Parte III: Funzioni Specifiche di Alcuni Tipi Cellulari (cellula nervosa) PDF

1 PARTE III: FUNZIONI SPECIFICHE DI ALCUNI TIPI CELLULARI (cellula nervosa) INDICE Comunicazione tra cellule Trasmissione di messaggi da cellula a cellula: messaggi chimici e messaggi elettrici Comunicazione tra cellule mediante messaggi chimici (segnale autocrino e paracrino) Messa...

1 PARTE III: FUNZIONI SPECIFICHE DI ALCUNI TIPI CELLULARI (cellula nervosa) INDICE Comunicazione tra cellule Trasmissione di messaggi da cellula a cellula: messaggi chimici e messaggi elettrici Comunicazione tra cellule mediante messaggi chimici (segnale autocrino e paracrino) Messaggi e comunicazione tra cellule eccitabili (neurone-cellula bersaglio): le SINAPSI Sinapsi elettriche Sinapsi chimiche Caratteristiche Sequenza generale di eventi Recettori ionotropici e metabotropici Neurotrasmettitori a basso ed elevato peso molecolare Risposta postsinaptica Rimozione del neurotrasmettitore Proprietà delle sinapsi elettriche e chimiche Sinapsi elettriche e chimiche: confronto Integrazione sinaptica: sommazione temporale e spaziale PARTE III 2 COMUNICAZIONE TRA CELLULE ❑ Si stima che il corpo umano sia composto da circa 75.000 miliardi di cellule, che affrontano un compito assai arduo: comunicare le une con le altre non solo in modo rapido ma anche scambiando un'enorme quantità di informazioni. In un organismo multicellulare la capacità di inviare e ricevere messaggi consente il coordinamento delle funzioni dei diversi tipi di cellule al fine di garantire tutte le funzioni dell’intero organismo. ❑ La natura ha risolto il problema della comunicazione tra le cellule con meccanismi diversificati, ma fondamentalmente riconoscibili a due modalità generali: ❖ la comunicazione mediante «messaggi elettrici» che altro non sono che variazioni transitorie del potenziale di membrana di una cellula; ❖ la comunicazione mediante «messaggi chimici» e cioè attraverso molecole secrete da cellule nel liquido extracellulare. PARTE III 3 COMUNICAZIONE TRA CELLULE ❑ Non si tratta di due modalità separate perché esse spesso si ritrovano contemporaneamente nelle stesse strutture, ove si integrano in modo da rendere la comunicazione intercellulare il più possibile adeguata ed efficace. In ambedue le modalità il «messaggio», sia esso una variazione di potenziale o una sostanza chimica, deve essere generato dalla cellula che lo vuole inviare, trasmesso fino alla cellula destinataria (bersaglio), ricevuto e riconosciuto da questa. ❑ Abbiamo visto che i segnali elettrici si distinguono in: ❖ Potenziali locali caratteristici di tutte le cellule, comprese le cellule eccitabili, la cui funzione è la: - segnalazione intracellulare su brevi distanze - generazione dei potenziali d’azione se la cellula implicata è una cellula eccitabile; ❖ Potenziali d’azione tipici delle cellule eccitabili (neuroni e cellule muscolari dove possono insorgere anche potenziali locali) e che trasmettono messaggi non solo da un’area all’altra della stessa cellula e quindi su lunghe distanze (lunghezza di una cellula nervosa o muscolare) ma anche da una cellula all’altra. PARTE III 4 COMUNICAZIONE TRA CELLULE MEDIANTE MESSAGGI CHIMICI ❑ Tutte le cellule possono comunicare attraverso la secrezione e invio di messaggi chimici (molecole di segnalazione). ❑ Se la molecola di segnalazione agisce sulla medesima cellula che lo ha secreto, esso è detto segnale autocrino. ❑ Se la molecola di segnalazione agisce sulle cellule (o dello stesso tipo o di un altro tessuto) che si I segnali autocrini agiscono sulla stessa cellula trovano nelle immediate vicinanze, esso è detto che li ha secreti; i segnali paracrini secreti da segnale paracrino. una cellula diffondono verso cellule adiacenti. ❑ Le molecole segnale paracrine e autocrine raggiungono le cellule bersaglio diffondendo nel liquido interstiziale. Poiché la distanza è un fattore limitante per la diffusione, il campo d'azione dei segnali paracrini è limitato alle cellule adiacenti. Questa forma di comunicazione intercellulare che prevede l’utilizzo di un messaggio chimico che agisce su bersagli nelle immediate vicinanze è una forma di comunicazione locale. PARTE III 5 COMUNICAZIONE TRA CELLULE MEDIANTE MESSAGGI CHIMICI ❑ Tutte le cellule possono rilasciare segnali paracrini, ma la comunicazione a lunga distanza è per lo più a carico dei sistemi endocrino e nervoso. Il sistema endocrino comunica utilizzando gli ormoni, segnali chimici secreti nel sangue e distribuiti a tutto il corpo dal sistema circolatorio. Gli ormoni vengono in contatto con la maggior parte delle cellule dell'organismo, ma solo quelle che possiedono Gli ormoni sono secreti nel sangue da ghiandole o recettori per l'ormone fungono da bersagli. cellule endocrine. Solo le cellule bersaglio dotate di recettori per l'ormone rispondono al segnale. ❑ Per tutti e tre i tipi di comunicazione (autocrina, paracrina ed endocrina) se la molecola di segnalazione è idrosolubile, e quindi non capace di attraversare per diffusione la membrana cellulare, si richiedono processi di esocitosi nella cellula secernente e recettori di membrana specifici sulla membrana della cellula bersaglio. ❑ Se la molecola di segnalazione è liposolubile, e quindi capace di attraversare per diffusione la membrana cellulare sia della cellula secernente sia della cellula bersaglio, essa si legherà o a recettori specifici presenti nel citosol o a recettori specifici nel nucleo andando a cambiare il metabolismo cellulare o l’espressione genica. PARTE III 6 COMUNICAZIONE TRA CELLULE MEDIANTE MESSAGGI CHIMICI ❑ La comunicazione chimica che riguarda tutti i tipi cellulari, necessita quindi di un recettore che sarà: - di membrana se la molecola di segnalazione è idrosolubile; - citosolico o nucleare se invece è liposolubile. ❑ In entrambi i casi è il legame molecola di segnalazione-recettore che attiva una serie di reazioni intracellulari (vie di trasduzione del segnale) che innescano la risposta nella cellula bersaglio. PARTE III 7 MESSAGGI E COMUNICAZIONE TRA CELLULE ECCITABILI (NEURONE-CELLULA BERSAGLIO): LE SINAPSI ❑ Abbiamo descritto come le cellule eccitabili generano segnali elettrici (PdA) e in che modo si propagano. A questo punto parleremo delle modalità di comunicazione tra una cellula eccitabile e una cellula bersaglio (target cell) la cui attività verrà modificata come conseguenza del messaggio informativo che le è stato trasmesso. ❑ Il trasferimento dell’informazione tra il neurone e la cellula bersaglio avviene in una regione specializzata che prende nome di sinapsi. ❑ Una sinapsi è quindi una regione di contatto piuttosto ravvicinata tra un neurone e una cellula bersaglio dove SINAPSI avviene la trasmissione del segnale elettrico mantenendone il contenuto informativo. Il segnale è quindi una perturbazione elettrica (un potenziale d’azione o una scarica di potenziali - Neurone - Cellula muscolare d’azione modulata in frequenza) che influenza l’attività di una - Cellula endocrina cellula bersaglio. In questo modo le cellule nervose coordinano l’attività delle cellule di tutto l’organismo. ❑ La cellula bersaglio, a cui il neurone porta l’informazione modificandone l’attività, può essere: ₋ un neurone; - una cellula muscolare (sinapsi neuro-muscolare); - una cellula endocrina. PARTE III 8 MESSAGGI E COMUNICAZIONE TRA CELLULE ECCITABILI (NEURONE-CELLULA BERSAGLIO): LE SINAPSI ❑ Una sinapsi rappresenta sempre un punto di discontinuità strutturale perché le membrane dei due elementi che prendono contatto possono essere più o meno ravvicinate ma restano però sempre distinte e separate da una interruzione nota come fessura sinaptica che, nella maggioranza delle sinapsi, ha una larghezza di circa 30-50 nm. ❑ La sinapsi può essere presente tra un neurone e un altro neurone (sinapsi interneuronica) e questo consente la recezione, la trasmissione e l’elaborazione delle informazioni. Il primo neurone che trasmette segnali al secondo è definito neurone presinaptico; il secondo neurone che riceve segnali dal primo è detto neurone postsinaptico. ❑ Nella maggior parte dei casi, il terminale assonico del neurone presinaptico forma sinapsi con un dendrite del neurone postsinaptico (sinapsi assodendritiche). Può anche accadere che il terminale assonico del neurone Sinapsi tra neuroni. Le sinapsi possono presinaptico formi sinapsi con il corpo cellulare del formarsi con dendriti (sinapsi assodendritiche), neurone postsinaptico (sinapsi assosomatiche). In alcuni con il corpo cellulare (sinapsi assosomatiche) o casi, il terminale assonico del neurone presinaptico con un altro assone (sinapsi assoassoniche). forma sinapsi con il terminale assonico di un altro neurone (sinapsi assoassoniche). PARTE III 9 MESSAGGI E COMUNICAZIONE TRA CELLULE ECCITABILI (NEURONE-CELLULA BERSAGLIO): LE SINAPSI ❑ Le sinapsi si possono formare anche tra: Neurone e cellula muscolare (sinapsi neuro- muscolare) e Neurone e cellula endocrina. In entrambi i casi l’informazione portata dal neurone modificherà il comportamento della cellula bersaglio (trasmissione di un comando). Per esempio, la cellula muscolare scheletrica si contrarrà e lo farà con una determinata intensità e per un certo tempo mentre una cellula endocrina secernerà o meno specifici ormoni (con regolazione della quantità secreta). PARTE III 10 COMUNICAZIONE INTERCELLULARE (NEURONE-CELLULA BERSAGLIO): LE SINAPSI ❑ Una sinapsi rappresenta comunque una discontinuità e quindi un ostacolo al passaggio dei segnali elettrici, per cui solo in alcuni casi essi possono essere trasmessi con il semplice meccanismo con cui avviene la conduzione nelle fibre nervose. Nella maggior parte delle sinapsi la trasmissione richiede l’intervento di un meccanismo chimico e cioè la liberazione di una sostanza. ❑ Sulla base del meccanismo con cui avviene la trasmissione dei segnali, le sinapsi vengono distinte in: - sinapsi elettriche in cui il potenziale d’azione (o il potenziale graduato) passa direttamente dalla cellula presinaptica alla cellula postsinaptica e - sinapsi chimiche in cui il potenziale d’azione generato dalla cellula presinaptica causa l’esocitosi di vescicole sinaptiche con liberazione di un messaggero chimico nella fessura sinaptica che si legherà a un recettore dando origine a un segnale elettrico nella cellula postsinaptica. Le prime sono più semplici e più frequenti negli Invertebrati (ma si trovano anche nei Vertebrati); le seconde sono più complesse, caratteristiche dei Vertebrati e possono considerarsi più perfezionate soprattutto per le loro proprietà elaborative. Sinapsi elettrica e sinapsi chimica. PARTE III 11 SINAPSI ELETTRICHE ❑ Nelle sinapsi elettriche le membrane dei due elementi cellulari che formano il contatto sono intimamente ravvicinate (fessura sinaptica così stretta – 2-4 nm – da poter essere considerata come uno spazio virtuale). Questo facilita la propagazione alla cellula post-sinaptica delle correnti elettrotoniche generate dall’arrivo di un segnale elettrico (ad esempio un potenziale d’azione) all’elemento pre-sinaptico. Queste correnti elettrotoniche, generate dall’elemento Fessura sinaptica: 2-4 nm pre-sinaptico, depolarizzano la membrana dell’elemento post-sinaptico e, se viene raggiunta Nelle sinapsi elettriche il segnale elettrico la soglia, generano un potenziale d’azione passa direttamente dall’elemento pre-sinaptico propagato. all’elemento post-sinaptico. ❑ Il superamento di una sinapsi elettrica da parte di un potenziale d’azione avviene quindi con lo stesso meccanismo con cui esso viene condotto lungo una fibra nervosa. ❑ Nell’uomo la comunicazione intercellulare avviene mediante sinapsi elettriche in particolari regioni del sistema nervoso centrale, nel tessuto muscolare liscio e cardiaco e nei tessuti neuroendocrini. PARTE III 12 SINAPSI ELETTRICHE: GAP JUNCTION ❑ La trasmissione in una sinapsi elettrica, essendo affidata al flusso delle correnti elettrotoniche attraverso le membrane della giunzione, richiede ovviamente che la giunzione offra bassa resistenza elettrica, il che richiede, oltre a una più stretta unione delle membrane, anche un’elevata estensione della loro superficie di contatto. ❑ Tra la cellula presinaptica e postsinaptica esiste una vera e propria continuità elettrica garantita dalle giunzioni comunicanti (gap junction). ❑ Nella regione giunzionale lo spazio sinaptico appare attraversato da caratteristici canali, formati da coppie congiunte di «emicanali» detti connessoni (appartenenti ciascuno ad una cellula). La giunzione comunicante garantisce il contatto elettrico tra le cellule sinaptiche. Una giunzione comunicante è formata da un insieme di connessoni.  PARTE III 13 SINAPSI ELETTRICHE: GAP JUNCTION ❑ Ogni connessone è formato da 6 subunità proteiche (connessine). Le 6 connessine si dispongono in cerchio attorno ad un asse centrale lungo il quale decorre il poro del canale. ❑ Il poro acquoso del connessone ha un diametro di circa 1.5-2 nm e ha una bassa selettività ionica tant’è che consente un facile transito a tutti gli ioni inorganici. Ne viene che la giunzione offre una facile via alle correnti elettrotoniche generate dai segnali in ingresso, siano essi potenziali d’azione o potenziali locali. ❑ L’apertura di un connessone richiede una modificazione conformazionale di tutte le 6 connessine di cui si compone e si pensa che consista in una rotazione delle subunità rispetto all’asse maggiore del canale stesso. L’apertura Rappresentazione di una giunzione comunicante (gap junction) all’interno di una sinapsi elettrica. delle giunzioni comunicanti può essere modulata In ogni giunzione, la fessura sinaptica si riduce a 2- dal pH intracellulare, dagli ioni Ca2+, da secondi 4 nm. La fessura è attraversata da canali ad elevata messaggeri e da neurotrasmettitori. Generalmente conduttanza elettrica costituiti da connessoni. La esse si chiudono in presenza di stimoli che possono pervietà dei canali è regolabile per effetto del lento causare un danno cellulare, quali: diminuzione del movimento delle molecole proteiche (connessine) pH, aumento della [Ca2+] intracellulare, variazioni che li costituisce. anomale del potenziale di membrana. PARTE III 14 SINAPSI ELETTRICHE ❑ Quando i connessoni attigui sono aperti, vi può essere flusso di corrente tra la cellula presinaptica e postsinaptica. In tal caso le cellule risultano connesse elettricamente ❑ Quando nella cellula presinaptica insorge un - - - - - potenziale d’azione, la membrana si depolarizza ++++ + ++++ + (interno positivo). La membrana dell’elemento - - - - - post sinaptico è ancora a riposo (interno negativo) 1.5-2nm e quindi si crea una differenza di potenziale che genera correnti elettrotoniche che si propagano dalla cellula con potenziale più positivo alla cellula con potenziale più negativo attraverso i pori delle giunzioni comunicanti. ❑ Il risultato è una progressiva depolarizzazione della cellula postsinaptica. Se la depolarizzazione indotta dalle correnti elettrotoniche supera la soglia, la cellula postsinaptica genera un - - - - - potenziale d’azione. ++++ + - ---------- - - - ❑ La trasmissione elettrica si basa sulla creazione di ++++ + correnti elettrotoniche tra le cellule in contatto sinaptico (per questo essa viene anche definita trasmissione elettrotonica). PARTE III 15 SINAPSI ELETTRICHE: PROPRIETA’ ❑ Il semplice meccanismo elettrotonico con cui operano le sinapsi elettriche spiega la loro elevata velocità di trasmissione. Il ritardo con cui la cellula post sinaptica genera il potenziale d’azione postsinaptico, la cosiddetta latenza, è brevissimo, dell’ordine di alcuni decimi di millisecondo. Le sinapsi elettriche sono localizzate in aree del SNC e in tessuti in cui le cellule devono generare potenziali d’azione sincroni per assolvere alloro compito funzionale. ❑ Le sinapsi elettriche godono di un altro vantaggio rispetto alle chimiche: il loro funzionamento richiede un basso consumo energetico da renderle praticamente inaffaticabili. ❑ Le sinapsi elettriche hanno sempre un effetto eccitatorio nell’elemento postsinaptico e la direzione della trasmissione del segnale può essere bidirezionale e cioè la direzione della trasmissione del segnale è di volta in volta imposta dall’elemento sinaptico che per primo genera il potenziale d’azione.  PARTE III 16 SINAPSI CHIMICHE ❑ A differenza delle sinapsi elettriche, una sinapsi chimica è caratterizzata da una fessura sinaptica tra la cellula presinaptica e la cellula postsinaptica relativamente ampia (in media 20-40 nm) che non consente il trasferimento del segnale elettrico che verrà disperso attraverso i canali di leakage nel mezzo extracellulare a bassissima resistenza elettrica. neurotrasmettitore Fessura sinaptica: ❑ In una sinapsi chimica un messaggio elettrico 20-40 nm (tipicamente un potenziale d’azione) viene convertito in un messaggio chimico (neurotrasmettitore) atto a «scavalcare» la fessura sinaptica, per poi essere riconvertito in un messaggio elettrico (un potenziale d’azione). Sinapsi chimica ❑ La sinapsi chimica è anche caratterizzata da evidenti specializzazioni strutturali e molecolari che consentono di distinguere la cellula presinaptica da quella postsinaptica. PARTE III 17 SINAPSI CHIMICHE: CARATTERISTICHE STRUTTURALI ❑ La cellula presinaptica è caratterizzata da: ELEMENTO PRESINAPTICO - vescicole contenenti le molecole di neurotrasmettitore (ogni vescicola contiene un numero fisso di molecole di uno specifico neurotrasmettitore) in parte legate al citoscheletro (all’actina tramite sinapsina 1) dette vescicole del «pool di riserva» e in parte adese alla membrana cellulare dette vescicole del «pool di rilascio»; - canali per il Ca2+ voltaggio-dipendenti sulla membrana cellulare (non coinvolti nella genesi e trasmissione del potenziale d’azione); - molti mitocondri; - complesso proteico (RAB3) implicato nel rilascio calcio-dipendente del neurotrasmettitore. PARTE III 18 SINAPSI CHIMICHE: CARATTERISTICHE STRUTTURALI ❑ La cellula postsinaptica è caratterizzata da: ELEMENTO POSTSINAPTICO - recettori di membrana specifici per il neurotrasmettitore localizzati nella regione della membrana plasmatica posta di fronte alla cellula presinaptica. ❑ Ogni neurone presinaptico ha un suo neurotrasmettitore, la cellula postsinaptica può avere recettori per più tipi di neurotrasmettitore. ❑ Le specializzazioni degli elementi presinaptico e postsinaptico finalizzate rispettivamente all’invio di un segnale chimico e alla sua ricezione, rendono la trasmissione mediante sinapsi chimica unidirezionale.  PARTE III 19 SINAPSI CHIMICHE: SEQUENZA GENERALE DI EVENTI ❑ L’arrivo di un potenziale d’azione all’estremità della cellula presinaptica, determina depolarizzazione della membrana con apertura dei canali del Ca2+ voltaggio- dipendenti, ingresso di Ca2+ e conseguente aumento della concentrazione citosolica del Ca2+. ❑ Il Ca2+ si lega alla calmodulina formando un complesso Ca2+-calmodulina che attiva una chinasi Ca2+-calmodulina-dipendente di tipo II (CaMK-II) che fosforila la sinapsina 1 riducendone l’affinità per l’actina. Questo determina il distacco delle vescicole dai filamenti actinici. ❑ Le vescicole rilasciate sono quindi indirizzate verso le zone attive alle quali aderiranno. CAMK-II L’indirizzamento e l’attacco richiedono interazioni fra proteine della membrana presinaptica e proteine estrinseche vescicolari come RAB3. Il distacco delle vescicole dal citoscheletro è mediato dalla CaMK-II che, attivata dal complesso Ca2+-calmodulina, fosforila la sinapsina e ne inibisce così il legame ai filamenti di actina. PARTE III 20 SINAPSI CHIMICHE: SEQUENZA GENERALE DI EVENTI ❑ Dopo l’adesione si avrà fusione completa tra la membrana vescicolare e quella presinaptica con rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica per esocitosi. ❑ Le molecole del neurotrasmettitore, liberate dall’apertura delle vescicole sinaptiche, diffondono nello spazio sinaptico e si legano a specifici recettori chimici presenti nella membrana postsinaptica generando una risposta. ❑ Esistono due grandi classi di recettori postsinaptici che si distinguono per la struttura delle molecole proteiche che li costituiscono e per il loro modo di operare: 1. Recettori ionotropici (recettore canale). 2. Recettori metabotropici (recettori accoppiati a proteine G trimeriche). PARTE III 21 SINAPSI CHIMICHE: RECETTORI IONOTROPICI ❑ I recettori ionotropici (o recettori canale) sono molecole proteiche che comprendono una porzione recettoriale rivolta verso lo spazio sinaptico e una porzione strutturata in canale ionico che attraversa tutto lo spessore della membrana. ❑ Il canale, in assenza di neurotrasmettitore, è generalmente chiuso e impervio agli ioni. Recettori ionotropici. Il legame del neurotrasmettitore Quando invece il neurotrasmettitore si lega al nel sito specifico del canale ligando-dipendente proprio sito di riconoscimento del dominio determina una modificazione strutturale della proteina recettoriale, il canale passa nello stato aperto generando un flusso ionico che altera in modo e gli ioni permeanti possono fluirvi secondo il transiente le proprietà elettriche della cellula loro gradiente elettrochimico. postsinaptica. ❑ Viene quindi generato un flusso ionico che altera in modo transiente le proprietà elettriche della cellula post-sinaptica (cambia il potenziale di membrana della cellula postsinaptica).  PARTE III 22 SINAPSI CHIMICHE: RECETTORI METABOTROPICI ❑ I recettori metabotropici (o recettori canale) sono molecole proteiche caratterizzate da uno o più domini recettoriali per il neurotrasmettitore verso lo spazio sinaptico e da un dominio effettore associato a una proteina G trimerica (3 subunità: a, b, g) che lega nucleotidi guaninici verso il versante intracellulare della membrana. ❑ Quando il neurotrasmettitore lega il recettore, si attiva la proteina G e una molecola di GTP spiazza il GDP dal suo sito di legame. Contemporaneamente la subunità a si stacca dal complesso bg della proteina G. La subunità a e il complesso bg possono interagire con: - Un canale ionico modificandone lo stato di pervietà (A) - Un enzima di membrana (tipicamente adenilato ciclasi o fosfolipasi C), il quale a sua volta, tramite uno o più secondi messaggeri, agirà su qualche canale di membrana (B). Recettori metabotropici. La proteina G attivata può: modulare direttamente l’attività di un canale ionico (A) o controllare l’attività di un enzima intracellulare che produce un secondo messaggero che esercita la sua azione su canali ionici direttamente o mediante il coinvolgimento di una protein chiansi A (PKA). PARTE III 23 SINAPSI CHIMICHE: RECETTORI METABOTROPICI ❑ Se l’enzima attivato dalla subunità a della proteina G è l’adenilato ciclasi, l’AMPc formato a partire dall’ATP, può agire direttamente o indirettamente attivando una PKA sui canali ionici di membrana alterandone lo stato conformazionale. ❑ Se l’enzima attivato dalla subunità a della proteina G è la fosfolipasi C, si forma: - diacilglicerolo (DAG) che attiva una protein chinasi C (PKC) cha agirà fosforilando canali ionici e alterandone lo stato conformazionale e - inositolo 3 fosfato (IP3) che fa liberare Ca2+ dai depositi intracellulari che agirà come messaggero agendo sullo stato conformazionale di canali ionici. PARTE III 24 SINAPSI CHIMICHE ❑ Sia che si tratti di recettori ionotropici che metabotropici, l’interazione neurotrasmettitore- recettore postsinaptico, determina (direttamente o indirettamente), variazioni della permeabilità della membrana postsinaptica e quindi una variazione del potenziale di membrana nella cellula postsinaptica (potenziale locale). PARTE III 25 NEUROTRASMETTITORI ❑ I neurotrasmettitori soddisfano alcune proprietà fondamentali: - Sono sintetizzati nel terminale presinaptico (oppure nel corpo cellulare come precursori e quindi trasportati nella terminazione nervosa); - Sono impacchettati in vescicole e rilasciati per esocitosi; - Diffondono nello spazio intersinaptico e si legano a specifici recettori posti sulla membrana postsinaptica, alterandone in modo transiente le proprietà elettriche, o sulla cellula stessa da cui sono stati rilasciati esercitando in questo caso un meccanismo d’azione autocrino; - Si legano con alta selettività ai recettori postsinaptici, attivandoli; - La loro azione è bloccata da antagonisti recettoriali specifici; - La loro azione termina per degradazione enzimatica e/o ricaptazione nel terminale presinaptico o nelle cellule gliali tramite trasportatori. PARTE III 26 NEUROTRASMETTITORI ❑ I neurotrasmettitori sono una famiglia di molecole molto eterogenee, suddivise in due classi in funzione della loro struttura e processo di sintesi ed immagazzinamento all’interno delle vescicole: - I neurotrasmettitori a basso peso molecolare (amminoacidi e derivati, purine, ammine biogene, Ach); - I neurotrasmettitori ad elevato peso molecolare (neuropeptidi) costituiti da catene amminoacidiche di lunghezza variabile (3-36 aminoacidi). PARTE III 27 NEUROTRASMETTITORI A BASSO PESO MOLECOLARE ❑ I neurotrasmettitori a basso peso molecolare come l’acetilcolina (Ach) e alcuni aminoacidi, sono sintetizzati nel terminale assonico e impacchettati in piccole vescicole (50nm di diametro), il cui centro, osservato al microscopio elettronico, appare chiaro. ❑ Gli enzimi necessari per la sintesi di questi trasmettitori vengono prodotti nel corpo cellulare e trasportati alla terminazione nervosa tramite trasporto assonico lento (pochi mm al giorno). Nella terminazione assonica, i precursori dei neurotrasmettitori sono trasportati nel citoplasma per mezzo di trasportatori specifici. In questa sede il neurotrasmettitore a basso peso molecolare, viene sintetizzato, impacchettato in vescicole tramite proteine specifiche espresse sulla Sintesi e rilascio dei neurotrasmettitori a basso peso membrana vescicolare e poi liberato molecolare. per esocitosi.  PARTE III 28 NEUROTRASMETTITORI A BASSO PESO MOLECOLARE ❑ Questi neurotrasmettitori vengono liberati molto rapidamente, entro 1ms dall’arrivo del potenziale d’azione. Generalmente, le vescicole contenenti neurotrasmettitori a basso peso molecolare sono ancorate alla membrana presinaptica, per cui un aumento di Ca2+ localizzato in prossimità dei canali per il Ca2+ ne favorisce il rapido rilascio. ❑ Esempi di neurotrasmettitori a basso peso molecolare sono: - Gli aminoacidi, la classe dei neurotrasmettitori più abbondante nel SNC (glutammato, aspartato, glicina e l’acido gamma-aminobutirrico -GABA). - Le ammine biogene rappresentano una classe di neurotrasmettitori derivati dagli amminoacidi. Sono chiamate ammine perché posseggono un gruppo amminico (-NH2); comprendono catecolammine, serotonina e istamina. - Le purine (ATP, GTP, ADP e AMP) immagazzinate in vescicole nei terminali sinaptici e liberate per esocitosi. L’ATP sembra essere il neurotrasmettitore principale nel sistema nervoso enterico. PARTE III 29 NEUROTRASMETTITORI A BASSO PESO MOLECOLARE ❑ Esempi di neurotrasmettitori a basso peso molecolare sono: - l’Ach, il neurotrasmettitore più abbondante nel sistema nervoso periferico e la prima molecola ChAT a essere stata identificata come neurotrasmettitore. E’ sintetizzata a partire dall’acetil-coenzima A e dalla colina (Ch) ad opera della colina acetiltransferasi (ChAT).  PARTE III 30 NEUROTRASMETTITORI AD ELEVATO PESO MOLECOLARE ❑ I neurotrasmettitori ad elevato peso molecolare (neuropeptidi) sono contenuti in vescicole di dimensioni maggiori (60-120nm di diametro) denominate large–dense core (a nucleo denso). ❑ Sono sintetizzati come pre-propeptidi nel reticolo endoplasmatico ruvido, dove la sequenza segnale che indica il peptide da secernere viene rimossa. Il propeptide risultante viene impacchettato in vescicole a livello dell’apparato del Golgi. All’interno delle vescicole avviene una serie di reazioni enzimatiche che porta il neurotrasmettitore alla sua completa maturazione. Le vescicole contenenti il neuropeptide vengono trasportate al terminale nervoso mediante trasporto assonico rapido (centinaia di mm al giorno). ❑ A differenza dei neurotrasmettitori a basso peso molecolare quelli peptidici sono degradati enzimaticamente e non sono ricaptati da trasportatori. Sintesi e trasporto assonico dei neurotrasmettitori peptidici.  PARTE III 31 NEUROTRASMETTITORI AD ELEVATO PESO MOLECOLARE ❑ Le sostanza peptidiche che agiscono come neurotrasmettitori sono centinaia tra cui: oppiacei endogeni (endorfine, encefaline, dinorfine) che agiscono come la morfina, sostanza P che riduce la motilità intestinale, neuropetide Y, vasopressina, ossitocina che regola le contrazioni dell’utero e la secrezione lattea, colecistochinina e peptide natriuretico atriale. Neurotrasmettitori peptidici. Principali neurotrasmettitori peptidici e lunghezza della loro catena aminoacidica. PARTE III 32 SINAPSI CHIMICHE: RISPOSTA POSTSINAPTICA Potenziale postsinaptico eccitatorio ❑ L’attivazione della cellula postsinaptica è la (EPSP) conseguenza della diffusione del neurotrasmettitore verso l’elemento postsinaptico e inizia dopo che il neurotrasmettitore si è legato alle molecole recettoriali specifiche, localizzate nella membrana della cellula postsinaptica. ❑ La formazione del legame neurotrasmettitore- recettore causa una variazione del potenziale di membrana della cellula postsinaptica, definita potenziale postsinaptico che altro non è che un potenziale locale. Potenziale postsinaptico inibitorio ❑ Se la variazione del potenziale di membrana della (IPSP) cellula postsinaptica avviene in senso depolarizzante, allora questo cambiamento è detto potenziale postsinaptico eccitatorio (EPSP). ❑ Se la variazione del potenziale di membrana della cellula postsinaptica avviene in senso iperpolarizzante, allora questo cambiamento è detto potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP). PARTE III 33 SINAPSI CHIMICHE: RISPOSTA POSTSINAPTICA Potenziale postsinaptico eccitatorio ❑ Il potenziale postsinaptico è un potenziale locale e (EPSP) quindi è: - graduale, la cui ampiezza e durata cresce in funzione della concentrazione del neurotrasmettitore e della sua persistenza e - si propaga con decremento per via elettrotonica su brevi distanze (l’ampiezza è massima nel punto di origine, generalmente un dendrite o il corpo cellulare, e va decrescendo procedendo verso il monticolo assonico). ❑ Il potenziale postsinaptico eccitatorio (EPSP) (depolarizzante) porta il potenziale di membrana del neurone postsinaptico più vicino alla soglia e Potenziale postsinaptico inibitorio quindi, se dotato di un’ampiezza sufficiente, (IPSP) attiverà i canali voltaggio-dipendenti determinando l’insorgenza di un potenziale d’azione (sinapsi eccitatoria). ❑ Il potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP) è iperpolarizzante e cioè allontana il potenziale di membrana del neurone postsinaptico dalla soglia impedendo l’insorgenza di un potenziale d’azione (sinapsi inibitoria). PARTE III 34 SINAPSI CHIMICHE: RISPOSTA POSTSINAPTICA ❑ Le caratteristiche elettriche del potenziale Potenziale postsinaptico eccitatorio postsinaptico dipendono dalle proprietà biofisiche dei (EPSP) canali ionici attivati direttamente o indirettamente dal neurotrasmettitore. ❑ I canali ionici attraverso i quali operano i neurotrasmettitori possono essere canali cationici con una permeabilità prevalente per il Na+, K+ o Ca2+ oppure canali anionici per il Cl-. In seguito alla loro apertura, la variazione del potenziale di membrana della cellula postsinaptica sarà dettata dai potenziali d’equilibrio degli ioni che permeano attraverso i canali e dal potenziale di membrana a riposo (Vr) della cellula postsinaptica. Potenziale postsinaptico inibitorio ❑ Ad esempio, assumendo i potenziali di equilibrio pari (IPSP) a: ENa = + 62 mV EK = - 102mV ECa = + 125mV ECl = - 88 mV Ed il valore Vr della cellula postsinaptica pari a - 80 mV, i gradienti elettrochimici per il Na+, Ca2+ e Cl- guideranno gli ioni a diffondere verso l’interno della cellula mentre il flusso di ioni K+ sarà diretto verso l’esterno. PARTE III 35 SINAPSI CHIMICHE: RISPOSTA POSTSINAPTICA Potenziale postsinaptico eccitatorio ❑ Se il neurotrasmettitore attiva direttamente o (EPSP) indirettamente un canale ionico con permeabilità prevalente per il Na+ o per il Ca2+, i canali attivati renderanno più positivo l’interno della cellula postsinaptica (per ingresso di cationi) e la variazione transiente del potenziale della membrana postsinaptica sarà in senso depolarizzante. ❑ Al contrario, se il neurotrasmettitore controlla l’apertura di un canale ionico con permeabilità prevalente per il K+ o selettivo per il Cl-, il potenziale di membrana della cellula postsinaptica cambierà in senso iperpolarizzante rispettivamente a causa Potenziale postsinaptico inibitorio dell’uscita di cationi o dell’ingresso di anioni. (IPSP) PARTE III 36 SINAPSI CHIMICHE: RISPOSTA POSTSINAPTICA ENTITA’ della RISPOSTA ❑ L’entità della risposta nella cellula bersaglio postsinaptica dipende dall’intensità della segnalazione e quindi dalla concentrazione del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica e dalla percentuale di recettori attivati. ❑ Come si spiega la possibile diversa quantità di neurotrasmettitore rilasciato dall’elemento presinaptico? ❑ Un singolo potenziale d'azione che arriva al terminale assonico provoca il rilascio di una quantità costante di neurotrasmettitore. ❑ Quando più potenziali d’azione giungono in rapida sequenza, alla terminazione aumenta: - l’intensità della corrente di Ca2+ che entra nella cellula presinaptica; - il numero di vescicole che aderiscono alla membrana presinaptica; - la quantità di neurotrasmettitore liberato nella fessura sinaptica. PARTE III 37 SINAPSI CHIMICHE: RISPOSTA POSTSINAPTICA ❑ Aumentando la frequenza di scarica dei potenziali d’azione, aumenta la quantità di neurotrasmettitore rilasciato nella fessura sinaptica, il numero di recettori attivati nella membrana post sinaptica e quindi l’ampiezza del potenziale postsinaptico (EPSP o IPSP). ❑ Aumentando la durata della scarica dei potenziali d’azione, aumenta la persistenza del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica e quindi la durata del potenziale postsinaptico (EPSP o IPSP). ❑ In questo modo si garantisce la trasmissione del contenuto informativo del segnale dall’elemento presinaptico a quello postsinaptico. Stimoli intensi determinano scariche di potenziali d’azione a maggiore frequenza che fanno liberare maggior neurotrasmettitore nella fessura sinaptica generando segnali postsinaptici maggiori. PARTE III 38 SINAPSI CHIMICHE: RIMOZIONE DEL NEUROTRASMETTITORE DALLA FESSURA SINAPTICA ❑ L’interruzione della trasmissione sinaptica inizia quando termina l’esocitosi del neurotrasmettitore ma per completarsi essa richiede anche l’eliminazione del neurotrasmettitore ancora presente nella fessura sinaptica. La durata della risposta dipende quindi dalla persistenza del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica. ❑ La rimozione del mediatore chimico può avvenire Es: Aceticolinesterasi attraverso tre meccanismi: (AChE) 1. Diffusione del neurotrasmettitore fuori dalla fessura sinaptica per gradiente di concentrazione; 2. Inattivazione enzimatica del neurotrasmettitore ad opera di enzimi idrolitici localizzati nella fessura sinaptica (membrana postsinaptica); 3. Recupero (re-uptake) del neurotrasmettitore da parte dell’elemento presinaptico grazie alla presenza di meccanismi di trasporto dedicati che permettono sia la rimozione del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica sia il suo riutilizzo da parte dell’elemento presinaptico.  PARTE III 39 PROPRIETA’ DELLE SINAPSI ELETTRICHE E CHIMICHE ❑ La trasmissione via sinapsi elettrica è 1. VELOCITA’ molto rapida poiché è il risultato di un SINAPSI ELETTRICA SINAPSI CHIMICA passaggio diretto di corrente dalla cellula presinaptica alla cellula postsinaptica. Il ritardo sinaptico è quindi brevissimo (dell’ordine di alcuni decimi di millisecondo). ❑ La trasmissione via sinapsi chimica è più lenta perché da quando si attiva il neurone presinaptico a quando avviene la risposta nell’elemento postsinaptico passa un certo periodo di tempo più lungo di quello che si riscontra nella sinapsi elettrica (ritardo sinaptico = 0.3-5 ms). Questo perché una sinapsi chimica richiede la liberazione del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica in risposta ad un potenziale d’azione che arriva alla terminazione presinaptica, il Ritardo sinaptico Ritardo sinaptico da legame del neurotrasmettitore ad un trascurabile (alcuni 0.3 a 5 ms recettore nella membrana postisnaptica decimi di ms) con la generazione di una corrente che porterà o meno alla generazione di un potenziale d’azione nell’elemento postsinaptico.  PARTE III 40 PROPRIETA’ DELLE SINAPSI ELETTRICHE E CHIMICHE 2. FLUSSO DELLE INFORMAZIONI SINAPSI ELETTRICA SINAPSI CHIMICA ❑ La trasmissione del segnale via sinapsi elettrica può essere bidirezionale e cioè la direzione della trasmissione del segnale è di volta in volta imposta dall’elemento sinaptico che per primo genera il potenziale d’azione. ❑ La trasmissione del segnale via sinapsi Bidirezionale Unidirezionale chimica è unidirezionale e cioè può solo avvenire dall’elemento presinaptico che libera il neurotrasmettitore a quello postsinaptico che ne subisce l’azione, ma non in senso inverso e questo per le specializzazioni tipiche della terminazione presinaptica (invio segnale) e dell’elemento postsinaptico (recezione segnale).  PARTE III 41 PROPRIETA’ DELLE SINAPSI ELETTRICHE E CHIMICHE 3. AFFATICABILITÀ ❑ Il funzionamento delle sinapsi elettriche SINAPSI ELETTRICA SINAPSI CHIMICA richiede un basso consumo energetico da renderle praticamente inaffaticabili. ❑ Il funzionamento delle sinapsi chimiche richiede un elevato consumo energetico e pertanto sono affaticabili. In esse interviene abbastanza precocemente l’arresto della trasmissione quando sono chiamate a trasmettere i segnali con Nessun Possibile affaticamento affaticamento frequenza elevata: l’insorgere della fatica sinaptica esprime l’esaurirsi della disponibilità di neurotrasmettitore quando il suo utilizzo eccede il suo ripristino. Una conseguenza dell’elevato metabolismo di una sinapsi chimica è la sua particolare sensibilità alla carenza di O2 e all’azione di veleni metabolici o di sostanze farmacologiche che invece agiscono scarsamente sulle fibre nervose o sulle sinapsi elettriche.  PARTE III 42 PROPRIETA’ DELLE SINAPSI ELETTRICHE E CHIMICHE 4. EFFETTI POSTSINAPTICI SINAPSI ELETTRICA SINAPSI CHIMICA ❑ Le sinapsi elettriche hanno sempre un effetto eccitatorio nell’elemento postsinaptico e pertanto non hanno la capacità di elaborare il segnale che viene trasmesso. --------- ❑ Le sinapsi chimiche possono avere o un effetto eccitatorio o un effetto inibitorio nell’elemento postsinaptico e questo dipende Effetto sempre eccitatorio dal tipo di neurotrasmettitore e dalle caratteristiche del recettore postsinaptico. La possibilità di avere un effetto inibitorio garantisce di modulare il flusso di informazioni (maggiore capacità elaborativa del contenuto informativo). Effetto eccitatorio o inibitorio PARTE III 43 PROPRIETA’ DELLE SINAPSI ELETTRICHE E CHIMICHE 5. EFFETTI POSTSINAPTICI: AMPLIFICAZIONE E SICUREZZA DELL’INFORMAZIONE ❑ Le sinapsi chimiche hanno capacità di amplificazione derivante dalla elevatissima attività del neurotrasmettitore che, anche in piccola quantità, può attivare estesamente l’elemento postsinaptico. Inoltre, poche vescicole possono liberare migliaia di molecole di mediatore capaci di attivare migliaia di recettori nell’elemento Principali eventi che si succedono nelle sinapsi chimiche. A: postsinaptico. depolarizzazione della terminazione assonica ad opera delle correnti Questo garantisce la sicurezza della elettrotoniche generate dal potenziale d’azione. B: attivazione dei trasmissione dell’informazione. canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti, esocitosi del neurotrasmettitore e sua diffusione nella fessura sinaptica. C: attivazione dei recettori presenti nella membrana postsinaptica. Nelle figura si immagina che le correnti ioniche che attraversano i canali aperti abbiano una direzione entrante e siano quindi depolarizzanti (sinapsi eccitatoria). Non è rappresentato nessuno dei processi che mettono capo all’allontanamento del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica o alla sua demolizione. PARTE III 44 SINAPSI ELETTRICHE E CHIMICHE: CONFRONTO SINAPSI ELETTRICHE SINAPSI CHIMICHE Molto veloce la trasmissione Più lenta la trasmissione (latenza brevissima di decimi di ms) (latenza 0.3-5ms) Effetto postsinaptico sempre Effetto postsinaptico eccitatorio eccitatorio o inibitorio Non affaticabile Possibile l’affaticamento Possibile flusso bidirezionale Flusso unidirezionale delle delle informazioni informazioni Nessuna amplificazione del Amplificazione e sicurezza segnale nella trasmissione del segnale PARTE III 45 SINAPSI CHIMICHE: INTEGRAZIONE SINAPTICA ❑ La comunicazione nel sistema nervoso generalmente non è un processo nel quale una singola cellula presinaptica comunica con una singola cellula postsinaptica. ❑ Su ogni cellula postsinaptica arrivano centinaia di terminazioni da neuroni diversi che liberano neurotrasmettitori diversi, alcuni eccitatori altri inibitori, alcune molto attive e altre meno. Sinapsi tra neuroni. Convergenza di sinapsi eccitatorie (in rosso) e inibitorie (in blu) sul soma e sui dendriti di un neurone postsinaptico. PARTE III 46 SINAPSI CHIMICHE: INTEGRAZIONE SINAPTICA Divergenza ❑ L’assone di ogni neurone ha spesso molti collaterali che comunicano con numerosi neuroni, un’organizzazione nota come divergenza. ❑ Allo stesso modo, ogni neurone di solito riceve segnali da molti neuroni (da centinaia a migliaia), un’organizzazione detta convergenza. ❑ Il monticolo assonico del neurone postsinaptico funziona allora come un integratore dei segnali in arrivo, sommando tutti gli input che arrivano da tutte le sinapsi attive. ❑ La somma algebrica di potenziali postsinaptici eccitatori ed inibitori è definita integrazione neuronale e opera seguendo una semplice regola: un potenziale d’azione Convergenza viene generato solo quando il potenziale di membrana è depolarizzato fino al valore soglia a livello del monticolo assonico; se il potenziale di membrana rimane sottosoglia, non si genera alcun potenziale d’azione. La sommazione degli EPSP è necessaria in quanto un singolo EPSP raramente è di ampiezza sufficiente a depolarizzare il neurone postsinaptico fino al valore soglia. Divergenza e convergenza. Nella divergenza, un singolo neurone invia segnali a molti neuroni. Nella convergenza, un singolo neurone riceve segnali da molti altri neuroni. PARTE III 47 SINAPSI CHIMICHE: INTEGRAZIONE SINAPTICA Divergenza ❑ La risposta finale che si genera, in un dato istante, nell’encoder dell’elemento postsinaptico dipende da: 1. attività in ogni singolo neurone presinaptico (arriva un solo potenziale d’azione o un treno di potenziali d’azioni nel neurone presinaptico); 2. numero delle sinapsi simultaneamente attive; 3. proporzione tra segnali eccitatori ed inibitori. ❑ Poiché i potenziali postsinaptici eccitatori ed inibitori sono potenziali graduati, essi sono capaci di sommarsi tra loro. Tale sommazione può essere: - spaziale o Convergenza - temporale a seconda che i potenziali postsinaptici da sommare abbiano origine dalla stessa sinapsi o da sinapsi diverse.  PARTE III 48 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE TEMPORALE 1. Attività in ogni singolo neurone presinaptico ❑ Un solo potenziale d’azione che giunge alla terminazione presinaptica può generare un EPSP nella cellula postsinaptica di bassa ampiezza. Le correnti generate da un EPSP di bassa ampiezza spesso non sono di intensità sufficiente per indurre una depolarizzazione soglia nell’encoder. ❑ Nelle figura, supponiamo che quando il neurone A scarica un singolo potenziale d’azione, venga liberata una quantità di neurotrasmettitore tale da generare nella cellula postsinaptica un EPSP di ampiezza non sufficiente a raggiungere la soglia (non insorge il potenziale d’azione). Una volta che questo EPSP è terminato e il potenziale di membrana è tornato al valore di riposo, un secondo potenziale d’azione nel neurone A innesca un altro EPSP della stessa ampiezza ancora sottosoglia. Sommazione temporale. Un neurone postsinaptico riceve input eccitatori dai neuroni A e B e un input inibitorio dal neurone C. Se la somma dei potenziali sinaptici a livello del monticolo assonico determina una depolarizzazione che raggiunge il valore soglia, si genera un potenziale d’azione.  PARTE III 49 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE TEMPORALE 1. Attività in ogni singolo neurone presinaptico ❑ Se invece nel neurone A giungono due potenziali d’azione a breve intervallo di tempo, nel neurone postsinaptico si generano due EPSP della stessa ampiezza anch’essi a breve distanza di tempo, in modo che se il secondo nasce prima che il primo si sia dissipato, i due EPSP si sommano tra loro, generando un EPSP di maggior ampiezza sufficiente a depolarizzare il neurone postsinaptico fino alla soglia, generando un potenziale d’azione. ❑ Quindi, nella sommazione temporale, due o più potenziali sono generati in rapida successione a livello della stessa sinapsi. In questo modo, un potenziale postsinaptico non ha il tempo di dissiparsi prima dell’arrivo del successivo. I potenziali postsinaptici si sovrappongono, in modo tale che la risultante depolarizzante o iperpolarizzante sia di ampiezza maggiore di quella dei singoli potenziali postsinaptici. La sommazione temporale si realizza quando i potenziali d’azione che provengono da un terminale presinaptico del neurone A giungono così ravvicinati temporalmente da far sì che i potenziali postsinaptici eccitatori, prodotti in risposta al legame del neurotrasmettitore con i recettori postsinaptici, si sommino tra loro.  PARTE III 50 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE TEMPORALE 1. Attività in ogni singolo neurone presinaptico ❑ Sommazione temporale = sommazione di depolarizzazioni locali successive dovute all’attività ripetitiva nel neurone presinaptico. ❑ Quando più potenziali d’azione giungono in rapida sequenza alla terminazione: - persiste la corrente di Ca2+ che entra nella cellula presinaptica: - aumenta il numero di vescicole che aderiscono alla membrana; - aumenta la quantità di mediatore liberato nella fessura sinaptica; - aumenta il numero di recettori postsinaptici che si legano al neurotrasmettitore; - aumenta l’ampiezza della risposta postsinaptica. La sommazione temporale si realizza quando i potenziali d’azione che provengono da un terminale presinaptico del neurone A giungono così ravvicinati temporalmente da far si che i potenziali postsinaptici eccitatori, prodotti in risposta al legame del neurotrasmettitore con i recettori postsinaptici, si sommino tra loro. PARTE III 51 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE TEMPORALE 1. Attività in ogni singolo neurone presinaptico ❑ Anche i potenziali postsinaptici inibitori possono sommarsi in modo analogo. Quando si generano due IPSP in una sinapsi inibitoria a breve distanza l’uno dall’altro, essi si sommano, dando luogo ad una iperpolarizzazione di ampiezza superiore a quella generata da un singolo IPSP. Il grado di iperpolarizzazione che può verificarsi è tuttavia limitato dal potenziale di equilibrio dello ione che causa l’iperpolarizzazione. ❑ Quando, per esempio, l’apertura dei canali del K+ produce un’iperpolarizzazione, la sommazione dei canali per il K+ aperti non può produrre un’iperpolarizzazione superiore a -94mV (potenziale di equilibrio del K+). In realtà, il potenziale di membrana non può raggiungere e superare mai il valore di -94mV in quanto, anche quando tutti i canali per il K+ sono aperti, si ha comunque un flusso di Na+ verso l’interno della cellula attraverso i suoi specifici canali passivi (sempre aperti) che contrasta il movimento del K+.  PARTE III 52 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE SPAZIALE 2. Numero delle sinapsi simultaneamente attive ❑ Nella sommazione spaziale, due o più potenziali postsinaptici, originati da differenti sinapsi, sono generati quasi contemporaneamente, in modo tale da potersi sommare tra loro. ❑ Quando i neuroni A e B generano un potenziale d’azione in tempi diversi, ciascun neurone induce un EPSP nel neurone postsinaptico, ma nessuno di essi è sufficientemente ampio da innescare un potenziale d’azione. ❑ Invece, quando i neuroni A e B sono attivati nello stesso momento, i risultanti EPSP si sommano tra loro producendo una depolarizzazione di ampiezza sufficiente ad innescare un potenziale d’azione. ❑ Sommazione spaziale = somma dell’effetto di input sinaptici multipli e simultanei in punti diversi del soma e dei dendriti della cellula. Stimoli eccitatori sotto-soglia possono, se sommati, dare un EPSP di maggiore ampiezza ed una depolarizzazione all’encoder che raggiunge la soglia. La sommazione spaziale si verifica quando differenti sinapsi sono simultaneamente attive. Se i potenziali postsinaptici eccitatori indotti dalle sinapsi con i neuroni A e B si generano allo stesso tempo, si sommano tra loro e permettono al neurone postsinaptico di raggiungere il valore soglia e di generare un potenziale d’azione.  PARTE III 53 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE SPAZIALE 2. Numero delle sinapsi simultaneamente attive ❑ Inoltre, se fossero i neuroni A e C ad attivarsi nello stesso momento, non si verificherebbe alcuna variazione del potenziale della membrana postsinaptica, poiché il EPSP che si origina nella sinapsi A e l’IPSP che si genera nella sinapsi C si eliderebbero a vicenda. ❑ La sommazione spaziale si verifica in quanto i potenziali postsinaptici, originati in differenti sinapsi, diffondono verso il monticolo assonico, sommandosi tra loro. Sommazione spaziale. Se le sinapsi contratte dal neurone A e C sono simultaneamente attive, i risultanti potenziali postsinaptici inibitori ed eccitatori tenderanno ad annullarsi tra loro provocando trascurabili variazioni del potenziale di membrana. PARTE III 54 INTEGRAZIONE SINAPTICA: EPSP+IPSP 3. Proporzione tra segnali eccitatori ed inibitori ❑ Abbiamo già detto che, se nella cellula post sinaptica si generano sia EPSP che IPSP, essi si integrano per sommazione algebrica. Quindi la risposta nel neurone postsinaptico dipenderà dalla proporzione tra le sinapsi eccitatorie e inibitorie attivate. ❑ Il potenziale della membrana neuronale somato- dendritica è perturbato da un ininterrotto «bombardamento» da molteplici vie sinaptiche ed assumerà in ogni istante un valore dipendente dalla somma algebrica dei potenziali postsinaptici eccitatori ed inibitori generati in centinaia di sinapsi unitarie. ❑ Il neurone si troverà di volta in volta più vicino alla soglia di scarica, cioè facilitato, o più lontano, cioè inibito, a seconda che predomini statisticamente l’attivazione delle sinapsi eccitatorie o di quelle inibitorie. Principio dell’integrazione sinaptica. Per la continua sommazione temporale e spaziale di potenziali postsinaptici eccitatori ed inibitori, il potenziale di membrana di un neurone fluttua continuamente attorno al valore di riposo. Quando prevalgono quelli eccitatori (t1) il potenziale di membrana si sposta verso la soglia; quando prevalgono quelli inibitori (t2), il potenziale di membrana si allontana dalla soglia e il neurone è inibito. Quando la soglia è superata insorge un potenziale d’azione. PARTE III 55 INTEGRAZIONE SINAPTICA: EPSP+IPSP 3. Proporzione tra segnali eccitatori ed inibitori ❑ Quando lo stato eccitatorio di un neurone supera la soglia, in esso non insorge di norma un singolo potenziale d’azione ma una scarica ripetitiva di potenziali d’azione propagati nella fibra nervosa che origina dal neurone; la frequenza e la durata di questa scarica saranno tanto maggiori quanto più elevato e duraturo sarà il permanere del neurone nello stato eccitatorio sopraliminare. ❑ Per converso, un neurone può essere luogo di estinzione di segnali eccitatori qualora sia in esso predominante lo stato inibitorio; in questo caso infatti il neurone può non dare alcuna risposta anche se esso riceve segnali eccitatori. Principio dell’integrazione sinaptica. Per la continua sommazione temporale e spaziale di potenziali postsinaptici eccitatori ed inibitori, il potenziale di membrana di un neurone fluttua continuamente attorno al valore di riposo. Quando prevalgono quelli eccitatori (t1) il potenziale di membrana si sposta verso la soglia; quando prevalgono quelli inibitori (t2), il potenziale di membrana si allontana dalla soglia e il neurone è inibito. Quando la soglia è superata insorge un potenziale d’azione. PARTE III 56 INTEGRAZIONE SINAPTICA: SOMMAZIONE SPAZIALE e TEMPORALE di FENOMENI ECCITATORI ed INIBITORI