Fisiologia II - Apontamentos PDF

NÃO SEJAM BURROS [email protected] 2019+1/2021 Fig1. Live reaction do nosso cérebro a ler qualquer página desta sebenta Hugo Coimbra Sara Gama  Í...

NÃO SEJAM BURROS [email protected] 2019+1/2021 Fig1. Live reaction do nosso cérebro a ler qualquer página desta sebenta Hugo Coimbra Sara Gama  ÍNDICE SISTEMA NERVOSO……………………………………………………………………….…2 SISTEMA DIGESTIVO…………..………………………………………………………..….87 SISTEMA URINÁRIO……………………………………………………………………….120 SISTEMA ENDÓCRINO…………………………………………………………………….162 SISTEMA REPRODUTOR E FISIOLOGIA FETAL……………………………………….213 TECIDO ADIPOSO………………………………………………………………………….248 SISTEMA NEURO-ENDÓCRINO E IMUNOLÓGICO……………………………………269 Nota introdutória: Colegas, Recorrendo a apontamentos das aulas teóricas, resolvemos publicar esta sebenta de Fisiologia II. Baseamo-nos também na sebenta já existente e em material colocado no InforEstudante. Não conseguimos garantir que não existam erros, portanto, caso detetem algum, falem connosco, de forma a corrigirmos a sebenta para os próximos anos! Um agradecimento especial à Elisa Carvalho, que teve a gentileza de nos ceder os seus apontamentos sobre o tema “Sono e Vigília”. Esperemos que este material vos seja útil Bons estudos, Hugo Coimbra (@masterbine no insta que isto deu trabalho) Sara Gama 1 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO Temas a abordar:  Sensibilidade e dor;  Motricidade e Coordenação;  Sono e Vigília;  LCR e BHE;  SNA;  Sistema Límbico e Funções Corticais. SISTEMA NERVOSO É uma rede de biliões de células nervosas [neurónios, glia – destaca-se o papel da glia não apenas como agente de suporte, mas como um agente direto de certas patologias, etc…] ligadas entre si e de forma altamente organizada de modo a constituir um sistema rápido de controlo das funções do organismo, apesar de ter algumas áreas especializadas. Funciona, também, como um centro integrador da homeostase, movimento e de praticamente todas as funções do corpo. Local misterioso da “racionalidade”, mente, consciência. Ao longo da evolução filogenética houve uma tendência para o aumento da área do prosencéfalo em detrimento (em termos proporcionais) da porção mais posterior (relacionada com funções mais elementares e basais – controlo do sistema cardiovascular, marcha, movimento). No ser humano este prosencéfalo está muito desenvolvido, em parte pela necessidade diferencial (ou seja, já não dependemos tanto de outros sentidos como o olfato, etc…). Estas alterações traduzem-se também numa maior massa encefálica e numa maior espessura cortical (íntima relação com a nossa capacidade de usar as mãos, etc…). (Sobre a divisão do sistema nervoso). 2 Falando da resposta a estímulos: Os estímulos podem, logicamente, ter naturezas diferentes: podem ser visuais, auditivos, olfativos, etc… Para exemplo, consideremos que o estímulo é vermos um urso. Este estímulo é sentido ao nível dos nossos órgãos dos sentidos e é transmitido pela divisão sensitiva do SNP para o SNC. É neste SNC que existe um processamento da informação. Neste processamento há um cruzamento desta nova informação que chegou via estímulo com outra informação previamente adquirida (por ex. sabemos que ursos selvagens estão associados a perigo) – a este processo chamamos integração. Resultante deste processo integrativo, alguma informação passa de novo para o SNP: por um lado temos uma resposta motora (por ex, fuga), mas por outro lado temos uma ativação do SNA (autónomo), neste caso, simpático permitindo preparar o corpo para aquela que é a nossa resposta (ficamos nervosos, o coração aumenta a FC, alteração da circulação sanguínea). Todo este processo ocorre muito rapidamente. SENSIBILIDADE Nós estamos constantemente a ser inundados de estímulos (por ex. estímulos sensitivos da própria roupa que temos vestida na nossa pele), no entanto, não os notamos sistematicamente: mais de 90% dos estímulos sensitivos são ignorados – os estímulos são sentidos, no entanto, o nosso organismo “escolhe” ignorar aquilo que não nos é útil. Todo este processo revela a importância da função integrativa. Existem vários tipos de sensibilidade: a exterocetiva/superficial que inclui a dor, a temperatura e o tato grosseiro; a propriocetiva/profunda que inclui a sensibilidade posicional, vibracional e discriminativa; existe ainda a sensibilidade interoceptiva/visceral. 3  De forma resumida, este esquema ilustra aquilo que é o protótipo de uma via de sensibilidade:  Recetores;  Transdução do sinal para uma fibra nervosa periférica;  Transmissão ao SNC (nomeadamente à medula);  Transmissão ao nível central – chega ao tálamo e ao córtex (processo de perceção e integração). Modulação descendente: processo importante na dor e analgesia – o nosso cérebro e certas estruturas conseguem modular a forma e a intensidade como nós sentimos (podem existir síndromes dolorosas – por exemplo na fibromialgia as pessoas sentem muito mais dor para aquelas que são as funções do quotidiano). RECETORES: Os recetores recebem os estímulos e são responsáveis pela sua transdução. Podem ser classificados mediante: a sua complexidade estrutura; o tipo de estímulo; e mediante a sua localização. De acordo com a sua complexidade estrutural:  Recetores simples: são terminações nervosas livres – estão acopladas a axónios não mielinizados, ou seja, axónios compridos e finos que transmitem o sinal mais lentamente:  Recetores complexos: a terminação já tem um grau de complexidade superior (geralmente tem uma estrutura encapsulada – tecido conjuntivo – que envolve a terminação); normalmente associados a uma fibra nervosa mielinizada e, portanto, de maior calibre e de transmissão rápida;  Recetores dos sentidos especiais: muito variantes de acordo com o sentido sendo altamente especializados. 4 De acordo com o tipo de estímulo:  Mecanorrecetor: recetores que conseguem percecionar melhor um estímulo mecânico – corpúsculos de Meissner e os discos de Merkel (mais superficiais); os corpúsculos de Ruffini e os corpúsculos de Pacini (mais profundos).  Termorrecetores: percebem a temperatura – são recetores mais simples com terminações nervosas simples.  Nocicetor: percebem a dor (os estímulos dolorosos) – são recetores mais simples com terminações nervosas simples.  Fotorecetores: percebe estímulos visuais (cones e bastonetes);  Quimiorecetores. No entanto, todos os recetores têm a chamada sensibilidade diferencial dos recetores, ou seja, há uma especialização dos recetores para captar um estímulo “predileto” (mecânico, temperatura, etc…). Os recetores têm um limiar mais baixo para um tipo de estímulo específico, no entanto, conseguem perceber todos os estímulos (por ex. um mecanorecetor pode perceber um estímulo térmico se este for intenso o suficiente para criar um sinal nervoso). O tipo de estímulo percecionado por cada recetor também está relacionado com o término da fibra nervosa no SNC (por ex. os mecanorrecetores estão acoplados a fibras nervosas que terminam em locais do SNC que consegue perceber e descriminar os estímulos mecânicos). De acordo com a localização;  Exterocetores: os recetores sensitivos estão no local em que recebem o estímulo do exterior;  Interocetores: recetores internos, geralmente localizados nas vísceras e nos vasos;  Propriocetores: também são internos no organismo, mas têm uma função algo especial porque são recetores que nos indicam sobre a posição (dos nossos membros) e sobre o movimento do nosso corpo. TRANSDUÇÃO DO SINAL DO RECETOR: Para percebermos este acontecimento é importante perceber o conceito de potencial do recetor: o recetor, à semelhança dos próprios neurónios, tem um potencial de repouso, no entanto, quando existe um estímulo, existe uma alteração da permeabilidade da membrana do recetor – traduz-se numa alteração do potencial de membrana que pode ou não (dependendo da intensidade do estímulo), ultrapassar o limiar do recetor. Este limiar, quando ultrapassado, gero o chamado potencial do recetor (linha base assinalada na figura): este potencial é local (não se consegue propagar para a fibra nervosa) e é proporcional à intensidade do estímulo (por ex. quanto mais intenso for um toque, maior será o potencial do recetor). Este potencial do recetor gera potenciais de ação na fibra nervosa: quanto maior o potencial do recetor, maior a frequência de potenciais de ação gerados (proporcionalidade direta) – assim estímulos mais fortes 5 resultam em potenciais de ação ao nível da fibra nervosa mais frequentes sendo que existe um limite de frequência (um plateau). Neste exemplo, temos um estímulo tátil: o toque na pele vai movimentar a substância gelatinosa na terminação encapsulada havendo uma deformação da terminação nervosa. Esta deformação promove a entrada de cargas positivas, atinge-se o limite do potencial do recetor que chega, neste caso, ao primeiro nódulo de Ranvier gerando um potencial de ação que é transmitido – sensação mecânica. Os recetores sensitivos têm uma capacidade especial: a capacidade de adaptação. Esta capacidade é variável de recetor em recetor, mas geralmente: após determinado estímulo e determinado período de tempo o recetor adapta-se ao estímulo, ou seja, já não responde da mesma forma como respondeu inicialmente. A título de exemplo: Temos um certo estímulo constante no tempo (ex. toque prolongado) – inicialmente, vão ser gerados potenciais de ação muito frequentes, no entanto, o recetor adaptou-se lentamente e passou a gerar potenciais de ação de uma forma mais lenta (com menor frequência). Outra coisa pode acontecer: o recetor pode adaptar-se rapidamente e deixar de gerar potenciais de ação – deixa de enviar informação para o SNC, sendo que só envia quando passamos de um estado para o outro (não tocado para tocado). 6 Assim, temos recetores que se adaptam lentamente: adaptadores lentos ou tónicos – diminuem a frequência dos potenciais; e os recetores que se adaptam rapidamente: adaptadores rápidos ou fásicos – recetores que só disparam em caso de alteração. Os corpúsculos de Meissner, de Pacini e os recetores presentes nos folículos pilosos são adaptadores rápidos, enquanto que os recetores da dor (podem causar dor crónica), os termorecetores, os corpúsculos de Ruffini e os discos de Merkel são adaptadores lentos. Retomando o exemplo do corpúsculo de Pacini: há um estímulo inicial mecânico com a sonda – geram-se potenciais de ação; o estímulo continua a atuar (a sonda continua lá) – deixam de se gerar potenciais de ação; a sonda sai do local – novo potencial de ação (há alteração do corpúsculo). A adaptação do recetor é rápida. NO ENTANTO, quando falamos na fibra nervosa (ou seja em termos de potenciais de ação) o termo correto a utilizar é acomodação (e não adaptação) e resulta da inativação dos canais de Na+. CONDUÇÃO DA SENSIBILIDADE Outro conceito importante em todo este percurso é o de campo de recetor. Cada neurónio vai ter um campo de recetor específico e que consiste num conjunto de recetores do qual ele consegue transmitir informação até ao SNC. Na foto vemos, a diferentes cores, os diferentes campos de diferentes neurónios. Assim, estes neurónios primários transmitem a informação a neurónios secundários (já no SNC) e, de acordo com a área do corpo, esta transmissão pode ser individual (um primário transmite a um secundário) ou múltipla (vários primários transmitem a um mesmo secundário). Esta forma como se dá a transmissão influencia a forma como nós conseguimos discriminar o local onde é aplicado o estímulo. 7 A inibição lateral é outro conceito importante e consiste num mecanismo que nos permite aumentar a perceção do estímulo. Consideremos, como exemplo, que picamos a nossa pele com um alfinete. Geralmente, conseguimos perceber o sítio exato da picada, no entanto, as áreas envolventes à zona principal do estímulo também são deformadas. O que acontece é que, apesar de todos os neurónios primários transmitirem a informação da deformação (de forma mais ou menos forte consoante a posição relativa à zona exata da picada) ao 2º neurónio, ao nível da passagem deste para o 3º neurónio, o neurónio secundário que recebe a informação mais forte (ou seja proveniente do local exato da picada) consegue inibir a ação dos neurónios secundários que o rodeiam e que transmitem informação mais fraca. Isto causa uma diferença muito grande entre a fibra nervosa corresponde ao local da picada e as envolventes permitindo-nos perceber de forma muito mais exata o local da pica. Aliados a este processo de inibição lateral, temos outros fenómenos que nos permitem aumentar a intensidade do estímulo: a somação espacial, se estimularmos uma área maior vamos ter um estímulo mais forte (e sentimos de forma maior) devido à soma de unidades sensitivas estimuladas; e a somação temporal – podemos aplicar vários estímulos “persistentes” no mesmo local, ou seja, aumentamos a frequência do estímulo – isto faz com que o estímulo seja mais forte. Ora, a condução não depende apenas do estímulo: vai depender das fibras nervosas. Estas podem ser classificadas:  Fibras C: não mielinizadas – são mais pequenas e com menor velocidade. Encontram-se sobretudo ao nível dos gânglios autonómicos (fibras pós- 8  ganglionares) e em nervos periféricos (fibras sensitivas) – muito relacionadas com as sensibilidades térmica e álgica ;  Fibras A: subdivididas em alfa, beta, gama e delta. Mielinizadas e, portanto, com maior diâmetro e maio velocidade. Estão ordenadas por ordem decrescente de velocidade de condução e de mielinização. Típicas dos nervos espinhais. Certas doenças são desmielinizantes: a bainha de mielina sofre um ataque auto-imune e degenera. Consequentemente, as fibras ficam com uma menor capacidade para transmitir o impulso nervoso. Falando da sensibilidade superficial/exterocetiva que inclui o tato grosseiro, a dor e a temperatura: o tato grosseiro está relacionado com mecanorecetores que estão ligados a fibra Abeta. Já os nociceptores e os termorecetores (relacionados com a dor e temperatura, respetivamente) são terminações nervosas livres acopladas a fibras do tipo C ou Adelta. No entanto, para onde seguem estas fibras? Ora, recordando um pouco Anatomia III, estas fibras seguem para o gânglio espinhal e depois para a ponta posterior da medula espinhal, onde realizam a sinapse com o 2º neurónio. Depois, cruzam para o lado oposto formando, na parte antêro-lateral contra-lateral, o trato espinho-talâmico anterolateral. As fibras que entram a nível cervical (fibras mais superiores) ficam localizadas mais medialmente, sendo que as provenientes dos membros inferiores ficam localizadas mais lateralmente. Este trato continua a “subir” na medula, atravessando a medula alongada, ponte e mesencéfalo até chegarem ao tálamo onde fazem sinapse com um 3º neurónio que se dirige para uma área específica do córtex sensitivo. A sensibilidade superficial da face é veiculada pelo nervo trigémio e, portanto, está relacionada com o gânglio trigeminal: estas fibras entram ao nível da ponte, descem até atingirem a medula alongada onde cruzam e se juntam ao trato espinho-talâmico anterolateral. Este trato tem uma velocidade entre os 8 e os 40 m/s sendo mais lento do que a sensibilidade proprioceptiva (ou seja, comparativamente às colunas posteriores – designam a sensibilidade profunda). A abordagem da sensibilidade leva ao conceito de dermátomo. Um dermátomo é a área de pele inervada por um só nervo espinhal (um só segmento da medula espinhal). Uma lesão medular causa a perda de sensibilidade de um dermátomo específico e dos dermátomos inferiores a este. De notar que existem sobreposição de certos dermátomos e que os últimos dermátomos são os da zona perianal e genital. 9 Algo importante a realçar na procura clínica da sensibilidade superficial é o facto de não existir uma linha média definida, ou seja, efetivamente há uma confluência de fibras dos nervos espinhais ao nível médio, no entanto há um entrelaçamento das fibras existindo uma comunicação permanente entre ambos os lados. A lesão unilateral de uma das fibras nervosas acaba por se traduzir apenas numa perda parcial da sensibilidade superficial de um dos lados, no entanto, não é total porque o nervo contralateral consegue reinervar o território lesado. Falando da sensibilidade proprioceptiva/profunda que inclui o tato discriminativo (fino), a vibração, a pressão e a posição:  o tato fino está relacionado com os corpúsculos de Meissner e com os discos de Merkel (estes mais relacionados com texturas – muito importante nas mãos);  a vibração de baixa frequência está associada aos corpúsculos de Meissner enquanto que a de alta frequência está associada aos corpúsculos de Pacini;  a pressão está relacionada com os 4 mecanorecetores inicialmente referidos;  a posição está dependente de propriocetores, nomeadamente, com alguns recetores musculares, articulares, tendinosos e cutâneos. No entanto, para onde seguem estas fibras? À semelhança da sensibilidade superficial, esta informação segue para a ponta posterior da medula espinhal, no entanto, não faz logo sinapse. Segue nas colunas posteriores do mesmo lado, subindo um bocadinho e constituindo o feixe grácil e cuneiforme antes de fazer a sua sinapse. Esta sinapse ocorre ao nível da medula alongada nos núcleos gracilis e cuneatus (a parte mais inferior do corpo – abaixo de T8 - é mais medial e faz sinapse no gracilis; a parte mais superior é mais lateral e faz sinapse no núcleo cuneatus). Estes feixes vão receber, mais superiormente, fibras do gânglio trigeminal formando, depois, o lemnisco medial que segue até ao tálamo. É importante referir que as fibras propriocetivas recebem uma informação motora da ponta anterior da medula, sendo os propriocetores estruturas muito características e especiais. Vai surgir, também, o conceito de propriocepção inconsciente: estas fibras vão diretamente para o cerebelo (não vão para o tálamo nem para o córtex) – vias espinhocerebolosas. Estas vias permitem que o cerebelo aumente a precisão dos movimentos, os torne mais harmoniosos e adequados aquela que é a nossa vontade. Mas, afinal de contas, o que é o tato discriminativo e como funciona? O tato discriminativo é a habilidade de, na prática, distinguir dois pontos como sendo 2 pontos distintos. Este conceito está muito relacionado com os campos de recetores. Vejamos o esquema: 10  Em ambas as figuras são estimulados campos de recetores distintos, no entanto, enquanto que na figura da esquerda ambos os campos têm em commum o mesmo 2ª neurónio, na figura da direita isso não acontece. A consequência disto é que: no caso da esquerda, não vamos conseguir discriminar os dois estímulos enquanto que no caso da direita vamos (os 2ºs neuronónios são distintos). Este tipo de discriminação está mais desenvolvida na zona da mão, ou seja, a distància entre estímulos pode ser mais pequena nesta zona comparativamente a, por exemplo, a perna ou as costas. Em termos de avaliação clínica isto não é avaliado, mas existe uma espécie de compasso com dois bicos usado para medir a distância mínima para a qual se conseguem discriminar os 2 estímulos: na mão ronda os 2,5 a 4 mm enquanto que nas costas ronda os 42 mm (devido a terem campos de recetor maiores e a haver muita confluência no 2º neurónio). Apesar de estas distâncias não serem avaliadas na clínica, existem avaliações para a posição e para a vibração (esta última, por exemplo, com um diapasão). ÁREAS CORTICAIS DE RECEÇÃO DAS SENSIBILIDADES Estas áres estão localizadas no lobo parietal. Homúnculo sensitivo: corresponde à representação cortical das áreas sensitivas – a face e as mãos são as áreas com a maior dimensão. De notar que a perna, o pé e os genitais se econtram na face mais medial deste homúnculo. A área sensitiva primária (área responsável pela perceção mais básica do estímulo sensitivo – permite perceber que o tipo de estímulo e que este ocorreu) está localizada ao nível do giro pós-central. Já as áreas sensitivas de associação estão localizadas mais posteriormente ao nível do lobo parietal e são responsáveis pela contextualização e processamento mais complexo da informação percebida pela área primária. Vamos conseguir perceber diferentes graus de intensidade; perceber semelhanças ou diferenças entre objetos e estímulos, associando a nova informação à memória de estímulos passados; perceber onde está localizado o estímulos; e perceber a forma e o peso. 11 Esta sensibilidade cortical pode ser avaliada de algumas formas e permite avaliar lesões ao nível das áreas de associação. Antes de fazer qualquer tipo de avaliação da sensibilidade cortical é importante saber que o doente consegue ter a perceção do estímulo, ou seja, que sente o toque. Isto porque, se esta sensibilidade estiver afetada, nada se consegue aferir da sensibilidade cortical porque a informação do estímulo não atinge o córtex. Caso isto se verifique, avaliamos o doente ao dar-lhe um objeto (ex, uma chave, uma moeda, uma caneta) pedindo-lhe para ele fechar os olhos e tentando perceber se ele consegue identificar ou não o objeto. Se ele, pelas características físicas do objeto, não o conseguir identificar, tem um problema na sensibilidade cortical. Outra das formas de conseguir avaliar esta sensibilidade é desenhando um número na palma da mão do doente, sem que este saiba qual é o nº, e pedindo ao doente para o identificar. DOR E ANALGESIA Mas afinal de contas para que serve a dor? É um sistema de alarme que nos alerta para o que não está bem tendo um efeito protetor no próprio organismo, sendo, ao mesmo tempo, um sintoma muito incapacitante de várias patologias. Quando este sistema falha (por ex. nas neuropatias periféricas – as fibras periféricas da sensibilidade ficam danificadas e deixamos de sentir ou sentimos com menor intensidade – pelo menos ao nível da dor): isto acontece em doenças bastantes comuns como a Diabetes em que não só se perde alguma sensibilidade ficando os doentes em risco acrescido de apresentarem lesões das quais não se apercebam como também existe uma dificuldade grande em restabelecer a ferida. Os recetores da dor são os nociceptores, consistem em terminações nervosas livres existindo inúmeros com canais sensíveis diferentes para diferentes tipos de estímulo. A integração deste tipo de sinais dá origem a uma reação motora (ex. retirar a mão do fogo - reflexo) e a uma reação cognitiva (emocional – ao nível tanto da expressão facial como da expressão verbal e ao nível da não repetição do mesmo estímulo. Outra das características importantes dos nociceptores é que eles não se adaptam ao estímulo (ou têm pouca capacidade de adaptação) pelo que o sinal doloroso é contínuo e nunca alterado, daí a existência de síndromes dolorosas crónicas: a hiperalgesia. 12 Na figura temos representados alguns exemplos de dor crónica. Geralmente esta está associada a uma dor do tipo inflamatório, ou seja, existe um conjunto de substâncias (quadro azul) que vai sendo produzido e libertado ou localmente ou na circulação e que passam para o sistema nervoso central. A esta substâncias chamamos de algudogénicas /algogénicas que são capazes de estimular terminações nervosas nocicetoras e formar dor. A somar a esta ação, células do sistema imunitário (macrófagos, mastócitos, neutrófilos, etc) são estimulados para produzirem citocinas pró-inflamatórias que amplificam, ainda mais, a dor. É, também, importante referir que a intensidade da dor está intimamente relacionada com o grau da lesão tecidular (infeção, isquémia, etc…) – maior lesão, maior capacidade de induzir dor. CLASSIFICAÇÃO DOS NOCICETORES DE ACORDO COM O TIPO DE ESTÍMULO. Os nocicetores codificam o tipo, a intensidade e a lozalização do estímulo e subdividem- se de acordo ao tipo de estímulos que reconhecem e ao tipo de fibra a que correspondem. Assim, temos: 13 Falando, em particular, dos nocicetores silenciosos: Sempre que há permanência de certos estímulos químicos (por exemplo, fatores imunológicos como as citocinas; fatores neurogénicos como a subtância P; fatores tecidulares como as prostaglandinas e fatores neurotróficos como o nerve growth factor (NGF) ) existe uma sensibilização exagerada dos nocicetores acima referidos e uma ativação de nocicetores silenciosos (inativos num estímulo com pouco tempo de duração. Esta ativação permite aumentar e manter a perceção da dor. E como é que ocorre a ativação dos nociceptores? As substâncias algogénicas são reconhecidas ou por recetores ionotrópicos ou por recetores metabotrópicos da terminação sensorial do nociceptor. Este reconhecimento leva à produção de péptidos (considerados neurotransmissores) como a substância P, o CGRP e o glutamato, que fazem com que os nociceptores vizinhos sejam estimulados e contribuam para a capacidade de perceção da dor. CONDUÇÃO DA DOR Quando batemos com o joelho ou com o cotovelo sentimos, em primeiro lugar, uma dor muito intensa e rápida logo no local. A este tipo de dor chamamos por “dor rápida” é transmitida por fibras Adelta com velocidades entre os 6-30 m/s. No entanto, nos momentos seguintes temos uma espécie de dor mais prolongada no tempo e menos 14 intensa. Esta dor é transmitida pelas fibras tipo C, não mielinizadas, com velocidade de 0,5 a 2 m/s. As fibras Adelta e C vão entrar na ponta posterior da medula e vão comunicar com algumas lâminas de substância cinzenta, nomeadamente, com a lâmina I, II, V e, de forma menos significativa, a X que podem modular a entrada desta informação dolorosa. VIAS DA DOR AGUDA E DA DOR CRÓNICA A via da dor aguda (dor localizável com maior exatidão) segue o feixe neo-espinho- talàmico. Estas fibras rápidas sobem pela medula, pelo tronco cerebral e atingem o tálamo no complexo ventro basal e posterior seguindo, depois, para o córtex. Já a via da dor crónica (de fraca localização) segue o feixe paleo-espinho-talâmico. Este feixe atravessa a formação reticular (estrutura longitudinal desde a medula alongada até ao tálamo, sendo muito responsável pela vigília e sono – daí não conseguirmos dormir com dor): ao longo deste caminho gera múltiplas sinapses (daí não ser tão facilmente localizável). Só depois segue para o tálamo para os complexos ventro-basal e posterior e para o núcleo intralaminar (também muito importante na vigília). Em termos de neurotransmissores: a via da dor aguda usa mais o glutamato e a da via da dor crónica usa mais a substância P. DIVISÃO CLÁSSICA DO SISTEMA NOCICEPTIVO O sistema nociceptivo é constituído por dois grandes sistemas:  Sistema tálamo-cortical lateral;  Sistema tálamo-cortical medial. O primeiro consiste no componente sensorial e discriminativo da dor, ou seja, a informação segue pela via espinho-talâmica e pelas vias da dor rápida e lenta chegando à parte mais lateral do tálamo e daí partindo para o córtex somatosensitivo. 15 No entanto, isto não acontece na zona mais medial do tálamo: esta zona não só recebe a informação das vias referidas de uma forma mais indireta, como também, tem múltiplas conexões com várias estruturas: o córtex cingulado anterior (estrutura importante em várias funções cognitivo-emocionais); com a amígdala (associada a componentes emocionais); com o tronco cerebral; e, de forma mais indireta, com o córtex insular e frontal (estruturas muito relacionadas com a capacidade intelectual e emotiva). De notar que este sistema é bidirecional, pelo que a emoção pode afetar a perceção da dor. Assim, o sistema tálamo-cortical medial é responsável pelo componente cognitivo e afetivo da dor. Esta componente é vista, por exemplo, no estado depressivo e nas dificuldades de raciocínio de alguns doentes com síndromes de dor crónicas. Uma coisa importante de perceber é que os neurónios não atuam sozinhos: nestas vias existem, obviamente, muitos processos de hiper-excitabilidade neurónio-neurónio (uma sinapse “comum”), no entanto, as células da glia (principalmente a microglia e os astrócitos) também participam nesta ativação dos neurónios. Esta atuação da glia dá-se porque os neurotransmissores libertados pelo neurónio pré-sináptico (ex. glutamato e substância P) estimulam e ativam a microglia (célula muito importante naquela que é a inflamação no SNC). Esta microglia ativa os astrócitos que por sua vez têm a capacidade de fazer com que o neurónio pós-sináptico esteja mais recetivo aquela que é a informação veiculada pelo neurónio pré-sináptico. Há, assim, uma facilitação da transmissão da dor. Em termos clínicos, existem escalas para a avaliação da dor, no entanto, é sempre uma avaliação muito subjetiva. SISTEMA DA ANALGESIA Todos nós temos diferentes limiares da dor e chega a ser possível alterar a perceção cortical da dor, por exemplo, com o aumento da modulação descendente. O sistema da analgesia tem 3 grandes estruturas e 2 transmissores principais: Estruturas:  Substância cinzenta periaquedutal;  Núcleo de Raffe (a nível da ponte);  Pontas posterior da medula espinhal. Transmissores:  Neurónios encefalinérgicos (usam encefalina);  Neurónios serotoninérgicos (usam serotonina) – vão desde o n. de Raffe e libertam serotonina ao nível das pontas posteriores. 16 Os opióides são substâncias que têm um efeito analgésico e que podem ser usadas no tratamento da dor e existem em duas grandes classes: endógenos e exógenos. Dentro dos opióides exógenos incluímos: a morfina, o fetanilo, a metadona, o tramadol e a heroína. (É o facto de a heroína ser um opióide exógeno que a leva a ser usada de forma recreativa, uma vez, que tem a capacidade de levar à produção de opióides endógenos, dopamina e serotonina resultando num estado de euforia e bem- estar, existindo efeitos secundários como a depressão respiratória, a supressão da tosse, a sedação, náuseas e obstipação). Dentro dos opióides endógenos temos a encefalina (e dinorfina) e as endorfinas. A encefalina (e a dinorfina) têm uma libertação local ao nível do tronco cerebral (ponte) e da medula espinhal e o seu efeito dura segundos (estímulo rápido). Já as endorfinas são produzidas ao nível do hipotálamo e da hipófise tendo uma libertação mais sistemática e um efeito que dura horas. A sua libertação é feita mediante certos fatores como o exercício físico e relações interpessoais positivas. Apesar de não ter sido abordado até agora, a dopamina também tem um papel muito importante em todo o sistema nervoso. O sistema dopaminérgico tem 3 partes principais sendo uma delas o sistema dopaminérgico mesolímbico que está relacionada com a nossa capacidade de obter prazer, na regulação da dor e na recompensa podendo estar desregulado numa pessoa que tenha dor crónica (as flutuações normais não acontecem sendo a concentração de dopamina estável). A teoria da cancela: A dor vem sobretudo pelas fibras tipo C que passam a informação para um 2º neurónio ao mesmo tempo que inibem um interneurónio inibitório do 2º neurónio (quer dizer que inibem um sistema analgésico) ficando este liberto para enviar a informação dolorosa até ao cérebro. Quando batemos com o joelho, a nossa primeira tendência é ir coçar porque damos, na zona em que nos aleijámos, um estímulo tátil que vem pelas fibras Aalfa e Abeta que, por sua vez, estimulam o interneurónio inibitório fazendo com que este bloqueie o estímulo doloroso. 17  Relativamente ao conceito de dor referida: é a zona de projeção corporal superficial de dor resultante de dor visceral e deve-se à convergência de fibras nervosas da dor visceral e da dor cutânea no mesmo 2º neurónio. Por exemplo, a do fígado e da vesícula biliar tendem a projetar no ombro direito, o coração na zona peitoral e braço esquerdos. A dor visceral é transmitida sobretudo pelas terminações nervosas livres (transmitidas por fibras C) fazendo parte do SNAutónomo e tendo, muitas vezes, uma área corporal referida. A dor parietal é conduzida diretamente para os nervos espinhais locais a partir do peritoneu parietal, da pleura ou do pericárdio. A dor, como não existe confusão de fibras nervosas, vai ser localizada diretamente sobre a área que dói. Coordenação e Movimento Todos os dias deparamo-nos com uma série de desafios como a iniciação e o término do movimento, a contração muscular em padrões organizados e com sentido e força apropriada, a resposta a alterações no ambiente e a geração de feedbacks internos para corrigir ações. Por ex. a marcha Informação corrigida Os reflexos não precisam de ir ao córtex, apesar de haver sempre uma troca de informação mútua. Órgão efetor. Nota: estamos a falar de vias motoras, logo o primeiro neurónio está no córtex motor. Falando de cima para baixo: 18 Giro pré-central  Área motora primária: aquela que de facto envia informação que segue o trajeto acima referido; As restantes áreas são áreas de associação que processam informação mais complexa relacionada com o movimento e que depois transmitem à área principal.  Área pré-motora: muito envolvida no planeamento e antecipação de padrões complexos de movimento (este último com ajuda do cerebelo);  Área suplementar motora: coordenação bilateral; auxilia ação das outras áreas motoras (ex: fixação, posicionamento). Relativamente ao homúnculo motor: traduz o tamanho da área cortical associada ao movimento de determinada área do corpo. Quais são as maiores áreas deste homúnculo (aquelas que mexemos com mais precisão)? As mãos e a boca (devido à fala). A área representada a verde corresponde à área da face e forma aquilo a que designamos por trato corticobulbar: conjunto de fibras motoras que inerva a zona da face e pescoço estando muito relacionado com a fala e com a deglutição. Isto é importante porque em muitas patologias temos sintomas bulbares: sintomas que afetam esta zona (ex. dificuldade a engolir, etc…). O córtex motor tem 6 camadas. É da camada V que vêm as células de Betz (quantidade significativa das células motoras). Também é importante o facto de, na camada 6, sair informação para o próprio córtex tendo este a noção da informação que está a ser enviada – regula-se a si próprio. 19 Via piramidal ou corticoespinhal O 1º neurónio está na área primária motora no giro pré-central numa zona que varia dependendo do local que vai inervar. As fibras seguem e juntam-se todas ao nível da cápsula interna. Isto é importante, porque a cápsula interna tem uma rede de arteríolas (as estriado- capsulares) muito grande e, assim, quando um AVC afeta esta zona, vamos ter grandes lesões com possibilidade de hemiparesia. (Nota: AVC’s mais corticais acabam por dar sintomas mais locais). As fibras seguem para o tronco cerebral e cruzam, quase todas, ao nível da medula alongada na chamada decussação das pirâmides. Continuam a descer depois de cruzar no trato corticoespinhal lateral e, ao nível do local de saída, vão fazer sinapse com o neurónio motor ao nível da ponta anterior. Assim, o 2º neurónio começa na ponta anterior e vai para o músculo. Certas doenças, como a esclerose lateral amiotrófica, resultam na destruição da ponta anterior da medula lesionando o corpo do 2º neurónio e dando patologia como se fosse uma patologia do nervo periférico. OS CIRCUITOS MOTORES: TRATOS EXTRA-PIRAMIDAIS Existem muitas vias motoras importantes para a realização de um movimento harmonioso. Para além de manter uma autorregulação, o córtex, mantem-se conectado com o tálamo. Isto denota-se na associação entre a sensibilidade e a motricidade: um doente que tem alterações da sensibilidade não conseguir fazer determinados movimentos ou ter mesmo a perceção que tem falta de força, mas na realidade não tem – só tem uma alteração da sensibilidade que o impede de fazer a força necessária para aquele movimento. Outras conexões importantes são a conexão com os núcleos da base e com o cerebelo, que por sua vez, estão em relação com o núcleo rubro. Deste núcleo saem umas fibras que forma o trato rubro espinhal que, quando lesado, traduz-se num tremor grosseiro. Paralelamente, o tronco cerebral recebe informação dos núcleos basais e do córtex e, é da formação reticular, que parte o trato reticulo-espinhal. 20 Já o núcleo vestibular recebe informação do cerebelo e veicula o trato vestíbulo-espinhal. Resumindo, assim, os feixes motores existentes:  Feixe reticulo-espinhal: o Feixe reticulo-espinhal medial/pôntico: facilita os músculos do extensores do tronco e das extremidade proximais. o Feixe reticulo-espinhal lateral/bulbar: inibe os extensores do tronco e das extremidades proximais.  Feixe vestibulo-espinhal: facilita a extensão do tronco e das extremidades;  Feixe tecto-espinhal: só existe ao nível da medula cervical porque tem como função afinar os músculos do pescoço e da região superior do dorso.  Feixe rubro-espinhal: no funículo lateral, facilita o tónus muscular flexor (nomeadamente nas extremidades superiores). NEURÓNIOS MOTORES ESPINHAIS A informação motora parte da ponta anterior da medula, no entanto, existe alguma conexão com alguma informação sensitiva (importante para os reflexos) que passa de uma ponta para a outra por uma série complexa de interneurónios que aumentam ou diminuem a intensidade deste sinal recebido de todas as vias extra-piramidais (na via córtico-espinhal não existe este interneurónio). Falando mais concretamente dos neurónios da ponta anterior, estes podem ser de dois tipo: Alpha e gama. Os do tipo alfa vão para as fibras musculares esqueléticas, já as fibras gama vão para as fibras intrafusais (estão dentro do fuso neuromuscular – importante no controlo da extensão e comprimento deste). Também é importante falar do loop de feedback negativo originado pelas células de Renshaw que informa a ponta anterior da informação que está a passar. 21 Organização fisiológica No trato cortico-espinhal, as fibras cervicais são mais mediais relativamente às sagradas (esta organização só se altera nas pontas posteriores onde as fibras sagradas são mais mediais). Também existe uma organização ao nível dos grupos de músculos: os grupos flexores estão mais posteriores e os grupos extensores estão mais para a frente. OS REFLEXOS Um reflexo é uma resposta involuntária, não premeditada e não aprendida a determinado estímulo, no entanto, é constante dado um dado estímulo. O percurso dos estímulo é mais ou menos o seguinte: Assim, temos vários arcos reflexos que podem ser mono ou polissinápticos. Nos poli existem sinapses (podem ser mais ou menos, dependendo do reflexo considerado) nos chamados interneurónios que modelam a resposta ao estímulo da via aferente. 22 O reflexo miotático/ extensão O estímulo deste reflexo é a alteração do comprimento do músculo. Dando o exemplo do reflexo patelar: batemos com o martelo no tendão patelar (com o doente relaxado), consequentemente, esticando um pouco o quadricípite femoral – este estiramento do músculo vai estimular o fuso neuromuscular que envia esta informação sensitiva pelas pontas posteriores da medula. Esta informação tem uma sinapse com um neurónio motor alfa que envia uma informação para o quadricípite contrair (fazendo extenso da perna). Ao mesmo tempo, é enviada informação para os músculos antagonistas seres inibidos – é o fenómeno de inibição recíproca. RECETORES MUSCULARES – O FUSO NEUROMUSCULAR O fuso neuromuscular recebe informação dos motoneurónios gama. Para além disso, existe, no fuso, uma série de terminações nervosas na parte mais central do fuso que estão associadas a fibras sensitivas I e II que levam a informação sobre o estado de estiramento/comprimento do músculo até às pontas posteriores da medula. Mas existe um problema: quando um músculo está bem estirado, ele envia constantemente essa informação para o SNC, no entanto, quando se contrai o músculo, o comprimento do músculo diminui e o fuso, em vez de estar esticado, fica laxo. Ora isto traz um problema porque em vez de estarmos constantemente a enviar informação sensitiva sobre o músculo, vamos ter a produção de uma informação muito fraca (deixamos de ter informação sensitiva) – isto não pode acontecer. Para contornar esta situação, temos as fibras motoras gama: estas fazem com que o fuso esteja sempre esticado mesmo se o músculo estiver contraído. Estas fibras contraem o músculo de forma paralela ao que ocorre no exterior (os gama sabem perfeitamente qual é a informação que vai ser passada para os alfa) fazendo com que o fuso continue sempre a enviar uma informação sensitiva esteja sempre a ser enviada. A todo este processo chamamos de coativação alfa-gama. 23 Fibras sensitivas musculares  Fibras do tipo Ia/ dinâmicas: só disparam quando existe uma alteração (quando o estado do músculo se mantêm deixam de disparar);  Fibras do tipo II/ estáticas: enviam sempre informação sendo a frequência do sinal maior quanto maior o grau de estiramento do músculo. REFLEXO TENDINOSO/ MIOTÁTICO INVERSO: Vai ser sensível à alteração da tensão muscular. O órgão tendinoso de Golgi (presente no tendão muscular) tem uma estrutura colagenosa juntamente com fibras nervosas que se reúnem num neurónio sensitivo que envia informações sobre o estado de contração de um músculo – serve de proteção da junção mio-tendinosa (para o tendão não romper). A ação deste reflexo fará o músculo relaxar. Vejamos o seguinte exemplo: São-nos colocados pesos nas mãos. O que acontece é que, quando são colocados os pesos, existe algum estiramento muscular: esta informação é integrada na medula e a informação eferente que segue é direcionada para a contração do músculo (de forma a aguentarmos o peso colocado). No entanto, a partir de um certo ponto, a contração começa a ser excessiva porque cada vez contraímos mais para suster o peso colocado. Mediante esta contração excessiva, o órgão tendinoso de Golgi percebe que a extensão sobre o tendão é excessiva e que, se não acontecer nada, o tendão pode ficar danificado. Assim, é enviada informação pelas fibras Ib que chega à ponta posterior da medula e faz sinapse com um interneurónio inibitório que passa uma informação motora inibitória ao neurónio motor ao nível da ponta anterior resultando no relaxamento do músculo (os pesos caem, rip peso). Nota: o reflexo miotático inverso é considerado polissináptico. REFLEXO DE RETIRADA Este reflexo é polissináptico e á ativado quando, por exemplo, vamos a caminhar e pisamos algum vidro no chão – o nosso reflexo é retirar o pé do local que provocou dor. Este estímulo doloroso vai através de um neurónio sensitivo até à ponta posterior da medula. Nesta ponta, alguma informação sobe na medula permitindo-nos sentir a dor e mexendo com os centros do equilíbrio (informação propriocetiva), no entanto, o foco principal são múltiplas conexões com interneurónios tanto inibitórios como excitatórios. Por exemplo, no caso do vidro, como teríamos de fazer uma flexão da coxa, estimularíamos os grupos flexores ao mesmo tempo que inibíamos os grupos extensores – enquanto que, na outra coxa, ocorrerá o oposto para não cairmos ao chão (reflexo de extensão cruzada). 24 GÂNGLIOS DA BASE Os gânglios da base (nomeadamente aqueles que pertencem ao sistema extrapiramidal) estão na profundidade do cérebro e incluem:  Estriado: conjunto do núcleo caudado (que termina em estreita ligação com a amígdala) com o putamen;  Globo pallidus: interno e externo;  Núcleo subtalâmico;  Substância negra ao nível do mesencéfalo. Todos os gânglios da base são de extrema importância em todas as atividades motoras complexas, ou seja, não são essenciais na realização do movimento (porque temos o córtex motor primário), mas são essenciais em tudo aquilo que é a regulação da atividade motora do sistema piramidal. As principais conexões do sistema extrapiramidal incluem o córtex frontal (daí muitas patologias dos gânglios da base originarem patologia psiquiátrica – alterações do humor e da personalidade) e o sistema límbico (hipocampo, amígdala, córtex cingulado – alterações podem levar a alterações da memória). 25 Circuitos dos Gânglios de Base: a via direta e indireta Ora, nestes circuitos existem duas grandes vias: a direta (não sombreada na figura) e a indireta (sombreada). A via direta promove o movimento enquanto que a indireta inibe o movimento. Assim na via direta (“the gas pedal”):  Vamos partir do córtex motor, ou seja, temos a intenção de realizar um movimento (estímulo positivo);  Este estímulo atinge o estriado (n. caudado e putamen), excitando-os.  Estas estruturam vão inibir o globus pallidus interno – ou seja, a sua atividade inibitória sobre o tálamo diminui (sempre que a via direta é acionada, existe uma diminuição da inibição).  Assim, os núcleos ventral anterior e ventral lateral do tálamo ficam mais desinibidos e conseguem excitar mais o córtex frontal (motor) levando ao movimento. Já na via indireta (“the brake pedal”):  Vamos partir do córtex motor, ou seja, temos a intenção de realizar um movimento (estímulo positivo);  Este estímulo atinge o estriado (n. caudado e putamen), excitando-os.  Estas estruturas vão inibir o globus pallidus externo – ou seja, a sua atividade inibitória sobre o globus pallidus interno diminui (sempre que a via indireta é acionada, existe uma diminuição desta inibição do externo sobre o interno). Ao mesmo tempo, o globus pallidus externo inibe o núcleo subtalâmico – o que, de forma parecida, aumenta a atividade excitatória deste núcleo sobre o globus pallidus interno  Assim, a função inibitória do globus pallidus interno sobre o tálamo é mais intensa o que resulta num menor estímulo excitatório para o córtex frontal – inibe-se o movimento. Apesar de tudo isto, não podemos ignorar a função da dopamina produzida na pars compacta da substancia nigra. Esta atua ao nível dos recetores D1 no sentido de estimular a via direta e ao nível dos recetores D2 no sentido de inibir a via direta. Ambas as atuações promovem o movimento. O circuito do putamen: execução de movimentos aprendidos O putamen está em íntima ligação com o globu pallidus interno e externo. Está também interligado com algumas estruturas corticais motoras e pré-frontais, mas também com áreas 26 somatosensitivas porque para o movimento é preciso alguma informação desta natureza para a proprioceção. O circuito do caudado: controlo cognitivo da atividade motora – planeamento sequencial O n. caudado tem uma função a nível cognitivo, nomeadamente, naquele que é o planeamento sequencial da atividade motora e na consolidação da memória (AVC’s isquémicos que atinjam este núcleo podem dar origem a queixas de memória). Doenças do movimento associadas aos gânglios da base: 27   Parkinson: perda da substância negra ao nível do mesencéfalo que se traduz na falta de dopamina;  Hemibalismo: geralmente ocorre por uma lesão vascular ao nível do núcleo subtalâmico (por vezes pode estar associado a hiperglicemia); consiste numa metade do corpo que faz movimentos muito amplos (nomeadamente os braços e por vezes as pernas).  Coreia: os doentes estão sempre a mexer, não conseguindo estar parados. Geralmente decorre de uma lesão no estriado;  Atetose: movimentos característicos da mão (ver na figura) devido a lesões no globus pallidus (é uma estrutura muito sensível à concentração do oxigénio). Parkinson Verifica-se uma hipocinésia devido a uma perda da dopamina que iria estimular a via direta e inibir a indireta (o que resulta numa prevalência da via indireta e, consequentemente, numa maior atividade do globus pallidus interno e numa maior inibição do tálamo). Os sintomas só aparecem quando 70-80% dos neurónios dopaminérgicos já morreram. Os doentes caracterizam-se por:  Tremores e hipomimia (falta de expressão facial – os gânglios da base ligam muito as emoções à expressão facial);  Dificuldades num movimento fino e preciso e na marcha (com menos movimentos);  Bradicinésia;  Lentificação psicomotora (do raciocínio e do movimento);  Rigidez nos movimentos. 28  Existem alguns tratamentos para melhorar a qualidade de vida destes doentes:  Levodopa: basicamente é dopamina;  Deep brain stimulation (DBS): faz-se uma cirurgia para colocação de um elétrodo diretamente no globus pallidus ou no núcleo subtalâmico (este preferencialmente). Este elétrodo estimula depois o núcleo em que é colocado (o sinal para esta estimulação tem origem num gerador colocado debaixo da pele). Os tremores característicos desta doença devem-se ao facto de os gânglios da base, juntamente com núcleos do tálamo e com o núcleo rubro, estarem envolvidos em circuitos que regulam o nosso tremor. É esta desregulação destes circuitos que fazem com que haja um tremor de repouso. Em fases da doença em que este tremor seja dos únicos sintomas geralmente administram-se anticolinérgicos ao doente. Doença de Huntington Doença hipercinética em que temos uma diminuição de neurónios inibitórios (GABAérgicos). Consequentemente, falta inibição ao globus pallidus externo, ficando este hiperativo e inibindo em demasia o globus pallidus interno e o núcleo subtalâmico. Temos, assim, muito pouca inibição sobre o tálamo que vai excitar em demasia o córtex motor. (Nota: a típica coreia de Huntington pode ser mimicada numa situação de discinesia em doentes com Parkinson que começam a aumentar a dose de dopamina administrada.) Esta doença é autossómica dominante, caracteriza-se por uma lesão no estriado e associa-se muito a patologia psiquiátrica. Outras funções dos gânglios da base: 29   Cognição: aprendizagem de novas tarefas motoras;  Emoção: expressão motora da emoção;  Controlo oculomotor: controlo de movimentos sacádicos (olhar rapidamente para ambos os lados). CEREBELO O cerebelo tem 4 grandes partes:  Hemisfério cerebelar/ cerebeloso: planeia movimentos de perícia dos membros;  Zona intermédia: auxilia a zona hemisférica no movimento dos membros;  Vérmis: responsável pelos movimentos axiais;  Lobo floco-nodular: importante na coordenação dos movimentos oculares e na posição do corpo e da cabeça no espaço. Existem 3 pedúnculos cerebelares: o superior, o médio e o inferior. Existem 3 núcleos cerebelosos: núcleo dentado (mais externo); núcleo interposto (com os núcleos globoso e o emboliforme) e núcleo fastigial (mais interno). Vias cerebelares aferentes As vias cerebelares aferentes entram no córtex cerebeloso através dos pedúnculos médio e inferior. A primeira via é a corticopontocerebelar: vem do córtex frontal e parietal, vai até à ponte onde cruza para o lado oposto e depois entra no córtex cerebeloso pelo pedúnculo médio. O pedúnculo inferior dá passagem às vias que vêm da oliva inferior, da medula espinhal e do núcleo vestibular. À via que leva os estímulos da medula espinhal até ao córtex cerebeloso designamos de espinhocerebelar dorsal. Estes estímulos são maioritariamente referentes à propriocepção inconsciente: informações vindas do fuso neuro muscular, do órgão tendinoso de Golgi (sobre a rigidez dos músculos), das articulações e dos recetores táteis. Dada a natureza imprescindível destes estímulos na correção do movimento, esta via tem uma velocidade muito grande estando na ordem dos 120 m/s. 30 À via que vem da oliva inferior (localizada na medula alongada) chamamos de via olivocerebelar e à que vem do núcleo vestibular chamamos de vestibulocerebelar. Vias cerebelares eferentes Saem pelo pedúnculo cerebelar superior e dirigem-se sobretudo para o núcleo rubro (mesencéfalo) e para o tálamo. Nota: nem todas as que saem por este pedúnculo são eferentes, uma vez que existe a via espinhocerebelosa ventral que é aferente e entra por este pedúnculo – esta via indica o nível de atividade dos interneurónios da medula espinhal. De acordo com a origem dos neurónios em que as vias começam têm diferentes funções:  O que sai do núcleo dentado vai, geralmente, para os núcleos ventral anterior e lateral do tálamo e destes para o córtex cerebral. Está sobretudo envolvido em atividades motoras sequenciais (a nível dos membros);  O que sai do núcleo interposto vai tanto para o tálamo como para o núcleo rubro e formação reticular. Do tálamo (núcleo ventral anterior e ventral lateral) partem para o córtex e para os gânglios da base. Estão essencialmente envolvidos na coordenação entre movimentos agonistas e antagonistas.  O que sai do núcleo fastigial vai para o tronco cerebral (ponte e medula alongada) e chega sobretudo ao núcleos vestibulares e formação reticular. Está muito associado ao equilíbrio e à postura – a avaliação desta função deve ser feita com o doente em pé e não deitado. 31 Córtex cerebeloso Existem 3 camadas:  Células granulares (mais profundas);  Células de Purkinje;  Camada molecular (mais superficial). Para entender melhor a organização celular do córtex cerebelar temos de perceber que existem 2 tipos de fibras que levam a informação:  Fibras trepadeiras:  Fibras musgosas: Ora falando das fibras trepadeiras: têm origem essencialmente na oliva inferior. No seu trajeto até à camada molecular emite um ramo excitatória para os núcleos do cerebelo. Assim, ascende até à camada molecular onde faz sinapse com ramificações das células de Purkinje. Já as fibras musgosas, têm origem nos núcleos vestibulares e na medula espinhal. Estas fibras mandam também um ramo excitatório para os núcleos cerebelosos durante o seu trajeto. Este trajeto acaba numa sinapse excitatórias com as células granulosas. Por sua vez, estas células granulosas enviam prolongamentos que constituem as fibras paralelas que comunicam com as células de Purkinje. Ora, as células de Purkinje mandam, depois de estimuladas, um estímulo inibitório para os núcleos cerebelosos. Assim, nos núcleos cerebelosos acaba por haver um equilíbrio dos estímulos enviados, cabendo à célula de Purkinje a determinação de se o estímulo é mais ou menos excitatório (isto porque as fibras eferentes dos núcleos levam sempre um nível moderado de excitação contínua). 32 A acompanhar todas estas células temos as células em cesto (próximas das células de Purkinje) e as células estreladas (no meio das fibras paralelas) que regulam a informação: têm uma ação inibitória sobre a célula de Purkinje. Aprendizagem motora: A oliva inferior funciona como um comparador da elação motora/ de movimentos. Imaginemos que nos inscrevemos numa aula de dança. No início, obviamente que não vamos dar uma para a caixa, no entanto, continuamos a treinar e comparamos sempre os nossos movimentos com os do instrutor da aula. Ora, após algumas aulas nós já vamos ser capazes de dançar. O que aconteceu foi um processo de aprendizagem motora. Existem uma série terminações nervosas sensitivas (propriocetivas e não só) que enviam uma série de informações sobre a nossa ação para a oliva inferior. Por sua vez, a oliva compara estas informações com informações corticais (feixes corticoespinhais e centros motores do tronco cerebral) que refletem a nossa intenção, ou seja, aquilo que pretendemos fazer. A oliva inferior processa, assim, todas estas comparações, o que se traduz num aumento da sensibilidade a longo prazo das células de Purkinje às fibras paralelas (fibras musgosas). Esta alteração só é possível porque a oliva inferior envia um estímulo via fibras trepadeiras que aumenta a sensibilidade das Células de Purkinje às fibras paralelas. Assim, por este processo conseguimos cada vez mais afinar entre o que é o movimento atual (o que estamos a fazer) e o movimento pretendido. Funções do cerebelo: 33   Essencial no controlo do movimento e da postura;  Interferência positiva no tónus, estando implícito neste ponto a interferência a postura e o seu equilíbrio (um doente com doença cerebelosa pode ter hipotonia);  Fundamental na precisão do movimento, na correção automática e rápida da execução e na adaptação necessária ao movimento para este ser coordenado e eficiente;  Envolvimento no cálculo antecipatório do movimento (ou seja avaliação prévia do movimento) – nos movimentos pré-programados;  Alguma funções neurocognitivas (visível em doentes com lesões neste órgão). Nota: Nesta aula foi abordada a síndrome de Tourette a pedido de alguém. No entanto, como penso não ser importante para o exame vou só fazer uns tópicos:  Sintomas consistem em tics motores e vocais predominantemente na zona da cara e pescoço (sendo que menos de 20% das pessoas diz aneiras involuntariamente – coprolalia).  Muito associado a genética conjuga com fatores externos (ansiedade, DOC e PHDA)  Pensa-se que possa ser causada em parte por um distúrbio do circuito dos gânglios da base (via mesolímbica) que possa causar um aumento da sensibilidade à dopamina. BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA E LÍQUIDO CEFALO-RAQUÍDEO Bla bla *inserir história de como é que se descobriu a BHE* A BHE é uma barreira estrutural e funcional que regula a passagem de substâncias do sangue para o cérebro. A sua estrutura é mais complexa do que a de um capilar normal:  Num capilar normal, existem poros que permitem a passagem de substâncias, sendo que estas podem difundir pela célula se forem lipossolúveis.  Na BHE, não existem poros no capilar, uma vez que as células endoteliais estão ligadas por tight junctions (formadas por proteínas como as ocludinas e as claudinas – estas em particular já expressas num feto de 14 semanas). 34  Assim, a BHE é constituída por: células endoteliais com a sua membrana basal (e com as tight junctions), por pés terminais de astrócitos que rodeiam o capilar e, ainda em torno dos capilares, por pericitos. Os pericitos são obviamente muito importantes na estrutura da BHE, no entanto, são ainda mais importantes no que toca à nutrição e suporte das células endoteliais. Temos essencialmente 2 tipos de transporte:  Transporte mediado por proteínas, por exemplo, para a glicose, aminoácidos e nucleosídeos, etc..  Transporte mediado por recetor – transcitose (o próprio recetor é endocitado no transporte): ex. transferrina e insulina. Existem ainda transportes transcelulares se a substância for lipofílica e um transporte paracelular muito residual e quase inexistente. É ainda residual a transcitose adsortiva. 35  Assim, temos a compartimentalização dos fluidos cerebrais em 4 compartimentos (compartimento do líquido cefalorraquidiano, de sangue e o parêquima cerebral que inclui o fluído intersticial e o líquido intracelular) e temos 2 grandes barreiras: a BHE e a barreira hemato-liquórica (presente ao nível dos plexos coroides). Barreira hematoliquórica Os capilares do plexo coroide permitem a passagem de água e solutos, mas as células epiteliais do plexo coroide formam a barreira sangue-LCR. Existem, neste plexos, células ependimárias que estão mergulhadas no LCE e que acabam por estar nos prolongamentos e no revestimento do plexo coroide. Funções da BHE:  Protege o cérebro de substâncias tóxicas em circulação que podem lesar o tecido cerebral;  Protege o cérebro da ação de hormonas e neuropeptídeos em circulação (principalmente devido às alterações hormonais);  Mantém um ambiente constante. Radiação, infeção, trauma ou até uma crise hipertensiva podem causar disrupção da BHE colocando o cérebro numa posição de maior vulnerabilidade. Órgãos circunventriculares: interrupção da BHE A BHE são zonas de interrupção da barreira, sendo uma delas a área postrema (muito próximo da zona do vómito) – neste caso específico, serve para o sistema nervoso central, nomeadamente, a área do vómito se aperceber que existe um tóxico em circulação e para agir em conformidade (ou seja, vomitar). Neste caso, a quantidade de tóxico que passa para o interior do SNC não é tóxica. 36  Assim, estas zonas permitem que o cérebro se aperceba das alterações químicas sistémicas de forma a secretar neuropeptídeos moduladores na corrente sanguínea, sem que o cérebro seja afetado por estas alterações. A função de algumas destas zonas ainda não é bem esclarecida como é o exemplo do órgão subcomissural. Líquido cefalorraqídeo O LCR é produzido ao nível dos plexos coroides do 3º ventrículo. Para tal, há um transporte ativo, através das células ependimárias, de Na+. Este transporte arrasta, consequentemente, água, iões e nutrientes para o espaço sub-aracnoideu. Ocorre sobretudo via Na+/K+-ATPase e via canais HCO3-/Cl-. O volume total do LCR ronda os 150 mm3, apesar de produzirmos cerca de 500 mm3/dia (20 mm3/hora). Ainda não se sabe muito bem como ocorre a regulação desta produção (sabemos a importância das bombas referidas e o sentido do capilar para o interior do ventrículo), nomeadamente, no papel da pressão intracraniana e o papel do SNA. A absorção do LCR é feita ao nível das vilosidades (granulações) aracnoides, sobretudo ao nível da alta convexidade, no entanto, sabemos atualmente que a maior parte da absorção ocorre pelas bainhas dos próprios nervos (bolbo oflativo, nervos cranianos e nervos espinhais) que depois drenam o líquido para o sistema linfático periférico. 37 Outra das coisas importantes sobre o LCR sãos os seus locais de acumulação: ventrículos e cisternas. As cisternas são zonas de maior acumulação de LCR, sendo uma das mais importantes a cisterna lombar, usada em casos de punções lombares. Relativamente à distribuição do LCR:  100 ml: espaço subaracnoide craniano;  25 ml: espaço subaracnoide espinhal;  25-30 ml: cornos do ventrículo lateral;  2-3 ml: 3º ventrículo;  2-3 ml: 4º ventrículo. Esta distribuição levanta, obviamente, a questão da circulação do LCR no SNC: este é produzido, então, nos plexos coroides e vai para os ventrículos laterais. Destes passa para o 3º ventrículo via forâmen de Monro e do 3º ventrículo passa para o 4º via aqueduto de Sylvius. Do 4º ventrículo segue para o espaço sub-aracnoide, para o cérebro e para a medula espinhal via forâmen de Luschka (laterais) e forâmen de Mangendi. 38 É importante não esquecer que a bainha do nervo ótico é, também, banhada por LCR. Funções do LCR:  “Sustentação” do cérebro (amolece o contacto com o osso);  Proteção;  Estabilidade bioquímica (importante para a homeostase neuronal);  Controlo da pressão intracraniana (é possível que, de acordo com as nossas necessidades, a produção de LCR aumente ou diminua). Ora, como acontece com o sangue, várias patologias cerebrais são capazes de alterar a composição molecular do LCR. Assim, usamos clinicamente a punção lombar como uma forma de avaliação deste líquido, para termos uma ideia da etiologia da patologia. Para tal, pegamos numa agulha e puncionamos entre os processos espinhosos de L4 e L5 (porque a medula acaba no máximo ao nível de L2). Assim, pedimos ao doente para estar deitado em posição fetal (ou sentado). Tipicamente, o LCR é límpido. Se se encontrar turvo será, até prova em contrário, uma infeção bacteriana (ou pode ter apenas um excesso de proteínas). A pressão do LCR também pode ser medida através de uma técnica de manometria (o líquido sobre no manómetro até um determinado nível de pressão). A pressão normal ronda os 70 a 200 mmH2O. Hipotensões liquóricas podem dar cefaleias, assim como hipertensões (no entanto estas estão mais associadas a infeções ou invasões). 39 Os parâmetros do LCR normalmente avaliados são a:  Glicose (2 terços da glicemia): glucorráquia está associada muitas das vezes a hiperglicemia (assim como a baixa de glicose está muitas vezes associada a infeções bacterianas);  Proteínas (15-45 mg/dl): proteinorráquia está muita das vezes associadas a situações inflamatórias do sistema nervoso.  Leucócitos: até 3 células por cm3.  Eritrócitos: 0 (pode existir uma hemorragia subaracnoideia muito pequena para ser detetada pela TAC). Uma das patologias do LCR é a sua hipertensão:  Pode originar cefaleias e vómitos;  Pode originar danos irreparáveis no nervo ótico: devido ao aumento da pressão do LCR, a circulação venosa fica comprometida e pode edemaciar. Isto é visível na fundoscopia por perda da definição dos bordos do nervo ótico – papiledema (edema da papila). Existem casos de hipertensão liquórica idiopática (crónica) muitas das vezes associada a obesidade, correndo estas pessoas o risco de perda de visão. A hipertensão liquórica pode causar, também, hidrocefalia. Em idade jovem a hidrocefalia é especialmente importante pela deformação cerebral que pode ter consequente. Assim, em situações que cursem com hidrocefalia e, eventualmente com hipertensão liquórica, podemos fazer uma derivação (um shunt) para drenar o LCR ventricular diretamente para a cavidade abdominal onde é absorvido. 40 Unidade neurovascular: Ora, em redor das artérias, das arteríolas e dos capilares cerebrais, existem os espaços de Virchow- Robin. Estes espaços estão preenchidos com LCR e, quando muito alargado, pode ser confundido na TAC com uma pequena lesão isquémica. O fluxo de líquor presente neste espaço (do espaço perivascular das artérias até ao espaço perivascular dos capilares) vai ser muito útil como um sistema de limpeza dos resíduos metabólicos cerebrais. Este fluxo é regulado pela pulsatilidade arterial, pela respiração e pelos gradientes de pressão do LCR. Assim, o LCR consegue passar pelos pés dos astrócitos ao nível dos capilares (principalmente devido à aquaporina 4) e atinge o espaço intersticial. Ora, a onda gerada pela entrada do LCR no interstício acaba por arrastar os metabolitos gerados no sentido de uma veia. Como resultado, o lixo metabólico é levado até ao sistema linfático cervical. A este sistema chamamos o sistema glinfático (porque usa células da glia). Este sistema está muito mais ativo durante o sono, a sua atividade diminui com o envelhecimento e parece desempenhar um papel importante na distribuição de solutos pelo parênquima. (Esta é uma das razões pelas quais distúrbios de sono podem aumentar a suscetibilidade a certas doenças associadas à presença de metabolitos -ROS, proteínas, etc – no parenquima). No caso do envelhecimento, o que acontece é uma distribuição errática das aquaporinas que causam um fluxo mais irregular da onda de limpeza. Este sistema é ainda mais afetado em certas doenças, como é o caso da Doença de Alzheimer em que a acumulação de proteínas como que entope este sistema. Nota: existe um sistema linfático no cérebro, apesar de ainda não se saber muito sobre isto. 41  Sono e vigília O sono é o estado de inatividade que ocorre passivamente quando o organismo está cansado. Existem mecanismos cerebrais que ativamente induzem e mantêm o sono Durante o sono, podemos observar:  Pouca atividade motora  Postura +/- estereotipada (nos humanos, estar deitado com os olhos fechados)  Resposta diminuída a estímulos  Reversibilidade (dormimos, mas também acordamos) Estes critérios distinguem o sono de coma e de hibernação. O sono ao longo da vida A quantidade de horas de sono varia consideravelmente ao longo da vida do ser humano. De um modo geral, a quantidade de horas de sono que precisamos em cada noite vai decrescendo, tal como a qualidade do sono. O número de horas de sono de que necessitamos não é constante e varia muito entre indivíduos. Há quem precise de menos horas (“short sleepers”) ou de mais horas de sono (“long sleepers”). Os recém-nascidos dormem uma média de 16 horas por dia. O sono dos recém-nascidos não é afetado pela alternância dia-e-noite. Em vez disso, o seu sono é dividido em períodos de 3 a 4 horas. Os recém-nascidos passam cerca de metade do tempo em que dormem em sono REM (sono superficial), o dobro da proporção verificada para os adultos. Há medida que crescemos, vamos tendo menos sono superficial e mais sono profundo. Etapas do sono Sono REM (ou de ondas rápidas) o “rapid eye movement” 42  o Episódios que ocorrem periodicamente durante o sono (25%), momentos de sono mais superficiais o Cérebro mais ativo (como em vigília) o Associado a sonhos o Tónus muscular diminuído Sono não-REM o “sono de ondas lentas” (ondas diminuem em frequência e aumentam em amplitude) o Profundo e repousante, dividido em estadios o Maior parte do tempo de sono (75%) - Fase NREM 1: fase de adormecer; as ondas cerebrais são rápidas (cérebro muito ativo e atento); é fácil acordarmos com pequenos barulhos. É o período de transição entre vigília e sono. É nesta fase que, por vezes, temos a sensação de que estamos a cair e é comum desencadearem-se crises nos doentes epiléticos, porque está a haver organização dos ritmos cerebrais; - Fase NREM 2: começa 5-15 minutos depois do início do sono; as ondas cerebrais começam a diminuir e ficam mais lentas. Há diminuição da temperatura corporal e do ritmo respiratório. É nesta fase que há os chamados fusos do sono (em que a atividade acelera, voltando ao estado normal) e os complexos K (presença de onda lenta no meio de ondas rápidas) – estes são importantes para manter o sono tranquilo na presença de estímulos externos (barulho, toque…) e na consolidação da memória. - Fase NREM 3: é a fase do sono profundo com ondas cerebrais muito lentas. É nesta fase que ocorrem de forma mais intensa alguns processos metabólicos (como o 43 sistema glinfático) e os circuitos de memória. É por este motivo que o sono está associado a diversas patologias (ex: risco cardiovascular), ao humor e à ansiedade; - Fase NREM 4: ondas ainda mais lentas, a tensão arterial diminui e a temperatura aumenta. A atividade muscular reduz-se e a respiração torna-se rítmica; - Fase REM (5): após ~90 minutos de sono; aumentam os movimentos oculares e as ondas cerebrais tornam-se mais rápidas. Há aumento da temperatura, da respiração e da tensão arterial. É nesta fase que se dão os sonhos. Os músculos estão completamente relaxados – atonia muscular. Ondas cerebrais Para além destas, podemos ainda distinguir dois tipos de ondas, que não são captadas pelo ECG: Ondas mu  Frequência 8-13 Hz (sobrepõe-se) 44   Reflete o disparo síncrono dos motoneurónios em repouso – sistema de neurónios em espelho (relacionado com o sistema límbico, a memoria e em patologias como o autismo – dificuldade em perceber o outro)  Características do sulco central Ondas gama  Frequência 30-100 Hz (ultrapassam a capacidade dos aparelhos normais)  Ligação entre diferentes populações de neurónios em rede para executar uma tarefa motora ou cognitiva específica Ciclo do sono e ondas cerebrais Em vigília, as ondas são rápidas. No estadio 1 do sono NREM, as ondas ficam mais lentas. No estadio 2, as ondas são lentas, com fusos e complexos K (estado de menor consciência). No estadio 3 as ondas são muito altas e lentas – sono profundo. No estadio 4, a atividade acelera – ficamos mais despertos. Hipnograma (mapa do estudo do sono) Nas primeiras 3 horas da noite entramos facilmente no estadio 4 – o sono é mais profundo. Ao longo da noite é mais difícil entrar em sono profundo: maior suscetibilidade de acordar com estímulos. As fases REM vão aumentando de duração ao longo da noite. Note-se que há variações nos ciclos, eles não se repetem da mesma forma. Um ciclo dura, em média, cerca de 100 minutos. 45 Distúrbios do sono - Insónia familiar fatal Patologia genética rara que pertence à família das doenças dos priões. Nesta doença, a proteína mutada provoca a disrupção da estrutura do sono, impedindo a progressão para sonos mais profundos. Os doentes vão começando a ter dificuldade em dormir e em descansar (o sono profundo é aquele em que o cérebro descansa mais). Com o avançar da doença, o doente nem consegue passar da fase 1. Os doentes deixam eventualmente de dormir e não respondem a medicação (há desregulação total do circuito do sono), ficando com sintomas variados: psiquiátricos (alucinações, paranoia, fobia, ataques de pânico) e física (perda de peso, distúrbios hormonais e demência). Como o ser humano é incapaz de sobreviver sem dormir, estes doentes acabam por morrer ao fim de 18 meses, por exaustão. O diagnóstico faz-se por um hipnograma, onde não observam ondas lentas nem fusos ou complexos K. Privação de sono Regulação do sono e da vigília Não resulta da atividade de um único centro, mas sim de uma complexa e redundante rede neuronal. SONO NÃO REM: os neurónios gabaérgicos (inibitórios) da área pré-óptica VL (do hipotálamo anterior) têm uma função determinante no sono não REM. Também chamados NREM-on cells (células que ligam o sono não REM), inibem a libertação de NT excitatórios (monoaminas e orexina) no tálamo e tronco cerebral, inibindo assim a vigília. 46  SONO REM: na substância reticular da ponte, existem as chamadas REM-on cells (células que ligam o sono REM), com funções tanto gabaérgicas (inibindo a libertação de acetilcolina, que iria estimular a vigília nos centros superiores) como glutaminérgicas (estimulam a libertação de glicina, que tem também ação inibitória sobre os músculos – diminui o tónus). Distúrbios do sono – Parassónia REM É uma patologia neurodegenerativa caracterizada por espasmos musculares e desregulação do padrão de sonhos. A existência de sonhos violentos, aliada à ausência de inibição dos movimentos, fazem com que o doente reaja na vida real da mesma forma que o está a fazer no sono, muitas vezes de forma agressiva. Este sintoma está também associado à doença de Parkinson e à demência de corpos de Levi ou até de forma fisiológica. (Nota: é diferente do sonambulismo, porque isso não tem a ver com o sonho e ocorre habitualmente por distúrbios do sono não REM) Existem outros transmissores, peptídeos e fatores humorais e endócrinos que regulam e são regulados pelo sono. Orexina (ou hipocretina) É uma proteína produzida no hipotálamo que serve como estimulante do apetite e da vigília. Atua em 2 tipos de recetores (tipo 1 e 2), em várias áreas do corpo associadas à produção de neurotransmissores, excitando-as e levando à produção destas substâncias. A orexina atua de acordo com estímulos enviados pelo núcleo supra-quiasmático, da amígdala e de regiões próximas do núcleo caudado, bem como substâncias periféricas tais como adipocinas (leptina, que trava o apetite e, por isso inibe a orexina, e grelina, com ação contrária) e glicose (inibe a orexina porque não há necessidade de ingestão de alimento). A orexina é, assim, sensível a sinais tanto metabólicos como centrais. 47 Distúrbios do sono – Narcolepsia Nesta doença há uma diminuição de neuronios orexigénios, perdendo-se este mediador tão importante da vigilia e do sono. Esta perda da modulação do envio de estimulos ao cortéx aumenta o risco de passarmos de períodos de vigília para períodos de sono de forma abrupta. Provoca, ainda, maior fragmentação de sono, maioritariamente REM, e periodos curtos de vigilia. Como sintomas, podemos apontar: excessiva sonolencia diurna, cataplexia (perda súbita do tónus muscular durante a vigília, geralmente associada a estímulos emocional), alucinações hipnagógicas, normalmente visuais (halucinações que ocorrem no periodo de transição, sendo que o doente perde a capacidade de distinguir sonho e realidade) e paralisia do sono (a atonia mantem-se nos primeiros segundos em que a pessoa acorda. A pessoa está consciente mas não consegue mover-se). Ciclo circadiano – o papel da melatonina A melatonina é uma hormona produzida na glândula pineal, em ausência estímulo luminoso. Qd há luminosidade, o trato retino-hipotalâmico inibe o núcleo supra- quiasmático, o que inibirá a glândula pineal, seguindo um trato que passa no gânglio cervical superior. Quando começa a escurecer, há síntese de melatonina, que atinge o seu pico nas primeiras horas da madrugada, diminuindo para que possamos acordar de manhã, no período de maior luz. A melatonina informa o cérebro sobre quando começar ou não o sono não REM. A melatonina é um produto natural que pode ser consumido em casos de insónias ou de jet lag (desregulação do ciclo circadiano). 48 Sistemas de projeção neuronal difusa A regulação da vigília e do sono não resulta da atividade de um único centro, mas sim de uma complexa e redundante rede neuronal. Enquanto que a maioria das vias do sistema nervoso resulta de projeções de uma estrutura para um número limitado e definido de outras estruturas, a regulação do sono resulta de sistemas de projeção neuronal difusa (estruturas do tronco, tálamo e prosencéfalo basal que se vão projetar para vários locais no córtex). Sistema ativador reticular ascendente (ARAS) É importante na manutenção da vigília. Podemos dividi-lo em:  Formação reticular rostral (mesencéfalo e ponte superior, em relação com os núcleos diencefálicos), mais responsável para vigília consciente;  Formação reticular caudal (ponte inferior e medula alongada, em relação com os nervos cranianos e a medula espinhal), responsável pelas funções motoras, reflexas e autonómicas. Este sistema é controlado por vários estímulos tal como inputs de outras áreas nervosas: Neuromodelação Os sistemas de projeção difusa são também controlados por neurotransmissores (GABA, glutamato, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina) com papel neuromodelador (tanto facilitador como inibitório) na transmissão sináptica e no crescimento neuronal. As funções destes neurotransmissores dependem da área onde atuam e podem incluir regulação do nível de consciência, do ciclo vigília-sono, do estado emocional e do comportamento motor. o Sistema de projeção colinérgico (acetilcolina) É sintetizada nos núcleos pedúnculo-pônticos e no núcleo tegmental lateral dorsal, na ponte, responsáveis pela vigília e pelo controlo de ações motoras, e no núcleo basal de Meynert. Projeta- se principalmente para o hipocampo, estando relacionada com o ritmo teta (associado à formação de memórias). 49 Embora seja o neurotransmissor mais importante no SNP, no SNC atua principalmente enquanto neuromodelador, sendo essencial para a atenção, memória e aprendizagem. O défice de acetilcolina está associado à doença de Alzheimer. Poderá ser dada medicação sintomática – inibidores de acetilcolinesterases, que aumentem a sua concentração. o Sistema de projeção dopaminérgico (dopamina) A dopamina é sintetizada na pars compacta na substância negra e na área tegmental ventral, mas também na retina, bolbo olfativo e hipotálamo. A sua função inibitória ou ativadora depende do recetor a que se liga, e, por isso, do local onde atua. O sistema dopaminérgico pode ser dividido em 3 partes: 1. Via Mesoestriada (ou Nigroestriada): a dopamina é produzida na pars compacta da substância negra e projeta-se no estriado (putamen e núcleo caudado). Uma lesão desta via está associada à doença de Parkinson (os doentes têm respostas positivas ao tratamento com dopamina e agonistas dopaminérgicos); 2. Via Mesolímbica: a dopamina é produzida na área tegmental ventral e projeta- se para o córtex medial órbito-frontal e cingulado, para a amígdala e o hipocampo. O excesso de dopamina resulta em situações de esquizofrenia, associada a efeitos positivos como alucinações auditivas (com boa resposta a tratamento com antagonistas dopaminérgicos). 3. Via Mesocortical: a dopamina é produzida na substância negra e na área tegmental ventral, projetando-se para o córtex pré-frontal. A disrupção desta via causa os sintomas negativos associados à esquizofrenia e à bradicinesia e ao défice cognitivo característicos da doença de Parkinson. 50  o Sistema de projeção noradrenérgico (noradrenalina) A noradrenalina é produzida no locus ceruleus e na área tegmental lateral, t