Resumen del Potencial de Reposo - Biología - Parcial 2

Tema 7: Potencial de reposo Potencial de membrana El calamar tiene neuronas con axones gigantes (con un milímetro de diámetro), que son las que le permiten tirar la tinta cuando se asustan. Cortaron un trozo del axón y mediante un medio externo lo mantuvieron vivo, y fueron capaz de introducir micro...

Tema 7: Potencial de reposo Potencial de membrana El calamar tiene neuronas con axones gigantes (con un milímetro de diámetro), que son las que le permiten tirar la tinta cuando se asustan. Cortaron un trozo del axón y mediante un medio externo lo mantuvieron vivo, y fueron capaz de introducir microelectrodos y unirlos a un voltímetro (mide el voltaje: diferencias eléctricas entre dos puntos, y es fundamental para que pase la electricidad). Vieron que cuando el axón no era estimulado, ni recibía ni transmitía información, por lo que se dieron cuenta de que habían diferencias de carga eléctrica entre el interior y el exterior. De manera que el interior de la membrana neuronal se encuentra cargado negativamente respecto al exterior neuronal. A esta diferencia eléctrica se le denominó potencial de membrana o potencial de reposo. El potencial de membrana es cuando comparo la electricidad dentro y fuera de esta. Cuando la membrana no recibe ni transmite información, hablamos de membrana de reposo. Puede recibir distintos nombres en las dendritas o en el axón. El potencial de reposo se encuentra en todas las células, pero solo conocemos su significado (para qué sirve) en las células excitables (aquella que cuando es estimulada responde con cambios en su potencial de membrana de reposo), que son tres: -​ Células secretoras o glandulares: Sirve para la liberación de hormonas -​ Células musculares: Sirve para la contracción del músculo -​ Neuronas: Para transmitir un cambio en el potencial de membrana (PdA) Potencial de membrana de reposo Depende en gran parte de la distribución de iones, de la permeabilidad de estos y del equilibrio iónico. En una neurona hay un medio interno y un medio externo, una membrana que delimita toda la neurona. Tanto el medio interno como el externo son medio acuosos, el agua disuelve muchas moléculas, por lo que muchas moléculas van a tener carga eléctrica (van a estar en forma de iones), tanto dentro como fuera de la neurona. Iones más importantes y su distribución Fuera de la neurona hay poco potasio y mucho sodio, calcio y cloro. En el interior de la neurona, en el citosol hay poco sodio, cloro y calcio, pero mucho potasio y moléculas de mayor tamaño que los iones con carga negativa, llamados grandes aniones (A-). Estos iones pueden pasar del interior al exterior de la neurona dependiendo de la permeabilidad de la membrana, de las diferencias de concentración de un ión dentro y fuera de la neurona (gradiente de concentración) y de qué carga eléctrica tiene un ion, y cuál es el valor del potencial de membrana. Permeabilidad de la membrana Es semi-permeable, la permeabilidad puede cambiar con el estado fisiológico de la neurona, no es siempre igual. Por la bicapa pueden pasar pocas cosas, por ejemplo moléculas pequeñas o que no tengan carga eléctrica. Cuando hablamos de iones (moléculas con carga) o moléculas de mayor tamaño solo pueden entrar o salir de la neurona a partir de proteínas transportadoras. Hay dos grande tipos de proteínas transportadoras: -​ Canales: Proteínas de la membrana de la neurona formadas por 5-6 polipéptidos, que se disponen dejando en su interior un canal acuoso (rico en agua), por este canal podrán atravesar la membrana (entrar o salir) iones por transporte pasivo, lo que significa que no requiere gasto de ATP, o energía por parte de la neurona, solo les hace falta una fuerza para que entren o salgan, que viene dado por la concentración o la carga. Los canales iónicos son muy selectivos, la gran mayoría solo dejan pasar un ion que tenga un tamaño y una carga eléctrica adecuados al tamaño y a la carga eléctrica del canal. Si el ion es de mayor tamaño que el canal, no pasará, y si las cargas eléctricas no son compatibles, igual, por eso hay un canal por cada ion. Dos tipos de canales: -​ No regulados: Solo tienen un estado, el abierto, esto también se denominan canales de fuga. En las neuronas hay muchos de estos para el potasio, muchos menos para el cloro y muy pocos para el sodio, y menos para el calcio. -​ Regulados: Pueden tener dos o tres estados, abiertos, cerrados y algunos pueden tener un tercer estado, el inactivo. En estos la actividad de la membrana depende del estado de los canales. Hay canales regulados por ligando (en los que el ligando suele ser el neurotransmisor), estos tienen lugares receptores para el neurotransmisor. Cuando no esta unido el neurotransmisor el canal está cerrado, en cuanto se acopla un neurotransmisor, se abre, cambiando la permeabilidad de la membrana (ya que abre canales regulados). Los más importantes son para el potasio, el sodio, el cloro y el calcio. Están los regulados por voltaje, lo que hace que a determinado milivoltios estén cerrados o abiertos (por ejemplo cuando la neurona está en reposo, están cerrados, pero si hay un cambio eléctrico en la membrana, los abre). En el estado inactivo, después de abrirse, pasan por un periodo en el que ningún estímulo los puede volver a abrir, los más importantes son los del potasio, los del calcio y los del sodio. -​ Bombas: No tienen un canal en su interior, sino que gastando energía (ATP) transportan el ion en contra de su tendencia natural (si tiende a salir, una bomba se centrará en hacerlo entrar). Realizan transporte en contra del gradiente químico y eléctrico, por lo que gastan ATP. Las bombas más importantes son las de sodio/potasio y la de calcio.  -​ Calcio: importante en las neuronas. Dos iones de calcio (Ca++) son transportados fuera del citosol por cada molécula de ATP hidrolizado. La calmodulina es la proteína encargada de regular la concentración de calcio en el interior de la célula. Se encargan de retirar el calcio del interior de la célula para ayudar a mantener su gradiente. Dependiendo de si es la bomba de la membrana plasmática (BMP) o la bomba del retículo sarcoplásmico (BRS) con cada ciclo de la bomba puede mover uno o dos iones de calcio en contra de su gradiente por cada molécula de ATP que hidroliza. -​ Potasio y sodio: Transporta sodio y potasio en contra de su tendencia, en contra de su gradiente o diferencias de concentración. Consumo de ATP (energía, transporte activo). Por cada ciclo (cada vez que funciona), la bomba puede mover tres iones de sodio por cada dos iones de potasio, en contra de su gradiente de concentración, por cada molécula de ATP que fosforila. Transporta sodio hacia fuera y potasio hacia dentro. Gradiente de concentración del ion Si yo abro un canal, un ion, por gradiente de concentración, irá de donde está más concentrado a donde está menos concentrado. Esto es lo que haría un ion en transporte pasivo, que es espontáneo. Esto sería como la difusión: hace referencia al movimiento que realizan las moléculas para desplazarse de regiones donde se encuentran en altas concentraciones a regiones de baja concentración. La tendencia natural es la difusión. Cuando se igualan las concentraciones, ya no hay fuerza que impulse a los iones. Los iones tienen carga positiva y negativa, igual que la neurona (interior negativo respecto al exterior positivo). La fuerza electrostática hace referencia a la atracción o repulsión de las partículas entre sí en función de su carga eléctrica. Así pues, iones con cargas opuestas se atraerán e iones con cargas iguales se repelerán. Los iones del mismo polo se repelen y los del contrario atraen. En el polo negativo, se favorecerá a la salida de los iones negativos y se repelerá a que salgan iones positivos. Por tanto, el polo negativo atrae a iones positivos. En el polo positivo, favorecerá a la salida de los iones positivos y se repelerá a que salgan más negativos. Por tanto, el polo positivo atrae a iones negativos. Es lo mismo un gradiente de concentración o químico significa que hay un ion que tiene distintas concentraciones a los dos lados de la membrana, es decir que, por ejemplo, encontraremos más potasio en el interior que en el exterior. Carga eléctrica del ion y potencial de membrana (PdM) Los iones tienen carga eléctrica y la membrana tiene un potencial de membrana (PdM). Cuando la neurona está en reposo, dentro estará el polo negativo o cátodo y fuera el polo positivo o ánodo. Las cargas del mismo signo se repelen, y las del signo contrario se atraen. La tendencia es igualar la carga, que no haya diferencias entre dentro y fuera. Cuando no hay diferencias, no hay ni atracción ni repulsión. En el interior aniones y potasio, mientras que en el exterior cationes, cloro, calcio y sodio. Grandes aniones: mayoritariamente son proteínas sintetizadas por la neurona que en su interior adquieren carga negativa. Por tanto, son de mucho mayor tamaño que un ion y no pueden abandonar la neurona por ningún canal y permanecen dentro de la neurona. Es una de las principales causas de que en el valor del potencial de membrana, el interior sea negativo respecto al exterior. Sodio y calcio: por gradiente de concentración y por carga eléctrica, tendería a ir donde hay menos, es decir, a dentro. Para que pueda entrar, necesito una tercera condición: que tenga canales abiertos. Durante el potencial de reposo, los únicos canales abiertos son los de fuga (no regulados), pero canales de fuga para el sodio y el calcio hay muy poquitos; la mayoría de canales para el sodio y calcio son regulados. Por lo tanto, quieren entrar para la neurona, pero necesitará que le abran compuertas. Cloro: por gradiente de concentración, su tendencia sería entrar, y por carga eléctrica, salir. Cuando los gradientes son opuestos, va a depender de qué gradiente tiene más fuerza. La neurona es una célula viva, igual que los gradientes, cada ion que se desplaza modifica el gradiente de concentración y la carga eléctrica. Potasio: por gradiente de concentración, sale, por gradiente eléctrico, entra (atraído por el polo negativo). Entra por el canal de fuga (no regulado). Habrá una fuga de potasio. - Sodio, calcio, y potasio: carga eléctrica positiva, se verá atraído por el polo negativo (interior) - Cloro: carga eléctrica negativa se verá atraído por el polo positivo (salir). El gradiente de concentración tiene más fuerza que el gradiente eléctrico o potencial de membrana. Canal de fuga del potasio Solo se podrán fugar los potasios que estén muy próximos a los canales de fuga. Si unos cuantos potasios se fugan, su gradiente de concentración disminuye (se concentran más en el exterior) y el gradiente eléctrico aumenta, y ni entran ni salen. Esta fuga del potasio va a hacer que justo la cara interna de la neurona, se quede con un exceso de cargas negativas (grandes aniones). La cara externa muchas cargas positivas de los potasios que se han fugado. La membrana plasmática es lo suficientemente fina para que se produzca una atracción entre los grandes aniones y los potasios. La fuga de potasio es otro factor muy relevante para que el potencial de membrana de reposo tenga el interior negativo respecto al exterior. Mantenimiento del potencial de membrana en reposo El valor del PdR es de -65/-70, debido a 4 factores: -​ Grandes aniones que se sintetizan dentro de la neurona. -​ Fuga de potasio, que dejará la membrana como un bipolo. -​ Regulación del potasio por los astrocitos y la barrera hematoencefálica. -​ Bomba de sodio-potasio: Cada vez que consume un ATP saca 3 iones de sodio de la neurona e introduce 2 iones de potasio a la neurona, en contra de sus gradientes electroquímicos. Genera y mantiene los gradientes de concentración del sodio y el potasio. El interior se queda con un positivo menos con respecto al exterior. La bomba genera y mantiene el valor de PdM de reposo, y al funcionar, hace que el interior sea negativo respecto al exterior. Tema 8: Potencial de acción Cuando estimulamos una neurona podemos observar un pico en un electroencefalograma. En el potencial de acción se produce una inversión del potencial de membrana, el interior se hace positivo respecto al exterior y rápidamente se recupera el potencial de membrana de reposo. Dura entre 1 y 2 milisegundos, es rápido y breve. No todas las regiones de la neurona pueden realizar un potencial de acción, esta solo se puede realizar en la membrana del cono axónico y en el axón. Cuando el potencial de acción llega a los botones terminales se produce la señal de liberación del neurotransmisor al espacio sináptico, y en la zona receptora de la neurona (dendritas y soma) se producen cambios en el potencial de membrana de reposo distintos al potencial de acción llamados potenciales postsinápticos locales o graduados. Si en el cono axónico se produce un potencial de acción este se transmite sin perder intensidad a lo largo del axón hasta llegar a los botones terminales, debido a que se transmite de forma activa (se autogenera en cada punto de la membrana). En la zona receptora se producen potenciales postsinápticos distintos al potencial de acción. Lo que produce que en según que zonas de la neurona se produzca una cosa u otra es la distinta composición de proteínas en su membrana. La zona receptora es muy rica en canales regulados por ligando y prácticamente no tiene canales regulados por voltaje. Cada neurotransmisor tiene varios receptores específicos (más de 1) y son tan específicos como una llave y una cerradura. Los receptores postsinápticos pueden ser de dos tipos dependiendo del canal que abran y a que ion le modifican la permeabilidad: -​ Excitatorios (Potencial Excitatorio Postsináptico [PEPs]): Al unirse el neurotransmisor a un canal regulado por ligando produce una despolarización, aumentando las probabilidades de que la neurona dispare un potencial de acción. El neurotransmisor abre canales regulados por ligando para el sodio o para el calcio, produciendo una despolarización, haciendo el interior menos negativo y el exterior menos positivo. Solo me produce un cambio de potencial de membrana donde el neurotransmisor ha abierto canales. Producen cambios pequeños (graduados) que pueden tener distinta intensidad, depende la cantidad de neurotransmisor abrirá más o menos. -​ Inhibitorios (Potencial Inhibitorio Postsináptico [PIPs]): Se producen porque el neurotransmisor abre canales regulados por ligando para iones que van a producir una hiperpolarización disminuyendo las probabilidades de que esta neurona haga un potencial de acción. Para el potasio que sale o para el cloro que entra en la neurona, produciendo una hiperpolarización local y graduada. Depende de cuál es el neurotransmisor y cuál es el receptor, se abre un canal u otro. La neurona está polarizada (tiene dos polos, el negativo en el interior y el positivo en el exterior). Se produce una despolarización en la membrana siempre que disminuyen las diferencias entre los dos polos (si es de -65, cualquier estímulo que vaya de -65 a 0 hace que disminuyan las diferencias entre el interior y el exterior). Sin embargo, cualquier estímulo que aumente las diferencias entre los polos produce una hiperpolarización (de -65 pasa a -70 haciendo más grande la diferencia). La repolarización se produce cuando se restablecen los polos a ambos lados de la membrana (cuando vuelven a su valor normal). Llega un neurotransmisor que se une a la zona receptora y abre canales, produciendo cambios en la permeabilidad de la neurona en la zona receptora. Una vez se ha producido un PEP o un PIP los potenciales de reposo se trasladan de forma pasiva (por difusión, desde donde está más concentrado, por donde ha entrado, hasta donde menos) y pierden intensidad con la distancia. Como producen un cambio pequeño y pierden intensidad, un solo PEP o pocos PEPs provoca que en la membrana no se pueda dar un potencial de acción, se necesitan muchos PEPs para que este se pueda producir. En las zonas receptoras (neurona postsináptica) se suelen producir muchos PEPs o PIPs que se integran al llegar al cono axónico, que suman o restan sus efectos y según el resultado, el cono deciden si transmite la información, que se trasnmitirá unidireccionalmente desde el cono hasta los botones terminales. Fase descenso, seguido de una fase de supradescarga, después una la fase de descenso , donde se produce una repolarización, seguido de una fase de infradescarga. Para que se produzca un potencial de acción son necesarios canales regulados por voltaje para el sodio y para el potasio. Química Cuando llegan los PEPs y los PIPs y se integran en el cono, si se produce una despolarización que alcanza el nivel umbral, se dispara un potencial de acción , para esto, la suma de peps y pips debe dar una despolarización suficiente como para alcanzar el nivel umbral o de descarga. La despolarización causada es una despolarización lenta porque se debe fundamentalmente al sodio que ha difundido por acción de los peps, el nivel umbral es el valor del nivel de potencial de membrana que determina que se abran los canales de sodio regulados por voltaje (en el cono axónico) y se va a producir una entrada importante de sodio que ha sido difundido por los peps. La entrada de sodio explica la despolarización rápida que se produce en la fase ascendente y la primera parte de supradescarga. Los canales se abren y se cierran según los milivoltios, se abren en el nivel de descarga y se cierran en el máximo de supradescarga. Los canales de sodio regulados por voltaje tienen dos características importantes:  -​ Son muy rápidos en abrirse y cerrarse, prácticamente instantáneos. -​ Tienen tres estados: -​ Cerrado -​ Abierto -​ Inactivo: Una vez se han abierto y se vuelven a cerrar, pasan por un estado en el que ningún otro estímulo los puede volver a abrir, necesitan un pequeño período de tiempo para recuperarse antes de poderse volver a abrir. No responden a los estímulos de apertura. Un poco antes de llegar al máximo de supradescarga, se alcanzan los milivoltios que determinan la apertura de los canales de potasio regulados por voltaje. Al volver a alcanzar el nivel de descarga, se alcanza el voltaje que determina el cierre de los canales de potasio regulados por voltaje, estos tienen dos características: -​ Son lentos en abrirse y cerrarse, aunque la señal para abrirse se produce un poco antes que el máximo de supradescarga, hasta el máximo de supradescarga no están abiertos. Ocurre lo mismo con su cierre, no se cierran hasta el mínimo de infradescarga aunque la señal se de antes. -​ Solo tiene dos estados: -​ Abierto -​ Cerrado Una vez se cierran se pueden volver a abrir, sin pasar por un período de inactividad. Para recuperar el potencial de reposo una vez la neurona está polarizada, hay que volver a meter el potasio y sacar el sodio, esto lo conseguimos con la bomba de sodio y potasio. Hay que recuperar los gradientes de concentración a través de la bomba, vuelve a entrar el potasio (2) y sacar el sodio (3), pero no recupera el valor de potencial de membrana de reposo, puesto que la membrana está hiperpolarizada, y al cambiar el gradiente, hace la neurona más negativa aún. Esto lo solucionan los astrocitos, que absorben el potasio, haciendo menos positivo el exterior. Durante el potencial de acción la membrana es mucho más permeable al sodio, y menos al potasio, pero menos permeable y de manera más sostenida, por eso, durante el potencial de acción, el valor de potencial de membrana se asemeja más al valor del potencial de equilibrio iónico del sodio que del potasio. En el potencial de reposo, la membrana es mucho más permeable al potasio y mucho menos al sodio. El potencial de acción se produce solo a los dos lados de la membrana, no por todo el axón. Se autogenera, por lo que no pierde intensidad con la distancia, se transmite de forma contínua. Una vez que en un punto de la membrana se ha producido un potencial de acción , ese punto pasa por un período refractario, que al principio será refractario absoluto (en este período, ningún estímulo por fuerte que sea puede generar de nuevo un potencial de acción, debido a la inactivación de los canales de sodio por voltaje), seguidamente ese punto pasa por un período refractario relativo (que abarca la hiperpolarización de la descarga, se puede activar solo si se presentan estímulos supraumbrales, de mayor intensidad de la necesaria para alcanzar el nivel de descarga). Si entran 10 sodios son 10, pero si salen 3 potasios y salen 10 sodios, el resultado es que la curva baja porque sale potasio, si quiero que suba necesito que suba más sodio del normal, y además que sea capaz de volver a polarizar la membrana. Si sale el mismo que entra, se mantiene. El potencial de acción cumple la ley de todo o nada, una misma neurona siempre realiza el mismo potencial de acción. Si se alcanza el nivel umbral o de descarga se genera un potencial de acción (siempre el mismo, independientemente de la intensidad del estímulo), si no se alcanza el nivel umbral no se produce potencial de acción. Si la suma de los PEPs y los PIPs da una hiperpolarización NO se produce potencial de acción. Si da una despolarización subumbral, no se produce. Si se da un potencial despolarizador igual al umbral, se produce el potencial de acción, al igual que pasa si se da un potencial despolarizador mayor que el umbral. Medimos la intensidad de un estímulo mediante un código de frecuencias, (el número de potenciales de acción que haces por unidad de tiempo). Con estímulos más intensos haces más potenciales de acción en el mismo punto de la membrana por unidad de tiempo, si no alcanzas el nivel umbral, no hay potencial de acción, a varios potenciales de acción se les llama trenes. Conducción del potencial de acción A diferencia de los PEPs y los PIPs no pierde intensidad con la distancia, se produce en el cono y llega a los botones terminales con la misma intensidad, puesto que se autogenera. Propagación antidrómica y ortodrómica (del cono a los botones), si yo hago un potencial de acción en la mitad, este se puede dirigir en dirección a los botones (ortodrómica) o en dirección al cono (antidrómica), pero en condiciones normales, solo se puede dirigir en sentido antidrómico, la información no puede retroceder el por el período refractario absoluto, si es un punto de la membrana se ha producido un potencial de acción, no puede volver a hacer otro. Se produce un potencial de acción en el cono y se abren los canales de sodio regulados por voltaje, entra sodio, y lo difunde a ambos lados de la membrana (como un chorro de tinta china), generando una despolarización a ambos lados de la membrana, que será suficiente para alcanzar el nivel umbral de los siguientes canales de sodio regulados por voltaje y los abrirá, por tanto, volverá a entrar sodio, este proceso continúa hasta los botones terminales. La velocidad depende de dos factores: -​ La longitud y tamaño del axón. Los gruesos conducen la información más rápido que los delgados porque disminuye el rozamiento. Utilizados para  transmitir información motora o sensorial importante para nuestra supervivencia. -​ La mielinización. Los axones mielínicos conducen la información nerviosa más rápidamente que los amielínicos debido a que solo se puede producir potencial de acción en los nódulos de Ranvier. Donde hay mielina, el axón está protegido y aislado por ella, lo que no permite el intercambio de sustancias, además la mielina es grasa y por tanto conductora. Como sigue la ley del todo o nada, aunque en el internódulo pierda intensidad, se autogenera de nuevo. Conducción saltatoria (solo se produce potencial de acción en los nódulos), en los internódulos el sodio se transmite muy rápidamente. Estos dos factores se pueden combinar, es decir que los axones que transmiten más rápidamente el potencial de acción son los gruesos con mielina. Además según el grosor actúan de forma distinta frente a agentes físicos y químicos. Tema 9: Transmisión sináptica Sinapsis es el paso en el que se transmite la información entre neuronas. Se clasifica en diversos criterios: -​ En función de la célula presináptica (siempre será una neurona) -​ En función de la célula postsináptica que puede ser de tres tipos: -​ Neurona (sería sinapsis de neurona-neurona) -​ Célula muscular (sinapsis neuromuscular) -​ Célula de una glándula (sinapsis neuroendocrina) Podemos separar la sinapsis en dos tipos según a naturaleza de la transmisión: -​ Sinapsis eléctrica: donde el espacio sináptico es prácticamente inexistente. Tienen unos canales iónicos particulares, que se denominan conexones, estos son capaces de unirse entre sí, de establecer contacto, y como el espacio sináptico es tan pequeño, los conexones pueden unirse formando canales de unión íntima o uniones gap. De esta forma, los iones pueden pasar directamente de la neurona presináptica a la postsináptica, por lo que no tienen neurotransmisor. En algunos casos son bidireccionales, no solo la pre manda información a la post, sino que puede ser también al contrario. El principal inconveniente de esta sinapsis es que no tienen apenas plasticidad, son muy rígidas y no puedo modificarlas con la experiencia, y son solo excitatorias, no hay sinapsis inhibitorias, y su principal ventaja es que son muy rápidas, casi instantáneas (no tienen demora sináptica, tienen casi la misma velocidad que como si la información se transmitiera a través del axón), esta sinapsis es típica en los invertebrados, no es la más abundante de los humanos, pero sí tenemos sinapsis eléctricas. Tienen un papel importante cuando tenemos que dar respuestas rápidas y eficaces, en las conductas explosivas. -​ Sinapsis química: El espacio sináptico es real (grande) y se denominan químicas porque comunican entre sí mediante un mensajero químico, que es el neurotransmisor. Son asimétricas y se distingue la parte presináptica y postsináptica perfectamente, y hay especializaciones en cada zona. -​ La zona presináptica corresponde al botón terminal, en ella se encuentran almacenados los neurotransmisores en vesículas sinápticas o en gránulos de secreción, y tienen unas especializaciones en la membrana del botón terminal llamadas zonas activas, son estructuras especializadas en fusionarse a las vesículas o gránulos para liberar el neurotransmisor al espacio sináptico por exocitosis. -​ Por otra parte, la zona postsináptica corresponde a dendritas de una neurona. Se caracteriza por tener muchos receptores, lo que se denomina terminales múltiples. Se sitúan las zonas activas frente a densidades postsinápticas, de manera que al enviar los neurotransmisores se encontrarán muchos receptores. Siempre son unidireccionales, la información siempre pasa de la neurona  presináptica a la postsináptica. Hay demora con retraso sináptico, lo que quiere decir que cada sinapsis es donde se tarda más tiempo, y por eso nos hace más lentos, esto se ve en la lentitud de los procesos cognitivos y conductuales, pero tiene dos ventajas importantes: -​ Pueden ser excitatorias e inhibitorias -​ Son plásticas, las podemos modificar con la experiencia, a medida que hago sinapsis con una neurona puedo añadir más dendritas, neurotransmisores… Por lo que son fundamentales para el aprendizaje. Sinapsis neurona-neurona con sinapsis química La sinapsis química entre dos neuronas tiene una serie de fases o etapas. 1.​ Se ha de sintetizar 2.​ Se ha de transportar a los botones terminales 3.​ Se ha de almacenar 4.​ Se han de liberar al espacio sináptico 5.​ Se tendrá que unir a receptores 6.​ Se ha de eliminar del espacio sináptico El orden de las tres primeras frases puede variar, pero siempre se tienen que dar. Son distintas en los grupos de neurotransmisores. Síntesis (fase 1), Transporte (fase 2) y Almacenamiento (fase 3) Síntesis cuando el neurotransmisor es una amina o aminoácido: Se da a través de dos tipos de moléculas, el primero es uno más enzimas, los cuales la neurona sintetiza en los ribosomas a partir de su información genética. Uno o más precursores, que son las moléculas a partir de las cuales los enzimas sintetizan el neurotransmisor, muchos de estos se obtienen por la dieta, y muchas veces estos son captados por la neurona presináptica, normalmente en el botón terminal, en este caso lo que se transportaría en vesículas son los enzimas. El transporte hacía los botones es transporte axonal rápido. Una vez en los botones terminales, dentro de la vesícula se finaliza la síntesis del neurotransmisor que queda almacenado en vesículas sinápticas. Cuando el neurotransmisor es un péptido, se sintetiza a partir de la información genética de la neurona. Se sintetizarán en el ribosoma del retículo endoplasmático rugoso, pasa al aparato de golgi, donde son modificados y después se transportan a los botones terminales mediante transporte axonal rápido, y (dentro de este) se engloban en vesículas de mayor tamaño que se llaman gránulos de secreción. Liberación (fase 4) Se producirá cuando el potencial de acción alcance los botones terminales se producirá una despolarización de la membrana de los botones terminales. Esta no tiene canales de sodio ni canales regulados por voltaje, sino que tiene canales de calcio regulados por voltaje, que a determinados milivoltios se abre, y a otros se cierra. La despolarización producida en la membrana hará que los canales se abran permitiendo la entrada de calcio, que actúa de señal para que los gránulos se dirijan a las zonas activas y se libere el neurotransmisor al espacio sináptico mediante exocitosis. Normalmente los gránulos de secreción se encuentran más alejados de las zonas activas que las vesículas sinápticas y muchas veces en una misma neurona coexiste más de un neurotransmisor (suelen ser dos tipos). En el caso de que tenga neurotransmisor en las vesículas y los gránulos, como las vesículas están más cerca de las zonas activas, son más fáciles de liberar que los gránulos de secreción. Unión a receptores (fase 5) Recorre el espacio sináptico por difusión, de donde está más concentrado a donde menos. El siguiente paso es que el neurotransmisor se una a receptores, el neurotransmisor nunca entra a la neurona postsináptica, sino que los receptores traducen el mensaje de estos. La unión del neurotransmisor con el receptor es muy específica (tanto como una llave y una cerradura). Cada neurotransmisor tiene sus receptores propios, estos muchas veces tienen tipos y subtipos. Cuando se une el neurotransmisor al receptor, provoca un cambio en su estructura, por ejemplo, abrir un canal. La unión neurotransmisor-receptor, es breve y reversible. Dos tipos de receptores: -​ Receptores postsinápticos: Receptores que se encuentran en la zona receptora de la membrana postsináptica para captar el mensaje. -​ Receptores presinápticos o autorreceptores: Se encuentran en el mismo botón terminal. Sirven para regular si el botón terminal debe seguir liberando neurotransmisor o no. Eliminación del espacio sináptico (fase 6) Se elimina de tres maneras en conjunto para todos los neurotransmisores: -​ Difusión: Lo tienen todos los neurotransmisores y es pasivo. Se va diluyendo. -​ Dos mecanismos activos que dependen de cada transmisor: -​ Degradación: Es degradado por enzimas en el espacio sináptico, es específico para cada transmisor -​ Recaptación: Hay proteínas transportadoras específicas que cogen el neurotransmisor del espacio sináptico y lo vuelven a meter en el botón terminal para ser degradado o reutilizado. Depende de cada neurotransmisor. Tipos de receptores El efecto del neurotransmisor depende del receptor al que se une. La ACh (aceticolina) tiene dos tipos de receptores: -​ Receptores muscarínicos: Cuando se unen, tiene un efecto inhibitorio, genera PIPs. -​ Receptores nicotínicos: Cuando la acetilcolina se une a un receptor nicotínico genera PEPs, es excitatoria, sirve para contraer el músculo. Tenemos de estos en la musculatura esquelética. Receptores ionotrópicos y metabotrópicos Receptores ionotrópicos (ion) Son los más sencillos. Proteína de la membrana que tienen uno o dos lugares para la unión del neurotransmisor (actúan como receptores), y tienen su propio canal iónico regulados por ligando. Cuando en la parte receptora se une el neuroreceptor, se abre el canal. Son receptores y canales al mismo tiempo. Cuando el neurotransmisor se une a la parte receptora abre su canal y la membrana en ese punto se vuelve permeable, normalmente, a un ion. En algún caso puede permitir el paso de más de un ion que sean semejantes. Según el canal que abran, producirán en la zona receptora PEPs o PIPs (que se difunden hasta el cono perdiendo intensidad en la distancia). El efecto de estos es breve (aprox 15ms, que es lo que dura la hiper o despolarización). Suma temporal y suma espacial La suma espacial se da al sumar y restar todos los PEPs y/o PIPs que se producen simultáneamente en distintos puntos de la zona receptora de la neurona. Se produce una sumación temporal cuando se suman los PEPs y PIPs que llegan a la misma sinapsis en una rápida sucesión de tiempo. La duración de los PEPs y/o PIPs es de 15ms, por lo que todos los que se produzcan en este tiempo suman y/o restan sus efectos. Como resultado de la sumación, tendré un cambio en el potencial de reposo del cono, donde pueden ocurrir tres cosas: -​ Si se produce una despolarización que alcanza el nivel umbral en el cono se abrirán los canales de sodio regulados por voltaje y se producirá uno o varios potenciales de acción (según la intensidad del estímulo). -​ Si no se alcanza el nivel umbral no se va a producir el potencial de acción, pero pueden ocurrir dos cosas: -​ Si se produce una despolarización que no alcanza el nivel umbral, no se produce un potencial de acción, pero decimos que la neurona queda facilitada durante 15ms, en este tiempo a la neurona le es mucho más fácil disparar un potencial de acción con menos intensidad. -​ Se puede producir una hiperpolarización, donde se aleja del nivel de descarga, haciendo el interior de la neurona más negativo, en estos 15ms la neurona estará inhibida. Si llegan nuevos estímulos será más difícil que produzca un potencial de acción, necesitará estímulos más fuertes. Receptores metabotrópicos (metabolismo) Se caracterizan porque son receptores pero no tienen canal iónico. Lo que tienen asociado en la cara interna de la neurona postsináptica es una proteína llamada “proteína G” y está formada por tres subunidades: gamma, beta y alpha. Según la proteína que active hay dos posibles vías: -​ Vía directa o de atajo: Se llama así porque cuando se une el neurotransmisor al receptor metabotrópico se activa la “proteína G”, que coge GTP del medio, separando una de las subunidades (normalmente la alpha) y desplazándose  por la cara interna de la membrana par activar otra proteína de la membrana de la neurona. La subunidad alpha se desplaza hasta un canal iónico de la membrana provocando su apertura, normalmente un canal regulado por ligando. Produce lo mismo que si el neurotransmisor se uniera a un receptor ionotrópico, produciendo PEPs y/o PIPs que se integrarán pudiendo producir uno o varios potenciales de acción. -​ Vía de segundos mensajeros: Comienza como la vía directa, pero se activa una enzima que sintetiza otra molécula llamada “segundo mensajero”. Se activa una enzima y se empiezan a producir reacciones químicas que alterarán el funcionamiento de la neurona postsináptica. Hay varios segundos mensajeros (un segundo mensajero es una molécula que va a sintetizar o liberar la neurona postsináptica en respuesta a la unión de un neurotransmisor o primer mensajero a un receptor metabotrópico). El segundo mensajero más utilizado por las neuronas es el AMPc (AMP cíclico). El neurotransmisor se une al receptor, coge GTP, con la energía de este, se separa la subunidad alpha, que activa una enzima de la Adenilciclasa, que coge ATP del medio y lo transforma en AMPc, que es el segundo mensajero. El AMPc, a su vez, activa otro enzima que se llama proteinquinasa (enzima que fosforila [añade grupos fosfato] proteínas que ya existen en la neurona postsináptica, cuando una proteína es fosforilada cambia su estructura y/o funcionamiento). Cuando un neurotransmisor se une a un receptor metabotrópico no genera ni PEPs ni PIPs, por lo que no me sirve para que se transmita la información, sino para modificar la neurona postsináptica. (en el caso de la noradrenalina cierra los canales de potasio no permitiendo que este salga, y haciendo la neurona más excitable). Hay otras enzimas que son capaces de desfosforilar (eliminar los grupos fosfato) proteínas. El segundo mensajero puede fosforilar cualquier proteína (proteínas de la membrana de la neurona postsináptica, bombas [alterando su funcionamiento], receptores para neurotransmisores [generando un proceso conocido como desensibilización, responde menos, la haces menos sensible]). Se conoce como modulación sináptica al resultado de que un neurotransmisor se una a un receptor metabotrópico del segundo mensajero, pues este no produce ni PEPs ni PIPs, sino que modifica la membrana. Un neurotransmisor es una molécula que abre canales iónicos, cuando interactúa con el receptor ionotrópico o metabotrópico por vía de atajo, produce PEPs y PIPs. Mientras que un neuromodulador se da cuando una molécula se une a un receptor metabotrópico por vía del segundo mensajero, no genera ni PEPs ni PIPs pero hacen que la neurona sea más o menos excitable. Sinapsis neuromuscular La neurona presináptica es motora y la célula postsináptica es de musculatura esquelética. Tiene lugar fuera del SNC y es la sinapsis más eficaz. Con un solo potencial de acción la neurona motora consigue la contracción de la musculatura, normalmente se necesitan trenes. Es eficaz ya que se han producido unas especializaciones, en los botones terminales de la neurona motora, y en la membrana de la célula muscular =placa neural. En el botón terminal existen muchas zonas activas, y la placa neural hará repliegues para aumentar la superficie, y va a concentrar todos los receptores delante de cada zona activa, por lo que voy a tener un lugar de salida de neurotransmisores y en frente grandes acumulaciones de neurotransmisores. El neurotransmisor es la ACh, y el receptor de la musculatura esquelética es el nicotínico, que va a tener dos lugares de unión para la ACh, que cuando se unen abre su propio canal iónico. Este canal, cuando se abre permite la entrada de Na+ a la musculatura y la salida de K+, generando PEPs llamado potencial de placa. Si se alcanza el nivel umbral, se produce un PdA en el músculo. Tema 10: Sistemas de neurotransmisión El efecto del neurotransmisor depende de la unión al receptor Localización y funciones de la acetilcolina (neuronas colinérgicas) Tres localizaciones principales: -​ Núcleos septales mediales: Se ubican en una zona muy medial, por debajo del cuerpo calloso. En este núcleo hay neuronas colinérgicas que proyectan sus axones principalmente hacía el hipocampo, que es importante para la memoria declarativa. -​ Núcleo basal de Meynert: Contiene también neuronas colinérgicas pero proyectan sus axones principalmente hacía la corteza cerebral. Importante para la vigilia. Relacionado también con el aprendizaje. Este y los núcleos septales mediales son unos de los circuitos que se ven alterados en el Alzheimer. -​ Complejo pontomesencefalotegmental: Ubicado entre el puente y el mesencéfalo en el eje rostral-caudal. Neuronas colinérgicas que envían los axones principalmente a la corteza cerebral, el tálamo y la médula espinal. Fundamental para el establecimiento de la fase REM del sueño. El sistema parasimpático también utiliza acetilcolina. Funciones: Tiene dos receptores (nicotínicos y muscarínicos) con efectos contrarios, por lo que sirve para muchas cosas. En el sistema nervioso periférico (simpático y parasimpático) podemos ver como tiene efectos inhibidores y los efectos excitatorios. La primera sinapsis de ambas es colinérgica, por lo que utiliza acetilcolina que llega a un receptor nicotínico, en el sistema simpático después de esta sinapsis la información llega a la norepinefrina, mientras que en el sistema parasimpático llega a un receptor muscarínico (porque actúa sobre la musculatura como norma general). En el sistema simpático el objetivo de la sinapsis es que la parte postsináptica se active y cree potenciales de acción. Mientras que en el sistema parasimpático el objetivo es inhibir. Farmacología de la sinapsis El receptor nicotínico: Su principal agonista (lo activa) es la nicotina, que es capaz de unirse a un receptor nicotínico y producir el mismo efecto que si se uniera acetilcolina al receptor abriéndolo. En cambio uno de sus antagonistas es el curare, que cuando se une al receptor no provoca ningún efecto, bloquea y ocupa el receptor. Este receptor lo principal que controla es la contracción de la musculatura, entonces si se une curare, por mucho que quiera mover algo, no seré capaz. Otro antagonista es la toxina botulínica (botox), que inhibe la liberación de acetilcolina, provocando la inhibición o limitando mucho la contracción muscular. El receptor muscarínico: Su principal agonista es la muscarina, que al unirse al neurotransmisor aumenta el efecto del receptor, por ejemplo, se reduce más de lo normal el ritmo cardíaco. Su principal antagonista es la atropina, que bloquea el receptor e impide la relajación cardíaca (entre otros muchos efectos) Tipos de neurotransmisores Todos ellos son químicamente derivados de un mismo aminoacido. -​ Catecolaminas: Incluye Dopamina, noradrenalina y adrenalina, porque estos tres neurotransmisores proceden del mismo aminoácido (tirosina). Cada neurona genera las proteínas que necesita. -​ Dopamina: Se sintetiza en el botón terminal, pasa a almacenarse en vesículas y se libera en la sinapsis. Cuando es liberada en el espacio sináptico, se une a neuroreceptores. Tiene 5, cada uno de tipo distinto. Después de hacer sinapsis se elimina mediante recaptación en la célula presináptica (hay una proteína que es un transportador específico para la dopamina y actúa como una bomba de neurotransmisores, recoge la dopamina del espacio sináptico y la mete de nuevo dentro del botón terminal) o mediante degradación enzimática (hay dos enzimas distintas que se encargan de romper la dopamina en el espacio sináptico, estas son la MAO [monoamina-oxidasa] y la COMPT [catecol-ortometil-transferasa]). La dopamina se genera en estructuras dopaminérgicas, que hay dos: la sustancia negra y el área tegmental ventral. La vía que sale de la sustancia negra recibe el nombre de vía o circuito nigro-estriado, y forma parte de la red de control motor, por lo que es importante cuando quiero hacer un movimiento de precisión, es la vía que se ve más afectada en el Parkinson. Las vías que parten del área tegmental-ventral (situada en el mesencéfalo) proyecta axones que salen hacía dos vías: Vía mesolímbica, donde los axones van hacía distintas regiones del sistema límbico, una de ellas el núcleo accumbens, y es importante para procesos de recompensa cerebral y placer. Y la vía mesocortical, que va al córtex prefrontal, por lo que sirve para las funciones ejecutivas. Se ve afectada en la esquizofrenia y en la generación de adicciones. Las drogas actúan sobre la vía mesolímbica, aumentando los efectos dopaminérgicos, tienen un efecto agonista sobre los neurotransmisores. -​ Noradrenalina: Es la dopamina más sintetizada, tienen un enzima más que la dopamina. Su liberación es igual a la de la dopamina, y tiene dos métodos de eliminación, la recaptación: hay un transportador específico de norepinefrina (NET), pero también tiene los mismos enzimas que la dopamina (MAO y COMT) que le hacen una degradación enzimática. Solo el locus coelius tiene función noradrenérgica. Si bloqueamos los neurotransmisores de la  noradrenalina, no sientes los síntomas fisiológicos de la ansiedad, pero sí los psicológicos. La principal función de la noradrenalina es que forma parte del SARA, regulando el ciclo de sueño y vigilia, sobretodo la segunda. Tiene un papel fundamental en la activación cerebral sobretodo en vigilia, en situaciones de alerta cortical y de mecanismos de atención, pero también facilitan el aprendizaje y la memoria. Es un neurotransmisor en el sistema nervioso periférico, ya que es el que utilizan los nervios simpáticos en su segunda sinapsis. Si estimulamos el locus coeruleus el sistema nervioso se pone en un estado de alerta y con un predominio del sistema simpático. Los altos niveles de noradrenalina se relaciona con la ansiedad y el estrés postraumático, y los bajos con depresión. -​ Adrenalina: Es la noradrenalina más sintetizada, tienen un enzima más que la noradrenalina. Tanto la noradrenalina como la adrenalina pueden ser hormonas y neurotransmisores, y su función es complementaria pero diferente. Como neurotransmisor es sintetizado por neuronas y se libera en la sinapsis, por lo que tienen un efecto rápido pero muy local, sin embargo como hormona, son sintetizadas por las glándulas suprarrenales y son liberadas como hormonas a la sangre, gracias a lo que son repartidas por todo el cuerpo, teniendo un efecto más global y más duradero, pero más lento. Utilizan los mismos receptores (alpha y beta), son la excepción, debido a que normalmente cada neurotransmisor tiene su propio receptor. Se producen en los locus coeruleus y sus axones se proyectan a prácticamente la totalidad del SNC. -​ Indolaminas: -​ Serotonina: Se sintetiza a partir del triptófano, aminoácido esencial, no lo podemos sintetizar, sino que se ha de obtener por dieta (comida). Tiene 5 tipos de receptores. Se elimina mediante recaptación y por degradación por la MAO en el espacio sináptico. Se sintetiza solo en el sistema nervioso central (SNC), concretamente en los núcleos de rafe (que forman parte de la formación reticular ascendente), desde aquí envían axones a prácticamente la totalidad del sistema nervioso central. Controla todo el ciclo de sueño y vigilia, es el precursor a partir del cuál se sintetiza la melatonina. También es muy importante para el hipotálamo y sentir saciedad después de la ingesta de alimentos, y es importante también junto con la noradrenalina en regular nuestro estado anímico, a veces se define como el neurotransmisor de la felicidad. Niveles bajos de esta se relacionan con el estado depresivo, tiene un papel importante en la modulación del dolor, lo que haría que cuando una persona tiene dolor tenga una desregulación del sueño, la ingesta y la sensación de dolor. Niveles bajos de esta se relacionan con la fibromialgia, y pueden estar alterados en TOC y esquizofrénia. Sus agonistas son por ejemplo el éxtasis y el LSD.  -​ Histamina: Es un neurotransmisor pero también es una molécula que libera nuestro sistema inmunitario, por lo que tiene funciones muy distintas, y se conoce mucho más como molécula que libera el sistema inmunitario provocando respuestas inmunológicas, que como neurotransmisor. Se relaciona mucho con las alergias y las intolerancias alimentarias. Como neurotransmisor actúa sobre todo como neuromodulador. Es degradado por un tipo de MAO, que es la MAOB. Las neuronas histaminérgicas se encuentran en el núcleo tuberomamilar (núcleo que está en los cuerpos mamilares del hipotálamo) y proyecta sus axones a toda la corteza. Es importante para la vigilia, mantener la corteza activada y estar activo. En el lóbulo temporal medial parece tener importancia en algunos tipos de aprendizaje relacionados sobre todo con la amígdala y el hipocampo (de tipo aversivo y aprendizaje espacial). Muchas veces se ven afectadas en el Alzheimer, pero se ve muy alterada en los trastornos del sueño, en el insomnio hay un exceso de histamina, y la hipersomnia y la narcolepsia se relaciona con la falta de esta. Farmacología: Antidepresivos 1era generación de antidepresivos → tricíclicos. inhiben la recaptación de noradrenalina y serotonina. Tienen muchos efectos secundarios no deseados (como TODOS los fármacos), por ejemplo, si para tratar el parkinson doy fármacos agonistas, no solo actuarán en la vía afectada, sino que actuará en todas, lo que a la larga puede provocar síntomas psicóticos en el paciente. En el caso contrario, para las personas con esquizofrenia que toman medicamentos agonistas mucho tiempo, terminan con temblores, pues se bajan los niveles de dopamina en todas las vías. 2nda generación → imao. Inhibe el enzima que degrada la dopamina y la noradrenalina, por lo que no lo puede degradar y actúan más tiempo en el espacio sináptico. 3era generación → Inhibe selectivamente la recaptación de serotonina, actúa directamente sobre su transportador. Ej: fluoxitina. 4rta generación → Inhibidor selectivo solo de la proteína transportadora de noradrenalina. 5ta generación → Inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina sin causar tantos efectos secundarios. Aminoácidos Neurotransmisores en los que su fórmula química es un aminoácido. Se normalmente clasifican en excitatorios e inhibitorios y su efecto dependerá del receptor al que se unan. Pero mayoritáriamente unos actúan generando PEPs y otros generando PIPs. El glutamato es el principal excitatorio y el GABA y la glicina son inhibitorias. El glutamatota y el GABA son los neurotransmisores más abundantes, y son ubicuos (se encuentran prácticamente en todos lados, tienen un efecto muy global). -​ Glutamato: Principal neurotransmisor excitatorio y el más abundante de todo el encéfalo. Hay muchas neuronas glutamatérgicas, sintetizan el glutamato a partir de la glucosa en el ciclo de Krebs. La acción del glutamato ha de ser muy puntual debido a que es muy excitatorio, y un exceso de este puede provocar un exceso de excitotoxicidad (mata a las neuronas electrocutándolas). Es eliminado en el espacio sináptico por dos vías: Recaptación del propio botón terminal y por degradación siendo eliminado a través de los astrocitos, y en el interior de estos, transforman el glutamato en una sustancia inerte (glutamina). Tiene 4 tipos de receptores: Hay uno metabotrópico, y los otros tres son ionotrópicos: el AMPA, Cainato y el NMDA, este último rompe todas las reglas de dos maneras: es el único receptor regulado al mismo tiempo por ligando (que se una el glutamato) y por voltaje, normalmente este canal está bloqueado por un ion de magnesio que hace de tapón y para liberarlo se debe producir una despolarización (cambio en el voltaje). La despolarización se produce gracias a los otros dos canales ionotrópicos del glutamato (el AMPA y el Cainato) que son regulados por ligando. Además es el único receptor que es ionotrópico pero utiliza la vía del segundo mensajero, la entrada del ion calcio puede actuar como segundo mensajero. A medida que utiliza una sinapsis, se va modificando para hacer que funcione más y mejor. Potenciación a largo plazo. Su alteración puede producir muerte neuronal por excitotoxicidad, si se rompe una neurona con glutamato y se va transmitiendo va matando más neuronas. Un exceso de glutamato se relaciona con la epilepsia, con la ELA (van muriendo neuronas motoras) y la Corea de Huntington. Muchas drogas sintéticas actúan sobre el glutamato, y muchas producen excitotoxicidad. -​ GABA: Se sintetiza a partir del glutamato. Recaptación gracias a proteínas recaptadoras que lo eliminan del espacio sináptico. Receptores ionotrópicos y metabotrópicos, el GABAA es un receptor ionotrópico, su canal iónico permite la entrada de cloro (cl) y genera PIPs (potenciales postsinápticos inhibitorios), este tiene varios lugares de unión para el neurotransmisor, pero también para otras moléculas agonistas, normalmente los receptores compiten por unirse al mismo sitio, sin embargo el GABAA tiene un lugar donde se pueden unir benzodiazepinas y otro donde se puede unir el etanol (alcohol). El éxtasis líquido tiene un efecto inhibitorio sobre la corteza cerebral, haciendo que las personas que lo toman tengan una pérdida de consciencia y de memoria. Los barbitúricos inhiben la corteza cerebral, por lo que cuando les hacen un interrogatorio, como la mentira requiere mucha más acción cerebral, es más difícil mantenerla. Es peligroso combinar todas estas moléculas porque cada una tiene su lugar para unirse, y como todas son agonistas e inhibitorias, si se juntan, pueden ocasionar la muerte (PIP, PIP, PIP, RIP). Es tan ubicuo como el glutamato, se encuentra en muchas neuronas y su principal función es controlar al glutamato y que no haya un exceso de excitación. Se encuentra sobretodo a nivel de la corteza en interneuronas, pero también en  neuronas de proyección. Un defecto de GABA se relaciona con ansiedad, por eso las benzodiazepinas se dan también como ansiolíticos, también se relaciona con epilepsia y también un defecto de esta se relaciona con la enfermedad de Huntington. Neuropéptidos Cadenas de aminoácidos (máximo unos 20) que tienen una síntesis distinta (se sintetizan en el RER, se procesan en el aparato de golgi). Todos sus receptores son metabotrópicos, y suelen actuar como neuromoduladores, vía del segundo mensajero. Además no tienen mecanismos específicos de eliminación, no hay proteínas transportadoras ni enzimas específicas, por tanto su eliminación es mucho más lenta. Dos grupos: -​ Opioides u opiáceos endógenos: Se llaman así porque su fórmula química es muy similar a la del opio (los opiáceos son las drogas). Hay tres familias: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. En conjunto se caracterizan por tener 4 efectos importantes: Son analgésicos, producen analgesia, disminuyen la transmisión de la información de estímulos dolorosos (dolor) y actúan sobre la sustancia gris periacueductal, que tiene receptores para estas moléculas. También tiene un efecto sedativo, porque inhibe la formación reticular ascendente. También generan un efecto de bienestar porque actúan sobre la vía del refuerzo cerebral, y por eso la mayoría de ellos son adictivos. Y por último algunos de ellos inhiben la respuesta de defensa. Las endorfinas pueden actuar dificultando la consolidación de algunos tipos de memoria. Los principales agonistas de estos neurotransmisores son el opio y sus derivados, como la morfina, la heroína (inhibe las respuestas defensivas), la codeína (se da en muchos fármacos como vehículo, hay paracetamol con codeína, que es mucho más rápido y potencia el efecto del paracetamol) y también la metadona (es el fármaco que se utiliza para intentar desenganchar a los adictos a la heroína, pues no tiene efecto reforzante, por lo que no es adictivo). Mientras que el principal antagonista es la naloxona (se suministra en caso de sobredosis). Al hacer deporte se liberan muchos opiáceos endógenos, por eso se genera una sensación de bienestar y por eso también puede generar adicción. -​ Hipofisarios: Se llaman así porque son dos: la vasopresina y la oxitocina, y al igual que ocurre con la adrenalina y la noradrenalina, pueden actuar como neurotransmisores o como hormonas, y se conoce mucho más su función como hormonas que como neurotransmisores, su función es distinta pero complementaria. La vasopresina: se conoce también como hormona antidiurética, y actúa sobre los vasos sanguíneos disminuyendo la cantidad de orina para provocar la retención de líquidos. Como neurotransmisor actúa sobretodo en circuitos del hipotálamo activando la sensación de sed y motivándote a tomar líquido. La oxitocina como hormona se libera en las contracciones del parto y las del pecho para la liberación de leche, y como neurotransmisores intervienen en la formación de afecto y vínculo. También se libera durante el orgasmo y ayuda a establecer vínculo con la pareja. Estas dos hormonas se encuentran en niveles bajos en especies polígamas, y en niveles altos, en especies monógamas, en humanos niveles altos se relacionan con fidelidad. Tema 11: Genes y expresión genética Todo el conjunto de genes de una especie es el genoma. Actualmente se considera que la especie humana tiene entre 19-20 mil genes. Los genes son fragmentos de ADN que forman cromosomas (los humanos tenemos 23 pares). Estos cromosomas contienen la mayoría del ADN, que es el nuclear, aunque hay algunos que se encuentran en la mitocondria, y se heredan únicamente por parte materna. Tanto el ADN como el ARN son polinucleótidos (unión de muchos núcleos), y tiene 3 moléculas: un fosfato, un azúcar y una base nitrogenada. El ADN es una cadena doble complementaria, y el ARN una cadena única. El ADN no hace nada, es como un libro de texto, quienes ejecutan la información son las biomoléculas, sobre todo las proteínas. Si un gen no da lugar a una biomolécula, no se expresa. Expresión génica Para que un gen se exprese se han de dar una serie de procesos: En primer lugar, la transcripción (copiar la información de un gen en una molécula de ARN, que después de madurar abandona el núcleo y se dirige a los ribosomas, donde tendrá lugar la traducción). Dentro de un gen hay distintas regiones, hay regiones codificantes, que son las que llevan información para sintetizar la proteína o biomolécula, pero también hay regiones no codificantes, regiones de ADN que no darán lugar a proteínas. Entre estos fragmentos no codificantes, tenemos que muchas de estas regiones actúan como regiones reguladoras, las más importantes son: la región reguladora (marca el principio de un gen, y es donde se unen proteínas reguladoras) y la finalizadora (marca el final de un gen). La región promotora es donde se une el complejo enzimático polimerasa, pero es poco específica y necesita que se le unan otras proteínas que se denominan factores de transcripción. Dentro de la región codificante se encuentra la información fragmentada en fragmentos codificantes y fragmentos de ADN que no son codificantes. Hay un proceso de maduración por el cuál se eliminan los intrones y se empalman los exones, y ahí tenemos el ARN mensajero. Una vez llegue a los ribosomas se dará la transcripción. Hay 64 codones y 21 aminoácidos, por lo que es redundante, más de un codón puede dar lugar al mismo aminoácido, cosa que puede ser beneficioso para enfermedades genéticas, pues al dar lugar al mismo aminoácido no hay síntomas. No presenta ambigüedades y no tiene supersticiones. Es universal y tiene señales de inicio y finalización. Regulación genética Salvo por alguna excepción (ej: gametos, glóbulos rojos), todas las células tienen todo el genoma (información genética), pero eso no significa que la utilice toda, sino que está muy regulada. Hay regulación a largo plazo (guarda relación con los procesos de desarrollo. Una neurona y una célula muscular tienen todos los genes, cada célula decide qué genes quiere dejar activos y cuáles inactiva a largo plazo) y regulación a corto plazo. -​ A largo plazo son genes que en determinadas células se inactivan de manera estable y permanente. Están inactivos hasta un punto, por lo que están muy relacionados con el desarrollo y la pubertad. -​ A corto plazo hace referencia al conjunto de genes que están activos en una célula y regulan cuándo y en qué cantidad deben expresarse. Se relaciona con el metabolismo y el funcionamiento de la célula. Un mismo gen puede estar regulado a varios niveles. Se regula modificando la estructura de la cromatina, a este nivel normalmente se regula la actividad a largo plazo, pero luego los genes pueden regular a corto plazo su granulación y/o transcripción, pero también se puede regular a través de la transcripción y maduración del ARN mensajero, regulando su estabilidad. También se regula en la producción en los ribosomas, y una vez se ha producido la transcripción, hace cambios en la traducción. Interacción del genotipo y el ambiente Cualquier característica física, fisiológica, intelectual… viene determinada por el genotipo y el ambiente, pero también es muy importante la interacción entre estos. Por ejemplo, si ponemos a una persona al sol dos horas, cada persona reaccionará de una forma distinta, una se quemará, mientras que otra se pondrá morena. El ambiente puede hacer dos cosas sobre el gen: -​ Provocar mutaciones, estas son al azar, y alguna vez estas dan una variante que permite evolucionar a la especie, pero la mayor parte de veces se relaciona con las enfermedades genéticas. -​ Puede regular su expresión génica sin modificar la secuencia de base, es decir, sin provocar mutaciones. Estos cambios se conocen como cambios epigenéticos (por encima de la genética, más allá). La epigenética estudia como el ambiente modifica la expresión de los genes, como podemos modificar su nivel de expresión. De esta forma todo lo que pasa en nuestra vida deja marca en nuestros genes. El gen tiene regiones reguladoras que pueden ser de 2 tipos: -​ Algunas en las que se unen proteínas reguladoras represoras que al unirse a una región moduladora impiden que se de la transcripción del gen. -​ Otras proteínas reguladoras activadoras, que al unirse a las regiones reguladoras activan el inicio de la transcripción del gen, este proceso es algo complejo, para que un gen empiece la transcripción necesita que se una el complejo enzimático ARN polimerasa a la región promotora del gen con un conjunto de factores de transcripción, no sirve cualquier conjunto, además necesita que se unan proteínas  reguladoras activadoras y que no hayan unidas proteínas reguladoras represoras. Hay una molécula llamada correpresor que activa la proteína reguladora represora para que “apague” el gen activo, haciéndolo inactivo o al revés, hay genes inactivos y la molécula inductora se une a la molécula represora y la separa del gen, activándolo. El factor ambiental puede ser un neurotransmisor, una hormona, un fármaco, una droga, un alimento, alguna molécula del sistema inmunitario. Regulaciones epigenéticas -​ Condensación del ADN: Espiralización. Si el ADN está muy espiralizado, el ARN polimerasa es incapaz de leer la información genética del ADN. Cuando se condensa se espiraliza. La mejor manera de condensar un gen es espiralizarlo o condensarlo para siempre. Corpósculo de Barr. -​ Modificación de histonas. -​ Metilación: Sirve tanto para el largo plazo como para el corto plazo. Metilar un gen es añadirle una molécula química en las citosinas, un grupo metilo es CH3, por lo que al metilarlo, se le puede poner un grupo de H3, y esto no altera la genética, pero sí modifica su expresión. Se metilan sobretodo en lo que denominamos islas CG (citosina-guanina). A mayor metilación, menor expresión del gen, a menor metilación, mayor expresión. El ambiente determina que metilemos o no genes, la alimentación, ejercicio físico, consumo de drogas… Pero no todos los genes son dianas de metilación. El grado de metilación es hereditario, por lo que si fumo embarazada, a mi hijo le paso los genes y la metilación. Por lo que los gemelos nacen completamente idénticos, pero con el tiempo cada uno busca su ambiente y cambia su epigenética. Los gemelos con el tiempo se vuelven discordantes a trastornos mentales, por ejemplo de esquizofrenia, uno la desarrolla y otro no, pese a que en el nacimiento eran genética y epigenéticamente iguales. El epigenoma va cambiando a lo largo de nuestra vida y el epigenoma puede ser distinto en partes concretas del cuerpo. Las ratas nacen con los genes de respuesta al estrés metilados, que se puede reducir con una conducta materna adecuada. Esto también ocurre en humanos, los niños que sufren malos tratos en su infancia, de mayores tienen niveles muy altos de glucocorticoides, lo que se traduce en alteraciones conductuales. Tema 12: Desarrollo del Sistema Nervioso Introducción El desarrollo del sistema nervioso es un proceso complejo que se inicia muy pronto en el desarrollo embrionario y que será el resultado de la expresión del programa genético que dirige la morfogénesis general del individuo. El equilibrio entre expresión e inactivación génica dirigirá los procesos de diferenciación celular, clave para el desarrollo de todas las estructuras del cuerpo. El desarrollo del sistema nervioso, en concreto, se iniciará con la diferenciación de un grupo de células, las cuales quedarán determinadas para formar el tejido nervioso, a partir de las cuales aparecerán las primeras estructuras neurales. A partir de ese momento, se establecerá la distinción entre neuronas y células gliales, las células migrarán a su destino, se agruparán en estructuras y establecerán conexiones entre ellas. Todos estos procesos configurarán la estructura básica del sistema nervioso, que se verá modificada por el ambiente en el que se desarrolle el individuo a lo largo de su vida, dando como resultado un sistema nervioso único en cada individuo. Gastrulación El proceso de morfogénesis del sistema nervioso, a través del cual el sistema nervioso adquirirá la configuración característica de su especie, comienza en breve durante el desarrollo embrionario. Hacia la tercera semana de gestación, el embrión presenta una estructura aplanada en forma de disco (el disco embrionario) en el que se pueden distinguir dos capas de células: el hipoblasto y el epiblasto. El proceso de la gastrulación comportará una reordenación de estas células, como consecuencia de la cual se formará un disco con tres capas de células: el endodermo (la más interna), el ectodermo (la más externa) y el mesodermo (intermedia). De estas tres capas se formarán todos los tejidos y estructuras del organismo. El sistema nervioso, concretamente, se originará a partir del ectodermo. Neurulación El inicio del desarrollo del sistema nervioso viene marcado por el proceso de neurulación. La neurulación se inicia con la inducción neural del ectodermo, en la que un grupo reducido de células del ectodermo quedará diferenciado a neuroectodermo. A continuación, la proliferación de células del neuroectodermo dará lugar a la formación de la placa neural en la superficie dorsal media del disco embrionario. A continuación, aparecerán en la placa neural, el surco neural y, a los lados, los pliegues neurales. Con los días, los pliegues neurales se irán acercando hasta fusionarse desde el centro de la placa hacia los extremos, dando origen al tubo neural. Del tubo neural se originarán todas las estructuras del sistema nervioso central. Simultáneamente, las partes externas del pliegue neural se separarán del ectodermo y se fusionarán, dando lugar a la cresta neural, la cual queda inicialmente en posición dorsal entre el tubo neural y el ectodermo para después dividirse y adoptar una posición lateral. De la cresta neural se formará el sistema nervioso periférico. Hacia la cuarta semana de gestación, los extremos del tubo neural, llamados neuroporos rostrales y neuroporos caudal, ya han tenido que cerrarse. Anencefalia: nacimiento sin haber desarrollado el encéfalo Estadio de 3 y 5 vesículas Una vez cerrado el neuroporo rostral (alrededor del 25º día de vida embrionaria), el tubo neural experimentará una rápida transformación que marcará el inicio de la formación de las diferentes divisiones del encéfalo. En concreto, hacia el final de la cuarta semana de gestación, la porción rostral del tubo neural presenta una curvatura (la curvatura encefálica) y se produce un engrosamiento, dando lugar a la aparición de 3 vesículas primarias: prosencéfalo (o encéfalo anterior ), mesencéfalo (o encéfalo medio) y rombencéfalo (o encéfalo posterior). La parte caudal del tubo neural no se verá afectada por este proceso de formación de vesículas. Una semana más tarde, el prosencéfalo se dividirá en telencéfalo y diencéfalo y el rombencéfalo, en metencéfalo y mielencéfalo, mientras que el mesencéfalo se mantendrá como una sola vesícula. Este estadio del desarrollo del sistema nervioso recibe el nombre de estadio de 5 vesículas secundarias. Del telencéfalo se originarán los hemisferios cerebrales, tanto la corteza como las estructuras subcorticales (p.ej., ganglios basales, hipocampo y amígdala). Lo componen: coliclos, sustancia negra, núcleo rojo, (area tegmental ventral, etc) y parte del cerebelo, tubo neural, por su parte, dará lugar al sistema ventricular. En la siguiente tabla se sintetiza el origen de las estructuras maduras a partir de las vesículas del tubo neural: Fases de formación A partir del establecimiento del estadio de 5 vesículas, el proceso de morfogénesis del sistema nervioso supone la transformación de la pared del tubo neural (neuroepitelio). La secuencia de eventos detrás del desarrollo del sistema nervioso son: 1)​ Proliferación: El primer paso en el desarrollo del sistema nervioso consiste en un importante incremento del número de células. La pared del tubo neural en el estadio de 5 vesículas es una capa delgada llamada neuroepitelio en la que se encuentran las células madre del sistema nervioso. Será a partir de estas células madre del sistema nervioso que, por un intenso proceso de división celular, se originarán todas las células que formarán las distintas estructuras del cerebro. Este intenso proceso de división celular empezará una vez se cierre el neuroporo rostral. Las células madre del sistema nervioso se dividirán en más células madre hasta que por cambios en la expresión génica se convertirán en células progenitoras. Estas células progenitoras podrán experimentar más ciclos de división celular, como consecuencia de los cuales se originarán más células progenitoras y futuras neuronas y células gliales. Neuroepitelio con células madre del sistema nervioso: Origen secuencial de las células del Sistema Nervioso: A pesar de que el proceso de proliferación se produce principalmente durante la gestación, se conocen algunas regiones cerebrales que conservan cierta capacidad de proliferación en el cerebro adulto, como por ejemplo, el bulbo  olfatorio o el hipocampo. La renovación de células en estas estructuras se explicaría por la presencia en la edad adulta de células madre del sistema nervioso en regiones cerebrales como la zona subventricular, el revestimiento de los ventrículos laterales o el giro dentado del hipocampo. 2)​ Migración celular: Dado que el proceso de división celular que permitirá obtener el elevado número de células que formarán el sistema nervioso tiene lugar en una zona muy restringida cercana a los futuros ventrículos, es imprescindible que las neuronas que se van originando en este proceso de división se desplacen hasta la región del cerebro donde desarrollarán su actividad, proceso que recibe el nombre de migración celular. Este proceso de migración es altamente dependiente de señales (p.e., relina) presentes en la matriz extracelular que orientarán el movimiento de las neuronas en desplazamiento hasta su destino. Buena parte de las células también se ayudarán para su migración de la glía radial, la cual extiende proyecciones desde la zona ventricular hasta la superficie del encéfalo en desarrollo (superficie pial) que sirven de soporte mecánico por el desplazamiento de las neuronas en migración. Las neuronas en migración interactuarán con esta glía radial mediante moléculas que facilitarán el reconocimiento entre ambas células, llamadas moléculas de adhesión celular neurona-glia. El papel de la glía radial es especialmente importante para guiar las tandas de migración que darán lugar a la formación de las 6 capas de la corteza. Estas capas se formarán siguiendo un patrón de adentro hacia afuera, es decir, primero se forman las capas más internas y seguidamente, las más externas. Una vez completado el proceso de migración, una parte de la glía radial podrá diferenciarse en otros tipos de células y asumir otras funciones (p.e., astrocitos), otra parte degenerará y otra permanecerá en el encéfalo para guiar a la migración en etapas postnatales. 3)​ Diferenciación: Por mitosis se originan células indiferenciadas que reciben el nombre de neuroblastos y glioblastos. Todavía no presentan el aspecto de neuronas o células gliales maduras. Aunque la diferenciación celular es un proceso gradual que se inicia desde los primeros momentos del desarrollo, nos referimos en este apartado al proceso por el que las neuronas en desarrollo adquirirán sus características morfológicas y fisiológicas definitivas (y también las células gliales). Los cambios más evidentes en este proceso de diferenciación serán la aparición de una proyección que se diferenciará como axón y el desarrollo de la arborización dendrítica. Este proceso de diferenciación es el resultado de la combinación de un patrón de expresión genética específico de cada neurona y el efecto de señales presentes en la matriz extracelular. Un ejemplo de este tipo de señales es el que ejerce la semaforina. Esta proteína presente en la matriz extracelular produce un  efecto diferente en el crecimiento de las dendritas y del axón muy importante para el correcto desarrollo de estas estructuras. Mientras que las dendritas crecen en dirección a las zonas de máxima concentración de semaforina, el axón tenderá a crecer en sentido opuesto, lo que permitirá la correcta diferenciación de algunas poblaciones neuronales en las que la arborización dendrítica y el axón deben dirigirse en sentido opuesto. http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/neuronal_developme nt.html 4)​ Formación de vías de conexión 5)​ Establecimiento de conexiones 6)​ Muerte neuronal Todas las estructuras cerebrales se desarrollarán siguiendo esta secuencia, aunque no todas lo harán en el mismo momento. Tema 13: Maduración del Sistema Nervioso Formación de la sinapsis y muerte neuronal. Formación de sinapsis Para formar la sinapsis de forma correcta hay varias etapas: -​ Hay que formar las conexiones. Aquí hay dos aspectos importantes: los conos de crecimiento y los filopodios explican como se forman las neuritas y el axón, y el otro punto es como saben cuál es su diana (hacía donde tiene que crecer). Las neuronas se forman a partir de la creación de una estructura llamada cono de crecimiento, en este se añade un centriolo, que organiza los microtúbulos, y está especializada en identificar la vía por la que tienen que crecer las dendritas. Esto lo consigue originando filopodios (digitaciones contráctiles de la membrana, como dedos) que pueden estirarse o contraerse, hasta que una de las veces que se estira queda enganchado al medio, donde organiza los microtúbulos y los hace crecer. Para saber a hacia donde tienen que crecer, hay tres hipótesis, todas se consideran ciertas: -​ Las dianas liberan factores neurotróficos que van creciendo a segmentos y dianas. -​ Hipótesis de la quimioafinidad: Dentro del cono de crecimiento, en las dianas y en el medio externo, hay moléculas químicas que se denominan factores neurotrópicos, estos tienen atracción hacia algunos de estos factores neurotrópicos y repulsión hacia el medio y las dianas. -​ Fasciculación: Los factores neurotrópicos se unen formando fascículos de axones en crecimiento. El axón pionero hace todo el trabajo abriendo camino Establecimiento de conexión Tiene que madurar la sinapsis. Un cono de crecimiento crece, y al llegar con su diana, la neurona presináptica debe empezar a sintetizar neurotransmisores y los almacena en vesículas o gránulos y forma las zonas activas (zonas especializadas en liberar el neurotransmisor). A medida que la sinapsis comienza a funcionar estas estructuras se estabilizan y se refinan para asegurar una comunicación eficiente entre las neuronas. Muerte neuronal Se generan muchas más neuronas de las necesarias, por lo que las eliminamos por apoptosis y reorganizamos la sinapsis. Se considera que esto es una manera de esculpir nuestro cerebro durante el desarrollo. 1ero: Generamos un exceso de neuronas. 2ndo: Decidimos las que se quedan y las que no. Cada neurona tiene una capacidad sináptica (máximo de sinapsis que una célula postsináptica puede tolerar o resistir). La apoptosis se inicia con el comienzo de funcionamiento de la vía. Las dianas postsinápticas no pueden sintetizar factores neurotróficos suficientes para las neuronas presinápticas, por lo que estas, compiten entre sí por conseguir factor neurotrófico de las dianas. Las que no lo consiguen se suicidan mediante apoptosis, mientras que las que sí, se fortalecen. El exceso neuronal por déficit de apoptosis se relaciona con autismo y esquizofrénia. Proceso de maduración del encéfalo Sigue un patrón. La corteza cerebral es la última región en madurar, y por tanto la última en la que se produce apoptosis. Las primeras áreas en madurar son las primarias, después las áreas de asociación unimodal y las últimas las áreas de asociación multimodal. La última zona donde se finaliza la apoptosis es en el prefrontal, que comienza a madurar en la adolescencia y termina entre los 20 y los 25 años. Lo que está maduro en la adolescencia es el límbico (recompensa a corto plazo), lo que los hace impulsivos y con emociones muy intensas. Mielinización Se produce la sustancia blanca. Nacemos con muy poca cantidad de mielina, pese a que empieza a formarse muy pronto, sobre el tercer mes de gestación. La formación de mielina tiene un patrón concreto, donde primero se forma la mielina en el sistema nervioso periférico, luego en el central, y sigue un patrón de caudal a rostral, yendo de la médula a la corteza. El haz corticoespinal inicia su mielinización de abajo hacia arriba y tiene una función primordial en el mantenimiento de la postura, el tono de los músculos de extremidades y del tronco. Se finaliza antes de los 2 años de vida postnatal. El cuerpo calloso finaliza la mielinización en la adolescencia. La vía de asociación entre la corteza prefrontal y los lóbulos temporal y parietal del mismo hemisferio (ipsilateral) lo hace alrededor de los 30 años. A medida que aumentas la mielina, aumentas velocidad, pero también maduras en el desarrollo cognitivo. La mielinización comienza y finaliza antes en las mujeres que en los hombres. Plasticidad Capacidad del tejido nervioso para modificarse en respuesta al ambiente. Se modifica creando, eliminando o modificando sinapsis, entre otras muchas cosas. Es la base que nos permite el aprendizaje. Hay dos tipos de plasticidad: -​ Plasticidad experiencia esperada: y depende de periodos críticos (periodo de tiempo en el cuál el ambiente puede modificar una vía para hacerla funcional), pasado este periodo de tiempo, esta vía pierde o disminuye mucho la plasticidad. Se llama así porque para que maduren estas vías son típicos de la especie, y por tanto se espera -​ Plasticidad experiencia dependiente: Dura toda la vida, aunque disminuye con la edad. El que aprenda a tocar el piano tendrá un cerebro diferente que el que toque la guitarra.