf- und Abbau der Triacylglycerine exakt und detailliert beschreiben und wissen, welche Gewebe dazu in der Lage sind ▶ wissen, was eine Ketoacidose ist und können deren Entstehung erklären ▶ Hinweis: Schlüsselenzyme und wichtige Moleküle in Stoffwechselwegen werden beim ersten Auftreten mit einem gelben «P» markiert, danach jedoch nicht zwingend wiederholt gekennzeichnet. Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 2 Lipide - Abbau Lipolyse= Beta-Oxidation Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 3 Lipidabbau und –aufbau – ein erster Überblick  * * *Synthese wird nicht detailliert besprochen Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 4 Wo findet der Abbau von Fettsäuren statt? ▶ Ausschliesslich in Mitochondrien besitzenden Zellen ▶ v.a. in ▶ Leber ▶ Skelettmuskulatur ▶ Herzmuskel ▶ NICHT im ▶ Erythrocyten (besitzt keine Mitochondrien) ▶ Gehirn (Fettsäuren können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, deshalb „verbrennt“ Gehirn Glc und Ketonkörper) ▶ Ziel: viel, viel Energie gewinnen via Acetyl-CoA → Citratcyclus → Atmungskette → ATP Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 5 Abstecher in den Citratzyklus - Kurzversion Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 6 Abstecher in die Atmungskette https://studyflix.de/biologie/atmungskette-2144/video Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 7 Die Schritte der Fettsäureverwertung im Überblick 1. Aufnahme der Fettsäuren in die Zelle mittels spezifischen Transportproteinen  2. Aktivierung zu Acyl-CoA im Cytosol 3. Transport ins Mitochondrium mittels eines Carriers 4. -Oxidation zu x(Acetyl-CoA plus NADH/H+ plus FADH2) 5. (Abbau von Acetyl-CoA im Citratcyclus) 6. (Energiegewinnung aus den Reduktionsäquivalenten (NADH/H+ und FADH2) via Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung) Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 8 Abbau der Fettsäuren – Voraussetzungen ▶ Aufnahme in die Zelle ▶ durch Diffusion und erleichterte Diffusion mittels spezifischen Transportproteinen ▶ Aktivierung ▶ Fettsäuren sind reaktionsträge ▶ Aktivierung erfolgt im Zytosol ▶ Transport in die Mitochondrien ▶ Nicht aktivierte Fettsäuren könnten durch die Mitochondrienmembran diffundieren – hin und zurück ▶ Aktivierte Fettsäuren sind zu polar und benötigen für den Transport ins Mitochondrium den Carrier Carnitin Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 9 Fettsäuren-Aktivierung und -Transport Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 10 Aktivierung der Fettsäure im Cytosol  Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 11 Binden des Acylrests an den Transporter Carnitin   Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 12 Was ist Carnitin? ▶ Entsteht aus Lysin und Methionin (2 Aminosäuren) in Leber und Niere ▶ keine Synthese von Carnitin im Muskel, aber höchster Gehalt dort ▶ kurz- und mittelkettige Fettsäuren brauchen keinen Carnitin-Carrier    Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 13 Transport der Fettsäure im Überblick  Carnitin-Acylcarnitin- Translokase  Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 14 Fettsäuren-Abbau Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 15 Die -Oxidation= Fettsäurenabbau ▶ heisst so, weil jeweils am -C-Atom der Fettsäurekette ein C2-Körper abgespalten wird  Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 16  Die 4 Reaktionsschritte der -Oxidation und die Produkte im Überblick 1. Oxidation in Form einer Dehydrierung (2 H weg, Dehydrogenase) 2. Hydratisierung (H2O dran, Hydratase) 3. Oxidation in Form einer Dehydrierung (2 H weg, Dehydrogenase) 4. Thiolyse (Abspaltung mittels SH-Gruppe, Thiolase) ▶ Pro Durchlauf entstehen ▶ 1 Acyl-CoA, verkürzt um 2 C-Atome (z.B. aus C18-Rest wird C16-Rest) ▶ 1 Acetyl-CoA (C2-Rest) (→ Citratcyclus) ▶ 1 FADH2* (→ Atmungskette) ▶ 1 NADH/H+ (→ Atmungskette) *FADH2 = Flavin-Adenin-Dinukleotid (ein Energiespeicher analog NADH/H+ und NADPH/H+) Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 17 Die -Oxidation im Überblick Spezifische Dehydrogenasen für kurz-, mittel- und langkettige Fettsäuren Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 18 Abbau einer geradzahligen, gesättigten Fettsäure: erste und zweite Reaktion    Schritt 1: Dehydrierung (Oxidation) Schritt 2: Hydratisierung FADH2 → Atmungskette *optisch aktives Zentrum Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 19 Abbau einer geradzahligen, gesättigten Fettsäure: dritte und vierte Reaktion  Schritt 3: Dehydrierung (Oxidation) Schritt 4: Thiolyse= Spaltung unter NADH/H+ → Atmungskette Anlagerung eines S-haltigen Moleküls (CoA) …und ab in die nächste Runde… Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 20 Letzter Schritt der -Oxidation ▶ Abbau bis zum C4-Körper Aceto-Acetyl-CoA  Acetoacetyl-Rest Coenzym A ▶ Dann zwei Wege möglich ▶ A) Abbau zu 2x Acetyl-CoA → Citratcyclus ▶ B) Bei Glc-Mangel entstehen aus Acetoacetyl-CoA Ketonkörper, z.B. für das Gehirn Acetessigsäure= Acetoacetat: Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences ein Ketonkörper 21  Abbau einer ungeradzahligen gesättigten Fettsäure ▶ Drei Schritte in Kurzform: ▶ Abbau bis zum Propionyl-CoA (statt Aceto-Acetyl-CoA) Citratzyklus ▶ Aus Propionyl-CoA (C3) wird Succinyl-CoA (C4) ▶ Einschleusen des Succinyl-CoA in den Citratcyclus ▶ Biotin ist CO2-Spender Bildquelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Citratzyklus#/media/Datei:TCA_cycle.svg Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 22 Abbau einer ungesättigten Fettsäure ▶ Abbau wie bei gesättigten Fettsäuren bis zur Doppelbindung ▶ Umwandlung einer cis-Doppelbindung in eine trans- Doppelbindung ▶ Hydrierung der Doppelbindung mittels Enoyl-Hydratase zur gesättigten Fettsäure ▶ Bei mehrfach ungesättigten Fettsäuren wird aus 2 Doppelbindungen mittels Enoyl-Hydratase zunächst eine Doppelbindung gemacht ▶ Dann Umwandlung in die trans-Form usw. Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 23 Energieausbeute in der -Oxidation ▶ Beispiel: Palmitinsäure (C16:0) Beta-Oxidation Citratzyklus (C) ATP Atmungskette (A) gesamt 7x FADH2 7x 1.5 ATP (A) ca. 11 7x NADH/H+ 7x 2.5 ATP (A) ca. 17 8x Acetyl-CoA 8x 10 ATP (C) 80 Aktivierung des Minus 2 ATP -2 Palmitoylrests zu Beginn ATP total 106 Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 24 Regulation des Lipidstoffwechsels ▶ Allosterisch (durch Substrate oder Produkte) über ▶ Ausgangssubstanzen (Fettsäuren) ▶ Endprodukte (Acetyl-CoA) ▶ Intermediärprodukte (Malonat, entsteht beim Fettsäureaufbau) ▶ Enzymatisch ▶ Z.B. hemmt Malonyl-CoA aus der Lipogenese die Aktivität der Carnitin-Acyl-Transferase I ▶ Hormonell ▶ kurzfristig über ▶ Glucagon ▶ Adrenalin ▶ Insulin (stimuliert u.a. die Lipoproteinlipase und damit die Fettaufnahme in die Zelle) ▶ Langfristig übergeordnet über ▶ Cortisol ▶ Schilddrüsenhormone Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 25 Lipide - Aufbau Lipogenese Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 26 Lipidabbau und –aufbau – ein zweiter Überblick * * *Synthese wird nicht detailliert besprochen Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 27 Voraussetzungen für die Lipogenese ▶ Sehr gute Versorgung der Zelle mit Energie, d.h. Überschuss an ▶ Acetyl-CoA ▶ Citrat ▶ NADPH/H+ ▶ ATP ▶ Glukose-Überschuss = Insulin  ▶ Aufgefüllte Glykogen-Speicher (Leber) ▶ Anhaltend erhöhte Insulinspiegel führen durch Genaktivierung zur Erhöhung der Enzymmengen an Acetyl-CoA-Carboxylase und Fettsäure-Synthase Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 28 Wo findet der Aufbau von Fettsäuren statt? ▶ Im Zytosol der meisten Zellen ▶ v.a. in ▶ Leber ▶ Gehirn (Fettsäuren können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren) ▶ Ziele ▶ überschüssiges Acetyl-CoA zu verwerten ▶ Acetyl-CoA kommt nicht aus der ß-Oxidation, sondern aus dem aeroben Glucose-/Pyruvat-Abbau ▶ neben Glycogen (begrenzte Menge) einen zweiten (riesigen) Energiespeicher zur Verfügung zu haben Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 29 Fettsäure-Biosynthese – was braucht´s, was entsteht? ▶ Ort ▶ Zytosol (im Gegensatz zur -Oxidation (im Mitochondrium)) ▶ Substrat ▶ Acetyl-CoA ▶ Enzyme ▶ Fettsäure-Synthase (Multi-Enzymkomplex) ▶ Energielieferant ▶ NADPH/H+ (aus dem Pentosephosphatweg) ▶ Produkt ▶ Palmitinsäure (C16:0) ▶ Längerkettige (z.B. Stearinsäure, C18:0) und ungesättigte -9- Fettsäuren (v.a. Ölsäure, C18:, -9) entstehen aus Palmitinsäure Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 30 Und schon wieder ein Transportproblem…. ▶ Das Substrat Acetyl-CoA entsteht im Mitochondrium ▶ Die Fettsäure-Biosynthese findet im Zytosol statt ▶ Acetyl-CoA kann die Mitochondrienmembran NICHT passieren ▶ Lösung ▶ Aus Acetyl-CoA Citrat herstellen und nach Membranpassage wieder als Acetyl-CoA freisetzen Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 31  Transport des Acetyl-CoA ins Cytosol via Citrat Tricarbonsäure-   transporter  Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 32 Wo kommt das Oxalacetat her? Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 33 Löffler, G. (2007): Löffler Stoffwechselkarte (Ausschnitt), 3. Aufl. Heidelberg:Springer Wie kommt das Oxalacetat zurück ins Mitochondrium? ▶ Variante 1 ▶ Reduktion des Oxalacetats zu Malat (NADH/H+-abhängig) ▶ Transport mittels Malat- Shuttle und Oxidation zu Oxalacetat ▶ Nebeneffekt: Transport von NADH/H+ ins Zytosol für die Gluconeogenese Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 34 Wie kommt das Oxalacetat zurück ins Mitochondrium? ▶ Variante 2 ▶ Oxidation des Malats zu Pyruvat (mittels NADP+-abhängigem Malat-Enzym) ▶ Transport des Pyruvat ins Mitochondrium Es entsteht ein NADPH/H+ (wird später gebraucht für die Fettsäuresynthese) ▶ Reduktion des Pyruvats zu Oxalacetat (durch Anlagerung von CO2) Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 35 Ausblick auf nächstes Mal: Fettsäure-Synthese im Überblick 6 Wiederholungen Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 36 Synthese der Fettsäuren und TAG Folgt nächstes Mal, aber… Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 37