Néoglucogénèse PDF

LA NEOGLUCOGENESE Introduction Les réserves de glucose stockées sous forme de glycogène dans le foie et les muscles ne le sont que pour 1-2 jours. Le cerveau en utilise 75 %. La néoglucogenèse est une voie anabolique alternative de production de glucose. La néoglucogenèse génère du...

LA NEOGLUCOGENESE Introduction Les réserves de glucose stockées sous forme de glycogène dans le foie et les muscles ne le sont que pour 1-2 jours. Le cerveau en utilise 75 %. La néoglucogenèse est une voie anabolique alternative de production de glucose. La néoglucogenèse génère du glucose à partir de substrats carbonés non glucidiques tels que des acides aminés, le lactate ou le pyruvate. La néoglucogenèse ou gluconéogenèse est une voie inversée de la glycolyse (point de vue réactionnel). Cette voie est très active en période de jeun et permet de maintenir la concentration de glucose sanguin à des concentrations physiologiques lors de situations de stress (jeun, effort musculaire intense, …) Organismes concernés par la néoglucogenèse Voie métabolique retrouvée chez les plantes, les animaux, les champignons, les bactéries et autres micro-organismes. C'est l'un des 2 principaux mécanismes (l'autre étant la dégradation du glycogène, la glycogénolyse) utilisés par les humains et de nombreux autres animaux pour maintenir la glycémie à des concentrations physiologiques. Chez la plupart des organismes, le processus se produit pendant les périodes de jeûne, de famine, régimes à faible teneur en glucides ou exercice intense Chez les ruminants, la néoglucogenèse est constante car les glucides sont catabolisés en permanence par les micro-organismes de la panse. Localisation cellulaire de la néoglucogenèse Chez les vertébrés, la néoglucogenèse se produit principalement dans le foie (90%) et dans une moindre mesure (10%) dans le cortex des reins et l’épithélium intestinal. Les enzymes de la néoglucogenèse sont cytosoliques, sauf la pyruvate carboxylase, la malate déshydrogénase qui sont mitochondriales et la glucose-6-phosphatase qui est dans le réticulum endoplasmique. Les précurseurs de la néoglucogenèse Glucose Glucose-6-phosphate NEOGLUCOGENESE Acides aminés Glycérol Acides aminés Pyruvate Lactate Les précurseurs de la néoglucogenèse Les précurseurs de la néoglucogenèse sont : Le pyruvate et le lactate (1/3) provenant des globules rouges et des muscles L’alanine (1/3) provenant des muscles Le glycérol (1/12) provenant du catabolisme des triglycérides (alimentaire, tissus adipeux et lipoprotéines circulantes) Autres molécules (1/4) : Acides aminés dits glucoformateurs provenant de l’alimentation et du catabolisme des protéines tissulaires (en cas d’ultime nécessité). Chez l'homme, seules la leucine et la lysine ne sont pas des acides aminés glucoformateurs. Le propionate provenant du catabolisme des acides gras à nombre impair de carbone Vue synoptique de la néoglucogenèse La néoglucogenèse utilise en sens inverse les réactions réversibles de la glycolyse. Elle utilise la plupart des substrats de la glycolyse. Sur les 10 réactions de la glycolyse, 7 sont réversibles et 3 sont irréversibles (catalysées par des kinases) Les réactions 1, 3 et 10 (irréversibles) de la glycolyse sont catalysées lors de la néoglucogenèse par des enzymes spécifiques différentes de celle de la glycolyse. LES ETAPES REACTIONNELLES : vue synoptique de la glycolyse Etapes de la néoglucogenèse LES REACTIONS de la néoglucogenèse Les 1ère réactions de contournement (1) Elle commence par la formation du phosphoénol-pyruvate (PEP), 1er contournement. Réactions en deux phases : Phase mitochondriale : le pyruvate produit dans le cytoplasme lors de la glycolyse (ou autres sources) est exporté dans la mitochondrie. Carboxylation du pyruvate en oxaloacetate. Consommation d’un ATP. L’oxaloacétate ne peut pas traverser la membrane mitochondriale. Réduction de l’oxaloacétate en malate. Le malate mitochondrial passe dans le cytosol grâce à un système de navette. Phase cytosolique : Le malate est oxydé en oxaloacétate par la malate déshydrogénase Décarboxylation phosphorylante de l’oxaloacétate en PEP grâce à une PEP carboxykinase. Consommation d’un GTP. LES REACTIONS de la néoglucogenèse Origine du pyruvate mitochondrial MPC : Mitochondrial pyruvate carier LES REACTIONS de la néoglucogenèse Les 1ère réactions de contournement (2) La navette malate - oxaloacétate LES REACTIONS de la néoglucogenèse Du phosphoénolpyruvate (C3) au fructose-1,6-biphosphate (C6) Aldolase Glucose-6-phosphate isomérase Triose isomérase Glucose-6-phosphate isomérase Glucose-6-phosphate isomérase Glucose-6-phosphate isomérase Réactions 2 à 7 inverse de la glycolyse LES REACTIONS de la néoglucogenèse 2ème réaction de contournement Fructose-1,6-biphosphatase Réactions 8 de contournement de la glycolyse : hydrolyse d’un groupement phosphate par une phosphatase LES REACTIONS de la néoglucogenèse Isomérisation du fructose-6 phosphate Isomérisation du fructose-6-phosphate en glucose-6-phosphate Glucose-6-phosphate isomérase LES REACTIONS de la néoglucogenèse 3ème réaction de contournement Réactions 10 de contournement de la glycolyse : déphosphorylation du glucose-6-phosphate (hydrolyse d’un groupement phosphate par une phosphatase) Glucose-6-phosphatase Le glucose libre quitte le foie ou le rein pour être utilisé par les tissus glucodépendents. LES REACTIONS de la néoglucogenèse La néoglucogenèse à partir du lactate musculaire : cycle des Cori En période d’activité musculaire, le lactate et le glucose entre dans un cycle, le cycle des Cori : l’O2 musculaire diminue, le cycle de Krebs est ralenti, les muscles ont pour seule source d’énergie le produit de la glycolyse (pyruvate), catalysée par la lactate déshydrogénase (LDH). Le lactate produit quitte les muscles et gagne le foie où il est transformé en glucose dans des conditions d’aérobiose. La néoglucogenèse à partir du lactate musculaire : cycle des Cori FOIE MUSCLE Néoglucogenèse Sang Glycolyse Cycle des Cori Néoglucogenèse à partir d'alanine musculaire : cycle de FELIG Dans certaines circonstances (régime hyperprotéique, diabète sucré non équilibré ou jeun prolongé), le glucose et l’alanine définissent un cycle entre les muscles et le foie, le cycle de Félig : Le catabolisme des acides aminés musculaires (normalement faible) augmente. NH2 des acides aminés catabolisés est transféré sur le pyruvate pour former l’alanine au niveau du muscle (R° de transamination) L’alanine quitte le muscle à destination du foie où elle est transaminée à nouveau en pyruvate. Néoglucogenèse à partir d'alanine musculaire : cycle de FELIG FOIE MUSCLE Néoglucogenèse Glycolyse cycle de FELIG Néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs Catabolisme des acides aminés précurseurs de la néoglucogenèse Néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs Comment les protéines donnent du glucose ? La majorité des AA glucoformateurs proviennent des réactions anaplérotiques du cycle de l’acide citrique (cycle de Krebs). Néoglucogenèse Néoglucogenèse à partir du glycérol Comment le glycérol génère du glucose ? Origine du glycérol : acides gras et triglycérides des tissus adipeux Localisation : foie et rein Production très faible Au repos les tissus glucodépendants utilisent de préférence des acides gras (plutôt que du glycérol) pour produire de l’énergie (β-oxydation) BILAN MÉTABOLIQUE et ENERGÉTIQUE La néoglucogenèse est énergétiquement coûteuse. Ce coût énergétique est nécessaire pour surmonter l'irréversibilité de la néoglucogenèse à partir des seuls substrats de la glycolyse. REGULATION de la néoglucogenèse La régulation réciproque de la glycolyse et de la néoglucogenèse s'imposent de manière à les ajuster en fonction de l'état énergétique et des besoins cellulaires ou des tissus. Les 2 voies sont régulées de telle sorte que l'une est inhibée lorsque l'autre est active et vice versa. Principal signal qui règle régulation est le rapport ATP/AMP. But de la néoglucogenèse : maintenir le taux de glucose pour cerveau et GR La néoglucogenèse est presque toujours active mais faible, elle diminue encore plus en période postprandiale. Elle augmente dans deux situations : le jeune et l'activité musculaire. La néoglucogenèse rénale démarre après 36 h de jeun pour égaler celle du foie au-delà de 15 jours REGULATION de la néoglucogenèse REGULATION de la néoglucogenèse REGULATION de la néoglucogenèse ASPECTS PHYSIOLOGIQUES ET CLINIQUES de la glycolyse Dans le foie, la protéine FoxO6 favorise normalement la néoglucogenèse à jeun, mais l'insuline bloque FoxO6 lors de l'alimentation. Dans un état de résistance à l'insuline , l'insuline ne parvient pas à bloquer FoxO6, ce qui entraîne une néoglucogenèse continue même lors de l'alimentation, entraînant une glycémie élevée (hyperglycémie). La résistance à l'insuline est une caractéristique commune du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Pour cette raison, la néoglucogenèse est une cible thérapeutique du diabète de type 2. ASPECTS PHYSIOLOGIQUES ET CLINIQUES de la glycolyse Mécanisme d’action de la metformine L’antidiabétique oral, metformine, inhibe la formation de glucose néoglucogénique et stimule l'absorption du glucose par les cellules. mGPD: glycérol-phosphate déshydrogénase isoforme mitochondriale ; cGPD : glycérol-phosphate déshydrogénase isoforme cytoplasmique ; G3P : glycérol-3-phosphate ; LDH : lactate déshydrogénase ; DHAP : dihydroxycétone phosphate ; NAD : nicotinamide adénine dinucléotide ; NADH : forme réduite de la nicotinamide adénine dinucléotide. ASPECTS PHYSIOLOGIQUES ET CLINIQUES de la glycolyse Les déficits congénitaux en enzymes spécifiques de la néoglucogenèse, provoquent des troubles dominés par une mauvaise tolérance au jeune, induisant hypoglycémies graves. Déficit en Glucose-6-phosphatase (glycogénose type I ou maladie de Von Gierke) provoque une accumulation de glucose-6-phosphate induisant : – glycogénogenèse – voie des pentoses-phosphaste (→ribose-5-phosphate → acide purique → acide urique) Signes cliniques et biologiques : hypoglycémie, hépatomégalie, acidose lactique, hyperuricémie. Conclusion La néoglucogenèse est une voie alternative de production de glucose à partir de molécules non glucidiques. Elle est énergétiquement coûteuse et par conséquent son flux n’augmente qu’en situation de stress (jeun, effort musculaire, …). Cette voie bien que quantitativement peut productive reste très réactive et dynamique.