Nitroimidazoles y quinolonas-2.pptx

Nitroimidazoles y quinolonas Farmacología FC-511 Nitroimidazoles Historia El aislamiento del antibiótico azomicina (2- nitro-imidazol) a partir de un estreptomiceto por Maeda et. al. en 1953 y la demostración de sus propiedades tricomonicidas por Horie en 1956 llevaron a las síntesis qu...

Nitroimidazoles y quinolonas Farmacología FC-511 Nitroimidazoles Historia El aislamiento del antibiótico azomicina (2- nitro-imidazol) a partir de un estreptomiceto por Maeda et. al. en 1953 y la demostración de sus propiedades tricomonicidas por Horie en 1956 llevaron a las síntesis química y pruebas biológicas de muchos nitroimidazoles. Al ser sintetizado, el 1-(β-hidroxi-etil)-2- metil-5-nitroimidazol o metronidazol tuvo una considerable acción antiparasitaria anaerobia especifica contra T. vaginalis y E. hystolitica. (tricomonicida y amebicida) Historia Miembro prototipo de esta clase, introducida en 1959 para la vaginitis por Tricomonas y luego se observo que tenia amplio espectro anti protozoario que incluía: Entamoeba histolytica y Giardia lambia. Su eficacia en infecciones bacterianas anaerobias fue un gran descubrimiento y hoy se usa ampliamente en las infecciones orales y otras infecciones anaerobias. Luego se diseñaron varios congéneres del Metronidazol , entre las cuales el Tinidazol, Secnidazol, el Ornidazol y el Imidazol se usan en clínica. Algunas bacterias anaerobias como : B. fragilis, P. melaninogenica, Fusobacterium, Clostridium perfringens, peptococcus, peptostreptococcus, veillonella, campylobacter, H. pylori, y espiroquetas son sensibles al metronidazol nitroimidazoles No ha aparecido resistencia clínica significativa en E histolytica, pero si se ha observado un aumento de la resistencia de la T. vaginalis en algunas áreas. No afecta a las bacterias aerobias. Las bacterias anaerobias también pueden desarrollar resistencia al metronidazol, pero esto aun no constituye un problema excepto en el caso de H. pylori El metronidazol es selectivamente toxico contra microorganismos anaerobios. Después de ingresar a la célula por difusión, su grupo nitro es reducido por ciertas proteínas redox activas únicamente en los microorganismos anaerobios a un radical nitro altamente reactivo que produce citotoxicidad al dañar el ADN y otras biomoléculas esenciales. Metronidaz ol Mecanismo de acción El grupo Muerte del Metronidazol Metabolito Daño al ADN “nitro” es microorganism (profármaco) activo microbiano reducido o Entra al Enzimas Forma Efecto microorganis ferredoxinas reducida bactericida mo Espectro de acción Trichomonas vaginalis Entamoeba hystolitica Giardia lamblia Cocos anaerobios: Bacteroides, Fusobacterias, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacterium Bacilos gramnegativos Bacilos grampositivos anaerobios formadores de esporas Clostridium difficile Helicobacter pylori Campilobacter jejuni Metronidazol Farmacocinética Se administra vía oral, intravenosa, tópica, y por vía intravaginal Se absorbe casi completamente en el intestino delgado, pero sus concentraciones en el plasma son de 2% vía vaginal y hasta 100 veces menores vía tópica. SE UNE POCO A PROTEINAS DEL PLASMA (biodisponibilidad aprox. 90%) Concentración máxima en 0.25 a 4 horas después de s administración oral. La semivida plasmática es de 8 horas. Extensa distribución alcanzando concentraciones terapéuticas en las secreciones vaginales, semen, saliva, leche materna y LCR. Puede atravesar la BHE y la placenta. Se metaboliza en hígado (oxidación y conjugación). Produce 2 metabolitos un derivado hidroxi y un ácido. Se excreta por la orina >75% ( tinción rojiza) Metronidazol Resistencia microbiana Condiciones aerobias que propician: Alteración de la capacidad de depuración de O2 menos activación del metronidazol y reciclamiento del fármaco activado. Disminución de las concentraciones de la oxirreductasa de piruvato ferredoxina (PFOR) por una disminución de la transcripción de su gen. En el caso de los Bacteroides se ha identificado una familia de genes de resistencia al nitroimidazol (nim) de tipo nimA, nimB, nimC, nimD y nimF, estos genes codifican una nitroimidazolreductasa que convierte 5- nitroimidazol en 5- aminoimidazol. En el caso de H. Pylori se debe a la pérdida de una nitrorreductasa de NADTH independiente de O2. Efectos adversos Los efectos adversos del metronidazol son relativamente frecuentes y desagradables, pero en general no son graves. Más comunes: Anorexia, nauseas, sabor amargo o metálico y dolores abdominales, a veces diarrea. Menos frecuentes: Cefaleas, sequedad bucal, mareos erupciones cutáneas y neutropenia pasajera. Las altas dosis pueden desencadenar convulsiones En el sitio de la inyección IV puede producir tromboflebitis (diluir solución) Reacciones alérgicas, incluyen rash (sarpullido), urticaria, prurito, rubor. Reacción parecida al disulfiran (Efecto Antabús): Nauseas, vomito, calambre abdominal, eritema, cefalea, hipotensión, taquicardia. Se pueden producir al tomar alcohol combinado con metronidazol Es teratogenico en animales de experimentación y debe ser evitado en mujer embarazada.  Contraindicaciones y precauciones El metronidazol esta contraindicado en enfermedades neurológicas. Las discrasias sanguíneas (neutropenia leve y reversible), En el primer trimestre del embarazo, aunque no se ha demostrado que tenga efectos teratogenicos, su potencial mutagénico justifica su precaución. Contraindicado en alcohólicos crónicos. La administración prolongada puede producir NEUROTOXICIDAD: mareos, vértigo, ataxia, convulsiones, encefalopatia (obliga al abandono del tratamiento), confusion, polineuropatia. Hepatopatias: debe reducirse la dosis Interacciones medicamentosas Reacciones tipo disulfiram cuando se ingieren bebidas alcohólicas. Los inductores enzimáticos (Fenobarbital, Rifampicina, prednisona, etanol) reducen el efecto terapéutico del metronidazol La cimetidina puede reducir el metabolismo del metronidazol, por ello su dosis debe disminuirse. El metronidazol aumenta la acción de la Warfarina al inhibir su metabolismo, el tiempo de protrombina debe controlarse. Se ha comprobado una disminución de la eliminación renal del Litio por administración concomitante de metronidazol. Interfiere con las determinaciones de transaminasas, sobre todo la TGO. Indicaciones terapéuticas Dosis adulto de 250 a 500 mg VO cada 8 horas Niños 10 a 30 mg/kg/día cada 8 horas Se usa para tratar infecciones, especialmente por bacterias anaerobias y un tratamiento de 5 días es suficiente. Ciertos anaerobios que no son inhibidos por la Penicilina o la Amoxicilina resultan sensibles al metronidazol Es el agente de primera elección en la Gingivitis ulcerativa necrosante aguda o angina de Vincent, producida por Borrelia vincenti y Fusobacterium en la que a menudo se combina con Penicilina V , amoxicilina, Eritromicina o tetraciclina. Dosis: 200-400 mg cada 8 horas por 7 días seguidos, junto con amoxicilina o penicilina V. Indicaciones terapéuticas La respuesta es rápida hace desaparecer los complejos espiroqueta- fusobacterias de las lesiones y resuelve el dolor, el sangrado, las ulceraciones y el mal aliento en 2 o 3 días. Las Pericoronaritis, las infecciones apicales agudas, algunas infecciones endodonticas y abscesos alveolares también responden al metronidazol en tratamientos de 5 y 7 días. Como no es activo contra bacterias aerobias y facultativas, en general se combinan con una Penicilina, una cefalosporina, o un macrólido. Es frecuentemente combinado con amoxicilina 500 mg dada 8 horas por 7 días Indicaciones terapéuticas También es efectivo en las infecciones bacterianas por anaerobios que aparecen en otros sitios, posterior a una cirugía pelviana o colorrectal, apendicectomias, abscesos cerebrales , endocarditis, etc. Es administrado por vía IV (15mg/Kg en una hora) y se combina con Gentamicina o con una Cefalosporina de tercera generacion generación Por la vía oral es el agente de primera elección para la colitis seudomembranosa asociada con un antibiótico. Indicaciones terapéutica s Junto con clindamicina o Amoxicilina y un inhibidor de la bomba de protones constituye un componente del tratamiento triple para la erradicación del H. pylori en pacientes con úlcera péptica. Indicaciones terapéuticas Agente de primera línea para el tratamiento de la giardiasis intestinal y las tricomoniasis vaginales. La vaginosis bacteriana inespecífica también responden al metronidazol oral y existe presentación en supositorio vaginal y tópica. Es el agente de elección para todas las formas infecciones amebianas, incluidas la disentería aguda, amebiasis intestinal crónica y los abscesos amebianos hepáticos. Amebiasis: metronidazol 400-800 mg cada 8 horas por 7 a 10 días Tinidazol y secnidazol Tinidazol Es un congénere del metronidazol igualmente eficaz y similar en todos los aspectos, excepto en lo siguiente: El tinidazol es mas lento; su vida media es alrededor de 12h. La acción es más prolongada y por lo tanto, es más adecuado para una dosis diaria en la amebiasis, giardiasis y tricomoniasis. Algunos ensayos clínicos comparativos de amebiasis informaron tasas de curación más altas. Se afirma que es mejor tolerado, la incidencia de efectos colaterales es menor: gusto metálico(2%), náuseas(1%) erupciones cutáneas (1%).  indicaciones Infecciones orodentales: 600mg cada 12 hrs por 5 días. Infecciones anaerobicas de cavidad oral: 2 g una vez al dia VO por 3 días. 500 mg cada 12 horas por 2 días en infecciones menos graves Para amebiasis: 2 g VO al día por 3 días o 600 mg cada 12 horas por 7 días, con las comidas. Niños: 50 mg/Kg/ día por 3 días con las comidas. Tricomoniasis: 2 g VO dosis única. Tratar simultáneamente a la pareja. Infección por Helicobacter pylori: 500 mg cada 12 horas por 4 a 7 días, en combinación con levofloxacina 500 mg cada 12 horas y un IBP cada 12 horas, en pacientes cuyo tratamiento estándar ha fracasado. Secnidazol Es un congénere nitroimidazol con el mismo espectro de actividad y la misma potencia. La absorción oral es rápida y completa La metabolización es mas lenta lo que resulta en una semivida plasmática de 17 a 29 h Una dosis única de 2g (administrada 1 g cada 12 horas) ofrece índices de curación iguales a las dosis múltiples de metronidazol o de tinidazol El perfil de efectos adversos colaterales es similar al metronidazol (incidencia de 2 al 10% ) Puntos clave en odontología Advertir al paciente que no debe tomar alcohol con la terapia de metronidazol por riesgo al sufrir una reacción disulfiram. Indicar tomar el metronidazol con comida para minimizar las náuseas. Además del metronidazol, tinidazol y secnidazol, EXISTEN EL ORNIDAZOL Y SATRANIDAZOL que no tienen interacción con el alcohol (reacción disulfiram) Quinolonas Historia La actividad antibacteriana de las quinolonas se observo por primera vez en los líquidos obtenidos al purificar la cloroquina. De ellos se aisló el primer miembro del grupo el ácido nalidixico, este acido se sintetizo en 1962 y se introdujo el mismo año como quimioterapico sintético.  Clasificación PRIMERA SEGUNDA TERCERA CUARTA GENERACION GENERACIÓN GENERACIÓN GENERACIÓN Ácido Norfloxacina Difloxacino Levofloxacino nalidíxico Pefloxacina Lomefloxacin Grepafloxacin Ácido Ofloxacina o o oxolínico Enoxacina Esparfloxacin Gatifloxacino Ácido Ciprofloxacina o Moxifloxacino piromídico Amifloxacina Fleroxacino Trovafloxacin Ácido Temafloxacino o pipemídico Tosufloxacino Clinafloxacino Cinoxacino Acrosoxacino Mecanismo de acción Las quinolonas son bactericidas. Penetran en la bacteria a través de las porinas y, una vez dentro de la célula bacteriana, actúan sobre la enzina ADN-girasa, una topoisomerasa tipo II. Las topoisomerasas actúan sobre la topología del ADN, controlando su súper enrollamiento (que permite que la molécula pueda empaquetarse dentro de la célula) y su desenrollamiento (que debe ser adecuado para permitir diferentes funciones). La ADN-girasa evita concretamente el enrollamiento excesivo de las dos bandas de ADN cuando se separan antes de su replicación o transcripción. Su actuación implica que las bandas de ADN sufran cortes que permiten el paso de un segmiento sobre otro, que es posteriormente liberado. Las quinolonas, al inhibir esta enzima, afectan el funcionamiento normal del ADN bacteriano. Mecanismo de acción La inhibición de la enzima ADN-girasa justifica una actividad bacteriostática, pero esta inhibición no justifica per se la acción bactericida de las quinolonas. Para lograr la muerte bacteriana, es necesario que actúen exonucleasas inducibles sobre las roturas del ADN, provocadas por las quinolonas. Para que las quinolonas manifiesten su acción bactericida, es necesaria la síntesis de proteínas (entre ellas, las exonucleasas que destruyen definitivamente el ADN). Las quinolonas pueden resultar menos eficaces en presencia de agentes que inhiben esta síntesis en las bacterias. Mecanismo de acción Algunas quinolonas pueden actuar también sobre la topoisomerasa IV, enzima encargada de separar las hebras de ADN tras cada replicación. La topoisomerasa IV tiene también una actividad relajante sobre la cadena de ADN. En microorganismos Gram negativos, como E. coli y N gonorrhoeae, esta topoisomerasa sería una segunda diana para las quinolonas, pero en S. aureus y en bacterias Gram positivas, la topoisomerasa IV es la principal diana de las quinolonas. Las quinolonas más modernas (gen. 3 y 4), como Moxifloxacina, inhiben principalmente la topoisornerasa II (ADN-girasa) en microorganismos Gram negativos, pero, a diferencia de otras fluoroquinolonas más antiguas, inhiben la topoisomerasa IV en los Gram positivos. Por esta razón, algunos microorganismos Gram positivos resistentes a otras quinolonas son sensibles a ellas. Farmacocinética Primera generación (quinolonas no fluoradas) La absorción gastrointestinal del ácido nalidixico es muy buena. Es rápidamente biotransformado en el hígado en un compuesto biológicamente activo. Poseen una distribución extensa en los tejidos (volumen de distribución elevado), su concentración en orina, riñones, pulmón, próstata, heces, bilis, macrófagos y neutrófilos es mayor que la concentración sérica. En LCR, hueso y liquido prostático es inferior. Su concentración sérica máxima se alcanza 3 horas después de su administración oral. La semivida de eliminación de las más modernas es mayor y permite la administración cada 24 horas. La mayor parte se elimina por riñón (precaución en insuficiencia renal). Farmacocinéti ca 2°, 3° y 4° generación (fluoroquinolonas) Presentan un perfil farmacocinética mucho más favorable que las quinolinas de primera generación. El levofloxacino y el ofloxacino presentan los valores más altos de biodisponibilidad. Las fluroquinolonas sufren biotransformación hepática. Algunos metabolitos presentan actividad microbiana. Las fluoroquinolonas se eliminan fundamentalmente por orina, por procesos de secreción y filtración. Las concentraciones urinarias de todas ellas resultan bactericidas. Espectro de acción Las quinolonas no fluoradas (primera generación) son activas solo sobre gérmenes Gram negativos, y son antisépticos urinarios en sentido estricto. Las quinolonas fluoradas (fluoroquinolonas) de segunda generación tienen un espectro más amplio y se utilizan también en infecciones sistémicas, pero son poco activas sobre cocos Gram positivos aerobios y bacterias anaerobias. El ciprofloxacino destaca por su mayor actividad. Las fluoroquinolonas de tercera y cuarta generaciones son más activas sobre estreptococos y estafilococos y se utilizan principalmente en infecciones respiratorias. Resistencia microbiana Las bacterias pueden desarrollar resistencia a las quinolonas, tanto in vitro como in vivo. El mecanismo de resistencia más común en los Gram negativos lo constituyen las mutaciones en el gen gyrA, que codifica las cadenas polipeptídicas de las subunidades A de la enzima ADN-girasa. Asimismo, el mecanismo de resistencia más frecuente en los Gram positivos reside en las mutaciones del gen parC, que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV. La resistencia a las quinolonas puede producirse también por alteraciones en proteínas de la membrana relacionadas con las porinas o por la sobreexpresión de bombas de expulsión activa del fármaco, que pueden actuar tanto en Gram positivos como en Gram negativos. La frecuencia de selección de mutantes resistentes es usualmente menor con las quinolonas más modernas. indicaciones Enfermedades Infecciones de transmisión Prostatitis urinarias sexual Infecciones Infecciones Infecciones cutáneas y intestinales óseas tejidos blandos Infecciones Profilaxis respiratorias y contra: de la cavidad Carbunco oral Tularemia Meningitis Posología Ciprofloxacino: Tabletas 500 mg cada 12 horas por 7 a 14 días. Presentación IV 1g para uso hospitalario Dosis en niños menores de 12 años no se recomiendan ya que afecta el crecimiento. Norfloxacino: 400 mg VO al día por 5 a 7 días. Levofloxacino: 500 mg VO o IV cada día por 5 a 7 días. Ajustar dosis con un ClCr > 40 ml/min. Moxifloxacina: 400 mg al día por 5 a 10 días Alternativa en lugar de metronidazol, clindamicina y azitromicinaen resistencia o alergia a betalactámicos.  Efectos adversos Las fluroquinolonas son menos toxicas que las quinolonas de la primera generación. Hipoglicemia: gatifloxacino Las reacciones adversas mas frecuentes son las gastrointestinales como, nauseas, vómitos y dolor Arritmias: lomefloxacino abdominal. Una amplia variedad de efectos centrales como alteraciones visuales, depresión, confusión, Fototoxicidad: lomefloxacina , alucinaciones, cefaleas, vértigos y somnolencia. esparfloxacina, clinafloxacina Las fluroquinolonas, al igual que el ácido nalidíxico pueden producir fotosensibilidad y se depositan en Anemia hemolítica autoinmune: cartílagos inmaduros, por lo que no se recomiendan temafloxacino durante el crecimiento y el embarazo. Las quinolonas de segunda generación inhiben el Hepatotoxicidad: trovafloxacino metabolismo de la teofilina y de otros fármacos que se metabolizan por el citocromo p-450. Las fluroquinilonas modernas prolongan el intervalo QT Cardiotóxico: grepafloxacino cardiaco. El moxifloxacino y el gatifloxacino ocasionan un aumento variable de los niveles de digoxina.