Modul Case 2 (Revisi) PDF

Mindlist Hepatocellular Carcinoma Basic Science 1. Hepar a. Anatomi b. Histologi c. Fisiologi d. Enzim hepatic 2. Bilirubin e. Definisi f. Klasifikasi g. Metabolisme h. Hiperbilirubinemia 3. Adaptasi sel i. Definisi j. Tipe k....

Mindlist Hepatocellular Carcinoma Basic Science 1. Hepar a. Anatomi b. Histologi c. Fisiologi d. Enzim hepatic 2. Bilirubin e. Definisi f. Klasifikasi g. Metabolisme h. Hiperbilirubinemia 3. Adaptasi sel i. Definisi j. Tipe k. Respon 4. Cedera Sel (Cell Injury) l. Definisi m. Klasifikasi i. Reversible ii. Irreversible 5. Kematian Sel n. Apoptosis iii. Definisi iv. Kondisi v. Mekanisme o. Nekrosis vi. Definisi vii. Ciri-ciri viii. Tipe nekrosis ix. Penyebab x. Mekanisme 6. Inflamasi p. Definisi q. Tanda kardinal r. Inflamasi Akut s. Inflamasi Kronis t. Mekanisme u. Perbedaan Inflamasi Akut dan Kronis 7. Neoplasia v. Definisi w. Klasifikasi x. Komponen y. Perbedaan Jinak dan Ganas Clinical Science 1. Hepatitis a. Definisi b. Etiologi dan Klasifikasi c. Manifestasi Klinis 2. Hepatitis B d. Definisi e. Faktor Resiko f. Etiologi g. Manifestasi Klinis **Karsinoma hepatoseluler** **Basic Science** **Anatomi Hepar^1^** **Definisi^1^** Hati adalah kelenjar terbesar dalam tubuh dan organ tunggal terbesar setelah kulit. Beratnya sekitar 1500 g. **Anatomi Permukaan^1^** Hati terletak di kuadran atas kanan perut dilindungi oleh *thoracic cage* (tulang rusuk) dan diafragma. **Permukaan^1^** - permukaan diafragma cembung (anterior, superior, dan beberapa posterior) - permukaan visceral yang relatif rata atau cekung (postero-inferior) Keduanya dipisahkan secara anterior oleh *inferior border* (Gambar 2.63A)  **Permukaan Diafragma Hati^1^** Permukaan diafragma hati halus dan berbentuk kubah (cembung), memiliki relasi dengan permukaan inferior diafragma yang memisahkan permukaan diafragma hati dari pleura, paru, perikardium, dan jantung (Gambar 2.63). - *Subphrenic recesses* ekstensi superior dari rongga peritoneal (*greater sac*) - ada antara diafragma dan aspek anterior dan superior dari permukaan diafragma hati. - *Subhepatic space* Bagian kompartemen suprakolik rongga peritoneal yang lebih rendah dari hati. - *Hepatorenal recess* (*hepatorenal pouch; Morison pouch*) ekstensi posterosuperior dari ruang subhepatik, terletak di antara bagian kanan permukaan visceral hati dan ginjal kanan dan kelenjar suprarenal. Permukaan diafragma hati ditutupi dengan peritoneum visceral, kecuali posterior di *bare area of the liver* (Gambar 2.64B), di mana ia kontak langsung dengan diafragma. Gambar 2.63  Gambar 2.64 **\ ** **Permukaan Visceral Hati^1^** Permukaan visceral hati juga ditutupi dengan peritoneum visceral (Gambar 2,64C), kecuali di fossa untuk kantong empedu (*gallbladder*) dan porta hepatis (*transverse* fissure dimana pembuluh \[vena portal hati, arteri hati, dan pembuluh limfatik\]), pleksus saraf hati, dan saluran hati yang memasok (*supply*) dan menguras (drainase) hati masuk dan keluar.  Gambar 2.64 Dua fissure berorientasi sagittal dihubungkan oleh porta hepatis melintang, membentuk huruf H pada permukaan visceral (Gambar 2.65A). Gambar 2.65 - Fissure sagittal kanan lekuk kontinu yang dibentuk secara anterior oleh fossa untuk kandung empedu dan secara posterior oleh fossa untuk vena cava. - Fissure umbilical (sagittal kiri) lekuk kontinu yang dibentuk secara anterior oleh fissure untuk *round ligament* dan secara posterior oleh fissure untuk *ligamentum venosum*. - Ligamen bulat hati (*round ligament of liver*) (L. ligamentum teres hepatis) sisa fibrous dari vena umbilikalis, yang membawa darah beroksigen dan kaya nutrisi dari plasenta ke janin (Gambar 2,65B). - *Ligamentum venosum* sisa fibrous dari ductus venosus janin, mendorong darah dari vena umbilikalis ke IVC (Inferior Vena Cava). - *Lesser Omentum* menyertai triad portal (saluran empedu, arteri hati, dan vena portal hati) melewati dari hati ke *lesser curvature of stomach* dan 2cm dari bagian superior duodenum (Gambar 2.66A)  Gambar 2.65 Gambar 2.66 **Relasi Hati^1^** - Sisi kanan dari aspek anterior lambung (daerah lambung dan pyloric). - Bagian superior dari duodenum. - Lesser omentum - Gallbladder (fossa untuk kantong empedu). - *Right colic flexure* dan *right transverse colon* - Ginjal kanan dan kelenjar suprarenal (Gambar 2.66B) **\ ** **Lobus Hati^1^** Secara eksternal, hati dibagi menjadi: - Dua lobus anatomi dipisahkan bidang midline dari perlekatan falciform ligament dan fissure sagittal kiri - Lobus kanan (yang lebih besar) - Lobus kiri (yang lebih kecil) - Dua lobus aksesori - Lobus quadrate (anterior-inferior) - Lobus caudate (posterior-superior)  **\ ** **Pembuluh Darah Hati^1,2^**  1. Arteri hepatik membawa darah teroksigenasi dari aorta melalui porta hati. Cabang arteri hepatik menjadi bagian dari triad portal. Darah dari cabang-cabang arteri hepatik memasuki sinusoid hepatik dan mensuplai hepatosit di korda hepatik dengan oksigen. 2. Vena portal hepatik membawa darah yang kaya nutrisi dan terdeoksigenasi dari usus melalui porta hati. Cabang vena portal hepatik menjadi bagian dari triad portal. Darah dari cabang vena porta hepatik memasuki sinusoid hepatik dan mensuplai hepatosit di korda hepatik dengan nutrisi. 3. Darah dalam sinusoid hepatik yang berasal dari arteri hepatika dan vena porta hepatik mengambil protein plasma, molekul yang diproses, dan produk limbah yang dihasilkan oleh hepatosit korda hepatik. Sinusoid hepatik bermuara ke vena sentral. Vena sentral terhubung ke vena hepatika, yang terhubung ke vena cava inferior. 4. Empedu yang diproduksi oleh hepatosit di korda hepatik memasuki kanalikuli empedu, yang terhubung ke cabang duktus hepatik yang merupakan bagian dari triad portal. 5. Cabang-cabang duktus hepatik bertemu untuk membentuk duktus hepatik kiri dan kanan, yang membawa empedu keluar dari porta hati. **Portal triad arteri dan vena^1^** Pada atau dekat dengan porta hepatis, arteri hati dan vena portal hati bercabang kanan dan kiri memasok hati kanan dan kiri memasok divisi medial dan lateral hati kanan dan kiri, dengan tiga dari empat cabang sekunder menjalani percabangan lebih lanjut (tersier) untuk memasok secara independen segmen hati. **Drainase Limfatik Hati^1^** - Limfatik superfisial dalam kapsul fibrosa subperitoneal hati (kapsul Glisson), yang membentuk permukaan luarnya - Limfatik dalam di jaringan ikat, yang menyertai triad portal dan vena hati (Gambar 2,69A) Sebagian besar getah bening terbentuk di ruang perisinusoidal (Disse) dan mengalir ke limfatik yang dalam di triad portal intralobular di sekitarnya. Limfatik superficial dari aspek anterior permukaan diafragma dan visceral hati, dan pembuluh limfatik dalam yang menyertai triad portal, bertemu menuju porta hepatis. Limfatik superficial mengalir ke kelenjar getah bening hati yang tersebar di sepanjang pembuluh hati dan saluran di lesser omentum. **Innervasi Hati^1^** Celiac plexus hepatic plexus menyertai cabang-cabang arteri hati dan vena portal hati ke hati. Pleksus ini terdiri dari - fibers simpatik dari pleksus celiac - fibers parasimpatis dari vagal trunk anterior dan posterior. Saraf fibers menyertai pembuluh dan saluran bilier dari triad portal.  Gambar 2.70 **\ ** **Histologi** **Hepatosit dan Lobulus Hati^2,3^** Hepatosit adalah sel epitel cuboidal atau polihedral besar, dengan inti pusat bulat besar dan sitoplasma eosinofilik yang kaya mitokondria. Sel sering binukleated dan sekitar 50% adalah poliploid, dengan dua sampai delapan kali jumlah kromosom normal. Parenkim hati diatur sebagai ribuan lobulus hati hati kecil (\~ 0,7 × 2 mm) di mana hepatosit membentuk ratusan lempeng tidak teratur yang disusun secara radial di sekitar vena sentral kecil.  Pelat hepatosit didukung oleh stroma halus serat reticulin. Periferal setiap lobulus memiliki tiga sampai enam area portal dengan jaringan ikat yang lebih berserat, yang masing-masing berisi tiga struktur interlobular yang terdiri dari triad portal: - Cabang venule dari vena portal, dengan darah yang kaya nutrisi tetapi rendah pada O2. - Cabang arteriol dari arteri hati, yang memasok O2. - Satu atau dua ductules empedu kecil epitel cuboidal, cabang dari sistem konduksi empedu. Vaskular sinusoid berada diantara lempeng hepatosit muncul dari cabang perifer vena portal dan arteri hati dan bergabung di central vein lobulus. Darah vena dan arteri bercampur dalam sinusoid. Sinusoid memiliki lapisan tipis dan terputus-putus (diskontinyu) dari sel endotel fenestrated yang dikelilingi oleh lamina basal yang jarang dan serat retikuler. Diskontinuitas dan fenestrasi memungkinkan plasma untuk mengisi ruang perisinusoidal sempit (atau ruang Disse) dan langsung membasahi mikrovili. Kontak langsung antara hepatosit dan plasma ini memfasilitasi sebagian besar fungsi hepatosit utama yang melibatkan penyerapan dan pelepasan nutrisi, protein, dan racun potensial. Dua sel fungsional penting lainnya ditemukan dengan sinusoid lobulus hati: - Sel Kupffer Makrofag stellate khusus ditemukan dalam lapisan sinusoid. Sel-sel ini mengenali dan fagositositosis RBC yang tua, membebaskan heme dan zat besi untuk digunakan kembali atau disimpan di kompleks ferritin. Sel kupffer juga merupakan sel antigen-presenting dan menghilangkan bakteri atau puing-puing yang ada dalam darah portal. - Sel Ito Sel stellate hati di ruang perisinusoidal dengan tetesan lipid kecil, yang menyimpan vitamin A dan vitamin yang larut dalam lemak lainnya. Sel-sel mesenchymal ini menghasilkan komponen matriks ekstraseluler (ECM) (menjadi myofibroblasts setelah cedera hati) dan sitokin yang membantu mengatur aktivitas sel Kupffer. Endotelium central vein di tengah setiap lobulus hati didukung oleh lapisan yang sangat tipis dari jaringan ikat fibrosa. Permukaan apikal yang lebih kecil dari hepatosit membentuk empedu canaliculi dan terlibat dalam sekresi eksokrin empedu. Dalam pelat hati hepatosit melekat kuat dengan desmosom dan kompleks junctional. Permukaan apikal dari dua hepatosit membentuk canaliculus, disegel oleh persimpangan ketat (*tight junctions*), di mana komponen empedu disekresikan. Canaliculi ini adalah ruang memanjang (panjang total \> 1 km) dengan lumens hanya berdiameter 0,5-1μm dengan luas permukaan yang besar karena banyak mikrovili pendek dari hepatosit penyusun. **Fisiologi^3,4^** Fungsi pencernaan utama hati adalah produksi empedu, zat kompleks yang diperlukan untuk emulsifikasi, hidrolisis, dan penyerapan lemak di duodenum. Selain fungsi eksokrin dalam sekresi komponen empedu, hepatosit dan sel-sel hati lainnya memproses isi darah, dengan banyak fungsi spesifik: - Sintesis dan sekresi endokrin ke dalam darah protein plasma utama, termasuk albumin, fibrinogen, apolipoprotein, transferrin, dan banyak lainnya - Konversi asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis); - Breakdown (detoksifikasi) dan konjugasi racun yang tertelan, termasuk banyak obat; - Deaminasi asam amino, memproduksi urea dikeluarkan dari darah di ginjal - Penyimpanan glukosa dalam butiran glikogen dan trigliserida dalam tetesan lipid kecil; - Penyimpanan vitamin A (dalam sel stellate hati) dan vitamin yang larut dalam lemak lainnya; - Penghapusan eritrosit efete (oleh makrofag khusus, atau sel Kupffer); - Penyimpanan zat besi dalam kompleks dengan protein ferritin. Menurut buku Henry, fungsi liver terbagi menjadi tiga sistem: 1. Sistem hepatocytic biokimia bertanggung jawab untuk sebagian besar dari semua aktivitas metabolisme dalam tubuh, termasuk sintesis protein; metabolisme aerobik dan anaerobik glukosa dan gula lainnya; sintesis dan pemecahan glikogen; asam amino dan metabolisme asam nukleat; asam amino dan interkonversi asam dikarboksilat melalui transaminan (aminotransferase); sintesis lipoprotein dan metabolisme; metabolisme xenobiotik (misalnya, metabolisme obat), biasanya melibatkan sistem oksidasi sitokrom P450; penyimpanan zat besi dan vitamin seperti A, D, dan B12; dan sintesis hormon seperti angiotensinogen, faktor pertumbuhan seperti insulin I, dan triiodothyronine. Ini juga merupakan tempat pembersihan banyak hormon lain seperti insulin, hormon paratiroid, estrogen, dan kortisol. 2. Sistem hepatobiliary berkaitan dengan metabolisme bilirubin sebuah proses yang melibatkan transportasi bilirubin ke dalam hepatosit dan konjugasi untuk asam glukunat dan sekresinya ke dalam empedu canaliculi dan sistem enterohepatik. 3. Sistem reticuloendothelial yaitu sel Kupffer bentuk makrofag yang terlibat a. Dengan sistem kekebalan tubuh, termasuk menjadi situs utama pertahanan terhadap bakteri usus dan lokasi utama untuk menghilangkan kompleks antigen-antibodi dari sirkulasi b. Dengan pemecahan hemoglobin dari eritrosit mati, sehingga menimbulkan bilirubin, yang, bersama dengan bilirubin dari limpa, memasuki hepatosit **\ ** **Enzim Hepatic** Di dalam hepatosit, enzim yang biasanya diukur ditemukan di lokasi tertentu; jenis cedera hati akan menentukan pola perubahan enzim. - Enzim sitoplasma termasuk laktat dehidrogenase (LD), aspartat aminotransferase (AST), dan alanine aminotransferase (ALT). - Enzim mitokondria, seperti isoenzim mitokondria dari AST, dilepaskan dengan kerusakan mitokondria. - Enzim kanalikuli, seperti alkaline phosphatase dan -glutamyl transferase (GGT), meningkat melalui proses obstruktif.  **Bilirubin** **Definisi**^5,6^ Pigmen oranye yang merupakan salah satu produk akhir dari pemecahan hemoglobin dalam hepatosit dan diekskresikan sebagai bahan limbah dalam empedu. Pigmen empedu yang merupakan produk limbah yang berasal dari degradasi hemoglobin selama pemecahan sel darah merah tua. **Klasifikasi** - Unconjugated Bilirubin bilirubin yang tidak larut air, harus berikatan dengan protein albumin - Conjugated bilirubin bilirubin yang bisa larut air **\ ** **Metabolisme Bilirubin (Siklus Hidup RBC)^4,5^**  Siklus terjadi sebagai berikut: 1. Makrofag di limpa, hati, atau sumsum tulang merah memfagositosis sel darah merah yang pecah dan usang. 2. Bagian globin dan heme hemoglobin dipisahkan. 3. Globin dipecah menjadi asam amino, yang dapat digunakan kembali untuk mensintesis protein lain. 4. Zat besi dikeluarkan dari bagian heme dalam bentuk Fe3+ yang berhubungan dengan transferrin protein plasma, transporter untuk Fe3 + dalam aliran darah. 5. Dalam serat otot, sel-sel hati, dan makrofag limpa dan hati, Fe3+ terlepas dari transferrin dan menempel pada protein penyimpanan zat besi yang disebut ferritin 6. Saat dilepaskan dari tempat penyimpanan atau penyerapan dari saluran pencernaan, Fe3 menempel kembali ke transferrin. 7. Kompleks Fe3+-transferrin kemudian dibawa ke sumsum tulang merah, di mana sel prekursor RBC mengambilnya melalui endositosis yang dimediasi reseptor untuk digunakan dalam sintesis hemoglobin. Zat besi diperlukan untuk bagian heme dari molekul hemoglobin, dan asam amino diperlukan untuk bagian globin. Vitamin B12 juga diperlukan untuk sintesis hemoglobin. 8. Erythropoiesis di sumsum tulang merah menghasilkan produksi sel darah merah, yang memasuki sirkulasi. 9. Ketika zat besi dikeluarkan dari heme, bagian non-besi heme diubah menjadi biliverdin, pigmen hijau, dan kemudian menjadi bilirubin, pigmen oranye kuning. 10. Bilirubin memasuki darah dan diangkut ke hati. 11. Di dalam hati, bilirubin dilepaskan oleh sel-sel hati ke dalam empedu, yang masuk ke usus kecil dan kemudian ke usus besar. 12. Di usus besar, bakteri mengubah bilirubin menjadi urobilinogen 13. Beberapa urobilinogen diserap kembali ke dalam darah, diubah menjadi pigmen kuning yang disebut urobilin, dan diekskresikan dalam urin. 14. Sebagian besar urobilinogen dihilangkan dalam tinja dalam bentuk pigmen coklat yang disebut stercobilin, yang memberikan warna feses Metabolisme bilirubin lebih spesifik: 1. Pada makrofag terutama di limpa, methemoglobin dari sel darah merah dibagi untuk memberikan rantai globin bebas dan heme. 2. Cincin porfirin heme dioksidasi oleh mikrosomal heme oxygenase, menghasilkan senyawa rantai lurus biliverdin dan melepaskan zat besi. 3. Biliverdin kemudian direduksi menjadi bilirubin oleh enzim nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADPH) -dependent, biliverdin reductase. 4. Bilirubin, terikat terutama untuk albumin, kemudian diangkut terutama dalam sistem portal ke hati, di mana ia memasuki hepatosit melalui permukaan membran dalam kontak dengan sinusoids. 5. Dalam bentuk isomer (trans-) yang paling umum, bilirubin sangat tidak larut dalam air, dan sebagian besar diangkut terikat ke albumin, dengan hanya sebagian kecil bilirubin bebas. 6. Bilirubin yang tidak terkonjugasi memasuki hepatosit di permukaan membran yang berdekatan dengan sinusoid. 7. Bilirubin memasuki hepatosit dengan dua mekanisme: difusi pasif dan endositosis yang dimediasi reseptor. 8. Bilirubin berikatan dengan protein Y dan Z kemudian mengikat kompleks protein ligandin diangkut ke retikulum endoplasma halus (SER). 9. Dalam SER, bilirubin menjadi substrat enzim UDP-glucuronyl transferase 1 membentuk konjugasi diglucuronide. Beberapa monoglucuronide dan sejumlah kecil triglucuronide juga terbentuk. (Bilirubin menjadi terkonjugasi) 10. Adenosin trifosfat-mengikat kaset transporter protein MRP2 / cMOAT / ABCC2 mengangkut bilirubin terkonjugasi disekresikan ke canaliculi; Hanya bilirubin terkonjugasi yang dapat langsung diekskresikan ke canaliculi, dan bilirubin yang tidak terkonjugasi tidak dapat melintasi membran ini. 11. Setelah bilirubin diekskresikan ke dalam kanalisasi dan akhirnya ke dalam saluran usus, itu selanjutnya dimetabolisme oleh bakteri usus, yang mempengaruhi dekonjugasi dan oksidasi atau reduksi dengan pembentukan senyawa yang secara kolektif disebut urobilinogen dan urobilin, yang kemudian dapat diserap kembali dari usus. Sebagian besar urobilinogen yang diserap kembali oleh hati. Sebagian kecil dapat diekskresikan dalam urin. **Hiperbilirubinemia^7^** Penyakit kuning (*jaundice*) dikenal sebagai hiperbilirubinemia merupakan perubahan warna kuning dari jaringan tubuh yang dihasilkan dari akumulasi kelebihan bilirubin. Pengendapan bilirubin terjadi hanya ketika ada kelebihan bilirubin, tanda peningkatan produksi atau gangguan ekskresi. Patofisiologi penyakit kuning paling baik dijelaskan dengan membagi metabolisme bilirubin menjadi tiga fase: prehepatis, hepatik, dan posthepatik. **Prehepatic** 1. **Produksi** Bilirubin adalah produk akhir dari heme, yang dilepaskan oleh sel darah. **Hepatik** 1. **Hepatocellular uptake** bilirubin dilepaskan dari sistem reticuloendothelial berada dalam bentuk yang tidak terkonjugasi (yaitu, tidak larut) dan diangkut ke hepatosit yang terikat pada albumin yang mencapai kelarutan dalam darah. Ikatan albumin-bilirubin rusak, dan bilirubin saja kemudian dibawa ke hepatosit dan terikat pada protein di sitosol. 2. **Konjugasi bilirubin** Bilirubin yang tidak terkonjugasi ini kemudian berlanjut ke retikulum endoplasma, di mana ia mengalami konjugasi hingga asam glukunat yang menghasilkan pembentukan bilirubin terkonjugasi, yang larut dalam empedu. **Posthepatic** 1. **Sekresi empedu dari hepatosit** Bilirubin terkonjugasi sekarang dilepaskan ke dalam empedu canaliculi ke dalam saluran empedu, disimpan dalam kantong empedu, mencapai usus kecil melalui ampulla Vater dan akhirnya memasuki usus besar. 2. **Metabolisme usus dan transportasi ginjal** Mukosa usus tidak menyerap kembali bilirubin terkonjugasi karena hidrofilikitas dan ukuran molekul yang besar. Bakteri kolonon mendekonjugasi dan memetabolisme bilirubin menjadi urobilinogen, 80% di antaranya diekskresikan ke dalam tinja dan stercobilin dan sisanya (10 hingga 20%) mengalami sirkulasi enterohepatik. Beberapa urobilin ini diekskresikan melalui ginjal yang menanamkan pigmen kuning urin. Disfungsi pada fase prahepatik menghasilkan peningkatan kadar serum bilirubin yang tidak terkonjugasi sementara gangguan pada fase posthepatik menandai peningkatan bilirubin terkonjugasi. Gangguan fase hepatik dapat meningkatkan bilirubin yang tidak terkonjugasi dan terkonjugasi. Peningkatan ekskresi urin urobilinogen dapat disebabkan oleh peningkatan produksi bilirubin, peningkatan reabsorpsi urobilinogen dari usus besar, atau penurunan pembersihan hati urobilinogen. **Adaptasi Sel** **Definisi^8^** Adaptasi adalah perubahan reversibel dalam jumlah, ukuran, fenotipe, aktivitas metabolisme, atau fungsi sel dalam menanggapi perubahan di lingkungan mereka. **Tipe Adaptasi^8^** - Adaptasi fisiologis respons sel terhadap stimulasi normal oleh hormon atau mediator kimia endogen (misalnya, pembesaran payudara dan rahim yang diinduksi hormon selama kehamilan), atau tuntutan stres mekanis (dalam kasus tulang dan otot). - Adaptasi patologis respons terhadap stres yang memungkinkan sel memodulasi struktur dan fungsinya dan dengan demikian lolos dari cedera, tetapi dengan mengorbankan fungsi normal, seperti metaplasia skuamosa epitel bronkial pada perokok. **Respon Adaptasi^8^** 1. Hipertrofi Hipertrofi adalah peningkatan ukuran sel yang mengakibatkan peningkatan ukuran organ. Hipertrofi dapat bersifat fisiologis atau patologis dan disebabkan oleh peningkatan permintaan fungsional atau oleh faktor pertumbuhan atau stimulasi hormonal. Adaptasi terhadap stres seperti hipertrofi dapat berkembang menjadi cedera sel yang signifikan secara fungsional jika stres tidak berkurang. - Hipertrofi fisiologis pembesaran rahim selama kehamilan akibat hipertrofi otot polos yang dirangsang estrogen dan hiperplasia otot polos kemudian menanggapi peningkatan beban kerja maka sel otot lurik di otot rangka dan jantung dapat hipertrofi - Hipertrofi patologis pembesaran jantung yang terjadi dengan hipertensi atau penyakit katup aorta. 2. Hiperplasia Hiperplasia adalah peningkatan jumlah sel dalam organ yang berasal dari peningkatan proliferasi, baik dari sel yang berbeda atau sel progenitor yang kurang terdiferensiasi. Hiperplasia dapat fisiologis atau patologis; Dalam kedua situasi, proliferasi sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan yang dihasilkan oleh berbagai jenis sel. Proses hiperplastik tetap terkontrol; Jika sinyal yang memulainya mereda, hiperplasia menghilang. - Hiperplasia fisiologis - \(1) hiperplasia hormonal dicontohkan oleh proliferasi epitel kelenjar payudara wanita saat pubertas dan selama kehamilan - \(2) hiperplasia kompensasi di mana jaringan residual tumbuh setelah pengangkatan atau hilangnya bagian dari organ. - Hiperplasia patologis disebabkan oleh stimulasi hormonal atau faktor pertumbuhan yang berlebihan. Peningkatan stimulasi estrogenik menyebabkan hiperplasia endometrium, yang merupakan penyebab umum perdarahan menstruasi abnormal. 3. Atrofi Atrofi adalah penyusutan dalam ukuran sel dengan hilangnya zat sel. Atrofi seluler dihasilkan dari kombinasi penurunan sintesis protein dan peningkatan degradasi protein. - Secara fisiologis penurunan beban kerja (misalnya, imobilisasi anggota badan untuk memungkinkan penyembuhan patah tulang), kehilangan innervasi, berkurangnya suplai darah, nutrisi yang tidak memadai, hilangnya stimulasi endokrin, dan penuaan (atrofi pikun). - Patologis misalnya denervasi 4. Metaplasia Metaplasia adalah perubahan di mana satu jenis sel dewasa (epitel atau mesenchymal) digantikan oleh jenis sel dewasa lainnya. Jenis sel yang sensitif terhadap stres tertentu digantikan oleh jenis sel lain yang lebih mampu menahan lingkungan yang merugikan. Metaplasia diperkirakan timbul dengan pemrograman ulang sel induk untuk berdiferensiasi di sepanjang jalur baru daripada perubahan fenotipik (transdifferentiation) dari sel yang sudah terdiferensiasi. Contoh epitel metaplasia perubahan yang terjadi pada epitel pernapasan perokok, di mana sel epitel kolumnis normal trakea dan bronkus sering digantikan oleh sel epitel skuamosa bertingkat. Pengaruh yang menginduksi perubahan metaplastik dalam epitel, jika persisten, dapat mempengaruhi transformasi malignant. Bahkan, metaplasia skuamosa epitel pernapasan sering hidup berdampingan dengan kanker paru-paru yang terdiri dari sel skuamosa malignant. **\ ** **Cedera Sel** **Definisi^8^** Jika kemampuan adaptif terlampaui atau jika stres eksternal secara inheren berbahaya atau berlebihan, cedera sel berkembang (Gambar 2.2).  Gambar 2.2 Dalam batas tertentu cedera dapat reversible namun jika stres parah, persisten, atau cepat dalam onset, menghasilkan cedera ireversibel dan kematian sel. **Klasifikasi^8^** 1. **Reversibel** Cedera reversibel adalah tahap cedera sel di mana fungsi dan morfologi sel yang terluka dapat kembali normal jika stimulus yang merusak dihapus. Dalam cedera reversibel: - Kegagalan pompa ion yang dalam membran plasma ketidakmampuan mempertahankan homeostasis ionik dan cairan sel-sel dan organel intraseluler menjadi bengkak. - Organel dan lipid yang degenerasi dapat terakumulasi di dalam sel yang terluka. - Sitoplasma sel yang terluka juga dapat menjadi lebih merah (eosinofilik) - Perubahan membran plasma seperti blebbing, blunting, atau distorsi mikrovili, dan pelonggaran perlekatan antarseluler - Perubahan mitokondria seperti pembengkakan - Kerusakan membrane seluler munculnya kepadatan fosfolipid membentuk *myelin figures* di sitoplasma - Pelebaran reticulum endoplasma dengan pelepasan ribosom dan disosiasi polyosomes - Perubahan nucleus seperti penggumpalan kromatin Dua korelasi morfologi utama cedera sel reversibel adalah pembengkakan sel dan perubahan lemak. A. Pembengkakan sel umumnya terlihat pada cedera sel yang terkait dengan peningkatan permeabilitas membran plasma. Ketika mempengaruhi banyak sel dalam organ menyebabkan pucat (sebagai akibat dari kompresi kapiler), peningkatan turgor, dan peningkatan berat organ. Pemeriksaan mikroskopis dapat menunjukkan vakuola kecil dan jelas di dalam sitoplasma. Pola cedera nonlethal ini disebut perubahan hidropik atau degenerasi vakuola. B. Perubahan lemak dimanifestasikan oleh munculnya trigliserida yang mengandung vakuola lipid dalam sitoplasma. Hal ini terutama ditemui pada organ-organ yang terlibat dalam metabolisme lipid, seperti hati. 2. **Ireversibel** Dengan paparan berbahaya yang persisten atau berlebihan, sel-sel yang terluka melewati \"titik tidak bisa kembali\" atau "*point of no* return" dan menjalani kematian sel. Ireversibel injury ditandai dengan tiga fenomena: - Ketidakmampuan untuk mengembalikan fungsi mitokondria (fosforilasi oksidatif dan adenosin trifosfat \[ATP\] generasi) - Hilangnya struktur dan fungsi membran plasma dan membran intraseluler - Hilangnya DNA dan integritas struktural kromatin. **Kematian Sel** **Apoptosis** **Definisi^2^** Merupakan kematian sel yang (normal) teratur dan terprogram secara genetik. Dalam apoptosis, agen pemicu baik dari luar atau dalam sel menyebabkan gen \"bunuh diri sel\" untuk menghasilkan enzim yang merusak sel. Fagosit terdekat kemudian menelan sel yang sekarat. Apoptosis atau kematian sel terprogram, adalah proses normal dimana jumlah sel dalam berbagai jaringan disesuaikan dan dikendalikan. **Kondisi^8^** - Apoptosis dalam kondisi fisiologis. Selama perkembangan normal suatu organisme, beberapa sel mati dan digantikan oleh yang baru. Dalam sistem kekebalan tubuh, apoptosis menghilangkan kelebihan leukosit yang tersisa pada akhir respon imun serta limfosit yang mengenali antigen. - Apoptosis dalam kondisi patologis. Apoptosis menghilangkan sel-sel yang rusak tidak dapat diperbaiki. Hal ini terlihat ketika ada kerusakan DNA yang parah, misalnya, setelah terpapar radiasi dan obat sitotoksik. Akumulasi protein yang salah lipat juga memicu kematian apoptosis. Agen infeksi tertentu seperti beberapa virus menginduksi kematian apoptosis sel yang terinfeksi.  **Mekanisme^8^** Apoptosis diatur oleh jalur biokimia yang mengontrol keseimbangan sinyal kematian dan kelangsungan hidup dan akhirnya aktivasi enzim yang disebut caspases. 1. Jalur Intrinsik Jalur mitokondria (intrinsik) terjadi pada sebagian besar situasi fisiologis dan patologis. Ketika sel-sel kehilangan faktor pertumbuhan dan sinyal kelangsungan hidup, atau terkena agen yang merusak DNA, atau mengakumulasi jumlah protein yang salah lipat yang tidak dapat diterima mengaktifkan sensor protein BH3 menggeser keseimbangan dan memicu Bak dan Bax yang pro-apoptosis Bak dan Bax dimerisasi masuk ke dalam membran mitokondria membentuk saluran menyebabkan sitokrom c dan protein mitokondria lainnya ke sitosol. Setelah sitokrom c memasuki sitosol bersama dengan kofaktor tertentu mengaktifkan caspase-9 aktivasi kaskade caspase fragmentasi nuklir dan pembentukan badan apoptosis. \*Sebuah keluarga dengan lebih dari 20 protein, prototipe yang Bcl-2, mengontrol permeabilitas mitokondria. Dalam sel-sel sehat, Bcl-2 dan protein terkait Bcl-xL, yang diproduksi sebagai respons terhadap faktor pertumbuhan dan rangsangan lainnya, menjaga integritas membran mitokondria, sebagian besar dengan menahan dua anggota proapoptotik keluarga, Bax dan Bak. 2. Jalur Ekstrinsik Jalur reseptor kematian (ekstrinsik) apoptosis. Sel dapat mengekspresikan molekul permukaan disebut reseptor kematian (*death receptor*) yang memicu apoptosis. Reseptor kematian prototypic adalah reseptor TNF tipe I dan Fas (CD95). Fas ligand (FasL) adalah protein membran yang diekspresikan limfosit T aktif Ketika sel-sel T ini mengenali target yang mengekspresikan Fas molekul Fas saling terkait dengan FasL dan mengikat protein adaptor kemudian merekrut dan mengaktifkan caspase-8 mengaktifkan kaskade caspases. Di kedua jalur, setelah caspase-9 atau caspase-8 diaktifkan, ia membelah dan dengan demikian mengaktifkan caspases tambahan yang membelah banyak target dan akhirnya mengaktifkan enzim yang menurunkan protein dan nukleus sel. Hasil akhirnya adalah fragmentasi seluler karakteristik apoptosis. 3. Jalur Lainnya - Necroptosis. Dimulai reseptor TNF serta pemicu lain kinase yang disebut receptor-interacting protein (RIP) kinase diaktifkan memicu kaskade pembubaran sel, seperti nekrosis. - Pyroptosis. Aktivasi kompleks protein penginderaan-bahaya sitosol yang disebut inflammasome aktivasi caspases, beberapa di antaranya menginduksi produksi sitokin yang menyebabkan peradangan, sering dimanifestasikan oleh demam, dan lain-lain memicu apoptosis. 4. Pembersihan Sel Apoptosis Sel-sel apoptosis dan fragmen mereka menarik fagosit dengan menghasilkan sejumlah sinyal. - Misalnya, dalam sel normal, fosphatidylserine hadir pada bagian dalam membran plasma, tetapi dalam sel apoptosis dikenali oleh makrofag jaringan mengarah ke fagositosis sel apoptosis. - Sel-sel yang sekarat oleh apoptosis mengeluarkan faktor larut yang merekrut fagosit. Perubahan membran plasma dan protein yang disekresikan memfasilitasi pembersihan sel-sel mati yang cepat sebelum sel mengalami kerusakan membran dan melepaskan isinya (yang dapat menyebabkan peradangan). **Nekrosis** **Definisi^5,8^** Merupakan kematian sel yang patologis akibat cedera jaringan. Dalam nekrosis, banyak sel yang berdekatan membengkak, meledak, dan menumpahkan sitoplasma mereka ke dalam cairan interstisial. Puing-puing seluler biasanya merangsang respons inflamasi oleh sistem kekebalan tubuh. Nekrosis adalah bentuk kematian sel di mana membran seluler berantakan, dan enzim seluler bocor keluar dan akhirnya mencerna sel (Gambar 2.3). Enzim yang bertanggung jawab untuk pencernaan sel berasal dari lisosom dan mungkin berasal dari sel-sel sekarat sendiri atau dari leukosit yang direkrut sebagai bagian dari reaksi inflamasi. Nekrosis sering merupakan puncak dari cedera sel reversibel yang tidak dapat diperbaiki.  Gambar 2.3 **Ciri-Ciri^8^** - Perubahan sitoplasma Sel nekrotik menunjukkan peningkatan eosinofilia - Perubahan nucleus Perubahan nukleus mengasumsikan salah satu dari tiga pola, semuanya dihasilkan dari pemecahan DNA dan kromatin. - Pyknosis ditandai dengan penyusutan nuklir dan peningkatan basofilia; DNA mengembun menjadi massa menyusut. - Inti pyknotic dapat mengalami fragmentasi disebut karyorrhexis. - Nukleus dapat mengalami karyolisis, di mana basofilia memudar karena pencernaan DNA oleh aktivitas deoksiribonuklease (DNase). Dalam 1 sampai 2 hari, inti dalam sel mati dapat benar-benar hilang. - Nasib sel nekrotik Sel nekrotik dapat bertahan selama beberapa waktu atau dapat dicerna oleh enzim dan menghilang - Sel-sel mati dapat digantikan oleh *myelin figures*, yang akan terfagositosis atau lebih terdegradasi menjadi asam lemak. - Asam lemak ini mengikat garam kalsium, yang dapat mengakibatkan sel-sel mati akhirnya menjadi kalsifikasi. **Tipe Nekrosis^8^** - Nekrosis koagulasi Bentuk nekrosis di mana arsitektur jaringan yang mendasarinya diawetkan setidaknya selama beberapa hari setelah kematian sel-sel di jaringan. - Nekrosis liquefactive Terlihat pada bakteri fokal dan infeksi jamur karena mikroba merangsang akumulasi sel inflamasi yang cepat, dan enzim leukosit mencerna (\"mencairkan\") jaringan.  - Nekrosis gangren Bukanlah pola khas kematian sel, istilah ini masih umum digunakan dalam praktik klinis. Biasanya mengacu pada kondisi anggota badan (umumnya kaki bagian bawah) yang telah kehilangan suplai darahnya dan telah mengalami nekrosis koagulasi yang melibatkan beberapa lapisan jaringan. - Nekrosis caseous Paling sering ditemui dalam foci infeksi tuberkulosis. Caseous berarti \"seperti keju,\" mengacu pada penampilan kuning-putih dari area nekrosis pada pemeriksaan kasar. Nekrosis ini sering dikelilingi oleh kumpulan makrofag dan sel-sel inflamasi lainnya; Penampilan ini adalah karakteristik dari lesi inflamasi nodular yang disebut granuloma. - Nekrosis lemak Mengacu pada area fokus penghancuran lemak, biasanya dihasilkan dari pelepasan lipase pankreas aktif ke dalam substansi pankreas dan rongga peritoneal. Hal ini terjadi pada keadaan darurat dikenal sebagai pankreatitis akut.  - Nekrosis fibrinoid Bentuk khusus dari nekrosis. Hal ini biasanya terjadi pada reaksi kekebalan di mana kompleks antigen dan antibodi disimpan di dinding pembuluh darah, tetapi juga dapat terjadi pada hipertensi berat. *Nekrosis fibrinoid pada arteri pada pasien dengan poliarteritis nodosa. Dinding arteri menunjukkan area nekrosis merah muda cerah melingkar dengan deposisi protein dan peradangan.* **Penyebab^9^** - Hipoksia: dapat terjadi karena iskemia, syok, atau gagal napas. - Agen fisik: termasuk cedera eksternal seperti trauma, suhu ekstrem, paparan radiasi, atau sengatan listrik  - Agen kimia: termasuk racun, paparan pekerjaan, toksisitas obat, atau obat - Agen biologis: bakteri, virus, atau jamur  - Reaksi imunologis: respons autoimun **\ ** **Mekanisme^8^** Mekanisme biokimia nekrosis bervariasi dengan rangsangan merugikan yang berbeda. Mekanisme ini meliputi: kegagalan pembangkit energi dalam bentuk ATP karena berkurangnya pasokan oksigen atau kerusakan mitokondria; kerusakan membran seluler, termasuk membran plasma dan membran lisosom, yang mengakibatkan kebocoran isi seluler termasuk enzim; kerusakan ireversibel pada lipid seluler, protein, dan asam nukleat, yang mungkin disebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS); dan lain-lain. **Inflamasi** **Definisi^8^** Peradangan adalah respons jaringan vaskular terhadap infeksi dan kerusakan jaringan yang membawa sel dan molekul pertahanan inang dari sirkulasi ke situs di mana mereka dibutuhkan, untuk menghilangkan agen yang terlibat.  **Tanda kardinal^8^** Manifestasi eksternal peradangan atau disebut tanda-tanda kardinal: - panas (calor dalam bahasa Latin) - kemerahan (rubor) - pembengkakan (tumor) - nyeri (dolor) - hilangnya fungsi (functio laesa) **Inflamasi Akut^8^** Peradangan akut memiliki tiga komponen utama: (1) pelebaran pembuluh kecil, yang menyebabkan peningkatan aliran darah, (2) peningkatan permeabilitas mikrovasulasi, memungkinkan protein plasma dan leukosit untuk meninggalkan sirkulasi, dan (3) emigrasi leukosit dari mikrosirkulasi, akumulasi mereka dalam fokus cedera, dan aktivasi mereka untuk menghilangkan agen yang menyinggung. **Reaksi Pembuluh Darah di Inflamasi Akut** Reaksi vaskular peradangan akut terdiri dari perubahan aliran darah dan permeabilitas pembuluh darah keduanya untuk memaksimalkan pergerakan protein plasma dan leukosit keluar dari sirkulasi dan masuk ke lokasi infeksi atau cedera. - Eksudat adalah cairan ekstravaskular yang memiliki konsentrasi protein tinggi dan mengandung puing-puing seluler terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah kecil, biasanya selama reaksi inflamasi. - Transudat adalah cairan dengan kandungan protein rendah, sedikit atau tanpa bahan seluler, dan gravitasi spesifik rendah akibat ketidakseimbangan osmotik atau hidrostatik di seluruh pembuluh dengan permeabilitas vaskular normal. - Edema menunjukkan kelebihan cairan dalam jaringan interstisial atau rongga serous bisa berupa eksudat atau transudat. - Nanah, eksudat purulen, adalah eksudat inflamasi yang kaya leukosit (kebanyakan neutrofil), puing-puing sel mati, dan seringnya mikroba. Respon pembuluh darah: 1. Perubahan Aliran Vaskular dan Kaliber - Vasodilatasi disebabkan mediator seperti histamin pada otot polos vaskular. Merupakan salah satu manifestasi paling awal dari peradangan akut, dan dapat didahului oleh vasokonstriksi transien. Hasilnya adalah peningkatan aliran darah, yang merupakan penyebab panas dan kemerahan (eritema) di lokasi peradangan. - Setelah vasodilatasi peningkatan permeabilitas mikrovaskualtur pencurahan cairan kaya protein (eksudat) ke dalam jaringan ekstravaskular. - Hilangnya cairan dan peningkatan diameter pembuluh aliran darah lebih lambat, peningkatan konsentrasi sel darah merah di pembuluh kecil, dan peningkatan viskositas darah stasis aliran darah, membesar pembuluh kecil macet dengan sel-sel merah perlahan bergerak dilihat histologis sebagai kemacetan vaskular dan eksternal sebagai kemerahan lokal (eritema) dari jaringan yang terlibat. - Sebagai stasis berkembang leukosit darah terutama neutrofil menumpuk di sepanjang endotel vaskular Pada saat yang sama sel endotel diaktifkan oleh mediator yang diproduksi di lokasi infeksi dan kerusakan jaringan, dan mengekspresikan peningkatan kadar molekul adhesi. Leukosit kemudian berlekatan dengan endotelium, dan segera setelah itu mereka bermigrasi melalui dinding vaskular ke dalam jaringan interstisial. 2. Peningkatan permeabilitas vaskular (Vascular Leak) - Retraksi sel endotel yang mengakibatkan pembukaan ruang interendothelial dapat ditimbulkan oleh histamin, bradykinin, leukotrien, dan mediator kimia lainnya. - Cedera endotel, mengakibatkan nekrosis sel endotel dan pelepasan endotel. Kerusakan langsung pada endotelium dapaat diakibatkan luka bakar, tindakan mikroba dan racun mikroba yang menargetkan sel endotel. - Terjadinya peningkatan transcytosis Peningkatan transportasi cairan melalui sel endotel.  3. Respons Pembuluh Limfatik dan Kelenjar Getah Bening - Sistem limfatik dan kelenjar getah bening menyaring dan mengawasi cairan ekstravaskular. - Dalam peradangan, aliran getah bening meningkat untuk membantu mengalirkan cairan edema yang terakumulasi karena peningkatan permeabilitas vaskular. - Selain cairan, leukosit dan puing-puing sel, serta mikroba, mungkin melewati getah bening. **Recruitment Leukocye ke Tempat Inflamasi** Fungsi utama leukosit menghilangkan agen yang terlibat dan dalam reaksi inflamasi khas adalah yang mampu fagositosis yaitu neutrofil dan makrofag. Proses ini dapat dibagi menjadi beberapa fase, yang terdiri dari: 1. **Adhesi Leukosit ke Endotelium di Lokasi Peradangan** Akibat aliran laminar ke dinding pembuluh: - Sel-sel merah (lebih kecil) cenderung bergerak lebih cepat berkumpul di aksial pusat - Sel-sel putih yang lebih besar terdorong ke dinding pembuluh namun karena aliran cepat sulit berada di dekat permukaan endotel Ketika aliran darah melambat di awal peradangan (stasis) sel putih berada di sepanjang permukaan endotel. Proses redistribusi leukosit ini disebut marginasi. Leukosit mampu mendeteksi dan bereaksi terhadap perubahan endotelium apabila dekat dengan endotelium. Jika sel endotel diaktifkan oleh sitokin dan mediator lain yang diproduksi secara lokal maka akan mengekspresikan molekul adhesi yang melekat pada leukosit secara longgar. Sel-sel ini mengikat dan melepaskan dan dengan demikian mulai jatuh pada permukaan endotel, sebuah proses yang disebut bergulir **(*rolling*).** Dua keluarga utama molekul yang terlibat dalam adhesi leukosit dan migrasi adalah selectins dan integrins. - **Selectins memediasi interaksi lemah awal** antara leukosit dan endotelium. Selectins adalah reseptor yang ada pada leukosit dan endotelium yang mengandung domain ekstraseluler yang mengikat gula. Ligan untuk selectins adalah oligosakarida. Tiga anggota keluarga ini adalah: - E-selectin (juga disebut CD62E), pada sel endotel; - P-selectin (CD62P), pada trombosit dan endotelium; - L-selectin (CD62L), di permukaan sebagian besar leukosit. - **Adhesi leukosit terhadap endotel dimediasi oleh** **integrin** (keluarga protein permukaan leukosit). Integrin adalah glikoprotein dua rantai transmembran yang memediasi adhesi leukosit menjadi endotelium dan berbagai sel ke matriks ekstraseluler. Kemokin adalah sitokin chemoattractant yang disekresikan oleh banyak sel di lokasi peradangan, mengikat proteoglikan sel endotel, dan ditampilkan pada konsentrasi tinggi pada permukaan endotel. Ketika leukosit rolling menghadapi kemokin yang diekspresikan sel-sel diaktifkan integrin mengalami perubahan konformasi dan cluster konversi menjadi bentuk afinitas tinggi. Ligan ini termasuk: - molekul adhesi antarseluler-1 (ICAM-1), yang mengikat fungsi leukosit integrin - antigen terkait antigen-1 (LFA-1) - antigen makrofagrin-1 (Mac-1) dan molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1), yang mengikat integrin antigen-4 yang sangat terlambat (VLA-4). Leukosit berhenti rolling, dan keterlibatan integrin oleh ligan mereka memberikan sinyal yang mengarah ke perubahan sitoskeletal yang menangkap leukosit dan dengan kuat menempelkannya ke endotelium. 2. **Transmigrasi Leukosit melalui Endotelium** - Setelah ditangkap di permukaan endotel, leukosit bermigrasi melalui dinding pembuluh terutama dengan meremas (*squeezing*) antara sel-sel di persimpangan antarseluler. - Pergerakan leukosit lebih lanjut didorong oleh kemokin yang diproduksi dalam jaringan ekstravaskular, yang merangsang leukosit untuk melakukan perjalanan di sepanjang gradien kimia. - Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) (juga disebut CD31) pada leukosit dan sel endotel memediasi peristiwa pengikat yang diperlukan untuk leukosit untuk melintasi endotelium. - Setelah melintasi endotelium, leukosit menembus membran basement, mungkin dengan mengeluarkan kolagenase, dan mereka memasuki jaringan ekstravaskular. 3. **Gerakan Sel menuju Agen yang Terlibat (Kemotaksis Leukosit)** - Setelah keluar dari sirkulasi, leukosit bergerak di jaringan menuju lokasi cedera dengan proses yang disebut chemotaxis atau pergerakan sepanjang gradien kimia. Zat eksogen dan endogen dapat bertindak sebagai chemoattractants seperti: - Produk bakteri, terutama peptida dengan N-formylmethionine termini - Sitokin, terutama dari keluarga kemokin - Komponen sistem komplemen, terutama C5a - Produk dari jalur lipoksiygenase metabolisme asam arakidonat (AA), terutama leukotriene B4 (LTB4) **Fagositosis dan Pembersihan Agen** Pengenalan mikroba atau sel mati menginduksi beberapa respon dalam leukosit yang secara kolektif disebut aktivasi leukosit. 1. **Aktifasi Leukosit** Proses aktifasi leukosit dirangkum dalam gambar berikut:  2. **Fagositosis** Fagositosis melibatkan tiga langkah berurutan: (1) pengenalan dan perlekatan partikel yang akan dicerna oleh leukosit; (2) menelan, dengan pembentukan vakuola fagositik berikutnya; dan (3) membunuh atau degradasi bahan yang tertelan (Gambar 3.7). Langkah-langkah ini dipicu oleh aktivasi fagosit oleh mikroba, puing-puing nekrotik, dan berbagai mediator. **Rekognisi oleh Reseptor Fagositik.** Reseptor mannose, reseptor scavenger, dan reseptor untuk berbagai opsonin mengikat dan menelan mikroba. - Reseptor mannose makrofag biasanya merupakan bagian dari molekul yang ditemukan pada dinding sel mikroba. - Reseptor scavenger mengikat dan menelan partikel low-density lipoprotein (LDL) serta berbagai mikroba **Engulfment**. Setelah partikel terikat pada reseptor fagosit, ekstensi sitoplasma (pseudopoda) mengalir di sekitarnya, dan membran plasma mencubit untuk membentuk vesikel sitosol (fagosom) yang membungkus partikel. Fagosom kemudian menyatu dengan lisosom, sehingga pembuangan isi lisosom ke dalam fagolysosome **Penghancuran Intraseluler Mikroba dan Puing-puing** Pembunuhan mikroba dan penghancuran bahan yang tertelan dilakukan oleh spesies oksigen reaktif (ROS, juga disebut intermediet oksigen reaktif), spesies nitrogen reaktif, terutama berasal dari oksida nitrat (NO), dan enzim lisosom. **Inflamasi Kronis^8^** **Definisi** Peradangan kronis adalah respons dari durasi yang berkepanjangan (minggu atau bulan) di mana peradangan, cedera jaringan, dan upaya perbaikan berdampingan, dalam berbagai kombinasi. **Tanda** Peradangan kronis ditandai dengan hal-hal berikut: - Infiltrasi dengan sel mononuklear, yang meliputi makrofag, limfosit, dan sel plasma - Kerusakan jaringan, yang disebabkan oleh agen yang persisten atau oleh sel-sel inflamasi - Upaya penyembuhan dengan penggantian jaringan ikat dari jaringan yang rusak, dicapai dengan angiogenesis (proliferasi pembuluh darah kecil) dan, khususnya, fibrosis **Sel dan Mediator Inflamasi Kronis** Kombinasi infiltrasi leukosit, kerusakan jaringan, dan fibrosis yang menjadi ciri peradangan kronis adalah hasil aktivasi lokal dari beberapa jenis sel dan produksi mediator. 1. **Peran Makrofag**  Sel-sel dominan dalam sebagian besar reaksi inflamasi kronis adalah makrofag, yang berkontribusi terhadap reaksi dengan mengeluarkan sitokin dan faktor pertumbuhan yang bekerja pada berbagai sel, dengan menghancurkan penyerbu dan jaringan asing, dan dengan mengaktifkan sel-sel lain, terutama limfosit T. 2. **Peran Limfosit** Mikroba dan antigen lingkungan lainnya mengaktifkan limfosit T dan B, yang memperkuat dan menyebarkan peradangan kronis. Berdasarkan kemampuannya untuk mensekresi sitokin, limfosit T CD4+ meningkatkan inflamasi dan mempengaruhi sifat reaksi inflamasi. 3. **Sel-sel Lain dalam Peradangan Kronis** Jenis sel lain mungkin ada di peradangan kronis yang disebabkan oleh rangsangan tertentu. - Eosinofil berlimpah dalam reaksi kekebalan yang dimediasi oleh IgE dan pada infeksi parasit - Sel mast didistribusikan secara luas dalam jaringan ikat dan berpartisipasi dalam reaksi inflamasi akut dan kronis. - Neutrofil adalah karakteristik peradangan akut, banyak bentuk peradangan kronis, yang berlangsung selama berbulan-bulan, terus menunjukkan sejumlah besar neutrofil, diinduksi baik oleh mikroba persisten atau oleh sitokin dan mediator lain yang dihasilkan oleh makrofag aktif dan limfosit T. 4. **Peradangan Granulomatous** Peradangan granulomatosa adalah bentuk peradangan kronis yang ditandai dengan kumpulan makrofag aktif, sering dengan limfosit T, dan kadang-kadang dikaitkan dengan nekrosis sentral. Ada dua jenis granuloma, yang berbeda dalam patogenesis mereka. - Granuloma imun disebabkan oleh berbagai agen yang mampu menginduksi respon imun yang dimediasi sel T persisten. - Granuloma benda asing terlihat sebagai respons terhadap benda asing yang relatif lembam, dengan tidak adanya respons kekebalan yang dimediasi sel T. **Mekanisme**^8^ Reaksi inflamasi khas berkembang melalui serangkaian langkah berurutan: - Agen yang terlibat, yang terletak di jaringan ekstravaskular, dikenali oleh sel inang dan molekul. Leukosit dan protein plasma direkrut dari sirkulasi ke situs di mana agen yang menyinggung berada. Leukosit dan protein diaktifkan dan bekerja sama untuk menghancurkan dan menghilangkan zat yang terlibat. - Reaksi dikendalikan dan dihentikan. - Jaringan yang rusak diperbaiki. **\ ** **Perbedaan Inflamasi Akut dan Kronis^8^** **Fitur Perbedaan**  **Sitokin** **Mediator Inflamasi yang Terlibat** **\ ** **Neoplasia** **Definisi^8^** Neoplasia berarti \"pertumbuhan baru.\" Sel neoplastik berubah karena terus mereplikasi dan tidak terpengaruh hal-hal yang mengendalikan sel-sel normal. Semua neoplasma tergantung pada inang untuk nutrisi dan suplai darah mereka. Dalam penggunaan medis umum, neoplasma sering disebut sebagai tumor, dan studi tentang tumor disebut onkologi. Di antara tumor, pembagian neoplasma ke dalam kategori jinak dan ganas didasarkan pada penilaian perilaku klinis potensial tumor. **Klasifikasi^8^** 1. **Jinak (Benign)** - Secara umum, tumor jinak ditunjuk dengan menempelkan akhiran -oma ke jenis sel dari mana tumor muncul. - Tumor dikatakan jinak ketika karakteristik relative mikroskopis dan pemeriksaan kasar dianggap tetap terlokalisasi. Pasien yang terkena umumnya bertahan hidup. - Tumor jinak dapat menghasilkan lebih dari benjolan lokal, dan kadang-kadang mereka menghasilkan morbiditas yang signifikan atau bahkan mematikan. 2. **Ganas (Malignant)** - Neoplasma ganas yang timbul pada jaringan mesenchymal "padat" atau turunannya disebut sarkoma - Neoplasma ganas dari sel mesenchymal darah disebut leukemia atau limfoma. - Neoplasma ganas sel epitel disebut karsinoma terlepas dari jaringan asal. Lesi neoplasma dapat menyerang dan menghancurkan struktur yang berdekatan dan menyebar ke situs yang jauh (bermetastasis) menyebabkan kematian. Tumor ganas secara kolektif disebut sebagai **kanker**. **Komponen Tumor^8^** Semua tumor, jinak dan ganas, memiliki dua komponen dasar: 1. Parenkim Terdiri dari sel-sel yang berubah atau neoplastik. Parenkim neoplasma sebagian besar menentukan perilaku biologisnya, dan komponen ini dari mana tumor berasal namanya. 2. Stroma Berasal dari inang, non-neoplastik, terdiri dari jaringan ikat, pembuluh darah, dan sel-sel inflamasi yang berasal dari inang. Stroma sangat penting untuk pertumbuhan neoplasma, karena membawa suplai darah dan memberikan dukungan untuk pertumbuhan sel parenkim. **Perbedaan^8^** Ada tiga fitur mendasar dimana sebagian besar tumor jinak dan ganas dapat dibedakan: 1. Differensiasi dan anaplasia - Diferensiasi sejauh mana neoplasma menyerupai sel-sel parenkim asal mereka, baik morfologis dan fungsional; - Anaplasia sel-sel yang tidak berdiferensiasi - Neoplasma jinak sel-sel yang terdiferensiasi dengan baik yang sangat mirip dengan sel normalnya. - Neoplasma ganas berbagai diferensiasi sel parenkim, sebagian besar menunjukkan perubahan morfologis. - Sel anaplastik sering menampilkan fitur morfologis berikut: - Pleomorfisme (yaitu, variasi ukuran dan bentuk) - Kelainan nukleus, yang terdiri dari hiperkromatisme ekstrim (pewarnaan gelap), variasi ukuran dan bentuk nukelus, atau nukleoli tunggal atau ganda. - Sel-sel raksasa tumor (*giant tumor cells*) dapat terbentuk - Mitosis atipikal - Hilangnya polaritas, sehingga sel anaplastik tidak memiliki pola orientasi yang dapat dikenali satu sama lain 2. Invasi Lokal Pertumbuhan kanker disertai dengan infiltrasi progresif, invasi, dan penghancuran jaringan di sekitarnya, sedangkan sebagian besar tumor jinak tumbuh sebagai massa expansile kohesif yang tetap terlokalisasi ke tempat asal mereka. - Tumor jinak tumbuh dan berkembang perlahan biasanya mengembangkan tepi jaringan fibrosa terkompresi membentuk kapsul. Kapsul ini sebagian besar terdiri dari matriks ekstraseluler yang disimpan oleh sel stroma seperti fibroblas, yang diaktifkan oleh kerusakan hipoksia pada sel parenkim yang dihasilkan dari kompresi oleh tumor yang mengembang. - Invasif adalah fitur yang paling andal membedakan kanker dari tumor jinak. Kanker tidak memiliki kapsul yang terdefinisi dengan baik. 3. Metastasis Metastasis didefinisikan oleh penyebaran tumor ke situs yang secara fisik diskontinyu dengan tumor primer dan dengan tegas menandai tumor sebagai ganas. Invasif kanker memungkinkan mereka untuk menembus ke dalam pembuluh darah, limfatik, dan rongga tubuh, memberikan kesempatan untuk menyebar. Neoplasma ganas disebarluaskan oleh salah satu dari tiga jalur: - \(1) penyemaian (*seeding*) dalam rongga tubuh - \(2) penyebaran limfatik - \(3) penyebaran hematogen Perbedaan Tumor Jinak dan Ganas **Clinical Science** **Hepatitis** **Definisi^10^** Hepatitis didefinisikan sebagai peradangan hati yang dapat dihasilkan dari berbagai penyebab. **Etiologi dan Klasifikasi^10^** Penggunaan alkohol berat, autoimun, obat-obatan, atau racun. Namun, penyebab hepatitis yang paling sering adalah karena infeksi virus dan disebut sebagai hepatitis virus. **Manifestasi Klinis^10^** Temuan fisik bervariasi pada pasien individu tergantung pada waktu presentasi. - Demam ringan (paling sering) - Tanda-tanda dehidrasi, terutama jika mereka telah mengalami muntah dan kehilangan nafsu makan. - Selaput lendir kering - Takikardi - Selama fase icteric, pasien dapat memiliki kulit jaundiced atau sclerae dan kadang-kadang dapat memiliki ruam urticarial. - Hepatomegali - Pada gagal hati lanjut, tanda-tanda asites, edema, kekurangan gizi dapat diamati. - Pada hepatitis alkoholik, pasien mungkin memiliki splenomegali bersama dengan hepatomegali. **HCC** **Definisi^11^** Hepatitis B merupakan infeksi hepar yang disebabkan oleh virus hepatitis B (HBV) yang berpotensi mengancam jiwa. **Etiologi** - Infeksi HBV - Transmisi 1. Horizontal : pengidap hepatitis B ke orang lain (suntikan, kontak seksual, transfusi darah) 2. Vertical : ibu pengidap hepatitis B ke bayi yang baru lahir **Faktor Resiko^11,12^** - Kontak seksual - Penggunaan obat melalui IV - Penggunaan obat terlarang - Ibu pengidap hepatitis B - Penerima donor darah atau organ - Petugas kesehatan **Manifestasi Klinis^11^** - Fase 1 (Viral Replication): asimptomatik - Fase 2 (Prodromal Phase): anorexia, nausea, vomiting, arthralgias, malaise, fatigue, urticaria, alterations in tase - Fase 3 (Icteric Phase): dark urine, icteric slcera, jaundice, pale-colored stool, RUQ pain with hepatomegaly - Fase 4 (Fase Penyembuhan): gejala mulai hilang, enzim hepar kembali normal **Referensi** 1\. Keith L. Moore, Arthur F. Dalley AMRA. Moore Clinically Oriented Anatomy. 9^th^ ed. 2022. 2\. VanPutte C, Regan J, Russo A, Seeley R. Seeley's Anatomy & Physiology. 11^th^ ed. 2021. 3\. Mescher A. Junqueira's Basic Histology: Text and Atlas. 15th ed. McGraw-Hill Education; 2018. 4\. McPherson R, Pincus M. Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 24^th^ ed. 2022. 5\. Tortora J. G, Derrickson B. Principles of Anatomy & Physiology. 16^th^ ed. 2020. 6\. Sherwood L. Human Physiology From Cells to Systems. 14th ed. 2019. 7\. Joseph A, Samant H. Jaundice. StatPearls \[Internet\]. 2021 Aug 11. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544252/ 8\. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins Basic Pathology. 10th ed. 2017. 9\. Khalid N, Azimpouran M. Necrosis. The Lancet \[Internet\]. 2021 Mar. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557627/ 10\. Mehta P, Reddivari AKR. Hepatitis. StatPearls \[Internet\]. 2021 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554549/ 11\. Tripathi N, Mousa OY. Hepatitis B. StatPearls \[Internet\]. 2022 Jun. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555945/ 12\. J. Larry Jameson, Dennis L. Kasper DLL. Harrison's Principles of Internal Medicine. 20th ed. 2018.