Oncogenes et anti-oncogenes PDF

PAB - 04/10/2024 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°21 : Clémence & Isis Oncogènes et anti-oncogènes cellulaires et cancer I. Carcinogénèse 1) Définition 1ère description du cancer chez les Égyptiens....

PAB - 04/10/2024 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°21 : Clémence & Isis Oncogènes et anti-oncogènes cellulaires et cancer I. Carcinogénèse 1) Définition 1ère description du cancer chez les Égyptiens. Étymologie de cancer : - Indo-européen: «Karkar» devenu Kanker (Kar- = dur) - Grec = Karkinos= écrevisse - Tous les dérivés qui découlent de « cancer » sont issues de cette racine : carcinologie, carcinogène… Étymologie d’oncologie : - Grec = Onkos = fardeau, poids, enflure Hippocrate (460-377 avant J-C) : décrivait déjà l’aspect de tumeur du cancer du sein. Cette idée a été reprise par Galien (130-201 ap J-C) : « Maintes fois, nous avons vu aux mamelles une tumeur exactement semblable à un crabe. En effet, de même que chez cet animal il existe des pattes des deux côtés du corps, de même, dans cette affection, les veines étendues sur cette tumeur contre nature présentent une forme semblable à celle d'un crabe. Nous avons guéri souvent cette affection à son début. Quand elle a pris une étendue considérable, personne ne l'a guérie sans opération. ». A l'échelle de la cellule : - Dans les années 1930 : hypothèses d'une origine génétique à l'origine du processus de cancérisation ont donné lieu à des publications à cette époque. Cette nouvelle théorie allait à l’encontre des hypothèses émises par les pathologistes allemands, au 19ème siècle, qui considéraient qu’un cancer émergeait à partir d’îlots de cellules embryonnaires demeurant dans les tissus. - Aujourd'hui : le cancer est une maladie des gènes résultant de l’altération de son ADN. La carcinogenèse : Cancer = cellules qui échappent aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de la division cellulaire. Dans une cellule normale, il y a un équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire, ce qui permet de maintenir une homéostasie cellulaire. Lorsque cet équilibre est rompu, les cellules vont proliférer de manière anormale avec une diminution de la mort cellulaire : c’est la carcinogénèse (gain cellulaire). Le maintien de l’homéostasie fait intervenir différents acteurs : les proto-oncogènes qui stimulent la prolifération cellulaire et les anti-oncogènes qui l’inhibe. Page 1 of 7 PAB - 29/09/2023 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°10 : Sachatouille les roses Points communs : croissance cellulaire dérégulée, aussi bien dans un sens que dans l’autre, soit en inhibant les anti-oncogènes soit en favorisant les proto-oncogènes. Certains de ces proto-oncogènes interviennent dans la régulation du cycle cellulaire qui est la cible principale des dérèglements lors de la carcinogénèse. Le dérèglement de l’un ou l’autre va aboutir à une prolifération incontrôlée et anarchique des cellules. 2) Principales étapes La carcinogénèse est un processus en trois étapes : a) Initiation par des agents initiateurs (phénomène irréversible) Production d'une lésion majeure au niveau de l'ADN qui peut être induite par des agents carcinogènes initiateurs de cette lésion. Ils peuvent avoir plusieurs origines : chimique, physique ( rayons X) ou biologique ( virus ). Phénomène irréversible Il existe différents types d’altérations de l’ADN : - Carcinogénèse chimique : tabac, amiante => cancer des voies respiratoires - Agents physiques : rayonnement UV solaires ou artificiels, rayons X, radioactivité => cancer de la peau - Agents biologiques : o Virus de l’hépatite B (HBV) => cancer du foie o Papillomavirus => cancer du col de l’utérus o Rétrovirus HIV => apparition de lymphomes o Virus du sarcome de Rous (RSV) => sarcome du poulet En 1972, découverte des premiers oncogènes. En 1976, mise en évidence du premier proto-oncogène. Les lésions de l’ADN/altérations peuvent être : - Mutations géniques : changements dans les séquences des gènes (substitution, insertion, délétion) - Mutations chromosomiques : changements de la structure des chromosomes (duplication, inversion, translocation) - Mutations génomiques : changements du nombre de chromosomes (aneuploïdie, polyploïdie) Page 2 of 7 PAB - 04/10/2024 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°21 : Clémence & Isis Au moins 10 mutations indépendantes sont nécessaires pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse. b) Promotion Permet la prolifération d’un groupe de cellules transformé identiques issu de la cellule initialement initiée. La cellule initiée qui a été transformée se développe sous l'influence d'un agent promoteur et donc apparition d’un amas cellulaire issu de clone de cellules identiques transformées. Ici, on a une initiation qui aboutit à une mutation, un changement de nucléotide, la cellule est donc mutée. Ex : cellules épithéliales mutées, présence des agents promoteurs qui vont permettre de passer de l’étape une seule cellule mutée à plusieurs cellules mutées. Ce même phénomène s’observe pour les cellules transformées. Les promoteurs peuvent être de différents origines : - Dans population occidentale : surtout le tabagisme et l’alimentation : 60% des agents promoteurs connus. - Mais aussi les drogues, la pollution, l’alcool, expositions professionnelles, l’obésité, les infections et parfois l’hérédité… Notion d’hétérogénéité tumorale : Au sein d’un même tissu deux mutants initiaux (A et B) vont, sous l’effet d’un agent promoteur, différents clones vont proliférer et donner deux sous populations distinctes. Une tumeur correspond rarement à un seul type cellulaire qui se développe de façon anarchique. C’est souvent plusieurs sous populations mutées formant un ensemble. Par conséquent, plus une tumeur est hétérogène, plus le traitement va être compliqué à mettre en place car il va ± agir sur un mutant qu’un autre et va laisser plus de chance au mutant résistant. Cela peut expliquer les rechutes ou les inefficacité thérapeutiques. Page 3 of 7 PAB - 29/09/2023 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°10 : Sachatouille les roses c) Progression La cellule acquiert progressivement et définitivement les caractéristiques d’une cellule cancéreuse = caractéristiques carcinologiques. Dans une cellule normale, son homéostasie est régie par les interactions avec les facteurs paracrine et endocrine, avec les cellules voisines, la matrice extracellulaire. Ces interactions permettent un équilibre entre la prolifération, la différenciation, la mort cellulaire, la quiescence ou la sénescence. Dans une cellule cancéreuse toutes ces interactions sont modifiées et la cellule va sans cesse échapper à ces interactions pour éviter à tout contrôle environnemental. La cellule cancéreuse devient - Indépendante vis-à-vis des signaux de prolifération - Insensibles aux signaux antiprolifératifs - Résistante aux phénomènes de mort cellulaire Les différentes propriétés que peuvent acquérir les cellules cancéreuses sont diverses, elles s’étoffent au fur et à mesure de l’évolution de la cellule cancéreuse, ils sont résumés dans ce schéma(prolifération illimité indépendante face au FC.) en effet on a différents modes d’échappement liés à l’environnement et puis différents modes de promotion de la cellule cancéreuse. Ici le professeur passe du temps sur chaque petits items du schéma, je trouvais cela un peu inutile de tous les renoter, il faut donc bien les savoir. Cette cellule est capable d’échapper aux suppresseurs... : Cellules capables de sécréter des facteurs angiogéniques afin de permettre une angiogenèse. Angiogenèse : obtenir tous les nutriments nécessaires pour adapter l’organisme à son profit. Page 4 of 7 PAB - 04/10/2024 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°21 : Clémence & Isis Schéma récapitulatif des phases de la carcinogénèse : GST : gène suppresseurs de tumeur De même, le professeur décrit mot pour mot le schéma, il est à apprendre, il résume la partie précédente du cours. Notre cours va surtout s’intéresser aux activateurs des protons oncogènes qui vient en miroir de l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs. 3) Propriétés des cellules cancéreuses La sélection clonale et l’instabilité génétique passent par l’amplification génique, la perte d’hétérogénéité, l’activation de proto-oncogène ou encore par l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs et même des réarrangements chromosomiques. La suite du cours s’intéressera à l’activation des proto-oncogènes et à l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs. Cas particulier : De la carcinogénèse d’un cancer du côlon. Mutation première: APC fait apparaitre un épithélium hyperplasique qui aboutit à un adénome bénin qui acquiert d’autres mutations pour devenir un adénome intermédiaire puis un adénome avancé, et ensuite des mutations majeures (comme celle de TP53) qui vont le faire passer dans le stade de carcinome puis de carcinome invasif. On a donc une cellule qui est complètement cancéreuse pour ces deux dernières étapes. Page 5 of 7 PAB - 29/09/2023 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°10 : Sachatouille les roses II) Mécanismes Moléculaires 1) Genès impliqués dans l'oncogenèse Les oncogènes sont les gènes associées aux cancers. Il existe deux grands principaux modes d’apparition d’un cancer : Proto-oncogènes activés : L’activation entraine un gain de fonction (image de l’accélérateur) Un seul allèle touché suffit à l’apparition du gain de fonction (mutation dominante) Anti-oncogènes inactivés : L’inactivation entraine une perte de fonctions (perte de freinage) Il existe trois familles de gènes suppresseurs de tumeur : - Les « Gatekeeper » impliqués dans les phénomènes de prolifération et d’apoptose. - Les « Caretaker » impliqués dans la réparation de l’ADN pour donner 2 cellules filles qui n’auront pas cette erreur afin qu’il n’y ait pas de transmission d’erreur au cours de la division cellulaire au niveau du matériel génétique. - Les « Landscaper » impliqués dans le microenvironnement cellulaire. Ce sont des mutations récessives, c’est-à-dire qu’il faudra toucher les deux allèles pour pouvoir perdre une fonction à la cellule qui va la limiter dans sa progression et son évolution dans la carcinogénèse. Fonctionnement des proto-et anti-oncogènes : Cellule normale : équilibre entre les gènes suppresseurs de tumeur et les proto-oncogènes (2 copies). Quand un oncogène est touché (= mutation dominante) il favorise la prolifération cellulaire qui devient excessive et qui va échapper au contrôle. En revanche, l’altération des gènes suppresseurs de tumeurs est récessive donc nécessite l’atteinte des deux copies du gène immunosuppresseur de tumeur pour arriver à la prolifération excessive, qui a été observée avec les proto-oncogènes. Sachant qu’au sein d’une même cellule cancéreuse, les deux phénomènes peuvent être présents : mutation proto-oncogène et suppression totale d’un gène suppresseur de tumeur Page 6 of 7 PAB - 04/10/2024 Selmani Distanciel 11h- 12h Binôme n°21 : Clémence & Isis Schématisation : Il existe une complexité et possibilité à la cellule de toucher divers oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur. Ils vont être impliqués dans la motricité cellulaire, la différenciation, dans la survie des cellules. On va avoir des grandes cibles : RAS, P53 (au centre de tous ces mécanismes) , ß caténine, ainsi que certains acteurs de l’apoptose. Tout ce qui est proto-oncogène, oncogène, sont divers et variés, ils interviennent dans plusieurs fonctions de la cellule. Le schéma ci-dessus n’est pas à savoir mais montre la complexité et la possibilité de la cellule de toucher différent oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur Effets des proto-oncogènes sur le développement de tumeur : L’expérience consiste en différentes injections de cellules tumorales chez la souris. Les cellules transformées pour Myc entrainent l’apparition de tumeurs. Les cellules transformées pour Ras entrainent l’apparition de tumeurs de manière plus importante. Une cellule tumorale avec les deux oncogènes Myc et Ras modifiés entraine de nombreuses tumeurs par un phénomène synergique. Presque 100% des souris qui ont reçu l’injection de cellules transformées pour myc et pour RAS ont développé une tumeur. Donc en fonction des oncogènes, il y a ≠ niveaux d’atteintes et ils peuvent être aussi cumulatif (coopération entre oncogènes). Page 7 of 7