Oxiinflamm 2.docx

494324 Desde el punto de vista biológico, el proceso de envejecimiento se puede definir como el deterioro progresivo y generalizado de las fun- ciones del organismo que lleva a una habilidad disminuida para reaccionar a los cambios y pre- servar la homeostasis adaptativamente. La homeostasis incluye...

494324 Desde el punto de vista biológico, el proceso de envejecimiento se puede definir como el deterioro progresivo y generalizado de las fun- ciones del organismo que lleva a una habilidad disminuida para reaccionar a los cambios y pre- servar la homeostasis adaptativamente. La homeostasis incluye todos los procesos que el or- ganismo emplea para mantenerse o adaptarse a las condiciones necesarias para la superviven- cia de forma activa. Existen tres sistemas fisio- lógicos encargados de mantener la homeosta- sis en el organismo y, por tanto, de la salud: el nervioso, el endocrino y el inmunitario, que se encuentran en comunicación continua, cons- tituyendo un sistema neuroinmunoendocri- no. Con el envejecimiento hay un declinar en la función de estos sistemas y en la comunica- ción entre ellos, que se traduce en una capaci- dad mermada para dar una respuesta adecuada a una variedad de estresores, lo que puede re- sultar en el aumento de la morbimortalidad en los individuos. Los cambios relacionados con la edad en los sis- temas homeostáticos se establecen a diferen- tes velocidades en cada sujeto, condicionando una diferente edad biológica o velocidad de en- vejecimiento en individuos con idéntica edad cronológica. La velocidad con la que estos sis- temas homeostáticos se deterioran recae en el establecimiento de una situación de estrés in- flamatorio y oxidativo crónico, lo que se cono- ce como teoría de la oxidación-inflamación del envejecimiento u oxi-inflamm-aging. En 2018, Franceschi definió los siete pilares del envejecimiento1. Seis pilares (la regeneración de células madre, el metabolismo, la proteostasis, el daño macromolecular, la adaptación al estrés y la epigenética) convergen como una serie de mecanismos interconectados en un mismo fe- nómeno, la inflamación, que constituye el sép- timo pilar. De esta manera, el deterioro de cual- quiera de los pilares promueve la inflamación, afectando posteriormente al resto de pilares ( FIGURA 1 ). Esta inflamación crónica, de bajo grado, estéril (que ocurre en ausencia de infec- ciones, por mecanismos endógenos) y que tiene lugar en el envejecimiento, es lo que se denomi- na inflamm-aging. La teoría del oxi-inflamm-aging es una de las más completas para describir cómo ocurre el proceso del envejecimiento. Según esta teoría, aunque el envejecimiento es un proceso mul- tifactorial, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales es el primer evento a tener en cuenta. Las relaciones entre los pilares se muestran por la red interconectada. Los pilares son compar- tidos por el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Teoría mitocondrial y de los radicales libres del envejecimiento Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso por el que ocurre el envejecimien- to. Entre ellas, la teoría de los radicales libres del envejecimiento, propuesta por Harman y posteriormente desarrollada por múltiples au- tores, es probablemente la más ampliamente aceptada2. Esta teoría propone que el enveje- cimiento es consecuencia de la acumulación de daño debido a la oxidación deletérea de las biomoléculas, secundaria a la alta reactividad de los radicales libres y las ROS producidas en nuestras células. Las ROS actúan como segundos mensajeros y coordinan múltiples vías moleculares en las células. Sin embargo, deben ser rápidamente neutralizadas por las defensas antioxidantes para evitar la generación de daño oxidativo a los diferentes componentes celulares. Todos los organismos aeróbicos han desarrollado defensas antioxidantes para mantener estas ROS en rangos apropiados. Con el envejecimiento aparece un desequilibrio entre los componentes oxidantes y antioxidantes a favor de los primeros, con una producción incontrolada de oxidantes y una disminución de las defensas antioxidantes, generando lo que se conoce como estrés oxidativo. El establecimiento de este estrés oxidativo expone a las células a un medio prooxidante que supone la acumulación de daño de las diferentes biomoléculas (proteínas, lípidos y ácidos nucleicos), la pérdida de función y la muerte celular. En la célula existen varias fuentes de ROS, como el retículo endoplasmático, el núcleo, los peroxisomas e incluso el aparato de Golgi; sin embargo, la teoría de los radicales libres mitocondriales propuso que la producción de ROS mitocondrial (mitROS) es la más relevante en el proceso del envejecimiento. La producción de ROS a través de la familia de las oxidasas del NADPH (NOX) se considera una de las mayores fuentes de ROS en las células eucarióticas. Las mitocondrias, pese a que suelen presen- tar una generación de ROS relativamente baja, bien controlada y regulada, pueden ser muy relevantes en el envejecimiento. La razón detrás de eso, sugerida previamente, es la presencia de ADN en esta organela. El ADN mitocondrial (mtDNA) puede ser fácilmente dañado por las mitROS presentes en su vecindad por su carencia de histonas, que lo hace más vulnerable al estrés oxidativo. Este daño al mtDNA altera la homeostasis de la mitocondria y la función de estas organelas, deteriorando la función celular. Esto es especialmente relevante en células posmitóticas que no pueden regenerar completamente las mitocondrias, donde se sugiere que comienza el proceso del enve- jecimiento. La evidencia reciente muestra que el daño oxidativo al mtDNA genera fragmen- tos de mtDNA que pueden viajar a otras orga- nelas, como el núcleo, e insertarse en el ADN nuclear (nDNA), amplificando el daño alrede- dor de la célula. Para apoyar esta idea, se ha ob- servado que la acumulación de fragmentos de mtDNA en el nDNA aumenta con el enveje- cimiento, y que se revierte por la rapamicina, un tratamiento que incremen- ta la longevidad. Además, estos fragmentos de mtDNA e incluso los de nDNA pueden ser libera- dos fuera de la célula a los flui- dos extracelulares y recircular al torrente sanguíneo, alcanzando otras localizaciones alejadas del tejido en el que fueron producidas y desencadenando la activación de células inmunes. Por todo lo mencionado, el estrés oxidativo se establecería como la primera causa del envejecimiento. Esta oxidación relacionada con la edad ocurre a diferentes niveles (molecular, celular, tejido, organismo) y en todos los organismos multicelulares, incluyendo los sujetos humanos. Por esta razón, el estrés oxidativo debería ser considerado como la base de las nueve “características distintivas del envejecimiento” (9 Hallmarks of Aging), descritas en 2013 por López-Otín et al.3, ac- tualizada en 2022 en las “12 marcas del enve- jecimiento”4 que sentó las bases sobre los po- sibles biomarcadores moleculares y celulares del envejecimiento. Estos 12 marcadores son la inestabilidad genómica, el acortamiento de telómeros, las alteraciones epigenéticas, la pér- dida de proteostasis, el cese de la macroautofa- gia, la senescencia celular, la desregulación en la detección de nutrientes, el agotamiento de células madre, la alteración de la comunicación intercelular, la disbiosis y la inflamación cróni- ca ( FIGURA 2 ), estando todas ellas interconec- tadas y con un posible origen en la producción de mitROS y el consecuente establecimiento del estrés oxidativo. Oxidación e inflamación, siempre juntos. Oxi-inflamm-aging Aunque el inflamm-aging no se incluye como una de las nueve marcas del envejecimiento, está uni- versalmente aceptado que el envejecimiento se caracteriza por una inflamación crónica de bajo grado a nivel sistémico. Sin embargo, las células inmunes necesitan producir mediadores proin- flamatorios para llevar a cabo sus funciones de- fensivas. Por ello, la inflamación no es un fenó- meno negativo per se, dado que es necesaria para mantener la vida a través de un esfuerzo cons- tante para preservar la integridad del individuo. Esta respuesta debe estar estrechamente regu- lada y terminar rápidamente tras la resolución del agente dañino, lo que se consigue principal- mente precipitando una respuesta antiinflama- toria por las células inmunes. Sin embargo, con- forme envejecemos, este proceso inflamatorio transitorio se vuelve crónico. El estrés inflama- torio crónico se establece, como se ha descrito previamente, cuando se produce un desequili- brio entre los componentes proinflamatorios y antiinflamatorios en favor de los primeros. Una de las teorías para explicar este proceso es que esto puede deberse a la persistencia de restos antigénicos o por deterioro de los sistemas re- gulatorios de la respuesta inmune. Este estrés inflamatorio crónico puede ser el resultado del establecimiento de estrés oxidativo crónico por parte de la actividad del sistema inmune. Actualmente está claro que la oxidación y la in- flamación son procesos relacionados, dado que la producción excesiva o descontrolada de ra- dicales libres puede inducir una respuesta in- flamatoria, y los radicales libres son efectores inflamatorios. De hecho, tanto la oxidación co- mo la inflamación ocurren cuando el sistema inmune responde a la invasión por patógenos. Esta inflamación crónica se caracteriza por la infiltración de los tejidos por células inmunes mononucleares (monocitos, macrófagos y lin- focitos), que producen ROS y mediadores in- flamatorios para proteger al individuo pero, al mismo tiempo, generan daño tisular y fibrosis. Por ello, una respuesta oxidativa activa y con- tinua por las células inmunes puede derivar en daño celular debido a la sobreproducción de ROS, que a su vez pueden reclutar otras células inflamatorias que llevan a producción de oxi- dantes y respuestas proinflamatorias adiciona- les que amplifican el daño celular. Se han propuesto diferentes rutas que median la conexión entre la inflamación y la oxidación. Continuando con la idea de que la producción de mitROS es el primer evento en el proceso de envejecimiento, se ha demostrado que los frag- mentos de mtDNA generados por el escape de ROS en la mitocondria actúan como marcado- res moleculares asociados al daño (DAMPs), y éstos pueden unirse a receptores de reconoci- miento de marcadores (PRR), activando el fac- tor de transcripción nuclear kappa-β (NF-κβ) y favoreciendo la expresión de citocinas proin- flamatorias, lo que potencia el proceso de in- flamm-aging. Es también conocido que mi- tROS puede activar NACHT, LRR y dominios PYD que contienen el inflamasoma de la pro- teína 3 (NLRP3), que lleva a la secreción de ci- tocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-18. Basándose en esta conexión entre la oxidación y la inflamación, la teoría oxidativa-inflamatoria del envejecimiento proporciona una visión más completa e integradora de los procesos en re- lación con el envejecimiento. El envejecimien- to sería la consecuencia del estrés oxidativo crónico, asociado con estrés inflamatorio, que puede causar el deterioro de la función de las cé- lulas del individuo, pero que tendrían un mayor impacto en los sistemas homeostáticos, esto es, el sistema nervioso, endocrino e inmune, que ex- plicarían la capacidad reducida de mantener la homeostasis que ocurre con el envejecimiento y tiene como consecuencia una mortalidad y mor- bilidad asociadas. Lo que es más, esta teoría in- trodujo la participación del sistema inmune en la proporción de oxidación e inflamación que aparece con el envejecimiento. Dado que las cé- lulas inmunes necesitan producir componentes oxidantes e inflamatorios para llevar a cabo su función defensiva, cuando no se encuentran bajo control pueden causar la generación de estrés oxidativo-inflamatorio que no solo causaría un deterioro funcional (inmuno- senescencia), sino que también aumenta el número de estresores en el cuerpo, acelerando el proceso de enveje- cimiento. Los fagocitos son el principal tipo de célula inmu- ne que genera oxidantes a través del “estallido respira- torio” en el que participan la oxidasa del NADPH y la xantina oxidasa (XO), propuestos como clave del oxi-inflamm-aging. El impacto de la inmunosenescencia en el oxi-inflamm-aging El establecimiento de una si- tuación de estrés oxidativo crónico, como base del enveje- cimiento, ocurre en todas las cé- lulas del organismo. Sin embargo, en las células del sistema inmune, al ser uno de los principales sis- temas reguladores, las consecuen- cias se reflejan en un espectro más amplio de daños en todo el orga- nismo. Además, todos los cambios y reorganizaciones que las célu- las inmunes experimentan con la edad, la llamada inmunosenescencia, tienen consecuencias en el organismo, como una peor respuesta a la vacunación, una capacidad me- nor para mediar respuestas anticancerígenas, más oxidación e inflamación, acumulación de células senescentes y daño tisular, así como au- toinmunidad y pérdida de control sobre infec- ciones persistentes. La inmunosenescencia determina, en gran me- dida, las alteraciones en la respuesta y las fun- ciones inmunitarias en los ancianos: genera múltiples cambios en el sistema inmunológi- co, como la producción células B y T disfun- cionales, monocitos, células asesinas naturales o Natural Killer (NK) y neutrófilos, involución tímica y una disminución en la producción de células T. Existe una alteración en los perfi- les Th1/Th2 y la aparición de un perfil de riesgo inmunológico caracterizado por una relación CD4/CD8 invertida y un aumento en el número de células de memoria CD3+ CD8+ CD28-. Se ha comprobado tam- bién que unos niveles reducidos de interferón (IFN)-γ y niveles eleva- dos de interleucina (IL) 4 e IL-10 se asocian con una mayor sus- ceptibilidad a la infección5. Estos cambios se cree que son el resultado de la historia in- munológica de cada individuo como adaptación a las circuns- tancias de las personas mayo- res (por ejemplo, la mayor necesidad de células T citotóxicas debido al aumento de células tumorales, o la ausencia de necesidad de mantener T naïve por la baja probabilidad de descubrir nuevos antígenos en edades muy avanzadas). Sin embargo, aunque estos cambios puedan ser adaptativos, al mismo tiempo pueden producir daño en el organismo, ya que, por ejemplo, la disminución de células T CD4 puede causar que algunas respuestas agudas no terminen a tiempo y sigan causando oxidación e inflamación. En este contexto, se hapropuesto que el aumento de una subpoblación puede ser compensatorio debido a la función reducida de la célula: si estas células realizan su función de forma menos eficiente, se requerirá un mayor número de las mismas. Además, algunos estudios muestran que incluso la función de una subpoblación específica de células puede cambiar con el envejecimiento. Por ello, parece razonable pensar que el estudio de la capacidad funcional de las células inmunes, más que las subpoblaciones existentes, debe ser el objetivo al evaluar los cambios relacionados con la edad que pueden tener impacto en la velocidad de envejecimiento. A nivel endotelial, la inmunosenescencia causa una adherencia de los neutrófilos y leucocitos al mismo, impidiendo la migración a lugares po- tenciales de infección, así como una menor capacidad de quimiotaxis para moverse hacia estos puntos. El deterioro de estas funciones se cree que es causado por el aumento de estrés oxidativo en estas células y en el endotelio, lo que estimula la producción de integrinas y cadherinas, que a su vez favorece la unión al endotelio y hace más dificultosas sus habilidades de migración, un hecho que se traduce en una mayor incidencia de infección. Otra función que se ve disminuida con la edad es la capacidad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, lo que resulta en la persistencia de neutrófilos oxidativos e inflamatorios en los lugares dañados, contribuyendo a un fallo en los mecanismos que promueven la resolución de la inflamación y llevando, en último lugar, a daño tisular e incluso a la mortalidad. Los macrófagos presentes en los tejidos son cla- ve también en la eliminación de células senescentes. Por un lado, la capacidad fagocítica disminuida de estas células puede favorecer la agresión por agentes infecciosos y, al mismo tiempo, puede causar daño en los tejidos y acumulación de células apoptóticas y senescentes en nuestro cuerpo, lo que contribuye a una activación persistente de las células inmunes y, con ello, a más oxidación e inflamación. Algo similar ocurre con la proliferación de linfocitos T en respuesta a un mitógeno, que se encuentra disminuida en las personas mayores. La proliferación, activación y secreción de citocinas por las células T se regula por el ROS intracelular, fundamental en la homeostasis de células T periféricas. Sin embargo, una exposición prolongada y excesiva a concentraciones elevadas de ROS induce disfunción inmune, inhibiendo la proliferación de células T y llevando a la apoptosis. La actividad NK, que es la capacidad de las células inmunes para destruir una célula cancerígena o una célula infectada por virus, también se altera con la edad, y es uno de los parámetros que se ha encontrado más relacionado con la susceptibilidad a sufrir infecciones y el aumento de la mortalidad con el envejecimiento. La eliminación de células senescentes mediada por células NK es esencial en la homeostasis de los tejidos y en la limitación del crecimiento tumoral. Por ello, una disminución de esta función relacio- nada con la edad resulta en una acumulación de células senescentes en algunos tejidos y a una proliferación descontrolada de células tu- morales. Inmunosenescencia, oxi-inflamm-aging y senescencia celular Tras la inmunosenescencia subyace la acumu- lación de células senescentes que ocurre con la edad. La senescencia celular tiene un papel homeostático, ya que promueve la eliminación de células potencialmente cancerosas y parti- cipa en la curación de heridas y en la repara- ción de tejidos, entre otros procesos. La senes- cencia celular se caracteriza por una detención irreversible del ciclo celular, daño en el ADN, remodelación de la cromatina, un aumento en la actividad de la β-galactosidasa asociada a la senescencia, cambios en las vías de señaliza- ción metabólica (mTOR/AMPK), alteración de la producción de mitROS, hipertrofia celular y el desarrollo del fenotipo secretor característi- co asociado a la senescencia (SASP), del inglés Senescence-Associated Secretory Phenotype6,7. Este fenotipo hace referencia al conjunto de cambios moleculares expresados por las células senescentes, que se caracteriza por la secreción de múltiples factores de señalización solubles (interleucinas, quimiocinas, factores de creci- miento), proteasas, proteínas insolubles y com- ponentes de la matriz extracelular8. La composi- ción de este fenotipo es variable y actúa como un arma de doble filo; tiene efectos beneficio- sos, como permitir el reclutamiento del sistema inmune hacia lesiones premalignas y promover la reparación de los tejidos dañados, pero tam- bién perjudiciales, ya que a medida que los orga- nismos envejecen, se observa una acumulación no lineal y específica de tejido de células senes- centes que eventualmente afecta las funciones de los órganos. A través del SASP, las células se- nescentes liberan mediadores proinflamatorios que atraen células inmunes como macrófagos, NK o células T citotóxicas, capa- ces de reconocer y eliminar las células no funcionantes o malig- nas, promoviendo la homeosta- sis del organismo. Sin embargo, el declinar de la función inmune asociado a la edad causa una acu- mulación de células senescentes de forma crónica que daña al or- ganismo al promover la forma- ción de tumores, la inflamación y la disfunción tisular. Por ello, es el deterioro del sistema inmune relacionado con la edad el que promueve que la senescencia pase de ser un proceso temporal y homeostático a una situación crónica y dañina ( FIGURA 3 ). La inmunosenescencia se ha pro- puesto también como causa del inflamm-aging. Las células in- munitarias envejecidas con ca- pacidad citotóxica disfuncional originan una inmunovigilancia deficiente, con la consiguiente eliminación ineficiente de células senescentes, lo que resulta en su acumulación y aumento de los procesos inflamatorios. Además, las células inmunitarias también experimentan senescen- cia celular con la edad. Por ello, su eficacia en la eliminación de células senescentes puede estar sujeta a regulación tanto por inmunosenescen- cia como por senescencia celular9. Las células inmunes senescentes tienen la ha- bilidad de producir mediadores inflamatorios cuando sus funciones defensivas no están es- trechamente reguladas (con la consiguiente acumulación de mediadores proinflamatorios a nivel sistémico), siendo los macrófagos se- nescentes una de las claves que desencade- nan el inflamm-aging. Como se ha comentado previamente, las células dañadas y apoptóti- cas liberan moléculas endógenas denomina- das DAMPs, que se unen a los PRR y activan la transcripción del factor NF-κβ y las rutas del inflamasoma que resultan en una producción mantenida de componentes inflamatorios y oxidativos que causan daño tisular, senescencia celular y la liberación de nuevas DAMPs, dando lugar a una espiral viciosa que se retroalimenta ( FIGURA 4 ). ROS se origina principalmente en dos fuentes: las mitocondrias y NOX-2 (una proteína loca- lizada en la membrana de las células inmunes, sobre todo los fagocitos). Además, las ROS mitocondriales reaccionan con el ADN mito- condrial, retroalimentando su producción. El aumento de ROS provoca la entrada de la cé- lula en un estado de senescencia y el desarrollo del SASP (fenotipo secretor asociado a la se- nescencia). ROS, además, disminuye la activi- dad citotóxica, la respuesta linfoproliferativa y produce una fagocitosis ineficaz; favoreciendo todo ello el acúmulo de células senescentes. La senescencia celular puede ser transitoria y ho- meostática o crónica y dañina, dependiendo de la eficiencia de las células inmunes en eliminar dichas células senescentes. Por ello, desde el periodo fetal a la edad adulta, las células senes- centes que aparecen son transitorias gracias a la adecuada función de las células inmunes que promueven procesos de regeneración y repa- ración. Sin embargo, entre la edad adulta y la muerte, la exposición crónica a ROS deriva en un fenotipo de inmunosenescencia que causa la acumulación de células senescentes y apop- tóticas, produciendo un envejecimiento ace- lerado y, en consecuencia, un aumento de la morbimortalidad. Como conclusión, la inmunosenescencia es un resultado del proceso de envejecimiento, pero también un promotor de este proceso, al pro- ducir componentes inflamatorios que causan daño e inducen senescencia en otros tejidos. Microbiota intestinal y oxi-inflamm-aging El tracto gastrointestinal tiene un papel funda- mental en el mantenimiento de la homeosta- sis de numerosos procesos fisiológicos, como la tolerancia inmunológica a los alimentos y los microorganismos comensales (microbiota intestinal), la digestión y la absorción de nu- trientes. Este equilibrio se logra a través de la compleja interacción entre las células epitelia- les intestinales, una barrera física y bioquímica para los antígenos exógenos, y los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos. Dado que la microbiota intestinal coevolucio- na con el huésped, el envejecimiento se acom- paña inevitablemente de cambios en la micro- biota intestinal. Como resultado de ello, se han observado diferencias claras en la composición y en aspectos funcionales de la microbiota en- tre jóvenes y ancianos que llevan a una res- puesta inflamatoria alterada y una permeabili- dad intestinal alterada10. Las alteraciones en la diversidad y composi- ción de la microbiota intestinal con el avance de la edad, conocidas como disbiosis intesti- nal, pueden afectar a la salud del huésped al influir sobre su inmunidad, en el reclutamien- to y en la diferenciación de células inmunita- rias, predisponiendo a las personas mayores a trastornos oxidativos e inflamatorios. Se ha observado que la disbiosis intestinal relacio- nada con la edad generalmente da como re- sultado un mayor crecimiento de anaerobios facultativos, una disminución del número de especies bacterianas probióticas beneficiosas y una proporción alterada de firmicutes/bac- teroidetes. Las bacterias involucradas en el mantenimien- to de la tolerancia inmunológica en el intestino, como las bifidobacterias y los lactobacilos, se encuentran disminuidas en las personas mayo- res, con una mayor colonización por especies oportunistas (por ej., Proteobac- teria), algunas Clostridium spp. y anaerobios facultativos (estrep- tococos, estafilococos y entero- cocos) involucrados en procesos infecciosos y en la estimula- ción de procesos inflamatorios a nivel intestinal. En el extre- mo contrario, Actinobacteria y F. prausnitzii, reconocidos como marcadores de intestino sano, generalmente disminuyen. Estu- dios realizados in vivo e in vitro demuestran también la acción de Lactobacillus y Bifidobacte- rium para aumentar la disponibi- lidad sistémica de aminoácidos y provocar una respuesta anti- inflamatoria en la luz intestinal. Otros estudios recientes sugie- ren que Akkermansia muciniphila, una bacteria que degrada la mu- cina, puede estar relacionada con un envejecimiento saluda- ble al contribuir a la integridad del epitelio intestinal a través de la activación de las células epite- liales y la producción de moco, lo que promueve un entorno de apoyo para los comensales beneficiosos. La microbiota intestinal utiliza el combusti- ble de la dieta para sintetizar metabolitos bio- activos como ácidos grasos de cadena corta (AGCC), fenoles, neurotransmisores, hormo- nas, endotoxinas y amoníaco a través de pro- cesos como la fermentación microbiana. Es- tos metabolitos pueden llegar a la circulación y afectar al correcto funcionamiento de órga- nos y sistemas, y es por ello que esta micro- biota, a menudo, se considera un órgano en- docrino virtual. Además, se sabe que algunos de estos metabolitos, las bacterias probióti- cas y las fitomoléculas dietéticas fermentadas en el microbioma ejercen potentes acciones antiinflamatorias y antioxidantes que pueden ser útiles para prevenir el entorno proinflama- torio y protumoral asociado al envejecimien- to ( FIGURA 5 ). El aumento progresivo relacionado con la edad en la carga de células senescentes y el entorno crónico de SASP en el tejido intestinal pueden desregular la función normal de las células epi- teliales intestinales (como las funciones de ba- rrera) y contribuir a aumentar la permeabilidad intestinal y aumentar la susceptibilidad a la in- flamación y las infecciones. Estos cambios pro- mueven que las bacterias y/o sus metabolitos pueden escapar de la luz intestinal y alcanzar la lámina propia, lo que resulta en la activación de las células inmunitarias en las placas de Peyer y aumentar aún más la inflamación sistémica si se trasladan a la circulación periférica. Además, la SASP crónica secretada por las células intes- tinales senescentes puede promover un entor- no inflamatorio y/o una transformación onco- génica que puede tener efectos nocivos sobre la permeabilidad, la activación inmunitaria y la composición de la microbiota intestinal. Influencia del estilo de vida sobre el envejecimiento Como se ha mencionado, la dosis o intensidad del estresor al que se expone el organismo es un factor importante, dado que la exposición a un estrés moderado a lo largo del tiempo pue- de tener un impacto beneficioso en la salud del organismo, mientras que el estrés grave se ha relacionado con un empeoramiento de la salud. En este sentido, la exposición a una variedad de estresores a corto plazo se ha propuesto como una intervención eficiente para promover la sa- lud y algunos estilos de vida pueden ser tanto beneficiosos como perjudiciales, según cómo afectan a la respuesta oxidativa e inflamatoria. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA EDAD Se sabe que la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermeda- des neurodegenerativas, la enfermedad renal crónica y el cáncer, entre otras, están asociadas con un aumento del estrés oxidativo e infla- matorio. Además, en ellas se altera la función de las células inmunitarias, lo que ha hecho que varios autores consideren que los pacien- tes de estas patologías sufren un envejecimien- to acelerado. Dado que todas estas enferme- dades comparten la edad como denominador común, al centrarnos en controlar o retrasar el envejecimiento basado en una situación de es- trés oxidativo e inflamatorio crónico, también se podría retrasar la aparición de todas las en- fermedades mencionadas, lo que sería mucho más efectivo que intentar tratar cada una de ellas de forma individual. EJERCICIO FÍSICO Durante el ejercicio físico, las ROS aumentan tanto en el músculo esquelético como a nivel sistémico. Sin embargo, dependiendo de la in- tensidad y la duración del ejercicio, este hecho puede ser perjudicial o causar un efecto bene- ficioso a largo plazo. Por ello, el ejercicio ex- cesivo o el sobreentrenamiento promueven el estrés oxidativo e inflamatorio, que causa inmunosupresión y puede acelerar la velocidad de envejecimiento del individuo y la aparición de enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, si el ejercicio es de moderada inten- sidad y realizado de forma regular durante pe- riodos transitorios, la producción de ROS juega un papel en la inducción de antioxidantes, re- paración del ADN y enzimas de degradación de proteínas, resultando en un mejor equilibrio re- dox y retrasando el proceso de envejecimiento. De hecho, en los individuos mayores, el ejerci- cio moderado produce claros beneficios a nivel del sistema inmunitario, tales como una mejo- ra en la función de las células T, producción de anticuerpos, respuestas de macrófagos y mo- dulación de citocinas, entre otros, disminuyen- do la susceptibilidad a infecciones y aumentan- do la longevidad. Los efectos descritos en las células inmunes podrían ser conseguidos por la modulación de los mecanismos antioxidan- tes y antiinflamatorios, aumentando los nive- les de células y citocinas antiinflamatorias (T helper tipo 2, IL-10 e IL-4) y disminuyendo las proinflamatorias (monocitos CD14+ y CD16+, TNF-α e IL-6). Además, se sabe que el ejercicio regular y suave mitiga el envejecimiento mito- condrial e interrumpe el círculo del daño oxi- dativo, lo que también explica sus propiedades antienvejecimiento. ENTORNO SOCIAL Muchos estudios relacionan la soledad o vivir con compañeros enfermos con una supresión de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, con un incremento de componentes inflamato- rios y oxidativos. Se ha observado que los indi- viduos solitarios y aislados socialmente fallecen antes que los individuos integrados en la socie- dad, y que la existencia de una red social positiva y fuerte se asocia de manera positiva con la salud. El aumento de la comunicación, el estrechamien- to de lazos y la reducción del estrés asociado a la soledad secundaria al envejecimiento son estra- tegias efectivas para retrasar el oxi-inflamm-aging y conseguir una mayor esperanza de vida. NUTRICIÓN Las dietas altas en grasas se asocian a obesidad y al establecimiento de estrés oxidativo e in- flamatorio. Esta inflamación, causada por las señales proinflamatorias que liberan los adi- pocitos (adipocinas), lleva a una función inmu- nitaria y a unas poblaciones de células inmunes alteradas. Todo ello acelera el oxi-inflamm-aging y disminuye la esperanza de vida. La nutrición puede ser, a su vez, una intervención útil para retrasar el envejecimiento y tratar las enfermedades relacionadas con el mismo. Estas intervenciones incluyen la restricción calórica, la variación en las proporciones de macronutrien- tes y la suplementación de la dieta con vitami- nas y antioxidantes, entre otros. Existe eviden- cia de que estas intervenciones pueden modular la función inmune en el envejecimiento, además de mejorar el estado inflamatorio y oxidativo de las células, ralentizando el oxi-inflamma-aging y alargando la esperanza de vida. Una gran cantidad de datos emergentes ha de- mostrado que los nutracéuticos, especialmen- te las fitomoléculas, pueden atenuar varios as- pectos de la senescencia celular y del SASP. Dado que estos componentes dietéticos pri- mero interactúan con el microbioma intesti- nal, es plausible prever que la antisenescencia celular u otros efectos beneficiosos de los nu- tracéuticos pueden estar relacionados con la modulación de la microbiota intestinal y sus metabolitos intestinales. Los polifenoles son compuestos naturales, considerados probióticos, que se encuen- tran en alimentos y bebidas como verduras, frutas, té verde y café. Debido a su mala ab- sorción, los polifenoles se acumulan en el in- testino, donde pueden ejercer una actividad antioxidante e inmunomoduladora local, afec- tar a la composición de la microbiota intesti- nal y producir posbióticos como el ácido indol 3-propiónico (IPA), lo que genera efectos be- neficiosos sobre la permeabilidad intestinal y la salud del huésped11. El IPA se produce a partir de la degradación del triptófano dietético por parte de microorga- nismos intestinales como Clostridium sporoge- nes, Peptostreptococcus anaerobius y Clostridium cadaveris. Los niveles circulantes de IPA se han correlacionado positivamente con la biodiver- sidad de la microbiota intestinal. En particular, se ha demostrado que el IPA inhibe la disbio- sis intestinal y ejerce efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Además, se ha comprobado la correlación inversa entre los niveles circulan- tes de IPA, la rigidez arterial, el aumento de la glucosa en ayunas, la resistencia a la insulina y la grasa visceral, aunque los mecanismos de ac- ción involucrados todavía son desconocidos o poco claros. Entre otros indoles bioactivos derivados de la microbiota intestinal, se ha demostrado que el ácido indol 3-acético (IAA) y el indolaldehído contribuyen al mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y la homeostasis de las células inmunitarias, mientras que el ácido in- dol 3-láctico (ILA), producido por Bifidobacte- rium longum subsp. infantis, puede atenuar los procesos inflamatorios intestinales mediante la inhibición de la vía NF-κβ y la expresión de IL-8 en las células epiteliales intestinales. Sin embargo, en comparación con IPA, se ha pu- blicado información limitada sobre los efectos que ejercen estos metabolitos in vivo. Recientemente, el Grupo de Investigación en Biomarcadores y Metabolómica Nutricional y de los Alimentos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universi- dad de Barcelona y el CIBER sobre Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), lide- rado por la profesora Cristina Andrés-Lacue- va, ha analizado si una dieta con alimentos ri- cos en polifenoles durante ocho semanas (té verde, chocolate amargo, frutas como manza- nas, granadas y arándanos) podría afectar po- sitivamente la producción de IPA y otros seis metabolitos con efectos beneficiosos sobre la salud del huésped y producidos por bacterias específicas en el intestino (3-metilindol, indo- laldehído, indolacetamida, ILA, IAA y N-ace- tiltriptófano), en comparación con una dieta control. Los resultados mostraron que la dieta rica en polifenoles genera un aumento significativo de los niveles de IPA en sangre, junto con una disminución de los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) y cambios en las bacterias de la microbiota. Parece que la intervención die- tética condujo a cambios en el entorno intes- tinal que permitieron la proliferación de bac- terias con capacidad de sintetizar metabolitos beneficiosos, del orden de las Bacteroidales, y redujeron el crecimiento de especies negativas como Streptococcus spp. o Proteobacteria. Es- te aumento de los niveles de IPA en personas mayores podría ser beneficioso para retrasar o prevenir enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento. Otros polifenoles como quercetina y resvera- trol han demostrado mejorar la diversidad mi- crobiana in vivo, especialmente relacionada con probióticos beneficiosos como Lactobacillus y Bifidobacterium, y favorecer también la ho- meostasis inflamatoria intestinal. De forma similar, la suplementación con probió- ticos puede ejercer también sus efectos benefi- ciosos a través de la inmunomodulación. Dado el eje cerebro-intestino-microbiota y las molé- culas compartidas a través de las cuales se co- munican estos órganos, la suplementación con probióticos puede disminuir el estrés oxidativo e inflamatorio, mejorando la función de estas células y aumentando la esperanza de vida. Conclusiones El mantenimiento de la homeostasis y la salud del individuo están garantizados por la estrecha relación entre el sistema nervioso, inmune y en- docrino. Estos sistemas intercambian informa- ción continuamente a través de neurotransmi- sores, hormonas y citocinas, lo que se conoce como comunicación neuroinmunoendocrina. Como organismos vivos, estamos continua- mente expuestos y adaptándonos a diferen- tes estresores. La respuesta al estrés se puede definir como los cambios fisiológicos adapta- tivos que se producen como consecuencia de cualquier modificación externa o interna o una amenaza o estresor. Por ello, un individuo reac- ciona ante un estresor físico o mental que po- dría ser perjudicial para su salud activando cir- cuitos neuroinmunoendocrinos que permiten al cuerpo enfrentarse al estresor y restablecer la homeostasis en el organismo. Sin embargo, si el individuo percibe una agresión como de- masiado intensa o si su duración es demasiado larga, puede fallar en su respuesta, ocurriendo maladaptación, permaneciendo alterados los circuitos mencionados y acelerando la veloci- dad de envejecimiento y la aparición de pato- logías relacionadas con la edad. En este contexto, la dosis o intensidad del es- tresor es un factor importante, dado que la ex- posición a un estrés moderado a lo largo del tiempo puede tener un impacto beneficioso en la salud del organismo al desencadenar meca- nismos de respuesta que se traducen con el pa- so del tiempo en una capacidad de resistencia mayor, mientras que el estrés severo se relacio- na con un empeoramiento de la salud. De todo lo expuesto se deduce que el enveje- cimiento, entendido como el deterioro gene- ral de los sistemas homeostáticos, es la conse- cuencia del establecimiento de una situación crónica de estrés oxidativo e inflamatorio (oxi-inflamm-aging) que afecta a la función de to- das las células del organismo. Así, la alteración de los sistemas homeostáticos y el deterioro de la comunicación neuroinmunoendocrina son la causa del aumento de la morbilidad y mortali- dad relacionada con la edad. Las células inmu- nitarias pueden emplearse como marcadores de salud, con la ventaja de la facilidad para su ob- tención y estudio. Debido a la comunicación neuroinmunoendocrina, el estado de las células inmunitarias también refleja la situación de los demás sistemas homeostáticos. El sistema inmu- nológico actúa tanto como indicador de la ta- sa de envejecimiento de cada individuo, como siendo un motor del envejecimiento. Esta hipó- tesis se basa en el hecho de que la disminución de la función de las células inmunitarias relacio- nada con la edad (inmunosenescencia) amplifi- ca el daño oxidativo e inflamatorio del organis- mo por su producción descontrolada de ROS y mediadores proinflamatorios y por la capacidad disminuida de eliminar las células senescentes de todo el cuerpo. Teniendo todo esto en cuenta, al modular la función de las células inmunitarias, podemos modular la tasa de envejecimiento y la vida útil de un individuo. Esto se puede lograr con es- trategias de modificación del estilo de vida fá- ciles y asequibles: mejoras y adaptaciones en el entorno social, intervenciones nutricionales y ejercicio. Aunque es conocida la capacidad de estas estrategias de afectar a la tasa de enveje- cimiento por sus acciones antioxidantes y an- tiinflamatorias; se necesita más investigación para desentrañar los mecanismos subyacentes específicos. El estudio de individuos longevos puede ayudar a arrojar luz sobre el proceso de envejecimiento, identificando qué vías mole- culares lo activan o reprimen en un momento dado, permitiendo que vivan más allá del pro- medio de vida de la especie. Aunque en esta revisión proponemos una posi- ble secuencia de eventos que explicaría el de- terioro del sistema inmunológico y su impacto en el envejecimiento general del individuo, fu- turas investigaciones deberían confirmar esta propuesta, y profundizar en qué hace que los cambios en los procesos que han permitido que cada individuo complete el desarrollo hasta al- canzar la edad adulta (sistema inmunológico fuerte, ROS, mediadores proinflamatorios, cé- lulas senescentes) sean impulsores del enveje- cimiento después de alcanzar esta edad adulta.