NeuroquÃ_mica: Metabolismo Energético Cerebral y Patologías Asociadas (PDF)

TEMA 11. METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRAL Y PATOLOGÍAS ASOCIADAS. GENERALIDADES SOBRE EL METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRAL El cerebro puede llevar a cabo las mismas rutas que cualquier otro tejido, pero depende completamente del metabolismo oxidativo de la glucosa para obtener energía, ya que esta es la única fuente de carbono que puede utilizar. - Fundamentalmente se emplea para la síntesis de energía en forma de ATP. No se emplea en trabajo mecánico, osmótico o metabólico, sino que se utiliza principalmente en el mantenimiento de la asimetría de la membrana y actividades de biosíntesis. - Solo un 0,3% se destina a la síntesis de proteínas. - Solo el 2% de la glucosa se emplea en la síntesis de lípidos, a pesar de ser cualitativamente importante porque son esenciales en la estructura de la membrana, para permitir su funcionalidad. Algunos tienen papeles específicos en el SNC. - Un 10% de la glucosa se dedica a la síntesis de NTs, pues son productos que derivan principalmente del ciclo de los TCA. Como se necesita conseguir el máximo rendimiento de ATP posible, el cerebro depende de forma crítica del oxígeno, por lo que consume el 20% del respirado. La dependencia del cerebro de la energía tiene que ver con su actividad eléctrica, es decir, generación y transmisión de estímulos. Esto es posible gracias al funcionamiento de las ATPasas, que mantienen la asimetría iónica de la membrana gracias al consumo de ATP (75%). La pérdida de esta asimetría tiene importantes consecuencias. El cerebro es capaz de almacenar energía en forma de creatina – P, aunque no tiene gran utilidad porque se agota muy rápidamente (1 minuto aprox.). CONSUMO DE GLUCOSA Una glucemia inferior al límite (0.19 mg/100 mL) supone un importante problema si se mantiene en el tiempo. La glucosa consumida se destina a: - Glicolisis y ciclo de los TCA, para la síntesis de energía y biosíntesis de aminoácidos NTs. - Producción de lactato, para generar energía. Esta vía se ve incrementada en condiciones de hipoxia, pero se da de forma fisiológica incluso en reposo, presencia de oxígeno y ausencia de patología. - Síntesis reducida de glucógeno en la glía, que es empleado por las neuronas en ausencia de glucosa, consiguiendo mantener la glicolisis por 5 minutos. - Ruta de las pentosas fosfato. Tiene poco valor desde el punto de vista energético, pero permite la síntesis de NADPH y nucleótidos. Esto se emplea en la mielinización. 1 CICLO DE KREBS En el cerebro, el ciclo de Krebs también está implicado en la síntesis de aminoácidos NTs, como Glu, GABA y Asp, además de Ach en las neuronas las colinérgicas: - La síntesis de novo del Glu depende de la detracción del αkg, por lo que siempre se intenta reutilizarlo, para no limitar la síntesis energética. - GABA se sintetiza a partir de la descarboxilación de Glu y puede transformarse de nuevo en succinato, que es reincorporado al ciclo de los TCA. - Asp es un NT menor, ligado a la detracción de OAA. - Ach se sintetiza a partir del acetil – CoA. Esto implica que, como la síntesis de NTs está concatenada con el metabolismo, las células del SNC son capaces de discernir en qué emplean la glucosa, en función de las condiciones. Por ejemplo, ante una caída del 10% en los niveles de glucosa, la síntesis de Ach se reduce en un 70%, pues la síntesis de energía se debe mantener siempre. Por este motivo, estos NTs son los principales afectados en las patologías metabólicas. PAPEL DEL ASTROCITO La síntesis de Glu y GABA depende del αkg detraído del ciclo de los TCA, por lo que está limitada por la producción de ATP. Por ello, el astrocito tiene un papel trófico muy importante, ya que su metabolismo es principalmente glicolítico, pues obtiene la energía de la transformación del piruvato en lactato y utiliza el ciclo de Krebs para generar Glu. El lactato es captado por las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas, que lo transforman de nuevo en piruvato y este ingresa en el ciclo de los TCA. El pool de Glu se acumula en forma de Gln y esta se envía a las neuronas, donde se vuelve a transformar en Glu para rellenar las vesículas sinápticas. En el caso de las neuronas GABAérgicas, Glu se descarboxila. Finalmente, los NTs liberados a la sinapsis son recaptados por los astrocitos y las neuronas. En el caso del Glu, el astrocito es altamente eficaz y lo elimina de forma rápida a fin de: - Limitar el daño citotóxico. - Reutilizar el Glu para abastecer nuevamente las vesículas sinápticas. Esto limita la necesidad de detraer constantemente αkg del TCA; sin embargo, el hecho de que el Glu esté tan asociado al metabolismo energético implica una gran susceptibilidad patológica. CONSUMO DE OXÍGENO El oxígeno en el cerebro es esencial para el metabolismo oxidativo de la glucosa, que permite obtener el mayor rendimiento de ATP, necesario para su actividad y que no puede conseguirse con la glicolisis anaerobia. Como el cerebro apenas almacena oxígeno, necesita un aporte continuo, elevado y rápido, para permitir el buen funcionamiento. 2 Cuando cesa o disminuye el aporte de oxígeno, se producen daños muy rápidos en la integridad funcional y/o estructural del cerebro. La caída puede ocurrir por la interrupción del flujo sanguíneo (isquemia) o por hipoxia, que implica al mismo tiempo la interrupción del aporte de glucosa. Valor crítico de la presión de oxígeno: 15 – 20 mmHg. Por debajo de este límite se produce la pérdida de la consciencia y el deterioro de la actividad normal del cerebro (EEG, electroencefalograma). No todo el oxígeno consumido se utiliza para el metabolismo energético, sino que también es necesario para la actividad de enzimas que participan en el metabolismo de ciertos NT. Estas enzimas son oxidasas e hidroxilasas: - Tirosina hidroxilasa → incorpora un grupo hidroxilo a la L – Tyr, formando el L – DOPA. La descarboxilación forma la dopamina. - Dopamina-β-hidroxilasa → introduce un grupo hidroxilo en la dopamina, generando noradrenalina. - Triptófano hidroxilasa → introduce un grupo hidroxilo en el L – Trp, generando el 5 – hidroxitriptófano. La descarboxilación forma la serotonina. - Monoaminooxidasa (MAO) → degrada a los tres NTs. IMPORTANTE: el cerebro no tiene más alternativas que la glucosa y el oxígeno, lo cual hace que sea extremadamente vulnerable. DIFERENCIAS A NIVEL REGIONAL El cerebro no es homogéneo, pues existe un alto grado de regionalización. Las diferentes regiones presentan variaciones en el flujo sanguíneo cerebral, de forma local, y con ello en la actividad metabólica, que está relacionada con su actividad funcional. Por ejemplo, la actividad metabólica en la sustancia gris es mucho mayor que en la sustancia blanca. Los estudios de regionalización han permitido desarrollar herramientas metodológicas para la investigación y el diagnóstico: - Determinación autorradiográfica de 2 – deoxi – D[14C]glucosa. - Técnica PET (tomografía axial de positrones) y otras afines. DETERMINACIÓN AUTORRADIOGRÁFICA DE 2 – DEOXI – D[14C]GLUCOSA Permite conocer el consumo de glucosa a nivel regional, es decir, construir el mapa de actividad cerebral en base a la utilización de la glucosa. Esto ha permitido demostrar cómo cambios en la actividad funcional del cerebro están asociados con alteraciones en el consumo de glucosa en ciertas regiones. Se ha visto que el consumo de glucosa por el cerebro está determinado por tres factores: - Niveles de glucosa en plasma. - Velocidad del transporte a las células nerviosas. - Actividad cinética de la hexoquinasa. La deoxiglucosa se transporta a través de la BBB y se incorpora en el parénquima cerebral, donde es fosforilada por la hexoquinasa. Aunque no entra en la glicolisis, se convierte en deoxiglucosa – 1P y, a través de una serie de intermediarios, se emplea en la síntesis de glucógeno, glicolípidos y glicoproteínas. Por tanto, al rastrear la radiactividad se pueden ver los destinos finales a los que se habría destinado la glucosa en condiciones fisiológicas. En este caso, las regiones oscuras son hipermetabólicas, es decir, su consumo de glucosa es mayor. El único problema que presenta esta técnica es el sacrificio del animal. 3 TÉCNICA PET Permite estudiar áreas hipermetabólicas frente a hipometabólicas. Se ha utilizado típicamente para la detección de tumores, pues las células en proliferación requieren un consumo mayor de glucosa. En pacientes con epilepsia se distinguen áreas focales de hipermetabolismo responsables de las convulsiones clásicas, así como áreas de hipometabolismo relacionadas con convulsiones constantes o crónicas. En enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, se utiliza en contraste con un marcador que determina los depósitos de β – amiloide, observando un claro hipometabolismo en estas regiones. ENCEFALOPATÍAS METABÓLICAS En cualquier enfermedad neurológica, psiquiátrica o mental se produce deterioro metabólico. Sin embargo, las encefalopatías metabólicas aparecen como consecuencia de la baja capacidad del SNC para adaptarse a las situaciones metabólicas cambiantes. ENCEFALOPATÍA METABÓLICA: enfermedad neurológica que no es causada por una alteración primaria del SNC*, ictus: Interrupcion sino que deriva de una disfunción metabólica sistémica. El ictus cerebral es una *No son consecuencia de de suministro de sangre encefalopatía metabólica, aunque se suele aislar por su importancia clínica. una pérdida de neuronas. (oxigeno y glucosa) a una sopa del Las encefalopatías metabólicas se desarrollan de forma aguda y son reversibles si se tratan a nivel sistémico, es cerebro decir, en el sitio primario de la disfunción. No obstante, si cronifican, producen daño cerebral de forma secundaria. Sintomatología clínica: siempre se produce depresión generalizada de la función cerebral, por la reducción del aporte de glucosa y/u oxígeno, pero los síntomas más específicos (convulsiones, alteraciones motoras, etc.) dependen de las zonas del cerebro afectadas debido al fallo de un órgano concreto. Sintomas extrapiramidales o parkinianos CLASIFICACIÓN DE LAS ENCEFALOPATÍAS METABÓLICAS Encefalopatías debidas a la falta de sustratos necesarios para el metabolismo energético cerebral, como glucosa, oxígeno u otros factores metabólicos: - Encefalopatía hipoglucémica. A nivel periférico se produce una caída de la glucemia, que deriva en encefalopatía por la falta de glucosa en el cerebro antes que en cualquier otro órgano. Puede ocurrir por diabetes, alteraciones hepáticas o renales y alcoholismo. - Isquemia. Se debe a la formación de un trombo periférico en un capilar que irriga el cerebro, por lo que se interrumpe el aporte de glucosa y oxígeno. - Encefalopatía hipóxica. Se produce por una falta de oxígeno, debido a un fallo pulmonar, transporte deficitario o envenenamiento. - Encefalopatía hipercápnica. Se produce por defectos en la eliminación del CO2, que afecta igualmente al aporte de oxígeno. Defectos en el transporte por hemoglobina, produce un descenso de oxigeno Encefalopatías debidas a la disfunción de un órgano periférico: - Encefalopatía hepática. Se produce por un fallo hepático. 4 - Encefalopatía urémica. Se produce por un fallo renal, que puede derivar en la aparición de metabolitos tóxicos que acaban alcanzando el cerebro. Encefalopatías debidas a otras causas: - Enfermedades hereditarias. - Alteraciones neuroendocrinas. - Envenenamiento por metales pesados o disolventes orgánicos. MECANISMOS PATOGÉNICOS La reducción del aporte de glucosa, oxígeno, vitaminas y otros elementos los necesarios para mantener el metabolismo energético cerebral, la aparición de metabolitos potencialmente tóxicos (urea, ion amonio, metales…) y el relajamiento de la BBB, por procesos inflamatorios, desencadena los mecanismos patogénicos de las encefalitis metabólicas. En situación de daño se produce un exceso de ion amonio, que es captado fácilmente por el cerebro. Esto produce el desplazamiento de la reacción catalizada por la Glu DH hacia la generación de Glu, que se acumula en forma de Gln. Así, se consigue amortiguar el exceso de ion amonio de forma fisiológica y mantener el reservorio de Glu; sin embargo, implica un importante déficit energético, así como un exceso de Glu, que acaba derivando en daño celular por excitotoxicidad. VULNERABILIDAD REGIONALIZADA Algunas zonas del cerebro son más vulnerables que otras a la hipoglucemia o a la caída del oxígeno, aunque esto no está relacionado con la actividad metabólica, sino con el empleo de la glucosa y el oxígeno para otras funciones como la biosíntesis de NTs, puesto que la ausencia de sustrato limita la producción. Esto ocurre porque el mínimo aporte que haya se debe emplear en mantener los niveles energéticos, por lo que se dejan de sintetizar los NT. La falta de uno u otro es lo que al final determina la sintomatología clínica. Las catecolaminas y la serotonina son sensibles a la hipoxia porque necesitan de O2 para su biosíntesis. Ach, Glu, GABA y Asp dependen de la glucosa. Si hay DAÑO CEREBRAL POR HIPOXIA – ISQUEMIA. INFARTO CEREBRAL isquemia, hay Cualquier órgano del cuerpo es susceptible a la isquemia, pero el SNC es especialmente vulnerable, debido a: hipoxia En los días posteriores al nacimiento, - Su alto ritmo metabólico. el neonato puede utilizar CC como - Sus limitados almacenes de energía. fuente de energía, pero esta - Su dependencia crítica del metabolismo oxidativo de la glucosa. característica se pierde rápidamente. La isquemia es una enfermedad cerebral con importante incidencia, especialmente en mujeres, y es causa de muerte en un tercio de los afectados. Otro tercio queda con incapacidades severas y permanentes, mientras que el último tercio se recupera. El grado de incapacidad funcional y las secuelas sufridas no tiene que ver con la cantidad de tejido cerebral afectado, es decir, el volumen infartado, sino con la importancia de las funciones cerebrales en la región donde se produce la isquemia. Ciertos grupos de neuronas son también más sensibles que otras. 5 Las que son filogeneticamente mas antiguas, que tenemos en comun con aves y otros mamimiferos, son las mas resistentes frente a la isquemia.Mientras que las que son propias de los seres humanos son las neuronas mas sensibles frente a isquemia TIPOS DE ISQUEMIA La lesión isquémica ocurre en diferentes situaciones clínicas: - Isquemia focal. Se produce la interrupción del suministro de sangre en una parte del cerebro por la oclusión de una arteria de forma completa o parcial, por la formación de un trombo o por el desprendimiento de una placa de ateroma. Esto genera daños locales en la región que recibe el flujo de la arteria ocluida, denominada área de infartación. Se distinguen dos zonas: ✓ Centro isquémico. En esta región las células mueren por necrosis y se hinchan por la entrada de agua. El flujo sanguíneo cerebral es inferior a 10 mL/min · 100 g. Se necesita reestablecer el Apuntar una cosa suministro rápidamente, en las primeras horas, para evitar la necrosis de las neuronas. De lo que viene en la contrario, esta zona solo se puede recuperar por reemplazo neuronal. presentacion que ✓ Zona de penumbra. En esta región hay posibilidad de suministro colateral, que junto con otras termina en circunstancias determina la intensidad de la zona de penumbra, y la caída del flujo sanguíneo hemorragico cerebral se encuentra entre 10 – 20 mL/min · 100 g. Las neuronas pueden sobrevivir o morir por Los trasntornos apoptosis al producirse la reperfusión. neurologicos…. - Isquemia global. Se produce la interrupción de forma transitoria del suministro de sangre al cerebro entero. Ocurre durante el infarto de corazón y la posterior resucitación. Si no ocurre esto último no se da la isquemia cerebral, pues el individuo fallece por parada cardíaca. SUSCEPTIBILIDAD DIFERENCIAL Normalmente, la lesión isquémica va asociada a la hipoxia, pero en ciertas ocasiones la hipoxia puede aparecer sin pérdida de flujo sanguíneo, por ejemplo, por asfixia o envenenamiento con monóxido de carbono. Por otro lado, la hipoglucemia también origina lesiones cerebrales con características comunes con la lesión isquémica. En general, las neuronas son mucho más sensibles a la isquemia que las células gliales. Además, los grupos de neuronas que pertenecen a regiones filogenéticamente más nuevas, como la corteza y el hipocampo, se ven más afectadas que otros localizados en el tallo cerebral y la médula espinal. En ocasiones, la vulnerabilidad puede ser incluso diferente dentro de una misma estructura, por ejemplo, las neuronas de la región CA1 son mucho más susceptibles que las neuronas de la región CA3. Entre las poblaciones de neuronas que son particularmente vulnerables a la isquemia se encuentran: - Neuronas piramidales corticales. - Neuronas de Purkinje cerebelares. - Neuronas piramidales de la región CA1 del Asta de Amón del hipocampo. - Diversos grupos neuronales en la amígdala, estriado, tálamo y tallo cerebral. ALTERACIONES IÓNICAS, METABÓLICAS Y DE NEUROTRANSMISORES FASE DE INTERRUPCIÓN DEL SUMINISTRO DE SANGRE La isquemia induce cambios bioquímicos en la neurona, que producen principalmente: - Pérdida de gradientes iónicos. Al no haber glucosa ni oxígeno se produce una disminución exagerada de los niveles de ATP, lo cual afecta al funcionamiento de las ATPasas. En consecuencia, los iones se desplazan a favor de gradiente y se despolariza la membrana, concretamente debido a la entrada de Na+. 6 - Cambios en las concentraciones extracelulares de muchos NTs. La despolarización produce la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje y, en consecuencia, la liberación masiva de los NTs. Sin embargo, la membrana no se repolariza inmediatamente después, pues las ATPasas no funcionan. Tampoco ocurre la recaptación de los NTs, ya que los mecanismos dependen del Na+. Incluso puede ocurrir que actúen en sentido contrario, extrayendo NTs. - Daños en la BBB. Se deteriora de forma progresiva alguno de los componentes celulares de la BBB, de forma que pierde su función protectora esencial. El daño en las células endoteliales está relacionado con la aparición de procesos inflamatorios, que pueden derivar en la infiltración de células del SI. Este deterioro da lugar a edemas en la zona infartada. Puede producirse una ligera acidificación del medio por la formación de lactato, a fin de conseguir toda la energía posible. EXCITOTOXICIDAD La liberación de NTs es especialmente importante en el caso del Glu, pues su concentración a nivel extracelular en la sinapsis debe estar muy regulada, en torno a 1 – 2 μM. En condiciones de isquemia aumenta hasta mil veces (10 mM), produciendo excitotoxicidad. Esta elevada concentración implica una sobreestimulación de los receptores ionotrópicos, principalmente receptores NMDA, que inducen la elevación letal de los niveles de Ca2+ intracelular. En zonas en las que la concentración de receptores NMDA es más baja, la excitotoxicidad depende de los receptores AMPA y kainato, aunque en este caso el aumento de la concentración de Ca2+ es más lento. Los receptores metabotrópicos de Glu no parecen mediar la excitotoxicidad de forma directa y sus efectos indirectos no implican necesariamente incrementar la concentración de Ca2+ intracelular. En consecuencia, se activan una serie de cascadas citotóxicas que llevan a la El grado de muerte eliminación de la célula, principalmente mediante necrosis y en parte por neuronal se correlaciona apoptosis, aunque esto último ocurre durante la reperfusión, cuando vuelve a con el incremento de Ca2+. haber aporte de oxígeno y, por tanto, ATP. - Activación de enzimas degradativas → proteasas, fosfolipasas, endonucleasas. - Activación de vías de señalización dependientes de quinasas → CaMK y PKC. - Alteración de la obtención de energía a nivel mitocondrial - Generación de radicales superóxido. - Efectos del Zn2+. Algunos de estos procesos ocurren de forma temprana, induciendo la muerte neuronal rápida, mientras que otros se producen de forma más lenta. La excitotoxicidad no es única de la lesión isquémica, pero sí un proceso fundamental. FASE DE REPERFUSIÓN La entrada masiva de Ca2+ hace que la señalización fisiológica dependiente de Ca2+ esté sobreactivada, derivando en la muerte celular: - PLA2. Se transloca a la cara interna de la membrana y se activa, para la movilización de lípidos. Se genera AA, que lleva a la formación de ROS y eicosanoides. Las ROS producen peroxidación lipídica y, en consecuencia, la desestabilización de las membranas. 7 - PLC. Genera IP3 y DAG, aumentando la concentración de Ca2+ intracelular y activando a la PKC, respectivamente. - NOS. Es activada a través de CaMCa2+. Sintetiza NO, que daña la mitocondria y se une a ROS para formar peroxinitritos, que también contribuyen a desestabilizar las membranas. - Desacoplamiento de la cadena respiratoria en la mitocondria, que aumenta los niveles de ROS. - Activación de proteasas, disrupción del citoesqueleto, daño en el DNA e inactivación de enzimas biosintéticas. RADICALES SUPERÓXIDO (ROS) Los radicales libres son altamente tóxicos para el cerebro, aunque presenta un mayor riesgo de que se generen que otros órganos, dada su dependencia del metabolismo oxidativo de la glucosa. Se generan por la actividad de la PLA2, NOS y la disfunción mitocondrial. El estrés oxidativo es uno de los mecanismos predominantes en la isquemia, que habitualmente deriva de la excitotoxicidad y conlleva la muerte neuronal. Sin embargo, esto ocurre principalmente durante la reperfusión, ya que para la formación del radical superóxido se necesita oxígeno. Durante la hipoxia hay producción de radicales libres a pequeña escala y a nivel local. Tras la reperfusión, el estrés oxidativo tiene mayor efecto, pues se reducen las reservas de antioxidantes (glutation, vitamina E, ascorbato), que no consiguen eliminar de forma adecuada los radicales libres, por lo que aumenta la producción de ROS y, con ello, el daño oxidativo de las macromoléculas: - Lípidos → fragmentación y alteración de la estructura química. - Proteínas → cross – linking, desnaturalización, formación de carbonilos. - DNA → roturas en la cadena y errores en la replicación. Daño oxidativo producido por PLA2. En condiciones normales, el Ca2+ regula la translocación de la PLA2 a la membrana y la movilización de los PL, formando AA de manera controlada. En la isquemia, PLA2 está constantemente unida a la membrana y liberando los ácidos grasos, pero como no hay oxígeno la producción de leucotrienos es a pequeña escala. Tras la reperfusión, la presencia de oxígeno produce la formación de ROS, leucotrienos y daño oxidativo a gran escala. El tratamiento con antioxidantes atenúa el daño producido por el estrés oxidativo. El tratamiento por cirugía reduce el grado de infartación; sin embargo, el grado de recuperación se ve condicionado según el tiempo que haya pasado y el daño producido. MUERTE NEURONAL POR APOPTOSIS La reperfusión reactiva la generación de ATP, de forma que se induce la apoptosis de las neuronas que han quedado dañadas. Sin embargo, la rapidez de la necrosis impide que se observe el fenómeno apoptótico, que es más lento. 8 Entre los factores que inducen la muerte por apoptosis a partir de las 6h tras la lesión isquémica/hipoxia, se encuentran: - Reducción de algunos factores de crecimiento o de la sensibilidad de las neuronas a estos. - Estrés oxidativo. - Déficit prolongado en el metabolismo energético cerebral. - Incremento de la expresión de citoquinas proinflamatorias en la microglía principalmente, pero también en neuronas y/o astrocitos. Se ha visto que inhibidores de la síntesis de proteínas o de la actividad caspasa reducen la muerte neuronal durante la lesión isquémica. Además, ratones transgénicos para el gen Bcl – 2 presentan una menor área de infartación que aquellos no transgénicos, después de inducir una isquemia transitoria. RESUMEN. EVENTOS DE LA CASCADA ISQUÉMICA La isquemia no es un fenómeno episódico, sino que se puede establecer un gradiente de eventos citotóxicos que ocurren en una determinada escala temporal: 1. Caída del oxígeno (hipoxia). Se produce el colapso energético y de los gradientes iónicos. 2. Secreción de sustancias citotóxicas. Despolarización de la membrana y excitotoxicidad. 3. Inflamación. Activación de astrocitos y microglía, así como infiltración de células del SI. 4. Edema citotóxico y/o vasogénico, si el ictus es hemorrágico. 5. Apoptosis de grupos de neuronas dañadas. Ocurre desde la reperfusión hasta meses después. VENTANA TERAPÉUTICA El tiempo es un factor clave en el tratamiento del ictus. Se han hecho múltiples estudios y se ha visto que los tratamientos útiles están relacionados con los eventos que ocurren durante la isquemia, por ejemplo, el bloqueo de receptores, de canales de Ca2+… Por desgracia, ningún fármaco ha sido completamente eficiente a nivel clínico. TROMBOLÍTICOS. VENTANA DE REPERFUSIÓN CORTA El objetivo es el restablecimiento de la reperfusión cerebral, mediante la disolución del trombo. Depende de la actuación temprana, durante la fase aguda, hasta 3 – 6h después de haberse producido el ataque isquémico, pues más tarde hay riesgo de rotura de los vasos y generación de un ictus hemorrágico. 9 A las 6h se recupera el flujo de snagre AGENTES NEUROPROTECTORES. VENTANA DE NEUROPROTECCIÓN Se basa en el mantenimiento de la viabilidad del tejido isquémico, para impedir la progresión de la cascada citotóxica. En este caso, se actúa en la zona de penumbra y la ventana temporal es variable. - Neuroprotección primaria. Se busca la antiexcitabilidad y protección endógena de las neuronas, intentando disminuir el estrés oxidativo. Si se instauran en las primeras 24h, aumentan la resistencia de las neuronas frente al daño isquémico. - Neuroprotección secundaria. Se busca la antiinflamación, disminuyendo la reactividad glial, y antiapoptosis. Puede durar hasta semanas. - Neuroprotección terciaria. Se busca la reparación del tejido dañado y regeneración neuronal, por implantación celular o activación de los nichos neurogénicos, para favorecer la diferenciación neuronal. Se potencia la capacidad de recuperación del tejido nervioso a largo plazo. 10 TEMA 12. ENVEJECIMIENTO FISIOLÓGICO INCIDENCIA: número de casos nuevos que aparecen en un determinado territorio durante un periodo de tiempo concreto, normalmente un año. PREVALENCIA: número de casos vivos diagnosticados en un territorio determinado, incluyendo los de años anteriores. El principal factor de riesgo en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas (ENDs) es la edad. La incidencia y la prevalencia se modifican en circunstancias de demencia, pues aumentan con la edad. Actualmente, a los 90 años casi 1 de cada 2 personas padecen enfermedades de este tipo. Esto se detecta principalmente en los países más desarrollados, como consecuencia de la mayor esperanza de vida. La enfermedad de Huntington tiene origen genético, por lo que se esperaría que la edad no fuese un factor tan determinante; sin embargo, influye de forma elevada. La única END que no sigue este patrón es la enfermedad lateral amiotrófica (ELA). ENVEJECIMIENTO FISIOLÓGICO DEL CEREBRO La mayor parte de los de los animales, especialmente los vertebrados, sufren un proceso normal de envejecimiento que afecta tanto al SN como al resto de órganos. Es un proceso fisiológico, que no implica necesariamente la aparición de patologías, aunque sí ciertos déficits. No obstante, hay mucha relación entre el envejecimiento fisiológico y el patológico, pues en el primero se producen a pequeña escala procesos y fenómenos iguales a los que ocurren a gran escala, durante el envejecimiento patológico. Se podría decir que en las ENDs se acelera el proceso de envejecimiento fisiológico del cerebro, por diferentes factores. Esto supone un problema, pues es complicado distinguir entre envejecimiento fisiológico y patológico. Uno de los signos más claros es el deterioro cognitivo, que se puede detectar clínicamente. En el caso de la enfermedad del Alzheimer se distingue entre: - Deterioro cognitivo leve o estadio pre – Alzheimer - Demencia. Manifestación de la enfermedad Hoy en día las agencias reguladoras de los medicamentos no dejan reclutar pacientes para ensayos clínicos antes de haber detectado la enfermedad, lo cual es muy complicado y suele ocurrir cuando el 60% de las neuronas ya han muerto, es decir, en estadios avanzados. Es esencial la búsqueda de biomarcadores. Entre los principales cambios que se producen en el cerebro de los mamíferos por el envejecimiento fisiológico se encuentran: - Atrofia neuronal, en particular de las neuronas piramidales. - Pérdida de sinapsis. - Pérdida de receptores en la postsinapsis, lo que disminuye la capacidad de transmisión de la señal. - Acumulación de sustancias, productos de oxidación y pigmentos. - Incremento de la actividad de astrocitos y microglía. Además, a nivel molecular también hay: - Estrés oxidativo. - Alteraciones del metabolismo energético, que suelen ser pequeñas y en ocasiones pueden estar localizadas en regiones concretas. 11 - Problemas con el calcio intracelular. - Acumulación de proteínas dañadas y orgánulos subcelulares. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRAL El envejecimiento produce pequeños descensos en el consumo de glucosa y la utilización de oxígeno y de forma correlativa desciende el flujo sanguíneo cerebral. Todo ello puede asociarse con cambios en la vasculización cerebral, que desencadenan la aparición de arteriosclerosis cerebrovascular, con riesgo de isquemia focal, y alteraciones en la BBB, por cambios en los hidratos de carbono de la membrana endotelial. Existen diferencias regionales en el descenso del ritmo metabólico, siendo más importantes en regiones corticales y subcorticales, que se manifiestan como un pequeño deterioro de las funciones cognitivas. Sin embargo, no se compara con los marcados descensos regionales que aparecen, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, en este caso asociados a atrofia y pérdida de neuronas. De forma fisiológica, también se produce un desequilibrio entre ROS y las defensas antioxidantes, aunque de forma mucho más reducida que en las ENDs, en las que el estrés oxidativo es muy extendido y producido por causas muy distintas: - Enfermedad de Párkinson → daño de los complejos mitocondriales I y IV. - ELA → mutación de la superóxido dismutasa tipo I. Pueden verse afectados los distintos monómeros, impedir la dimerización o favorecer la unión de Cu en lugar de Zn. ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS Es consecuencia de la acumulación de deshechos a lo largo de la vida, a un ritmo progresivo y específico de cada célula. Se forman depósitos intracelulares que contienen lípidos complejos, hidrolasas lisosomales u otras proteínas (ejemplo: neuromelaninas), así como extracelulares, como es el caso de la proteína β – amiloide, que forma placas difusas. A pesar de que se acumulan de forma progresiva durante el envejecimiento, apenas tienen toxicidad y, por tanto, no parecen ser responsables de daño neuronal. En condiciones fisiológicas, la acumulación de proteínas favorece: - El daño oxidativo, como consecuencia de la generación de radicales libres. La oxidación de las proteínas lleva a su inactivación. - Las modificaciones postraduccionales, destacando la glicosilación. - El enlentecimiento de la síntesis. El flujo axoplásmico es más lento y se compensa con una degradación igualmente más lenta. En conjunto, el recambio de proteínas es más lento, por lo que se depositan y aumenta el tiempo de exposición al daño oxidativo. El aporte de vitamina E en la dieta reduce la oxidación de las proteínas. En condiciones patológicas este proceso de acumulación de proteínas es mucho más grave y se produce en todas las ENDs, excepto en la ELA, aunque en cada caso está implicada una proteína específica. Por ejemplo, en la enfermedad de Huntington se produce la agregación de la huntingtina, mientras que en la enfermedad de Párkinson se acumula la α – sinucleína en cuerpos celulares. Parecen estar relacionadas con la actividad celular y la pérdida de la capacidad proteásica. 12 ALTERACIONES EN EL DNA Se han encontrado 3 tipos de alteraciones generales en el DNA en el cerebro envejecido que no existen en el cerebro fetal y que aumentan de forma progresiva a lo largo de la vida: - Incremento de la frecuencia de bases modificadas químicamente, que aparecen en células gliales y como consecuencia de la exposición a carcinógenos. - Deleciones de DNA mitocondrial, que inhiben la fosforilación oxidativa. Están relacionadas con el daño por radicales libres y aparecen en regiones ricas en dopamina, en los ganglios basales. - Incremento de la desmetilación del DNA, por pérdida de las metilcitosinas. Esto induce cambios en la expresión génica, pues se altera la unión de proteínas al DNA. Además, en determinadas regiones, genes específicos que codifican para proteínas concretas son especialmente sensibles al envejecimiento. Esto se ha visto en algunas isoformas de ATPasas Na+/K+ en el cerebelo, como es el caso de la subunidad α3, cuya expresión en la capa granular, la capa molecular y las células de Purkinje es menor. Por otro lado, con la edad se incrementa la expresión de la proteína GFAP, especialmente en el hipocampo, relacionada con la hiperactividad de los astrocitos. Esto podría deberse a un efecto del estrés oxidativo. El estrés oxidativo podría reducirse con una dieta controlada. Estas alteraciones en el DNA, a pequeña escala reproducen fenómenos típicos del envejecimiento patológico, como la desregulación transcripcional que se da en las poliglutaminopatías. Esto ocurre en la enfermedad de Huntington y afecta a la expresión de múltiples genes controlados por la huntingtina (HTT). Por ejemplo, la expresión de BDNF en condiciones normales depende de HTT, pues se encarga de retener al factor silenciador REST en el citoplasma cuando se necesita la expresión de BDNF. En condiciones patológicas, HTT pierde la capacidad de interaccionar con REST (pérdida de función), por lo que permanentemente se encuentra en el núcleo impidiendo la transcripción de BDNF. Los niveles de este factor neurotrófico se utilizan como marcador en pacientes con Huntington. ALTERACIONES A NIVEL DE LAS MEMBRANAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS Las membranas son esenciales en los procesos relacionados con la excitabilidad, por lo que los cambios que afectan a su composición y propiedades biofísicas, tanto en las neuronas como en las células de glía, determinan la actividad de muchas proteínas, entre ellas receptores, transportadores, canales iónicos y ATPasas. Se ha observado que esto ocurre por un aumento de cerebrósidos y esfingomielinas, así como disminución de PC, que derivan en una menor fluidez de la membrana. También se producen alteraciones en la mielina. PÉRDIDA DE NEURONAS Y ATROFIA NEURONAL Las neuronas son células post – mitóticas, lo que implica que no permiten el recambio celular y son más sensibles a la lesión, porque la tasa de regeneración es mucho más baja que en otros órganos. En consecuencia, la lesión resulta irreversible. La pérdida neuronal es muy baja y está asociada a alteraciones que condicionan la integridad de las neuronas, como enfermedades, más que al proceso normal de envejecimiento. 13 Sin embargo, de forma fisiológica sí se da un proceso de atrofia que se relaciona con la pérdida de la capacidad funcional de las neuronas, pero no con la pérdida neuronal: - Pérdida de la capacidad de recibir señales → pérdida de espinas dendríticas. - Pérdida de la capacidad de transmitir señales → pérdida de la conectividad. Es especialmente detectable en el hipocampo. Además, con el envejecimiento fisiológico se pierde la capacidad neurogénica, que permite la diferenciación de los precursores neurales a los distintos tipos neuronales y, por tanto, el neurorreemplazo. Es un proceso progresivo y limitado mayoritariamente a ciertas zonas, habitualmente a nivel del hipocampo, que alcanza su máximo en el adulto joven. ALTERACIONES EN LOS NEUROTRANSMISORES Las alteraciones que se producen en los NTs, principalmente clásicos, son selectivas y están relacionadas con funciones específicas. - Ach. Afecta a la memoria. Ocurre en el hipocampo, el estriado y la corteza cerebral, con diferencias en función de la región. Puede deberse a la disminución de la liberación de Ach en neuronas colinérgicas o a la menor expresión de algunos subtipos de receptores nicotínicos y muscarínicos. Esto afecta a los niveles de Ca2+ intracelular. - Dopamina. Afecta al control motor. Con la edad disminuye de forma progresiva la expresión del receptor D2, de forma fisiológica. Puede deberse a una pérdida de neuronas colinérgicas en el estriado o al enlentecimiento de la síntesis de receptores D2 en las neuronas estriatales. Una de las enfermedades que presenta una relación enfermedad – NT más estrecha es la enfermedad de Párkinson, debido a la denervación del estriado y muerte de las neuronas dopaminérgicas. - Otros NTs: norepinefrina, GABA, serotonina y glutamato, junto con sus receptores. HIPERACTIVIDAD GLIAL En el envejecimiento fisiológico se produce hiperactividad de los astrocitos o astrocitosis, que deriva en el aumento del volumen celular de los astrocitos y de la expresión de GFAP (proteína de los filamentos gliales). Esto ocurre por un incremento en la actividad de cada célula, ya que el número de astrocitos no aumenta de forma proporcional. La astrocitosis no es causada por procesos neurodegenerativos, ya que empieza antes de que estos aparezcan. También se han descrito alteraciones en los oligodendrocitos que afectan a la composición de la mielina, de forma similar a lo que ocurre en patologías desmielinizantes como la esclerosis múltiple. Por último, la actividad de la microglía igualmente está incrementada, debido a procesos inflamatorios y por la producción de citoquinas. No obstante, no se alcanzan los niveles de reactividad que hay en las ENDs. Las causas de esta hiperactividad glial parecen estar relacionadas con el daño oxidativo y la generación de radicales libres, así como con un incremento de glucocorticoides. 14 TEMA 13. ENVEJECIMIENTO PATOLÓGICO. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) Se trata de la END más común y con mayor interés y actividad científica en los últimos años. La enfermedad fue descrita por el psiquiatra alemán A. Alzheimer a principios del siglo XIX, al identificar un tipo de demencia senil con alteración general del estado cognitivo y asociada a un componente genético. Es una enfermedad que afecta a todas las razas y grupos étnicos, con una incidencia similar y que solo parece afectar de forma levemente superior a las mujeres, sin tener en cuenta su mayor longevidad. La EA es una enfermedad con alteraciones clínicas y neuropatológicas bien definidas. Su etiología es heterogénea, pues puede iniciarse por distintos defectos moleculares, pero la cascada de acontecimientos patogénicos a nivel molecular parece común. A nivel macroscópico, el análisis de los cerebros postmortem muestra una considerable atrofia cortical, es decir, de la corteza límbica y asociativa, y un alargamiento de los ventrículos. Los principales cambios se observan a nivel microscópico, siendo estos los marcadores que se utilizan para confirmar el diagnóstico de EA: - Pérdida de neuronas, sobre todo piramidales. - Presencia de depósitos extracelulares de filamentos amiloides → placas seniles. - Presencia de masas de neurofibrillas (NFTs) intracelulares. - Alteración de las prolongaciones neuronales y de la glía. ALTERACIONES MORFOLÓGICAS PLACAS SENILES O AMILOIDES Aunque típicamente se relacionan con la EA y se consideran la alteración más característica y que aparece más tempranamente, no son un marcador específico de la enfermedad, pues aparecen por el envejecimiento fisiológico en torno a los 60 años. Su número y distribución son limitados, formándose preferentemente en el hipocampo, la amígdala y otras estructuras límbicas. Además, son prácticamente inexistentes en el cerebelo o en la médula espinal, entre otros, lo que implica que son una consecuencia de la evolución. Desde un punto de vista estructural, son lesiones complejas cuyo desarrollo solo se conoce parcialmente. En el envejecimiento fisiológico se forman depósitos difusos, es decir, agregados no filamentosos de la proteína β amiloide (PβA). La patología realmente comienza cuando los depósitos difusos maduran a depósitos fibrilares, con aspecto más compacto. Esto se asocia con la distrofia de las neuritas, astrocitos y microglía. Las placas presentan una estructura altamente filamentosa que se enrolla alrededor de los axones, induciendo la apoptosis y degeneración de la neurona. MASAS DE NEUROFIBRILLAS (NFT) Es un marcador incluso menos específico que las placas seniles, presentes en el cerebro de la mayoría de los pacientes con EA, aunque pueden no estar o aparecer en otras ENDs diferentes a la EA, en ausencia de las placas seniles. 15 Son “paquetes” de fibras citoplasmáticas intraneuronales que aparecen entremezcladas y enrolladas helicoidalmente, debido a la alteración de la proteína Tau, que estabiliza los microtúbulos. En el caso de la EA, esto ocurre por la hiperfosforilación de la proteína, que forma microtúbulos aberrantes disfuncionales. Aparecen en los somas de las neuronas cuyos axones proyectan a las placas seniles (neuríticas). DEPÓSITOS AMILOIDES VASCULARES Son depósitos multifocales de PβA a nivel de la microvascularización cerebral, es decir, que se acumulan en torno a arterias corticales y meníngeas, arteriolas, capilares y en menor número en venas. No son un buen marcador de la EA, pues pacientes con igual densidad de placas seniles presentan variaciones significativas en los depósitos amiloides microvasculares. Son un mejor marcador de la angiopatía amiloide, otra enfermedad clínicamente muy similar a la EA, en la que se producen hemorragias cerebrales por rotura de vasos. DISTROFIA DE LAS NEURITAS Se produce principalmente en las neuronas corticales y se correlaciona con la presencia de NFTs, más que con la formación de las placas amiloides, pues se han encontrado en enfermedades neurológicas en las que no aparecen estas últimas. La distrofia deriva en la apoptosis y degeneración de las neuritas. ALTERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES La EA afecta a poblaciones neuronales citológicamente heterogéneas, por lo que los déficits de NTs también son heterogéneos, sin un patrón clásico como ocurre en otras patologías. Sin embargo, cabe destacar el marcado descenso de la actividad colinérgica, por disminución de la actividad de la Ach transferasa y la AchE. Esto implica la pérdida de las neuronas que proyectan desde el APB a la corteza, encargadas de la transmisión de la información para su almacenamiento. Por tanto, se correlaciona con el grado de demencia y el número de placas neuríticas. Con el tiempo, aparecen el resto de las alteraciones en los NTs: - Deterioro de neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas. - Pérdida de neuronas que sintetizan somatostatina o CRF a nivel del neocórtex. - Pérdida de neuronas productoras de sustancia P o NPY. - Deterioro de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica. Esto explica las dificultades de la terapia de reemplazo con Ach e inhibidores de AchE, puesto que es una enfermedad multifuncional, desde el punto de vista químico. ETIOLOGÍA Muchas causas pueden desencadenar la degeneración multineuronal, pero siempre están implicados el PβA y la proteína Tau. Solo el 20% de los casos tienen origen genético, mientras que en el 80% restante no se ha determinado la causa concreta. - Factor infeccioso, por un agente patógeno. No hay evidencia de que la EA sea causada por un agente patógeno infeccioso; sin embargo, muchas de las proteínas afectadas pueden tener capacidad de propagación priónica (encefalopatías espongiformes). - Factor tóxico (ejemplo: aluminio). Se ha propuesto que las encefalopatías urémicas o por diálisis podrían producir la demencia, pues se ha visto un aumento de su concentración en regiones corticales de pacientes con EA, es decir, en zonas con NFTs. Ocasionalmente, también se ha detectado en el centro de las placas. 16 No obstante, no existe una relación entre poblaciones sujetas a una mayor exposición al aluminio y el desarrollo de la EA, por lo que se piensa que los depósitos de aluminio no son un factor desencadenante, sino una consecuencia secundaria o epifenómeno. Se ha visto la aparición de otros iones metálicos asociados al aluminio (Mg, Ca, Fe), con concentraciones más altas de lo normal en neuronas de EA. - Factor genético, por predisposición genética. Se han identificado mutaciones en genes específicos, con un patrón autosómico dominante: ✓ Mutaciones en el precursor del péptido β amiloide (PPβA). ✓ Mutaciones en las presenilinas 1 y 2. ✓ Polimorfismo ApoE4. En los tres casos, la edad de inicio del desarrollo de la patología es mucho más temprana y se detecta una mayor producción del PβA, independientemente de la mutación. Observaciones realizadas en individuos con Síndrome de Down (trisomía del 21) apoyan la hipótesis genética, ya que el gen que codifica para el PβA se localiza en el cromosoma 21, por lo que hay mayor probabilidad de mutación y producción. Estos individuos presentan lesiones histopatológicas a edades más tempranas, principalmente placas de PβA difusas en zonas límbicas y corticales. Los individuos que desarrollan la enfermedad por causas esporádicas deben tener deficiencias en el aclaramiento del PβA. SECUENCIA EN LOS CAMBIOS HISTOPATOLÓGICOS Los depósitos de PβA parece ser el evento estructural más temprano en la EA, precediendo a los otros cambios histopatológicos y produciendo alteraciones celulares a nivel local. Por otro lado, los primeros indicios de la formación de NFTs y la distrofia de las neuritas son anteriores a la aparición de las placas seniles, pero la generación de los ovillos neurofibrilares es posterior. GENERACIÓN DE LOS NFTs En condiciones normales, la proteína Tau se une a la tubulina y promueve el ensamblaje y la estabilidad de los microtúbulos. En la EA se han encontrado formas de Tau hiperfosforilada que son el principal constituyente de los NFTs. No se conoce exactamente el mecanismo de hiperfosforilación, aunque parece implicar a algunas quinasas que presentan una actividad más alta de lo normal, principalmente GSK3β y en menor medida CDK5, y/o baja actividad de algunas fosfatasas, como consecuencia de un aumento de la concentración de Ca2+ intracelular producida por las placas seniles. Otros constituyentes de los NFTs son proteínas ubiquitinadas y glicosaminoglicanos. Se desconoce si están relacionados con el recambio intracelular y si incrementan la polimerización de Tau, respectivamente. GENERACIÓN DE LOS DEPÓSITOS DE P βA El PβA es una glicoproteína formada por un número variable de aminoácidos: - 40 aa → PβA de los depósitos vasculares - 40 – 42 aa → PβA de los depósitos del parénquima cerebral. 17 Procede de un precursor polipeptídico, el PPβA, formado por 65 aminoácidos, que es parte de un grupo heterogéneo de precursores que derivan de splicing alternativo del tránscrito primario. El PPβA (695) se expresa únicamente en el cerebro. El gen que codifica para el PPβA se encuentra en el cromosoma 21 y está altamente conservado. Vía no amiloidogénica: la maduración postraduccional del PPβA ocurre normalmente por un proceso mediado por una α – secretasa y una γ – secretasa, durante la liberación al medio extracelular. En estas condiciones, no se produce PβA o se trata de una forma soluble que representa un producto metabólico normal*, el fragmento p3. Actualmente se desconoce su función fisiológica. *Esta forma soluble se considera un marcador de riesgo de desarrollar EA. Vía amiloidogénica: por el contrario, en la EA la proteolisis del PPβA ocurre de forma aberrante, dando lugar a una forma insoluble del PβA que origina las placas seniles o vasculares. En este caso interviene una β – secretasa junto con la γ – secretasa. Se ha propuesto que este procesamiento aberrante del PPβA puede producirse por la aparición de mutaciones en la región del PβA o en zonas aledañas, es decir, la mutación no tiene por qué encontrarse en la secuencia de 42 aminoácidos, sino en zonas cercanas. Esto favorece el anclaje de la β – secretasa y la alteración del procesado proteolítico normal. Por tanto, se trata de un problema de desequilibrio en el que, cuanto más predomina la actividad de la β – secretasa, mayor es el procesado aberrante. Pueden generarse diferentes formas del PβA, pero destaca la de 42 aminoácidos por su mayor capacidad agregante. ALTERACIONES GENÉTICAS QUE PREDISPONEN AL DESARROLLO DE LA EA Hasta la fecha se han descrito 4 genes que parecen estar inequívocamente asociados con el desarrollo del Alzheimer: - PPβA - Presinilinas 1 y 2 - Apolipoproteína E MUTACIONES EN LAS PRESINILINAS PS1 y PS2 son dos proteínas codificadas en dos genes que se localizan en el cromosoma 14 y 1, respectivamente. Están implicadas en fenómenos de reconocimiento célula – célula durante la embriogénesis, aunque cuando se encuentran mutadas también desarrollan esta función. Ambas forman parte del complejo de la γ – secretasa, por lo que participan en el procesamiento del PPβA. Se ha propuesto que podrían favorecer la proteolisis aberrante del PPβA por un mecanismo desconocido, pero relacionado con la γ – secretasa. Ratones transgénicos para PS1 o PS2 y células transfectadas con una u otra presentan una mayor producción de PβA con 42 aminoácidos. 18 POLIMORFISMOS EN ApoE Alteraciones en ApoE pueden aumentar la predisposición a desarrollar EA. El polimorfismo de ApoE con mayor penetrancia en la población, de forma natural, es ε4, que incrementa el riesgo de desarrollar la enfermedad y reduce la edad de inicio. Por su parte, el alelo ε2 confiere cierta protección en comparación con el alelo normal ε3, aunque es menos frecuente. ApoE4 no contiene Cys, mientras que las otras variantes sí, aunque se desconoce si esto está relacionado con el mayor riesgo de desarrollar EA. PATOGÉNESIS La existencia de múltiples anomalías bioquímicas y estructurales complica la elucidación de la secuencia temporal de acontecimientos. Para su estudio se han empleado modelos aproximativos con datos de individuos con Síndrome de Down, envejecimiento fisiológico y ratones transgénicos con el PPβA mutado. Se ha propuesto una cascada patogénica que incluye 5 etapas: 1. Formación de las placas difusas. Son depósitos no fibrilares de PβA, que aparecen de forma temprana y asociada al envejecimiento fisiológico, principalmente en áreas límbicas y corticales. Es externo al proceso patológico. 2. Maduración de las placas difusas a fibrilares. Depende de mutaciones en la secuencia del PβA o zonas aledañas, así como de otros genes de riesgo. Incrementa el riesgo de autoagregación del PβA, interacción con otras proteínas, insolubilización y toxicidad de la placa. Coincide con la aparición de algunos NFTs y cierta distrofia de las neuritas y de las células gliales. 3. Aparición de efectos celulares locales derivados del depósito gradual de PβA. Estos procesos se dan igualmente en otras ENDs: a. Astrocitosis reactiva, dentro y fuera de las placas. b. Activación de la microglía y liberación de citoquinas proinflamatorias, que agravan el proceso patológico. c. Distrofia de las neuritas. Las sinapsis degeneran y se pierden. 4. Efectos citotóxicos. Se producen alteraciones metabólicas e iónicas, estrés oxidativo, activación de quinasas e inhibición de fosfatasas, que probablemente subyace a la hiperfosforilación de Tau y formación de los NFTs. 5. Alteración de los NTs en las regiones más afectadas por los depósitos de PβA. Los NTs afectados son aquellos cuyas neuronas proyectan a las zonas en las que se forman las placas, incluyendo la norepinefrina, la serotonina, los neuropéptidos y la Ach. La falta de especificidad de los efectos citotóxicos provoca que haya múltiples NTs afectados. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS El objetivo del desarrollo terapéutico es encontrar fármacos neuroprotectores, es decir, que consigan retrasar o frenar la progresión de la enfermedad. Para ello, es necesario conocer mejor el mecanismo molecular implicado en la patogénesis. Se han utilizado como modelos tanto cultivos celulares como ratones transgénicos. Entre las estrategias se incluyen: - Inhibición de la producción y secreción de PβA. ✓ Inhibidores de la γ – secretasa ✓ Inhibidores de la β – secretasa ✓ Activadores de la α – secretasa 19 - Inhibición de la agregación de la placa. Es decir, se impide la maduración de la placa difusa a fibrilar insoluble. - Estrategias antiinflamatorias. Disminución de la activación microglial y de la liberación de citoquinas. - Estrategias neuroprotectoras. Se buscan sustancias que protejan a las neuronas frente a la degeneración. ✓ Protección frente a las alteraciones de los sistemas de transducción de señales. ✓ Terapias útiles en otras patologías. ▪ Inhibidores de la excitotoxicidad → bloqueo de la entrada de Ca2+, eliminación de radicales libres, antioxidantes. Actualmente se están buscando fármacos ▪ Terapia con factores neurotróficos. estabilizadores de los microtúbulos. 20 TEMA 14. ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS BASALES. ENFERMEDAD DE PÁRKINSON LOS GANGLIOS BASALES NÚCLEO: asociación de cuerpos basales → en SNP = ganglio TRACTO: asociación de axones → en SNP = nervio Sin embargo, en el SNC se habla de ganglios basales en lugar de núcleos basales. El circuito de ganglios forma parte de la estructura de ambos hemisferios e incluye a los núcleos caudado, putamen, tálamo y globo pálido (interno y externo). El núcleo subtalámico y la sustancia nigra anatómicamente no forman parte de los ganglios basales, pero mantienen conexiones funcionales con ellos. FUNCIONES Permiten introducir información procedente de la corteza en el estriado y en el circuito de los ganglios basales, a fin de optimizar la respuesta. Esto está relacionado con su función en la preparación y ejecución automática de actividades motoras previamente aprendidas: - Participan en el inicio y ejecución del movimiento - Participan en el aprendizaje de habilidades motoras. - Contribuyen al mantenimiento de la postura. - Regulan el control motor fino ajustando la velocidad y la amplitud de los movimientos → escritura, locomoción… Es decir, los ganglios basales controlan la motilidad voluntaria, pero inconsciente. Los pacientes con enfermedad de Párkinson y Huntington tienen este circuito alterado, por lo que son incapaces de realizar todas estas acciones automáticas; sin embargo, como el circuito cortical no está alterado, las acciones voluntarias y conscientes son perfectamente normales. ESTRUCTURA NEUROQUÍMICA DE LOS GANGLIOS BASALES Las principales neuronas aferentes de los ganglios basales son las corticoestriatales, que proyectan desde la corteza al estriado. También son importantes las aferencias del núcleo subtalámico y el tálamo al neoestriado. La información llega de nuevo a la corteza a través de las neuronas talamocorticales, que son las principales eferencias del circuito. Todas estas neuronas son glutamatérgicas. Las neuronas del neoestriado son fundamentalmente GABAérgicas y sus axones forman las vías directa e indirecta de los ganglios basales, que proyectan al globo pálido y la sustancia nigra reticular. En cuanto a las neuronas, se distinguen 3 fenotipos neuroquímicos: Neoestriado/estriado dorsal = caudado + putamen - Neuronas GABAérgicas inhibitorias. - Neuronas glutamatérgicas excitatorias. - Neuronas dopaminérgicas reguladoras de la entrada de la información. Proyectan desde la sustancia nigra compacta hacia el neoestriado. 21 Muchas veces las neuronas de proyección llevan más de un NP, lo cual permite su diferenciación fenotípica. Anatomía de los ganglios basales El globo pálido presenta proyecciones neuronales CORTEX GABAérgicas y reciben señales igualmente inhibitorias del neoestriado, por medio de fibras estriatopalidales. Está S dividido en dos segmentos, que funcionan de manera T THALAMUS R GPe I independiente: GPi A T U - Globo pálido interno → trabaja de forma M STN coordinada con la sustancia nigra. Las neuronas SNc GABA estriatopalidales que proyectan en esta región Glu SNr DA forman parte de la vía directa del circuito motor. - Globo pálido externo → las neuronas estriatopalidales que proyectan en esta región forman parte de la vía indirecta del circuito motor. Núcleo accumbens: se encuentra en el prosencéfalo rostral, donde está la cabeza de los núcleos caudado y putamen. Forma parte del estriado ventral y de los núcleos de entrada para el área tegmental ventral (ATV). No está involucrado en la regulación de los movimientos, pero sí intervienen en el “circuito de recompensa” → activación de las neuronas dopaminérgicas en el ATV, que proyectan al núcleo accumbens. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LOS GANGLIOS BASALES - Lesiones en el globo pálido externo producen movimientos continuos de torsión → atetosis. - Lesiones en el núcleo subtalámico producen sacudidas violentas → hemibalismo. - Lesiones en el neoestriado producen movimientos coreicos → enfermedad de Huntington. - Lesiones en la sustancia nigra compacta producen rigidez, aquinesia y temblor → enfermedad de Párkinson. CIRCUITO NEURONAL Las neuronas corticoestriales proyectan desde la corteza al estriado. A partir de aquí se diferencian dos componentes: - Proyección del componente directo: neuronas estriatonigrales y estriatopalidales. Son GABAérgicas. Proyectan desde el estriado al globo pálido interno y a la sustancia nigra reticular. Es el componente tónico, permanentemente activado, que produce la respuesta “GO” del circuito. Esta activación constante solo es modificada por el componente indirecto. Expresan el receptor D1 activador, que al ser activado por dopamina produce un aumento de cAMP y la liberación de dos neuropéptidos, la sustancia P (SP) y dinorfina (DYN). - Proyección del componente indirecto: 3 conexiones en serie. ✓ Neuronas estriatopalidales, que proyectan al globo pálido externo. Son GABAérgicas y expresan encefalina (ENK) cuando el receptor D2 inhibidor es activado por dopamina, facilitando la salida de K+ e inhibiendo la de Ca2+. ✓ Neuronas palidosubtalámicas, que proyectan al núcleo subtalámico. Son GABAérgicas y están inhibidas por las neuronas de primera proyección. 22 ✓ Neuronas subtalamiconigrales, que proyectan al globo pálido interno y a la sustancia nigra reticular. Son glutamatérgicas. El componente indirecto o fásico produce la respuesta “STOP” del sistema, activándose en determinados momentos para compensar al componente directo. En conjunto, surge la respuesta de las neuronas palidotalámicas y nigrotalámicas, que proyectan al tálamo. Como son GABAérgicas, la respuesta es inhibitoria. Aquí sinaptan con las neuronas talamocorticales glutamatérgicas que generan la respuesta que baja por el haz paralelo. La respuesta motora voluntaria pero inconsciente, basada en la experiencia previa, permite ajustar de manera mucho más optima la respuesta motora. ENFERMEDAD DE PÁRKINSON Es la enfermedad de los ganglios basales con mayor prevalencia. Los síntomas clínicos están bastante bien caracterizados, incluyendo temblor, rigidez y bradiquinesia o aquinesia, aunque no son iguales en todos los pacientes. Así, desde el punto de vista comportamental, se definen 3 subtipos: - Tipo aquinético. Predomina la rigidez frente al temblor. - Tipo temblor. Predomina el temblor frente a la rigidez. - Equivalente. Tanto el temblor como la rigidez se manifiestan con igual porcentaje. Otras enfermedades con origen diferente al Párkinson, pero que también producen afección de los ganglios basales y, por tanto, una clínica similar son los denominados síndromes parkinsonianos. Por otro lado, ENDs totalmente distintas pueden asociarse igualmente a síntomas parkinsonianos. Es decir, la heterogeneidad es muy elevada y dificulta su diagnóstico. Entre las principales características neuropatológicas se diferencian dos: - Degeneración y despigmentación de la sustancia nigra. La muerte de las neuronas nigrales produce la pérdida de la melanina y la dopamina. - Formación de cuerpos de Lewy. Son depósitos de α – sinucleína en las neuronas nigrales. ALTERACIÓN DEL CIRCUITO NEURONAL DE LOS GANGLIOS BASALES EN PÁRKINSON Se produce el fallo de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra compacta. La enfermedad comienza a manifestarse cuando el 60% de las neuronas han muerto, por lo que no llega suficiente tono dopaminérgico. - Proyección del componente directo. No hay suficiente dopamina para activar a los receptores D1, de forma que se pierde la actividad de las neuronas estriatonigrales y estriato palidales. Es decir, hay una menor actividad inhibitoria. - Proyección del componente indirecto. No hay suficiente dopamina para activar a los receptores D2, de forma que las neuronas estriatopalidales no están suficientemente inhibidas y, como consecuencia de su hiperfuncionalidad inhiben demasiado el globo pálido externo. Esto impide, a su vez, la actividad inhibitoria de las neuronas que proyectan al núcleo subtalámico, por lo que las neuronas glutamatérgicas que parten de este último están sobreactivadas. 23 En conjunto, el globo pálido interno y la sustancia nigra reticular están más activados por la vía indirecta y menos inhibidos por la vía indirecta, es decir, hay una sobreactivación de las neuronas GABAérgicas que proyectan al tálamo, lo cual lleva a la inhibición del núcleo talámico. Así, las neuronas talamocorticales glutamatérgicas prácticamente no se activan y la información que llega por la vía de retorno es mínima, haciendo que la corteza sea hipofuncional. ETIOLOGÍA - Factores ambientales. Pesticidas y toxinas como el MPTP son inhibidores del complejo I mitocondrial, que se encuentra afectado en la enfermedad de Párkinson. - Factores genéticos. Son muy importantes desde el punto de vista cualitativo, aunque cuantitativamente solo explican en torno al 15% de los casos. Los genes afectados más importantes codifican para: ✓ α – sinucleína → proteína sináptica que es el componente mayoritario de los cuerpos de Lewy. ✓ Parkina → su mutación produce la pérdida de función de una ligasa ubiquitina importante en la eliminación de la α – sinucleína. ✓ UCH – L1 ✓ LRRK2 → es una de las proteínas más frecuentemente alteradas. Fue identificada en el País Vasco. El principal gen de riesgo es GBA1, que codifica para una glucocerebrosidasa implicada en la enfermedad de Gaucher y que a la larga produce parkinsonismo. Su mutación lleva a la oligomerización de la α – sinucleína por alteraciones en la mitocondria, el RE y los lisosomas. El exceso de melanina también parece ser un factor patogénico. - Interacción entre genes y ambiente. MECNAISMOS PATOGÉNICOS - Estrés oxidativo. El metabolismo de la dopamina implica la formación de peróxido de hidrógeno, que debe ser transformado en agua por la glutation peroxidasa, a fin de evitar la formación de radicales superóxido. - Disfunción mitocondrial. Se ve afectado el complejo I mitocondrial, favoreciendo la formación de radicales superóxido y estrés oxidativo. - Activación glial e inflamación. La microglía es especialmente abundante en la sustancia nigra y se ha propuesto que la reactividad glial tiene un papel primario en la inflamación, que desencadena la enfermedad. Se cree que la inflamación puede comenzar en el epitelio intestinal y llegar a través de los nervios periféricos al SNC, concretamente a las neuronas de la sustancia nigra. Es decir, la neuroinflamación procedería de la inflamación periférica. No obstante, aún no se tienen evidencias. - Formación de agregados proteicos. Se forman depósitos de α – sinucleína en el citoplasma de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra compacta, denominados cuerpos de Lewy. Son el principal marcador de la enfermedad. 24 ALTERACIONES NEUROQUÍMCAS Se produce déficit de dopamina en los núcleos caudado y putamen, debido a la pérdida de las neuronas nigroestriatales. Esto último conlleva, además: - La progresiva despigmentación de la sustancia nigra, lo cual podría ser un evento patogénico. - La disminución del DOPAC (ácido 3,4 – dihidroxifenilacético) y el ácido homovainílico (HVA). - La disminución de la dopamina en el líquido cefalorraquídeo. - La disminución de otros NT, como la serotonina y la norepinefrina. Esto se asocia a la psicosis depresiva. Todos estos eventos ocurren en todos los síndromes parkinsonianos y enfermedades que cursan con parkinsonismo. La enfermedad de Párkinson es una de las enfermedades en las que mejor se puede establecer la relación patología – NT. Asimismo, se observa bilateralidad en el porcentaje de daño, lo cual afecta a los signos clínicos. NEUROFARMACOLOGÍA TRATAMIENTOS SINTOMÁTICOS Permiten una mejora de los síntomas mientras que el fármaco está en la sangre, pero no revierten la enfermedad. El precursor más directo de la dopamina es el L – DOPA, formado por la incorporación de un segundo -OH en la posición 3 (orto) de la Tyr, en una reacción catalizada por la Tyr hidroxilasa. El tratamiento consiste en la administración directa de L – DOPA, pues la administración de Tyr no aumentaría la actividad al estar la reacción regulada por producto. De esta forma, la L – DOPA permite incrementar la síntesis de dopamina, mejorando la rigidez y la aquinesia y reestableciendo el equilibrio inhibición/excitación en el neoestriado. También se puede impedir la degradación de la dopamina en la mitocondria, mediante inhibición de MAO con L – deprenilo. En ocasiones se pueden administrar ambos fármacos, así como emplear agonistas dopaminérgicos y anticolinérgicos, dirigidos frente al receptor de Ach. ¿Cómo funcionan los tratamientos de reemplazo de dopamina si hay un gran déficit de neuronas dopaminérgicas? Se ha propuesto que intervienen otras isoformas de las descarboxilasas que se encuentra en neuronas serotoninérgicas y, en condiciones fisiológicas, catalizan la descarboxilación del precursor de la serotonina. Sin embargo, también son capaces descarboxilar la L – DOPA, generando la dopamina que difunde hasta los receptores dopaminérgicos. Se ha propuesto que esto puede ocurrir incluso en neuronas GABAérgicas. Por otro lado, para aumentar la captación de L – DOPA en el cerebro se administran: - Benzerazide carbidopa → inhibe las descarboxilasas en el sistema periférico. - Entacapona → inhibe COMT, que degrada catecolaminas. 25 DISQUINESIA POR L – DOPA El problema del tratamiento con L – DOPA es que en torno a los 5 años (aprox.) induce una nueva patología, la disquinesia por L – DOPA, pues la producción permanente de dopamina acaba invirtiendo la respuesta de ambos componentes. Los receptores D1 y D2 se sobreactivan, por lo que se activa en exceso la vía directa y se inhibe en exceso la vía indirecta, de forma que el globo pálido interno y la sustancia nigra reticular se inhiben demasiado y, en consecuencia, el tálamo se sobreactiva. Es decir, las neuronas talamocorticales glutamatérgicas son hiperfuncioanles. Esto se acaba convirtiendo en una patología irreversible, que no mejora aun deteniendo el tratamiento. Se están buscando nuevos tratamientos que consigan elevar la transmisión dopaminérgica sin aumentar la cantidad de dopamina. TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS Actualmente los tratamientos quirúrgicos se han sustituido por la introducción de electrodos en los ganglios basales de los pacientes, para revertir los fenómenos de hiperactividad. El aparato se enciende cuando el paciente detecta que comienza a experimentar rigidez o temblores. TERAPIA REGENERATIVA El objetivo es reemplazar las neuronas degeneradas con implantes de células productoras de dopamina. Inicialmente, se realizaba con células cromafines productoras de catecolaminas modificadas genéticamente, que se implantaban en el paciente. Sin embargo, como procedían de otras especies y producían otras moléculas adicionales, se sustituyeron por células fetales procedentes de abortos. Actualmente se está estudiando el empleo de células madre, aunque los resultados por el momento son escasos. FÁRMACOS NEUROPROTECTORES Se han investigado muchos fármacos, pero ninguno es completamente efectivo. Muchas sustancias tienen que ver con el control del estrés oxidativo, la excitotoxicidad, canales de Ca2+, agonistas de D1 y D2, antiinflamatorios… 26 TEMA 15. ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS BASALES. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON GENERALIDADES La enfermedad de Huntington tiene origen hereditario, con transmisión autosómica dominante, y aparece a edad temprana, en torno a los 50 años. Su incidencia cada vez es mayor y, a pesar de ser genética, la edad también es un factor de riesgo. Se trata de una enfermedad producida por la repetición de trinucleótidos, en este caso, el triplete repetido codifica para Glu (CAG), por lo que es una poliglutaminopatía. El gen afectado es IT15, que se localiza en el cromosoma 4 y codifica para la huntigntina (HTT), que se expresa de forma constitutiva. El fenotipo patológico se manifiesta en función del número de repeticiones: - 6 – 35 → normal - 36 – 39 → penetrancia intermedia - > 39 → patológico Un individuo no afecto puede transmitir la enfermedad si se encuentra cerca del límite de repeticiones. En condiciones patológicas, la cola de poliGlu impide el plegamiento correcto de la proteína, haciendo que sea tóxica. Se sabe que esto ocurre tanto por ganancia como por pérdida de función. El daño provocado depende de las neuronas afectadas, de forma selectiva. Sintomatología: - En adultos el síntoma más característico en el inicio de la enfermedad (grados temprano y medio, 0 – 2) es la corea, mientras que en fases más avanzadas (3 – 4) predomina el parkinsonismo (rigidez). - En jóvenes el inicio de la enfermedad se caracteriza por el parkinsonismo (rigidez, bradiquinesia y ataxia). Esto se debe a que en adultos la enfermedad se inicia en los ganglios basales y progresa a otras zonas, mientras que en los casos juveniles aparece en diferentes sitios y progresa de forma independiente. ALTERACIONES HISTOPATOLÓGICAS A nivel macroscópico, se observan lesiones en los núcleos caudado y putamen, de forma lateral, que producen los movimientos coreicos. Además, la apertura de los ventrículos es mucho mayor, lo que se debe a la pérdida del neoestriado, que deriva en la demencia. A nivel microscópico, se producen agregaciones de huntingtina en las neuronas GABAérgicas del neoestriado. Inicialmente se forman en los axones y dendritas, pero después se translocan al núcleo, produciendo la desregulación de la expresión génica. Se observa que los agregados están marcados con ubiquitina, en un intento de eliminarlos. 27 ALTERACIÓN DEL CIRCUITO NEURONAL DE LOS GANGLIOS BASALES EN HUNTINGTON Las neuronas afectadas son las del neoestriado, que constituyen el primer componente de la vía indirecta y el único de la vía directa. Son GABAérgicas, con un tamaño de espinas dendríticas medio. - Proyección del componente directo. Aunque se activa el receptor D1 activador, las neuronas que proyectan al globo pálido interno y a la sustancia nigra reticular son deficientes, por lo que hay menor inhibición. - Proyección del componente indirecto. Aunque se activa el receptor D2 inhibidor, las neuronas que proyectan al globo pálido externo son deficientes, por lo que hay menor inhibición. En consecuencia, las neuronas palidosubtalámicas presentan mayor actividad, es decir, inhiben en mayor proporción al núcleo subtalámico. Por tanto, hay menor activación del globo pálido interno y la sustancia nigra reticular. En conjunto, se tiene tanto menor inhibición por la vía directa como menor activación por la vía indirecta. Podría pensarse que ambas vías se compensan; sin embargo, aunque las neuronas estriatales comienzan a morir al mismo tiempo, la realidad es que las de la vía indirecta degeneran a un ritmo mucho mayor que las de la vía directa. En consecuencia, inicialmente predomina la caída de la activación. Por tanto, el tálamo no se inhibe suficiente y las neuronas talamocorticales glutamatérgicas se encuentran sobreactivadas. Esto origina los movimientos coreicos en las etapas tempranas. Conforme la enfermedad avanza, las neuronas de la vía directa degeneran cada vez más rápidamente, pudiendo llegar a equilibrar la situación e, incluso, invertirla. Entonces el tálamo pasaría a estar inhibido en exceso y la vía de retorno disminuida. Esto produce que la enfermedad se vuelva aquinética en las etapas más tardías. A nivel de las alteraciones neuroquímicas se tiene: - Déficit de GABA por la muerte de las neuronas estriatoeferentes. - Disminución de ENK, SP y de receptores D1 y D2. - Disminución de dopamina y acetilcolina. TRATAMIENTOS Son poco eficaces y solo son sintomatológicos, para tratar la hiperquinesia: - Antidopaminérgicos → haloperidol. - Inhibidores del VMAT → tetrabenazina. Permite disminuir la cantidad de dopamina en las vesículas, de forma que se reduce el movimiento. Actualmente se están realizando algunos ensayos clínicos con modificadores de la progresión de la enfermedad, entre ellos antagonistas NMDA, sustancias antiinflamatorias o antioxidantes, aunque por el momento parecen poco efectivos. MODELOS ANIMALES - Ratones transgénicos. Uno de los modelos más utilizados es R6/2, que presenta hasta 180 repeticiones de Glu. Es muy agresivo, lo cual favorece la aparición de la enfermedad de forma temprana, ya que la situación patológica humana se correspondería con el mes 15 de vida del ratón. Por ello, muchas veces el modelo puede no corresponderse con la patología humana. El ratón muere en torno a los 4 meses. 28 - Lesiones con neurotoxinas. Permite conseguir modelos patológicos a partir de ratones sanos. Impide estudiar la progresión de la enfermedad, pero es útil para evaluar la actividad de ciertos fármacos. Se utilizan excitotoxinas y toxinas mitocondriales, que inhiben el complejo I mitocondrial. - Modelos celulares. HUNTINGTINA De forma fisiológica, la HTT regula procesos implicados en el metabolismo energético, la apoptosis y la neurogénesis. Su forma mutada se asocia con una alta toxicidad, que puede ser causada por distintos mecanismos: - Aumento/pérdida de función - Desregulación transcripcional - Problemas con los modelos transgénicos → los modelos transgénicos siempre han ocasionado problemas puesto que además de la huntingtina mutada también está presente la wt, que podría sustituir la función de la anterior. Esto se ha solucionado con los modelos knock – in. DAÑO CELULAR ASOCIADO A LA HTT MUTADA La cola de poliGlu impide el plegamiento correcto de la HTT y las chaperonas no son capaces de repararlo. En consecuencia, debería producirse su degradación en el proteasoma; sin embargo, dado el elevado tamaño de la HTT, esto tampoco ocurre. No es raro encontrar formas parciales de la degradación, debido a la presencia casual de proteasas que identifican sus sitios de corte, aunque esto no es un proceso fisiológico normal. Las formas aberrantes de la HTT se translocan al núcleo, donde agregan entre sí y con muchas otras proteínas nucleares esenciales en la regulación génica. Como resultado se desregula la transcripción génica. Los agregados también pueden aparecer perinuclearmente, en las dendritas, el axón… dañando el citoesqueleto de la neurona. Esto puede llevar a la alteración de la proteína Tau, secundaria frente a la huntingtina, pero también importante, de manera que se incluiría a la enfermedad de Huntington en el grupo de taupatías. Asimismo, los agregados pueden formarse en el citoplasma, donde producen: - Daño en la mitocondria → deficiencia en el complejo I mitocondrial, que genera estrés oxidativo. Se utiliza como biomarcador. - Activación de la vía intrínseca de la apoptosis en la neurona. Actualmente se cree que la formación del agregado induce la autofagia, siendo este un proceso positivo. Sin embargo, hasta hace poco la idea mayoritaria era que la agregación se producía a fin de reducir la toxicidad, por lo que en este caso la autofagia sería el problema. 29 Se han propuesto 3 hipótesis para intentar explicar por qué las neuronas estriatales son más vulnerables a la huntingtina: 1. Las neuronas estriatales son especialmente vulnerables a la disfunción mitocondrial. 2. Las neuronas estriatales dependen de BDNF para su supervivencia. 3. La mutación confiere vulnerabilidad a la excitotoxicidad. DESREGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL La HTT regula múltiples genes, pero algunos están más afectados que otros, como el neuropéptido encefalina y la neurotrofina BDNF. TEORÍA DE GANANCIA DE FUNCIÓN CBP dimeriza con CREB, que se une a la región promotora (CRE) y permite el reclutamiento de la maquinaria de transcripción y expresión de la encefalina. De forma fisiológica, HTT interacciona con CBP e impide la estabilización de CREB, por lo que bloquea la expresión del neuropéptido. En condiciones patológicas, HTT mutada con 40 o más repeticiones de Glu interacciona de forma constante con CBP, es decir, gana función. CBP queda secuestrado en el núcleo y se impide el anclaje de la maquinaria de transcripción. Además, CBP actúa como acetilasa de histonas. El tratamiento con inhibidores de las histona desacetilasas es el único relacionado con los mecanismos patogénicos de la enfermedad de Huntington, para reestablecer el equilibrio entre acetilación y desacetilación. PÉRDIDA DE FUNCIÓN REST/NRSF es un factor de silenciamiento génico de BDNF. De forma fisiológica, la HTT forma un dímero con REST y lo secuestra en el citoplasma, de manera que permite la expresión de BDNF. Cuando se desacopla, REST se transloca al núcleo y bloquea la transcripción. En condiciones patológicas, la HTT mutada con 40 o más repeticiones de Glu es incapaz de interaccionar con REST, es decir, pierde función. REST se transloca de forma permanente al núcleo, por lo que no se expresa BDNF. BDNF es producido por las neuronas corticoestriatales y captado por las neuronas estriatales, en las que es esencial para su supervivencia. En consecuencia, estas neuronas son especialmente vulnerables a la enfermedad de Huntington, pues la HTT mutada impide la expresión de BDNF en la corteza. EXCITOTOXICIDAD Las neuronas estriatales reciben aferencias glutamatérgicas de las neuronas corticoestriatales. La mutación de la HTT confiere una mayor vulnerabilidad a ambientes ricos en excitotoxicidad, que llevan a la sobreestimulación de las neuronas estriatales, al mismo tiempo que se inhibe su crecimiento y supervivencia por la ausencia de BDNF. 30 ESTRÉS OXIDATIVO La excitotoxicidad contribuye a aumentar la generación de radicales libres en las neuronas corticales, estriatales, en la microglía y los astrocitos, llevando al estrés oxidativo y la muerte neuronal. La producción de especies reactivas también se ve favorecida por la alteración mitocondrial. El estrés oxidativo no es especifico de la enfermedad de Huntington, pero explica el hecho de que se estén utilizando muchos antioxidantes para reducir el daño oxidativo a nivel preclínico. ACTIVACIÓN GLIAL El estriado es una de las zonas más ricas en astrología. La microglía se vuelve altamente reactiva por el estrés oxidativo, liberando mediadores proinflamatorios que incrementan la neurocitotoxicidad. Se han intentado muchas terapias antiinflamatorias, pero ninguna ha sido eficaz por el momento. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS - Limitar la expresión de la HTT mutada. No está claro que pueda tener efectos beneficiosos, pues además de la proteína mutada se ve afectada la HTT wt. - Evitar la agregación de la HTT mutada. La agregación parece ser el elemento determinante. Se ha intentado activar el UPS, la eliminación lisosomal, autofagia, inmunoterapia… pero no se han conseguido resultados positivos. - Evitar las consecuencias de la agregación. ✓ Apoptosis → antagonistas de caspasas ✓ Excitotoxicidad → antagonistas de receptores NMDA. ✓ Disfunción mitocondrial → antioxidantes. ✓ Desregulación transcripcional → inhibidores de histona desacetilasas. RESUMEN. AGREGADOS EN LAS ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS BASALES Enfermedad Tipo de agregado Componentes de los agregados β – amiloide Componentes no amiloides (ejemplo: Alzheimer Placas de β – amiloide extracelulares fragmentos de α – sinucleína) Ubiquitina α – sinucleína Ubiquitina Párkinson Cuerpos de Lewy intracelulares Ubiquitin – carboxiterminal hidrolasa Neurofilamentos Huntingtina con repeticiones de poliGlu Chaperonas moleculares Huntington Agregados intracelulares ubiquitinados Subunidad 20S del proteasoma Proteínas de la matriz nuclear 31 TEMA 16. ASPECTOS NEUROQUÍMICOS DE LOS DESÓRDENES PSICÓTICOS. ESQUIZOFRENIA Las enfermedades mentales se inician a edades mucho más tempranas, en torno a los 15 años, y el deterioro neuronal no compromete la viabilidad del individuo. Por su parte, las ENDs comienzan a desarrollarse alrededor de los 65 años. En este último caso, primero se conoce el mecanismo de la enfermedad para poder aplicar después la neurofarmacología. En las enfermedades mentales ocurre al contrario, es decir, el desarrollo del fármaco permite conocer la neuroquímica del proceso, a partir de los efectos desencadenados. En cuanto al éxito terapéutico, en el tratamiento de las enfermedades mentales se está consiguiendo desarrollar gran cantidad de fármacos, mientras que en las ENDs aún no hay ninguno completamente consolidado. ASPECTOS GENERALES DE LA ESQUIZOFRENIA La esquizofrenia forma parte de los denominados desórdenes psicóticos, en los que se que incluyen: - Esquizofrenia y desórdenes asociados - Enfermedad maníaco – depresiva - Depresión psicótica - Psicosis orgánicas → alcohólicas y seniles Comparten rasgos clínicos comunes, como ilusiones o falsas creencias, alucinaciones o falsas percepciones, incoherencia o desorganización del pensamiento, conductas extrañas… Etiología: se deben a factores tanto ambientales como genéticos. Se producen por alteraciones en la estructura y, principalmente, la función de las neuronas, con matices para cada desorden psicótico. Desde el punto de vista neuroquímico, la esquizofrenia es la psicosis mejor conocida, pues su incidencia es muy elevada (1% de la población). Presenta una frecuencia de suicidio de entre 9 – 13% y unos costes sociales y sanitarios muy elevados. HISTORIA Las primeras observaciones clínicas de la enfermedad fueron realizadas por el psiquiatra Kraepelin, quien identificó un grupo de pacientes psicóticos con demencia precoz, a una edad temprana de inicio. Posteriormente, Bleuler utilizó por primera vez el término esquizofrenia, considerando que demencia no era correcto para definir los síntomas que observaba: - Autismo - Ambivalencia - Cambios afectivos y volitivos Actualmente, el concepto de esquizofrenia intenta integrar los siguientes criterios: - Desorden que aparece entre los 16 – 45 años. - Síntomas. ✓ Positivos o psicóticos. Son los mejor tratados por los antipsicóticos → ilusiones paranoides, alucinaciones auditivas. ✓ Negativos. Son los síntomas estables y más complicados de tratar, que incapacitan al paciente para trabajar y tener buenas relaciones → abstinencia laboral, empobrecimiento emocional, falta de iniciativa y pérdida de espontaneidad, déficits motivacionales. 32 ✓ De desorganización del pensamiento → incoherencia, racionamiento ilógico, pérdida de la capacidad asociativa, afectos inapropiados. Los síntomas no aparecen de forma simultánea y su intensidad varía a lo largo del tiempo. Además, puede haber depresión y ansiedad. - Deterioro cognitivo progresivo. TRATAMIENTOS CON ANTIPSICÓTICOS ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES O NEUROLÉPTICOS En 1953 se desarrolló el primer antipsicótico, la clorpromazina, que actúa como antagonista de los receptores D2 de dopamina. Esto permitió deducir que en alguna zona del cerebro se produce una liberación excesiva de dopamina, concretamente en las neuronas del área tegmental ventral (ATV), que proyectan a la corteza. Después se desarrollaron muchos otros fármacos antidopaminérgicos con acción antipsicótica, denominados antipsicóticos convencionales o neurolépticos, pues también generan alteraciones motoras, ya que el receptor D2 se encuentra igualmente en las neuronas estriatopalidales. En consecuencia, cuando comienzan a manifestarse síntomas de tipo parkinsoniano (rigidez, temblor, dificultad para iniciar los movimientos…) y distonía (desorganización del control del movimiento) se debe suspender la medicación. En caso contrario, a largo plazo, puede producirse disquinesia tardía, que es irreversible. Todos los neurolépticos tienen relativamente la misma eficacia en el tratamiento de la psicosis, pero difieren en potencia y efectos secundarios. Como consecuencia de la inhibición de los receptores D2 también se altera el control de la secreción de prolactina. En ello está implicado el núcleo arqueado, la zona del hipotálamo que proyecta a la hipófisis. Aquí la dopamina se libera al sistema porta, que comunica a su vez con el hígado. El sistema porta se capilariza en la neurohipófisis, de forma que la dopamina llega a las células lactotropas y activa al receptor D2, que inhibe la secreción de prolactina. Por tanto, la inhibición del receptor D2 produce la liberación de prolactina y, con ello, hiperprolactinemia y galactorrea. Esta fue una de las principales razones por las que se desarrolló la segunda generación de antipsicóticos, denominados atípicos. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS El primer antipsicótico atípico fue la clozapina, que intentaba reducir los efectos secundarios. No produce efectos motores (catalepsia, efectos extrapiramidales o disquinesia) ni incrementa la secreción de prolactina. Incluso a dosis bajas ha sido utilizada para reducir los síntomas psicóticos que aparecen en la enfermedad de Párkinson, por la terapia permanente con L – DOPA; sin embargo, tuvo que ser retirada por alteraciones en el SI. Los antipsicóticos atípicos son más efectivos que los neurolépticos por

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