Microbiología P2 PDF

Los antimicrobianos se definen como sustancias capaces de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos. Dentro de ellos encontramos dos tipos dependiendo del método de obtención: Antibiótico: sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalm...

Los antimicrobianos se definen como sustancias capaces de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos. Dentro de ellos encontramos dos tipos dependiendo del método de obtención: Antibiótico: sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente bacterias y hongos filamentosos, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. Quimioterapéutico: sustancia producida de manera sintética que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos Algo que deben tener ambos es toxicidad selectiva→ un antimicrobiano debe actuar solo contra el patógeno sin afectar al hospedador (Balas Mágicas de P. Ehrlich). La clasificación de este tipo de antimicrobianos atiende a varios criterios: Estructura: o Glucídicos: estreptomicina, vancomicina o Β-lactámicos: penicilina o Macrólidos: eritromicina o Peptídicos: bacitracina o Quinonas: tetraciclina o Quinolonas: ácido nalidíxico Origen: o Agentes sintéticos: análogos de factores de crecimiento, sulfamidas, quinolonas o Agentes naturales: producidos por hongos y bacterias: penicilinas, macrólidos tetraciclinas… → antibióticos Dianas terapéuticas-mecanismo de acción: inhibidores de la síntesis de proteínas y lípidos de la pared celular, y de la replicación o transcripción del DNA Según la clasificación según las dianas terapéuticas: 1. Inhibición de la síntesis de la pared celular 2. Inhibición de síntesis de proteínas 3. Interferencia en la síntesis de ácidos nucleicos 4. Alteración de la membrana 1. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR Inhiben las enzimas que forman enlaces cruzados entre pentapéptidos a nivel de pared. Durante la síntesis de la pared celular, antes de tener N-acetil glucosamina, se debe activar NAM que se sintetiza en el interior celular y captura los aminoácidos que conforman el tetrapéptido. El N-acetil murámico tendrá 5 aminoácidos en vez de 4, y una vez fuera de la célula se recorta el último aminoácido (alanina) para aprovechar la energía con la finalidad de unirlo con otro tetrapéptido. Estos antibacterianos tienen un proceso con distintas fases, como por ejemplo impidiendo la unión de las alaninas del pentapéptido, de forma que frena la bacteria, o como la penicilina, que evita directamente la unión del enlace. Hay 4 tipos: Β-lactámico: impide la unión entre pentapéptidos→ inhibe el enlace. Aquí encontramos las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactámicos Glucopéptidos: se unen en el residuo terminal de D-alanina e impide que se una al peptidoglicano. Vancomicina y teicoplanina Cicloserina: bloquea la unión entre la D-alanina y su precursor Bacitracina: impide la regeneración del transportador, cuya función es recoger NAM y NAG para sacarlo de la célula y formar la pared 2. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Aminoglicósidos: se unen irreversiblemente a la subunidad 30S e inhiben el complejo de iniciación funcional Formil-metionil-RNA transferasa. Se usan contra Streptomyces, Micromonospora, Bacillus. En es este grupo encontramos la Kanamicina, Gentamicina, Estreptomicina… Tetraciclinas: se une a la subunidad 30S e impide la entrada del aminoacil-RNA transferasa al locus A del ribosoma. La unión es reversible→ bacteriostático. Se utilizan contra Streptomyces. Encontramos Tetraciclina, Oxitetraciclina y Clortetraciclina Cloranfenicol: se une a la subunidad 50S e inhibe la formación del enlace peptídico entre aminoácidos. Se utiliza contra Streptomyces venezuelae Macrólidos (lincosamidas y estreptogramina): se unen a la subunidad 50S e inhiben la transpeptidación y la translocación. Se usan contra Streptomyces 3. ANTIBACTERIANOS QUE AFECTAN AL METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLEICOS Inhibición de la síntesis de precursores: sulfamidas y trimetoprim. Son quimioterapéuticos. Inhiben la ruta de síntesis de bases púricas o pirimidínicas→ ruta del ácido fólico. o Sulfamidas: son inhibidores competitivos del ácido p-Aminobenzoico debido a una semejanza estructural o Trimetoprim: inhibe por competición la acción de la dihidrofolato reductasa Inhibición de la replicación: quinolonas y fluoroquinolonas. Inhiben la acción de las topoisomerasas II y IV, por lo que no se puede deshacer la doble hélice del material genético. Son el Ácido nalidíxico, Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Enoxacina…  Inhibidores de la RNA polimerasa: rifampicina. Es fundamental para el tratamiento de la tuberculosis, y se utiliza junto con dos antimicobactericidas (isoniazida y etambutol) intercalados para no producir resistencias, al ser tratamientos muy largos (más de 6 meses). Las cepas MDR son resistentes a multitud de fármacos AGENTES ANTIVIRALES Análogos de nucleósidos: inhibidores de la polimerasa vírica. Ej, Aciclovir, Vidarabina Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: inhiben la elongación de la cadena del ácido nucleico del virus. Ef. Zidovudina (AZT) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos: se unen a la transcriptasa inversa e inhiben la transcripción inversa. Ej. Nevirapine Inhibidores de la proteasa: inhiben del procesamiento de los polipéptidos víricos y evitan la maduración de los virus Inhibidores de fusión: bloquea la fusión de las membranas de VIH a los linfocitos T, impidiéndose la funcion. Ej. Enfuvirtida (frente a VIH) Inhibidores de la RNA polimerasa: ej. Riamicina (frente a la infección de poxvirus) Aminas sintéticas: ej. Amantadina, rimantadina→ inhiben la descapsidación del virus de la gripe Inhibidores de la neuraminidasa: ej. Oseltamivir (Tamiflu)→ inhiben la liberación de viriones a partir de células infectadas. Frente al virus de la gripe Interferones Los interferones son proteínas producidas por células de organismos vertebrados en respuesta a diversos inductores. Algunos interferones se producen como respuesta a la infección por virus y tienen propiedades antivirales. Impiden la replicación en células infectadas que aun no han sido destruidas por la acción vírica, y activan los linfocitos NK, que reconocen células infectadas por virus y las elimina. Tipos: IFN-α: producidos por monocitos, leucocitos, linfocitos B y también por fibroblastos IFN-β: producidos fundamentalmente por fibroblastos, y también por macrófagos y células epiteliales IFN-γ: producidos fundamentalmente por linfocitos T ANTIFÚNGICOS Dianas de los antifúngicos: 1. Alteración de la membrana plasmática 2. Síntesis de la pared celular 3. Síntesis de ácidos nucleicos 4. Formación de microtúbulos Tipos: Polienos: se unen al ergosterol de la membrana de los hongos, provocando alteraciones en la permeabilidad de la membrana plasmática. Ej.: Anfotericina B Azoles y alilaminas: inhiben la síntesis del ergosterol, alterando la permeabilidad de la membrana. Ej.: Ketoconazol, Miconazol… Equinocandinas: inhiben la 1,3 β-D glucano sintasa, enzima que interviene en la síntesis de los glucanos de la pared celular Polioxinas: inhiben la síntesis de quitina (polímero que forma parte de la pared celular de hongos). Aplicación en agricultura. Ej.: Polioxina A y Polioxina B 5-fluorocitosina: inhibidor de la síntesis de ácidos nucleicos Griseofulvina: interfiere con la agregación de los microtúbulos durante la mitosis  8- DIVERSIDAD METABÓLICA EN PROCARIOTAS. QUIMIÓTROFOS. AUTÓTROFOS CONCEPTO DE METABOLISMO Metabolismo: conjunto de reacciones químicas y enzimáticas mediante el cual se genera energía para el desarrollo de los organismos, permitiendo la vida. Se puede dividir en dos partes: Catabolismo: proceso por el cual se utiliza una fuente de energía para dar lugar a ATP y genera deshechos Anabolismo: se utiliza una fuente de carbono para dar lugar a los distintos componentes celulares Los intermediarios entre estos dos procesos (se generan en el catabolismo y se usan en el anabolismo) son ATP y poder reductor en forma de NADH, además de productos metabólicos. CATEGORÍAS NUTRICIONALES SEGÚN LA FUENTE DE CARBONO Y ENERGÍA Los organismos se pueden clasificar en carias categorías: Según la fuente de energía: o Fotótrofos: la fuente de energía es la luz (no hacen fotosíntesis) o Quimiolitótrofos: la fuente de energía son los compuestos químicos inorgánicos o Quimioorganotrofos: la fuente de energía son compuestos químicos orgánicos Según la fuente de carbono: o Autótrofos: la fuente de carbono reside en el CO2 o Heterótrofos: la fuente de carbono son compuestos orgánicos C E QUIMIOORGANOTROFOS QUIMIOLITÓTROFOS FOTÓTROFOS Quimiolitotrofos AUTÓTROFOS Fotótrofos autótrofos autótrofos Quimiolitotrofos Quimioorganotrofos HETERÓTROFOS heterótrofos Fotótrofos heterótrofos heterótrofos (mixótrofos) No existe un microorganismo quimioorganotrofo y autótrofo, no tiene ciclo de Calvin (ciclo perfecto pero muy caro) porque en el metabolismo quimioorganotrofo se producen compuestos anabólicos→ si se dan productos que se pueden anabolizar, para que vas a usar un ciclo muy costoso y más difícil. Los organismos fotótrofos heterótrofos no realizan ciclo de Calvin a pesar de que su fuente de energía es la luz. MECANISMOS DE OBTENCIÓN DE ENERGÍA Todos los seres vivos obtienen la energía a través de reacciones de oxidación-reducción Los potenciales de oxidación-reducción es la energía que se necesita para que un electrón pase de un compuesto a otro. Algunos reactivos funcionan como donadores (potencial negativo) y otras como aceptores (potencial positivo). No hay cosa más oxidada que el oxígeno, y la vida se ha desarrollado así porque usamos como aceptor final el oxígeno. Cuanta más diferencia de potenciales hay entre donador y aceptor, más energía se libera. El ATP se usa por fosforilación oxidativa o a nivel de sustrato. La oxidación es la pérdida de electrones, mientras que la reducción es la ganancia de electrones. Para todos los electrones que se donan tienen que haber aceptores de esos electrones→ no pueden quedar electrones libres. Regla nemotécnica: PESOERSEG PESOER→ pierde electrones se oxida el reductor; OERSEG→ gana electrones se reduce el oxidante METABOLISMO QUIMIOORGANOTROFO: FERMENTACIÓN, RESPIRACIÓN AERÓBICA Y ANAEROBIA La fermentación es un proceso productor de energía en el cual un compuesto orgánico es oxidado parcialmente a productos que actúan como aceptores de electrones (no exógenos). La llevan a cabo levaduras y bacterias. El poder reductor (NADH) se genera cuando el donador pasa a un intermediario de alta energía que se transforma en un compuesto oxidado o aceptor (pirúvico), obteniéndose ATP. Rutas de conversión de la glucosa en piruvato: Glucolisis (ruta de Emden-Meyerhof): esta es la ruta típica donde la glucosa se oxida a piruvato→ glucolisis. El resto de rutas son glucolíticas. La isomerasa pasa la glucosa a fructosa 1,6-difosfato, y la aldolasa lo escinde en dos triosas (gliceraldehido 3-fosfato)→ 2 piruvatos (en este último paso sale el ATP. Todos los microorganismos no tienen estas enzimas, por lo que siguen otras rutas como Ruta de Enter-Doudoroff: en el primer paso de la glucolisis, como en este caso no hay isomerasa, la glucosa 6-fosfato se oxida a 6-fosfoglucónico y sale ATP y NADP→ 2-ceto-3-desoxi-6- fosfogluconato (KDPG)→ la aldolasa lo escinde en piruvato y gliceraldehido 3-fosfato. En esta ruta se sacan menos ATPs ya que lo único que puede seguir la ruta glucolítica para generarlos es el gliceraldehido 3-fosfato, que es solo uno (en comparación con la glucolisis que salen 2) Ruta de las pentosas fosfato: es principalmente anabólica, pero puede ser catabólica. No tienen una ruta glucolítica como tal: glucosa→ glucosa 6-fosfato→ 6-fosfoglucónico (oxidación directa), que para entrar en la ruta de las pentosas fosfato tiene que perder 1C)→ descarboxilación en ribulosa 5- fosfato (que tiene 5C)→ gliceraldehido 3-fosfato→ piruvato. El ATP sale en este último paso. Esta ruta es cíclica En las tres rutas, el pirúvico es el aceptor final. La respiración es el proceso productor de energía en el que un compuesto orgánico o inorgánico se oxida, utilizando O2 u otro compuesto oxidado (exógeno a la ruta) como aceptor final de electrones (ATP: fosforilación oxidativa por ATPasa). El primer paso es el flujo de carbono: ciclo de los ácidos tricarboxílicos (del ácido cítrico o de Krebs)→ conduce a la mineralización de los compuestos orgánicos (oxidación total o transformación en CO2). El rendimiento de la mineralización del pirúvico expresado en equivalentes de reducción y energía es 4 NAD(P)H + 1 FADH2 + 1 GTP. A partir de aquí se divide en aerobia y anaerobia. RESPIRACIÓN AERÓBICA Flujo de electrones/fuerza motriz de protones: la cadena de electrones se encuentra en la membrana plasmática y su activación genera la fuerza protón motriz de protones. Se produce una transferencia de electrones desde el NADH y FADH2 hasta el aceptor final de electrones. La síntesis de ATP se da por fosforilación oxidativa. Balance energético: En la respiración se rinde un total de 1216KJ/ATP, mientras que en la fermentación son 64KJ/ATP. Si se oxida la glucosa hasta ácido láctico se obtienen 198KJ/ATP, mientras que si se oxida completamente la glucosa a CO2 se obtienen 2822KJ. En cuanto la eficacia: en la fermentación se almacena un 32%, mientras que en la respiración de produce un 42% de eficacia de almacenamiento (de la glucosa que se almacena, mientras que el resto se pierde en forma de calor), por lo que no son procesos muy diferentes en cuanto a eficacia biológica, pero sí en cuanto a la cantidad de ATP generado. RESPIRACIÓN ANAEROBIA Se usan sistemas de transporte de electrones similares a los de la respiración aerobia (citocromo u oxidasa terminal distinto), de forma que reducen otros compuestos→ compuestos inorgánicos de nitrógeno y azufre son los más comúnmente utilizados. Estos organismos respiran CO2. Debido a que E0 de estos compuestos es menor positivo que el O2, se obtiene menos energía→ en la respiración anaerobia se obtiene menos ATP que en la aerobia debido a que la energía libre de los compuestos inorgánicos son menos positivos que el O2, pero se obtiene más energía que en la fermentación. Metanogénesis Las arqueas metanogénicas son los microorganismos más anaerobios y utilizan hidrógeno como fuente de energía y CO2 como aceptor de electrones para formar metano (metanogénesis). Se da en el interior de la membrana plasmática. Es una respiración anaerobia que no pasa por una cadena de transporte de electrones, y es gracias a la presencia de enzimas y cofactores únicos como: Metanofurano (MFR) Tetrahideometanopterina (H4MPT) Coenzima M (CoM) Coenzima F430 y F420 Coenzima B (CoB) Se encuentran en lodos y en sistemas digestivos artificiales, como las plantas de agua. Importancia ecológica de las arqueas metanogénicas: Sedimentos anóxicos En el tracto digestivo de animales o Rumen de herbívoros rumiantes o En el intestino grueso de animales monogástricos o En el intestino de insectos celulolíticos: termitas Fuentes geotermales ricas en CO2 y H2 En sistemas digestores artificiales En simbiosis con varios protozoos anaerobios Son las causantes del efecto invernadero. OBTENCIÓN DE ENERGÍA EN MICROORGANISMOS QUIMIOLITOTROFOS Los quimiolitótrofos obtienen su energía de oxidando compuestos inorgánicos→ los electrones pasan directamente a la cadena de transporte y fuerza protón motriz para dar ATP y lo utilizan junto con el oxígeno. Realizan un metabolismo respiratorio, mayoría respiración aerobia (oxígeno) pero hay algunos que pueden usar nitratos, sulfatos… El oxígeno es necesario para que pueda haber una distancia necesaria en los potenciales. Generalmente son microorganismos autótrofos, pero los heterótrofos se denominan mixótrofos. Los principales organismos de este tipo son bacterias granmegativas: Bacterias oxidadoras de hidrógeno: son las más favorecidas. Ej. Aquifex Bacterias oxidadoras de nitrógeno: proceso de nitrificación. No hay ningun procariota conocido capaz de oxidar el amonio a nitrato (de lo más reducido a oxidado), sino que es la sucesión de dos grupos de bacterias: o Nitrosificantes (NH4+): de amonio a nitrito. Nitrosococcus o Nitrificantes (NO2-): del nitrito se oxida a nitrato. Nitrococcus Bacterias oxidadoras del azufre (SH2, S0, S2O32-): se estudian en conjunto con las de hierro. Oxidan compuestos reducidos del azufre como el sulfuro y lo pasan a sulfato. Ej. Thiobacillus Bacterias oxidadoras del hierro: oxidan el Fe2+ a Fe3+. Ej. Acidithiobacillus ferrooxidans, en el rio tinto Bacterias oxidadoras de monóxido de carbono: carboxidobacterias, son quimiolitotrofos facultativos. Pueden utilizar monóxido de carbono para la obtencion de ATP. Ej. Pseudomonas carboxidooxidans, pasan de CO a CO2 Produccion de ATP: fosforilacion oxidativa (ATPasa), respiración aerobia; poder reductor: flujo inverso de electrones en la cadena de transporte electrónico. FLUJO INVERSO DE ELECTRONES El poder reductor se utiliza en el flujo inverso de electrones en la cadena de respiración→ gastan ATP para empujar los electrones hasta el poder reductor. Es necesario porque el potencial redox del compuesto de donde sacan electrones es más positivo que el del poder reductor. Hay algunas excepciones (Ralsonia) dentro de las bacterias oxidadoras de hidrógeno, donde la enzima coge el hidrógeno y la pasa a NADH directamente. AUTOTROFÍA EN PROCARIOTAS El 95% de los heterótrofos usan el ciclo de Calvin, y es común en quimiolitótrofos, cianobacterias y bacterias fotosintéticas. Hay otros casos, como las bacterias fotosintéticas verdes usan el ciclo de los ácidos tricarboxílicos o Krebs inverso→ introducen energía (ATP) y CO2 para formar Acetil-CoA; el ciclo del hidroxipropionato consiste en la obtención de Acetil-CoA pero es muy costoso (Chloroflexus, fotosintética verde); y la ruta del Acetil-CoA, que usan las arqueas metanogénicas.  9- GENÉTICA MICROBIANA Repaso de tipos de transferencia horizontal de genes en bacterias: transformación, conjugación y transducción.  10- INTRODUCCIÓN A LA VIROLOGÍA CONCEPTO Y DEFINICIÓN DE VIRUS Ser vivo: telenomía, invarianza reproductiva y carácter ontogénico (autonomía). Se pueden considerar que están vivos porque solo difieren el carácter ontogénico y conjunto de moléculas complejas que no están vivas. Los seres vivos son egoístas→ crecen a expensas de otros seres vivos. ¿Los virus son organismos vivos? Fuera de la célula no. Se considera como agregado de compuestos químicos muy complejos Dentro de la célula sí. Se consideran como organismos extremadamente simples Origen de los virus: Los más complejos (poxvirus, herpesvirus…) surgieron de pequeñas células procariotas que parasitaban células más complejas. Teoría de evolución retrógrada→ hay mucha diferencia entre el procariota más sencillo y el virus más complejo, por lo que resulta muy difícil su explicación; también se considera difícil entender a qué presión selectiva se han visto afectados los procariotas para hacerse más simples en cuanto a complejidad (virus) Los virus representan ácidos nucleicos que se han hecho independientes (han escapado del control celular). Teoría de los exones escapados→ hay ciertos exones que han escapado del control celular (retrovirus) 1. Son parásitos obligados: multiplicación intracelular. No pueden realizar una acción metabólica o reproductiva por sí mismos y necesitan la participación de una célula hospedadora (emplean su maquinaria) 2. Son entidades biológicas que solo contienen un tipo de ácido nucleico: DNA o RNA en la partícula vírica, nunca los dos 3. Son agentes infecciosos, al ser parásitos obligados 4. Son entidades acelulares (no microorganismos) 5. Poseen una cubierta proteica. Si no lo poseen no son virus y se les consideran partículas subvíricas. Algunos poseen componentes macromoleculares rodeando la cubierta proteica 6. Provocan la síntesis de estructuras especializadas que permiten la transferencia del ácido nucleico vírico de una célula a otra. Se produce una entidad idéntica Infección vírica: proceso mediante el cual un virus entra en una célula, cause o no daño a la célula. Virus: elemento genético que contiene DNA o RNA y que puede alternar dos estados (extracelular e intracelular): Estado extracelular (virión): ácido nucleico rodeado por proteínas y ocasionalmente por otros compuestos macromoleculares, y que son metabólicamente inertes (sin función catabólica, reproductiva o de biosíntesis) Estado intracelular: reproducción del virus dentro de la célula sintetizándose todos los componentes que dan lugar a nuevas partículas que en el estado extracelular (salida del hospedador) son capaces de infectar a nuevas células Las células capaces de ser infectadas son células hospedadoras o huésped. Según la célula infectada pueden ser virus animales (vertebrados e invertebrados), de plantas o vegetales, de protozoos, de hongos, de algas o bacteriófagos (virus bacteria/arquea). Un determinado virus puede infectar a un determinado espectro de células porque para que se dé la infección tiene que haber un reconocimiento de moléculas entre la célula y el virus. Ambas moléculas se denominan receptores. Un virus tiene que presentar un receptor que reconozca a un receptor de las células. Cada virus requiere una serie de maquinaria biosintética específica, por lo que si no lo encuentra, en una célula no puede reproducirse (eso determina el rango de hospedadores). Los virus coevolucionan. Determinantes del rango de hospedadores: 1. Requerimientos para la adsorción específica virus/hospedador: Bacteriófagos: componentes de la pared (pili o flagelos) Para los virus animales: componentes de la membrana plasmática Para virus vegetales: no hay receptores 2. Disponibilidad en el hospedador de factores celulares. Hay incompatibilidad entre procariotas y eucariotas CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS VIRUS Tamaño: de micro a nano, por lo que no se les debería llamar microorganismos. Varía entre 20 y 200nm. No se pueden observar al microscopio óptico porque son tan pequeños que no distorsionan la luz Estructura de la partícula vírica o virión: o Ácido nucleico: DNA o RNA, nunca tiene los dos. Puede tener cualquier configuración (de cadena doble o sencilla, puede ser lineal o circular o incluso, como en el virus de la gripe, estar fragmentado). Solo tienen un ácido nucleico en el virión, pero hay algunos que alternan DNA y RNA Retrovirus del sida: RNA simple que cuando entra en la célula forma un DNA de cadena doble, pero cuando se reproduce vuelve a salir de la célula como RNA de cadena simple gracias a la RNA polimerasa Hepadnavirus: transforman el DNA de cadena doble en RNA de cadena simple, y la transcriptasa inversa humana hace que cuando se reproduzca se transforme en DNA de cadena doble o Cápside: no cápsula. Formada por una serie de proteínas denominadas capsómeros, pudiendo estar constituidos por una o varias subunidades víricas (protómeros). Si el virus es complejo tiene protómeros que conforman capsómeros, que a su vez forman la cápside (autoensamblaje). o Ocasionalmente los virus que presentan los capsómeros pueden estar rodeados de otros componentes macromolares o envuelta, pero no todos→ si no presentan la envuelta se denominan desnudos. Todo esto está codificado en el genoma del virus. La envuelta proviene de la membrana plasmática de la célula hospedadora. Hay virus que salen por gemación: el virus arrastra parte de la membrana plasmática, y todos los virus envueltos presentan componentes lipídicos codificados por nosotros, y solo presentan unas proteínas codificadas por ellos mismos. Espículas con envoltura en la cápside pero sin envoltura en la membrana  Morfología general. Forma y tipos de simetría: Simetría helicoidal Simetría icosaédrica Virus complejos Enzimas presentes en los viriones: o Polimerasas que les permita sintetizar los mensajeros (transcriptasa inversa) para la replicación de virus con genoma diferente a ADN de doble cadena o Neuroaminidasas: rompen enlaces glicoproteína del tejido conjuntivo, lo que les ayuda a extenderse o Los fagos incorporan lisozima en el virión CINÉTICA DE LA MULTIPLICACIÓN DE LOS VIRUS Todos los virus tienen particularidades en su ciclo de replicación, pero estas suelen ser comunes a todos y son de obligado cumplimiento: 1. Fase de fijación o adsorción: solo ocurre cuando hay interacción y reconocimiento de los receptores 2. Fase de penetración o Bacteriófagos: solo entra el ácido nucleico o En virus animales: hay veces que penetra el genoma y otras que lo hace el virión entero 3. Etapas tempranas de la replicación: generalmente corta, es el preludio para la síntesis de componentes. El virus secuestra la maquinaria específica, y se retiene la ADN polimerasa paralizando la célula 4. Replicación del ácido nucleico viral 5. Síntesis de las proteínas de la cápside del virus 6. Fase de ensamblaje del ácido nucleico y de las proteínas de la cápside 7. Fase de liberación de las partículas virales o Bacteriófagos: lisis o En virus animales: ▪ Virus desnudos: el ensamblaje y la liberación son independientes. Se acumulan en el interior celular y producen la lisis “sin querer” ▪ Virus con envoltura: el ensamblaje y la liberación ocurren generalmente de manera simultánea. Se liberan por vesículas de Golgi una vez ensamblados La transcripción es el paso de un ácido nucleico a un transcrito. La polaridad se determina con el ARN, ya que la polimerasa transcribe la negativa. Virus con DNA: o Virus con DNA duplexo (T4): DNAdc → mRNA o Virus con DNA simplexo (ΦX174): DNAcs → DNAdc → (se transcribe la cadena negativa) mRNA  Virus con RNA: se necesita la intervención de una RNA polimerasa RNA dependiente o Virus con RNA duplexo (Reovirus): RNAdc RNApol RNAdep (se transcribe la cadena negativa) mRNA o Virus con RNA simplexo: ▪ RNA polaridad positiva: el genoma sirve directamente como RNA mensajero. RNAsc = RNAm ▪ RNA polaridad negativa: necesitan una RNApol incorporada en el virión que saca copias que sirven como mensajeros ▪ RNA polaridad positiva (Retrovirus): pueden funcionar como mensajeros, pero usan la transcriptasa inversa para formar DNA de cadena doble CONSECUENCIAS DE LA INFECCIÓN VÍRICA Muchos bacteriófagos, al infectar una bacteria, tienden a la lisis de la misma (muerte celular), pero es beneficiosa en cuanto a la conversión mágica y transducción. En el caso de infección vírica en células animales puede ser de distintos tipos: Infección persistente: no producen la muerte Infección latente: el genoma vírico se queda en alguna parte de las células que infecta Transformación de una célula normal en una célula cancerosa  12- VIRUS DE PROCARIOTAS. BACTERIA Y ARCHAEA MORFOLOGÍA DE LOS BACTERIÓFAGOS Son arqueofagos, bacteriófagos o bacterias-arqueas. La mayoría los bacteriófagos son desnudos, sin ningún tipo de cubierta. Los viriones con morfología más complejos se encuentran en la serie T. Los fagos T están formados por: Cabeza (nucleocápside) donde se aloja el material genético (DNA) Cuello que se engancha con el tubo central, que atraviesa la vaina. Hay algunos viriones más complejos que tienen uñas en la zona del cuello Cuerpo helicoidal Placa hexagonal basal. De cada vértice del hexágono salen fibras de la cola (proteínas) y en el mismo vértice hay espinas de la cola CLASIFICACIÓN DE LOS BACTERIÓFAGOS Están organizados en familias, clasificados inicialmente según la naturaleza de su material genético, diferenciados en bacteriófagos con ADN y bacteriófagos con ARN: Bacteriófagos con DNA: o Bacteriófagos con ADN de doble cadena (dispuesta linealmente): ▪ Familia Myoviridae: serie T-par (T2, T4, T6). Son la única familia con la cola contráctil. Infectan a E. coli. Fago Mu, también infecta a E. coli ▪ Familia Shyfoviridae: Fago λ. No presenta placa basal. Infecta a E. coli ▪ Familia Podoviridae: T3 y T7. Infectan a E. coli ▪ Familia Corticoviridae: PM-2. Presenta cápsides complejas que contienen lípidos. Presenta el DNA superenrollado. Infectan a Pseudomonas o Bacteriófagos con DNA de cadena simple (en disposición circular): ▪ Familia inoviridae: Fd, M13. Infectan a E. coli ▪ Familia Microviridae: ΦX174. Infectan a E. coli Bacteriófagos con RNA: o Bacteriófagos con RNA de doble cadena (lineal): ▪ Familia Cystoviridae: Φ6. Infecta a Pseudomonas o Bacteriófagos con RNA de cadena sencilla (lineal): ▪ Familia Levyviridae: Qβ, R17, MS2. Infectan a E. coli CICLOS DE MULTIPLICACIÓN DE LOS BACTERIÓFAGOS La cabeza de este fago es un icosaedro alargado de 85nm de diámetro y 110nm de alto. La cola mide 25nm de diámetro y 110 de largo. El T4 es uno de los fagos más complejos. Se descubrió que la información genética se pasaba mediante DNA, no por proteínas. Fases: 1. Adsorción: las fibras entran en contacto con los receptores adecuados en la membrana celular, más concretamente con los lipopolisacáridos→ contracción de la cola para hacer que la membrana basal se peque. Mientras el fago está en contacto con las fibras, la adsorción es reversible (se puede soltar), pero cuando las espinas se unen a la placa basal es irreversible 2. Penetración: una vez unida firmemente la placa basal a la superficie de la membrana, se produce un cambio conformacional de la placa basal y en la vaina. Las proteínas de la membrana sufren un cambio de conformación y se contraen, a la vez que la nucleocápside libera la lisozima y empuja el tubo central a través del peptidoglicano para hacer un agujero. Una vez realizado el agujero, termina de empujar el tubo central hasta atravesar la membrana plasmática y libera el ácido nucleico 3. Multiplicación y formación de la progenie viral: es la biosíntesis de los componentes víricos (ácidos nucleicos y proteínas). El genoma del T4 es una cadena lineal de DNA bicatenario (nunca se circulariza) de 1’7 x 105 pb que presenta “circularidad genética” o permutación circular. Permutación circular o circularidad genética es una forma de representación ya que nunca se circulariza en la vida real. En el proceso de ensamblaje, cuando se coge el genoma se produce el llenado de cabeza→ los virus cogen mas DNA del genoma (como para asegurar), provocando que los fagos tengan los extremos del DNA lineal diferentes de una partícula vírica a otras, pero iguales y repetidos dentro de ellas. Llenado de cabeza: coge los 8 primeros nucleótidos, no cortando en un sitio concreto, sino hasta que se “llena”. Tres partículas tienen secuencias distintas en su genoma pero los extremos repetidos en ella. La posición relativa de los genes no cambia en el genoma (el gen X está entre Y y Z), lo que nos permite hacer una representación del genoma de forma circular. Esto es una consecuencia de la forma que tienen de replicarse. El DNA está químicamente modificado para evitar el sistema de restricción bacteriano cambiando las citosinas por 5-hidroximetil-citosina con un sitio de glucosilación, haciéndolo resistente a absolutamente todas las enzimas de restricción. Proceso: Comienza en un origen de replicación (ambos sentidos) Los cebadores van a ser elongados por la DNA polimerasa del fago→moléculas “burbuja” y luego en forma de “Y”  Se eliminan los cebadores de los extremos 5’ Como los extremos en una misma cadena son complementarios, las cadenas sencillas en 3’ se van a aparear dando lugar a un concatámero o concatenámero (cadena el doble de largo)→ se eliminan los dos últimos de una cadena y los dos primeros de otra al copiarla y se juntan, formando dos cadenas iguales La replicación continuada puede producir concatámeros de proporciones considerables, que posteriormente van a ser cortados por una endonucleasa que no reconoce un sitio específico de corte Cada molécula de nuevo DNA presenta secuencias diferentes unos de otros en los extremos, aunque repetidos esos extremos dentro de la misma molécula de DNA→ permutación circular En el fago T7 no hay llenado de cabeza, sino que la endonucleasa reconoce un número de genes y corta la cadena en un sitio en concreto. 4. Regulación temporal de la expresión génica del T4: se hace a la vez que la duplicación. En el genoma del T4 existen tres promotores: temprano, intermedio y tardío. En cuanto entra el DNA, hay un factor sigma del hospedador que reconoce el promotor RNA polimerasa del hospedador, y empieza a transcribir una serie de RNAs que van al ribosoma. Entre esas proteínas hay una con dos funciones: Inhibir el factor sigma del hospedador Modificar la RNA polimerasa del hospedador (se une a la subunidad alfa)→ el fago ya lo controla. La segunda proteína importante que sale de los RNA tempranos es un factor sigma’ (propio)→ reconoce otro promotor en el genoma de T4, reconoce la RNApol modificada y empieza a transcribir proteínas “intermedias”. Entre ellas hay una que modifica la RNApol del hospedador sigma‘→ RNApol’’ y sintetiza un nuevo factor sigma. Este reconoce un tercer promotor donde la RNApol’’ fabrica la RNApol’’’ y sintetiza las proteínas de la cápside, cola, lisozima y provoca la lisis de E. coli. La regulación en la expresión génica temporal del T4 es debida a la modificación secuencial de la RNA polimerasa del hospedador y a la síntesis de nuevos factores sigma por parte del virus. 5. Ensamblaje o maduración: cuando se tienen todas las proteínas, se produce la maduración y ensamblaje. La construcción de nuevos viriones es tan compleja que no hay autoensamblaje, sino que hay chaperonas moleculares que ayudan. Hay 3 rutas: 1. Hay una ruta en donde se produce la encapsidación del DNA viral para constituir la cabeza del fago 2. Por otra ruta se va a constituir la cola, que solo una vez formada se une a la cabeza 3. Por último, una vez unida la cabeza y la cola se le añaden a esa estructura las fibras de la cola, formando la progenie viral 6. Liberación o lisis: se da por acción de la lisozima sintetizada por el fago, produciendo la liberación masiva de la progenie viral (20-25 minutos) El fago T7 tiene un DNA bicatenario lineal un poco más pequeño que el T4 (39 936pb). Se replica exactamente igual que el T4 (concatámeros) pero hay algunas diferencias como: No presenta el fenómeno de permutación circular ya que para ensamblarse reconoce un sitio específico y no un tamaño junto con el llenado de cabeza Se replica formando grandes concatámeros, pero la endonucleasa del T7 reconoce una zona de corte específico, formando siempre genomas idénticos La diferencia está en la regulación temporal de la expresión génica. El fago T7 introduce su genoma de forma lineal y en la misma posición. El virión se fija a la bacteria y el genoma del fago va a ser inyectado de forma lineal (“extremo izquierdo”). Los genes del extremo izquierdo son transcritos por la RNA polimerasa y es lo que primero se inyecta porque tiene que haber transcripción, traducción de mensajeros y las 4 proteínas tienen que ser sintetizadas antes de que penetre el resto del genoma del T7. o Una proteína temprana inmediata encargada de inhibir el sistema de transcripción bacteriana o T7 RNApol o Dos proteínas que tienen como función inhibir la RNA polimerasa del hospedador λ Son virus complejos de estructura binaria de cabeza y cola. Tiene ADN de doble cadena lineal pero en los extremos 5’→ resto de cadena sencilla de 12 nucleótidos; extremos cohesivos). Afecta a E. coli, y cuando entra el ADN, le permite circularizarse→ E. coli no suele tener enzimas de restricción que corten DNA circular. Existe una competición entre proteínas que determina si el fago λ sigue un ciclo lítico o lisogénico. El fago en sí tiene toda la información genética para cumplir el ciclo lítico pero está reprimida por una proteína del propio fago, que impide que se expresen las otras (que provocan la entrada en el ciclo). Cuando hay un accidente, el fago atemperado puede salir del genoma y cumplir el ciclo lítico→ inducción de la lisogenia / lisis. DILEMA LISIS/ LISOGENIA El fago λ tiene dos conjuntos de genes que van a controlar el ciclo lítico y el lisogénico. La vía que va a seguir está determinada por la acción competitiva de los productos de los genes tempranos que regulan ambos ciclos y por influencia de ciertos genes del hospedador. Nada mas entrar el fago no sabe qué ciclo va a seguir. Ciclo litico: actúa la proteína Cro Ciclo lisogénico: si gana la síntesis del represor CI o represor lambda o Ha de ser reprimida la expresión de las proteínas tardías o Una copia del genoma del fago λ debe ser integrada en el cromosoma bacteriano  El proceso de inducción de la lisogenia es un accidente del sistema por estrés de la bacteria, se puede dar al aumentar la fuente de carbono o por el sistema SOS de reparación. En condiciones normales la transcripción el sistema SOS se encuentra reprimido por la proteína LEXA. Cuando el ADN bacteriano sufre un daño (como por luz UV) se debe activar el sistema SOS por la proteína RecA (con actividad proteasa), que degrada la proteína LEXA→ se transcribe y traduce la secuencia del sistema SOS. RecA, además de degradar LEXA, inhibe el represor λ, por lo que se sigue el ciclo lítico. Se replica como un elemento transponible o transposón. Genoma DNAdc lineal 39 000 pb (solo 37 2000pb es el genoma del virus). A diferencia del λ, la integración del genoma en el cromosoma bacteriano es esencial tanto para el ciclo lítico como para el lisogénico. Nada mas entrar, se integra en el genoma para mantener la lisogenia→ represor de Mu (gen c). Cuando se daña el represor, empieza a funcionar la transposasa, que copia y reinserta el transposón en otro sitio varias veces→ el transposón salta y llena tanto el genoma de E. coli (hospedador) que es inviable. Llenado de cabeza→ corta muy cerca del transposón y la endonucleasa llena la cabeza. Se mete todo el genoma del fago mu y un trozo del genoma de E. coli (trozo muy pequeño al principio y más grande al final →Normalmente en uno de los extremos hay 50pb, pero en la otra parte del genoma hasta 2000→ DNA del hospedador es siempre diferente de una partícula a otra). DNA lineal de cadena doble→ restricción por cetoamina→ acetoaminación del 15% de sus adeninas para evitar el sistema de restricción de la célula. Dependiendo de cómo se lea la cadena, cambia el rango de hospedadores: segmento invertible. Es un fago muy pequeño, con unas 3569 pb (100 veces más pequeño que el T4), pero al ser de RNA de cadena sencilla lineal de polaridad positiva en cuanto entra en E. coli, entra directamente a los ribosomas (no llega a poder sintetizar 4 proteínas). Utiliza pili como receptores, pasando del peptidoglucano y solo van a infectar a células F+. Tiene simetría icosaédrica con 26nm de diámetro. Ciclo de replicación: 1. El genoma viral entra directamente a los ribosomas. Se sintetiza una proteína de maduración (1 por virión), proteínas de la cubierta (180 por virión, idénticas), proteínas de la lisis y una RNA replicasa que lleva a cabo la replicación del genoma del ARN 2. Se sintetiza un polipéptido que captura la proteína ribosómica de E. coli s1 y los factores de restricción → replicasa activa. Si es positivo sintetiza el negativo→ la replicasa vírica saca copias del genoma vírico sintetizando una copia negativa de RNA. La regulación temporal de la expresión génica depende del orden de traducción debido al superenrollamiento de la estructura física de la cadena de RNA. 1. El primer codón de traducción es AUG, y es el de la proteína de la cubierta (empieza al revés que los demás), porque tiene que ser leída y traducida 180 veces 2. Según se va traduciendo se sigue desenrollando y queda a la vista el siguiente AUG→ RNA replicasa viral 3. Según los ribosomas van leyendo se hace accesible el siguiente→ proteína de maduración 4. Cuando está totalmente desenrollado se hace accesible el último codón→ proteína de lisis FAGOS DE ARCHAEA Recientemente se han descrito virus de DNA cuyos hospedadores son especies de arqueas Euryarchaeota y Crenarchaeota, y como por ejemplo en Natrialba magadil son muy similares al fago T4 (dsDNA, lineal, estructura binaria, permutación circular). SSV (Sulfulobus Shpindle-shape Virus): forma rosetas, y presenta DNA de doble cadena circular de (15kbp). Islandia, Japón y Yelowstone SIFV (Sulfulobus Islandicus Filamentous Virus): presenta DNA de doble cadena lineal (35kbp). Hay varias morfologías, unos siendo similares a bacteriófagos filamentosos, mientras que otros aparecen con una morfología ahusada que presentan un centro ovalado con apéndices en cada extremo ATV (Acidianus Two-tailed Virus): el virión recién liberado de la célula tiene forma de limón, y más tarde desarrolla largas colas delgadas a cada extremo del virión (depende de la temperatura). Es la primera muestra de procesamiento proteico en el exterior de una bacteria (debería ser inerte) PAV-1: virus de Pyrococcus abyssi es inefectivo a 100ºC y se libera mediante gemación (similar a la del M13)  13- VIRUS ANIMALES CON DNA: HERPESVIRUS ESTRUCTURA Y CARACTERÍSTICAS GENERALES Los herpes producen una infección latente de carácter recurrente, y están formados por una cápside icosaédrica de 100-110nm de diámetro, con 150 hexámeros y 12 pentámeros. En cuanto a su material genético están compuestos por ADN duplexo lineal (125-229kpb). Presenta: Tegumento, cápside o capa amorfa: fundamental para la infección, encargadas del shut-off de la célula Envuelta rodeando todo. Tiene una serie de glicoproteínas (espículas) implicadas en el reconocimiento (como receptores) y en el proceso de infección El tamaño total del virus es de 120-200 nm de diámetro. La transcripción, replicación y encapsidación se produce en el núcleo de nuestras propias células epiteliales y linfocitos. REPLICACIÓN El proceso de replicación consta de: 1. Contacto con receptores: las glicoproteínas de las espículas (gB y gH) entran en contacto con la matriz extracelular (heparán sulfato en el caso de las células epiteliales; proteínas HveA en caso de linfocitos) 2. Fusión de la envuelta vírica y membrana celular, donde es la cápside es lo único que entra y viaja por los microtúbulos hacia el núcleo, pero no se sabe al 100%. Las proteínas del tegumento producen el bloqueo y destrucción de ARN mensajero de la célula→ shut-off 3. Desencapsidación en el citoplasma y penetración del genoma viral en el núcleo por canales 4. Circularización del DNA viral, con tres promotores: Tempranos inmediatos o promotor α: los herpes tienen una ADNpol propia y proteínas de escape inmunológico (evita que se dé la respuesta inmune) Tempranos o promotor β: sintetiza proteínas con acción duplicadora, replicación del DNA… Tardíos o promotor γ (gamma): sintetiza proteínas estructurales 5. Replicación de DNA por círculo rodante: se forman concatámeros y se va cortando 6. Encapsidación de cada uno de los fragmentos 7. Envoltura en membrana interna del núcleo (gemación)→ una vez sintetizadas todas las proteínas, las espículas se colocan en la membrana del núcleo (membrana modificada), las proteínas del tegumento se ponen debajo, luego la cápside, y por último sale por gemación 8. Liberación: de la célula sale por Golgi o por canales de Retículo Endoplásmico Rugoso. No lisa la membrana, pero como es recurrente la célula llega a morir LATENCIA Infección recurrente→ se tiene de por vida, causando recurrencias debidas a ciertos factores. Después de una primera infección, los viriones pueden entrar en contacto con las placas motores de las terminaciones nerviosas. Mediante un transporte retrógrado, pueden ascender por el axón hasta la neurona motora. Al llegar a una neurona o ganglio de la raíz dorsal de los nervios, cuando entra el ácido nucleico en el núcleo, queda como episoma latente asociado a histonas. Queda en lisogenia, pero en vez de producir un represor, producen los LAT (transcritos asociados a la latencia)→RNAs que bloquean los RNA mensajeros. Con ciertos factores tanto fisiológicos como químicos, los LAT desaparecen y se pasa a un ciclo lítico, volviendo a pasar por el axón infectando a otras células. TIPOS DE HERPERVIRUS (VHH: VIRUS HERPES HOMINIS) Causante del herpes labial o ginivoestomatitis herpética. No es una enfermedad grave, pero es molesta ya que genera pústulas, y se contagia por contacto directo y a través de fómites cuando no ha pasado mucho tiempo. Causa la secuencia mácula (enrojecimiento localizado)→ pápula (abultamiento)→vesícula (con líquido)→pústula (pus). Tras la primera infección se acantona en el nervio trigémino. Se “despierta” por situaciones de estrés, luz UV y fiebre. Recidiva (o recurrencia): herpes labial (calentura o ampolla de la fiebre). Dependiendo del paciente puede causar queratoconjuntivitis herpética, donde las lesiones de la boca se desplazan hacia los ojos debido a la reactivación del herpes y bajada del sistema inmune, causando ceguera, sobre todo en niños (casos extremadamente raros). Es el herpes genital, una de las ETS más extendidas. Se contagia por contacto directo y pasa por la secuencia sintomática típica junto con úlceras (a veces heridas abiertas) genitales en el pene, cérvix, vagina y vulva. Se acantona en el Lumbo-sacro y la recidiva, asociada también a estrés y fiebre, provoca la misma reacción. Tiene gran peligrosidad en neonatos ya que provoca infección en todo el cuerpo e incluso encefalitis. Tratamiento de Herpes Simple Tipo 1 y 2: se usan antiherpéticos, que son análogos de nucleósidos (aciclovir: análogo de guanosina), para evitar la proliferación. Para el control de los virus se utilizan medidas profilácticas (limpiar, evitar el contacto, uso de hidrogel…). Es el causante de la varicela, transmitiéndose principalmente por aerosoles, aunque también por contacto directo. Se produce una erupción papular y vesicular por todo el cuerpo. Infecta células epiteliales de la faringe, pasan al torrente sanguíneo y se produce viremia. Es tremendamente infeccioso. Se acantona en el ganglio raíz dorsal y su recurrencia es por nervios intercostales. Recidiva: Herpes Zoster (culebrilla, Fuego de San Antonio) cuando el sistema inmune está comprometido o reprimido. La recurrencia produce pústulas o vesículas a lo largo de todo el nervio donde está acantonado. Causante de la mononucleosis infecciosa o “enfermedad del beso”. Se transmite solo a través de la saliva e infecta a linfocitos B→células de Downey: linfocitos B con un núcleo excéntrico, lo que sirve para el diagnóstico. En países occidentales está restringida a instituciones educacionales (15-25 años). El contagio durante la niñez no causa síntomas y se manifiesta como una faringitis con o sin amigdalitis. En la adolescencia los síntomas suelen ser la inflamación de los ganglios cervicales y luego cefalea, dolor muscular, algo de fiebre… Es una enfermedad que se suele curar medio sola, pero la recidiva causa linfoma de Burkitt→ carcinoma en el maxilar inferior y carcinoma nasofaríngeo, aunque en casos muy raros se ha descrito que se extienden al intestino o desórdenes linfofaríngeos. Es un virus muy extendido (50-85% de la población occidental), y en individuos inmunocompetentes es asintomática. El contagio se produce mediante fluidos corporales (saliva, sangre, orina, semen y leche materna). La recidiva tiene los mismos síntomas de una mononucleosis (en raras ocasiones, y hepatitis leve) a pesar de que la primera infección sea asintomática. Puede afectar al hígado, pero en individuos inmunodeprimidos puede causar neumonías, retinitis y gastroenteritis graves. Es el causante del exantema súbito en menores de 2 años→ erupciones transitorias durante unos 3 días, y llevan asociados grandes picos de fiebre alta (39-40ºC). Como solo ataca a niños menor de 2 años puede provocar la muerte (muerte súbita también por los picos de fiebre). En muy pocos casos se ha descrito la recidiva en adultos, que causa lo mismo que la mononucleosis. Igual que el anterior. Es antigénicamente distinto al 6 (se ha separado) pero causa lo mismo que el VHH-6. Causa un tumor maligno en el endotelio linfático. Se desarrolla en estados de inmunosupresión grave (SIDA)→ provoca dermatomas bastante pigmentados y un poco abultados como consecuencia del sangrado de los vasos epiteliales, además de hemorragias en hígado e intestino.  14-VIRUS ANIMALES CON RNA Y VIRUS CON TRANSCRIPTASA INVERSA Hay más virus con RNA como material genético que virus con DNA. ORTOMIXOVIRUS Son virus que van a infectar células de la mucosa de vías respiratorias, en este caso de la faringe. Se transmiten por contacto directo a través del aire, a menos de 2 metros. Entre estos virus está el de la gripe. Son virus envueltos de RNA de cadena sencilla y polaridad negativa. Una característica clave es que su genoma está fragmentado en 8 fragmentos de distinto tamaño (840-2341 nucleótidos), y cada uno está envuelto por una cápside (o nucleoproteína) helicoidal de 16-19nm de diámetro y 60nm de longitud. Cada fragmento tiene asociada una RNA replicasa + endonucleasa. En cada una de las nucleocápsides hay asociado una RNApolimerasa DNAdependiente→ necesaria para poder copiar el genoma porque nosotros no tenemos ninguna enzima que pueda reconocer RNAs de cadena sencilla. Rodeando las cápsides esta la proteína M o proteína matriz, que realmente son 2 proteínas (M1 y M2). Sirve para reconocer las “cápsides” para la formación de nuevos viriones. En la envoltura también encontramos dos tipos de espículas: Hemaglutinina (HA): es el receptor del virus. Reconoce el ácido siálico de la superficie de las células de la faringe Neuroaminidasa (NA): sialidasa (para la liberación y extensión del virus). o Es la enzima que rompe el ácido hialurónico (cemento de células de la mucosa). Su función es deshacer el cemento intercelular para que la progenie viral pueda infectar a otras células→extensión del virus. o Para la liberación del virus se produce una encapsidación en el citoplasma (con envuelta)→ cuando está el virus formado se coloca la proteína M y en esa zona hay ácido siálico (la HA se uniría a la de la membrana y quedaría bloqueada), por lo que la segunda función es limpiar de ácido siálico una zona de la membrana (modificada) para evitar que haya ácido siálico en le envuelta del virus (se reconocerían entre sí) El virus de la gripe humana se denomina H_N_ atendiendo a las espículas. Transcripción y replicación en el núcleo, y encapsidación en el citoplasma. La penetración del virus se da por endocitosis mediada por receptores (Ha- ac. Siálico). La proteína M2 actúa como una bomba de protones que tiene como función acidificar el interior y por ello se fusiona la envuelta vírica y la membrana del endosoma en el interior, liberando las 8 nucleocápsides que viajan al núcleo para desencapsidarse. El virus lleva su propia replicasa, pero se necesita activar primero ya que no puede pasar directamente a los ribosomas→ necesita quitar el 5’ CAP de los mRNA humanos en el núcleo ya que no puede formarlo por sí solo→ genera mRNA viral a partir de fragmentos con CAP de 5’ del mRNA hospedador. Los mensajeros salen del núcleo y se produce la síntesis de proteínas: 1, 2 y 3→ polimerasas 4→ Hemaglutinina (HA) 5→ nucleoproteína (cápside) 6→ neuroaminidasa (NA) 7→ proteínas M1 y M2 8→ proteínas NS1 y NS2 También se forman las espículas (NA y HA), que se sitúan en la membrana del Golgi y son transportados hasta la membrana plasmática. La proteína M o matriz se coloca justo debajo de la zona modificada→ zona de reconocimiento de las nucleocápsides. Una vez eso sucede, el virus sale por gemación, envuelto en membrana plasmática. El que el genoma esté fragmentado es lo que hace que nunca nos vayamos a poder librar de ello. Para erradicar el virus de la gripe es necesario una vacuna eficaz, que resulta útil en virus con pocas variantes antigénicas, que sólo infecte al ser humano o que estén en ambientes controlados como aguas residuales, y que no tenga muchas mutaciones. La variabilidad antigénica es lo que hace incontrolable a la gripe: Shift o salto antigénico: se da por recombinación genética de dos fragmentos enteros de dos tipos de virus que infectan a la misma célula→ se producen viriones que no tienen nada que ver con los dos viriones que han infectado la célula, produciendo un virus completamente nuevo del que no estamos inmunizados. Esto causa graves epidemias y pandemias de gripe Drift o deriva antigénica: son mutaciones puntuales en genes que codifican glicoproteínas de superficie (hemaglutinina y neuroaminidasa), lo que hacen que de un año a otro no se pueda reconocer el virión→ epidemias anuales La familia Orthomyxoviridae (nomenclatura clínica), dentro de la familia, el género es Influenza y se han dividido en tres tipos atendiendo a la gravedad y a lo virulenta que es: Influenza A virus (Virus gripe A): la más peligrosa, la que más pandemias y epidemias genera. En humanos, porcinos, equinos, aves y mamíferos Influenza B virus (Virus gripe B): está más controlada porque solo infecta a humanos Influenza C virus (Virus gripe C): casi no tiene virulencia y muchas veces es asintomático. En humanos y porcinos Aunque se controle la gripe en humanos con vacunas, se mantendrá en otro tipo de animales. Se nombra→ tipo de cepa: lugar de aislamiento/ orden de aislado de ese año/ año de aislamiento/ (perfil antigénico). Ejemplos: A: Hong Kong / 8 / 68 (H3N2) A: Bangkock/6/79/ (H3N2) A: California/7/2009 (H1N1) La transmisión de la gripe se produce de persona a persona por aerosoles. Los principales síntomas son fiebres altas (38-39ºC) durante 3-7 días, escalofríos, dolor muscular y articular, cansancio y crup (laringo-traqueo bronquitis aguda). La sintomatología para su identificación es fiebre, crup, dolor articular y muscular, odinofagia (dolor de garganta al tragar) y epífora (lagrimeo incontrolado). Se considera una enfermedad autolimitada, es decir, a los 3 o 4 días se cura sola. En grupos de riesgo la gripe anual causa muertes→ en países occidentales se dan antivíricos y antigripales. Las pandemias más famosas fueron la gripe española (H1N1), la gripe asiática (H2N2), la gripe de Hong Kong (H3N2→ el perfil genético es uno de los que se han quedado hasta ahora, es de los más comunes), la gripe rusa (H1N1) y la gripe aviar de Hong Kong (H5N1). Se tratan con medidas de soporte: reposo, abundantes líquidos y paracetamol. Los antigripales (exclusivamente de uso hospitalario) más comunes son: Amantadina: bloquea la liberación de ARN vírico al citoplasma→ bloquea M2. El virus se queda en la vesícula endocítica y no sale Zanamivir: inhibe la neuraminidasa del virus (ralenza)→ aunque haya una célula infectada no se va a extender el virus, ya que la neuraminidasa no va a limpiar el cemento celular Oseltamivir: inhibe la neuraminidasa del virus (Tamiflu) La medida de profilaxis (control de la enfermedad) la única medida que tenemos es la vacunación. Las vacunas con la denominación pdm09 hacen referencia a la pandemia de California de 2009, ya que se usan virus inactivados o fraccionados de esa pandemia. Cada año la gripe aparece primero en el hemisferio sur. Las cepas que se aíslan sirven para realizar las vacunas que se utilizarán en el hemisferio norte contra la llegada de la primera ola de gripe anual; las cepas que se aíslan en el hemisferio norte servirán de inicio para las vacunas del año siguiente→ las vacunas se realizan de forma estacional basándose en las cepas aisladas del otro hemisferio cada año. RETROVIRUS Son virus de RNA simplexo de polaridad positiva y cuya replicación pasa por una forma intermedia de DNA duplexo, a través de la transcriptasa inversa; e integración en el genoma de la célula hospedadora (cualquiera que tenga receptores CD4, normalmente linfocitos). Tiene capacidad de infección y oncogénica. De la familia Retroviridae con 7 géneros, solo 2 afectan al ser humano: Género Alpharetrovirus: Virus de la leucosis aviar (ALV). Género Betaretrovirus: Virus del tumor mamario del ratón (MMTV). Género Gammaretrovirus: Virus de la leucemia murina (MLV); Virus de la leucemia felina. Género Deltaretrovirus: Virus linfotrópico T humano (HTLV- I y HTLV-II). Leucemia células T. al principio se pensaba que era VIH Género Epsilonretrovirus: Virus cutáneo del Walleye (WDSV), que afecta a peces. Género Lentivirus: Virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (HIV-1 y HIV-2). Virus de la Inmunodeficiencia en Simios (SIV) Género Spumavirus: Virus espumoso del chimpancé (CFV) ESTRUCTURA DEL HIV Son virus helicoidales envueltos de 100nm de diámetro. La envuelta está derivada de la membrana de la célula hospedadora con dos espículas diferentes: Glicoproteína gp120 (SU) o receptor de superficie, anclada a Proteína transmembrana gp41 (TM), que es el correceptor→ esto es una debilidad al necesitar dos receptores Además hay antígenos de histocompatibilidad: Ciclofilina A: inhibe sustancias proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral α e interleucinas→ despistan al sistema inmune Actina: fusión de membrana Ubiquitina Encontramos en el interior de la matriz la proteína de matriz p17 (MA), y dentro de ella está la cápside helicoidal que es como un cono truncado, formado por capsómeros compuestos por una única proteína (p24 o CA)→ en la mayoría de HIV 1 y 2 son 2000 copias idénticas. Dentro de la cápside está el genoma viral del HIV, que tiene dos copias idénticas de ARNcs lineal de polaridad positiva de 10kb (HIV-1: 9749 nucleótidos. El genoma no va a estar desnudo, sino estabilizado por proteína “nucleocápside” p7 (NC). Cada virión lleva las tres proteínas fundamentales para la infección: proteasa (PR), integrasa (IN) y transcriptasa inversa (RT). También presenta secuencias LTR en ambos extremos, necesarias para la transcripción inversa 1. Fase temprana: va hasta la integración del genoma en las células Unión al receptor mediante gp120 (SU), que es una proteína de membrana superficial→ reconoce el receptor CD4. Una vez se ha unido se da un cambio conformacional de gp120, de forma que la proteína gp41 (correceptor) reconoce las quimiocinas (CCR5 se reconoce en macrófagos, CSCr4 en linfocitos T) Entrada: nuevo cambio conformacional en SU/TM y cuando entran en contacto las quimiocinas con las proteínas gp129 y gp41 (doble reconocimiento), se produce una fusión de la membrana celular con la envoltura vírica y solo entra la cápside  Desencapsidación mientras se dirige al núcleo y retrotranscripción según va saliendo el genoma del virus Retrotranscripción: ocurre gracias a la transcriptasa inversa o RT. Esta tiene tres actividades enzimáticas: o ADN polimerasa dependiente de ARN o Ribonucleasa H: saca el molde de ADN y desintegra el genoma del virus que no necesitaba o ADN polimerasa dependiente de ADN Integración: una vez que el ADN está en forma de cadena doble, penetra en el núcleo gracias a la integrasa 2. Latencia y reactivación: es un estado denominado latencia clínica. En cuanto entra el virus comienza a generar los viriones (continuamente), pero el sistema inmune los controla, por lo que se puede pasar años así (sin síntomas)→ se para la infección pero no la producción. 3. Fase tardía: se reconocen todas las fases para producir viriones→ el sistema inmune está tan tocado que ya se ve viremia en sangre. o Transcripción y procesamiento de RNA: La RNA polimerasa de nuestras células es lo que está generando los nuevos viriones (RNA virales tipo mensajero→ cadena sencilla y polaridad +), ya que confunde el genoma del virus como uno nuestro o Síntesis y procesamiento de proteínas: salen al citoplasma como si fueran nuestros mensajeros y empiezan a ser traducidos para generar las proteínas del virión y otros son encapsidados o Ensamblaje y gemación: las espículas se sitúan en la membrana plasmática, junto con la proteína M y sale por gemación Este síndrome es causado por un conjunto de síntomas que dependen de la situación de la infección, y que en parte de ellas están la depresión y anulación del sistema inmune provocado por el virus. Abarca muchos síntomas y signos, por lo que no se puede hablar de enfermedad como tal. La infección por VIH en el paciente se divide típicamente en tres fases: 1. Fase aguda: ocurre tras la infección, cuando el virus no para de producir viriones→ viremia en sangre alta y el sistema inmune se llega a recuperar. Suele ser asintomática, y como mucho se manifiesta como fiebre que se confunde como catarro o gripe 2. Fase asintomática o de latencia clínica: es el desarrollo del SIDA. Si contamos el número de virus y linfocitos, después de la primera infección (se confunde con gripe fuerte o anginas) y luego hay una bajada de leucocitos→ latencia clínica. El sistema inmune empieza a fallar ya que hay un gran aumento en el número de virus 3. Fase de SIDA: se produce la destrucción del sistema inmune y aparecen diversas infecciones y enfermedades PATOGENIA Infecciones oportunistas: Virus: citomegalovirus, virus varicela-zóster, herpes simple, HHV-8, papilomavirus… Hongos: Candida albicans, Aspergillus, Pneumocystis carinii, … Parásitos: Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum, … Bacterias: Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella, Campylobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, … Secuencias neurológicas: se dan debido al paso del virus a través de la barrera hematoencefálica Demencia Disminución de la memoria Disfunción motriz Mielopatía Encefalopatía grave Temblores VÍAS DE TRANSMISIÓN Se contagia principalmente por contacto sexual, siendo una de las peores ETS asociadas a grupos de riesgo→ control de los virus en la población controlando los grupos de riesgo. También se pueden transmitir por transfusiones de sangre, vía parenteral por transmisiones de sangre al compartir jeringuillas, por transmisión vertical (de madre a hijo, durante el embarazo y lactancia), a través de heridas que entran en contacto con la sangre de una persona infectada, mediante la donación de semen y por trasplante de órganos. TRATAMIENTO HIV Se basan en: Inhibidores de la transcriptasa inversa: Análogos de nucleósidos [Azidotimidina, Lamivudina, Abacavir + Tenofovir; Tenofovir + Emtricitabina (“Truvada”)], No análogos de nucleósidos (Neviparina, Efavirenz, Etravirina), … Inhibidores de la proteasa: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Amprenavir, Tipranavir, Darunavir… Inhibidores de la integrasa: Raltegravir  Inhibidores de fusión: Enfuvirtida Antagonistas de CCR-5: Maraviroc En el Centro Nacional de Microbiología se está trabajando actualmente dos estrategias: Shock and kill: en condiciones controladas se estimula al paciente para que empiece a generar todos los virus, se controla la viremia hasta que los linfocitos infectados han desaparecido, y así cuando se generan los nuevos están limpios→ se mata los viriones que se crean Block and lock: se pretende bloquear la región TAT (región reguladora de la expresión génica) para no producir los viriones→ el genoma del virus en linfocitos está bloqueado, por lo que los linfocitos mantienen su función normal Actualmente el foco está en la prevención del HIV porque no existen vacunas debido a su gran versatilidad antigénica. Se está tratando de abordar proyectos de desarrollo basados en la expresión de la glicoproteína de superficie del VIH (gpl60) en vectores virales como el Canarypox y en la inyección directa en pacientes de esta glicoproteína o partes de ella. A pesar de ello se está trabajando en vacunas de DNA, peptídicas…  15- VIRUS VEGETALES Y DE INSECTOS INFECCIÓN Y TRANSMISIÓN DE VIRUS VEGETALES La mayoría de los virus son desnudos y helicoidales. Son virus que no tienen receptores→no hay enzima o mecanismo que sea capaz de degradar la pared celular, por lo que la infección y transcripción es distinta que en animales. Solo infectan a través de un vector o por una erosión de la planta: A través de la semilla, en las capas germinales. Solo se produce en cosechas Propagación vegetativa (injerto), a través del hombre Transmisión mecánica: se puede producir en cualquier zona dañada de un vegetal porque las partículas virales están en el aire, suelo… y se introducen en el organismo→ ya tiene que estar la pared celular rota A través de vectores o Bacterias (A. tumefaciens, Plásmido Ti…), hongos, nematodos o Artrópodos: principalmente insectos, arácnidos. Los insectos pueden transmitir la infección vírica de varias formas: ▪ Portadores de partículas víricas: como si fuera transmisión mecánica. El virus está en la superficie del insecto ▪ Portadores activos: el vector idóneo son los insectos que succionan la savia de las plantas o que se alimentan de esos tejidos Infección no propagativa: el insecto lleva el aparato bucal infectado (debido a la savia infectada), por lo que la siguiente planta se infecta. Cuando pasa a la tercera planta, ya lo tiene “limpio” de haber pasado por la segunda, por lo que no infecta Infección propagativa: se da por virus que son capaces de multiplicarse tanto en la planta como en el insecto vector, por lo que continuamente está infectando otras plantas→ amplificador Virus del mosaico: Mosaico del Tabaco (MTV): simetría helicoidal (18nm de diámetro y 300nm longitud); genoma de RNA de cadena simple y polaridad positiva. Muchos virus se distribuyen por la planta mediante el sistema vascular. En tejidos no vasculares se distribuyen célula a célula a través de plasmodesmos. Los virus llevan proteínas de movimiento, cuya única función es ayudar al genoma que se está reconociendo en una célula al pasar a otra. Hay dos tipos de proteínas de movimiento: MTV (denominada 30K) y CPMV (denominada 58/48K). VIRUS MULTIPARTICULADOS (MULTIPARTITE VIRUSES) Solo se da en virus vegetales. Son virus con el genoma fragmentado y cada uno de esos fragmentos está encapsidado en una partícula independiente. Es más eficiente: más seguridad de que lo que se copia se copia bien. En cambio, una desventaja es que para que se dé la infección tienen que llegar 3 partículas a la vez a la misma célula→ tiene que llegar todo el genoma. Ejemplos: Begomovirus (Geminiviridae) ssDNA: biparticulados y las dos partículas están unidas Comovirus: ssRNA, biparticulados Partitiviridae: dsRNA, biparticulados Bromoviridae: triparticulados Esta estrategia se mantiene debido al tipo de transmisión: cuando un insecto llega a una planta, está infectado con muchos fragmentos, por lo que es más probable que coincidan los genomas y se produzca la infección. VIRUS DE INSECTOS Al menos 7 familias virales infectan a los insectos y los utilizan como hospedadores primarios: Baculoviridae (helicoidales; DNAdc; envoltura) Iridoviridae (icosaédricos; DNAdc). Los Iridovirus Son los responsables de las enfermedades iridiscentes en Tipúridos (moscones), mosquitos y de algunos escarabajos. (Larvas con coloración iridiscente por la presencia de viriones cristalizados) Reoviridae (Icosaédricos; RNAdc; envoltura) Reoviridae, Picornaviridae Parvoviridae Rhabdoviridae VIRUS DE INSECTOS COMO AGENTES DE CONTROL DE PLAGAS Es una estrategia para eliminar insecticidas químicos de las cosechas. Se usan insecticidas biológicos→ virus. Son importantes porque: Son baratos (se cultivan en larvas de insectos, hasta 1010 de partículas víricas por larva) Solo tienen como hospedador los insectos→ seguro Se forman en cuerpos de inclusión  16- PARTÍCULAS SUBVÍRICAS: VIROIDES, SATÉLITES Y PRIONES VIROIDES Los viroides son agentes infecciosos compuestos exclusivamente por RNA que no codifica para absolutamente nada. Están constituidos por una cadena de RNA de cadena sencilla circular, compuesta por 240 a 350 nucleótidos. Descubiertos por T.O. Diener en los años 70. Son considerados patógenos vegetales, y causan grandes pérdidas de cosechas. Tubérculo filiforme de la patata Exocortis de los cítricos Enanismo del crisantemo Cadang-Cadang del cacahuete Agente Delta? → hay ciertos elementos genéticos que son parásitos de nuestros virus, pero que no codifican para nada; aunque no se consideran viroides Realmente se asemeja a un ácido nucleico de doble cadena porque tiene muchas zonas homologas y se producen apareamientos en la cadena. Estas horquillas se consideran factores de patogenicidad ya que impide que sean degradados por las RNAsas. Entran como cualquier otro virus de vegetales: mecánicos, polen… Los replican la RNA polimerasa II, círculo rodante. No se conoce su patogenia, solamente es que se acumulan, por ejemplo, en los nucleolos (200-10000 copias). No afectan a la síntesis, expresión génica, ni ningún proceso de la planta. Origen: intrones escapados o reminiscencia del “mundo RNA”. SATÉLITES Los satélites son: partículas subvíricas que tampoco encajan en el resto de las definiciones. Se refieren a ciertos agentes que no son capaces de replicarse por sí mismo si no que necesitan la acción de otro virus, llamado virus Helper Hay dos tipos: Virus satélite: “codifican las proteínas de su cápside” Ácidos nucleicos satélites: “no codifican las proteínas de su cápside” o DNA satélite o RNA cd satélite o RNA cs satélite = virusoides ▪ Velvet Tobacco Mottle (VTMoV) ▪ Lucerne Transient Streak (LTSV) ▪ Subterranean Clover Mottle (SCMoV) Se consideraban antes parásitos, que aprovechan el ciclo de replicación de un virus, pero no hay parasitismo, sino que al parecer el mosaico del tabaco tiene un virus satélite. Este virus se replica mejor cuando está el virus satélite que sin el virus satélite. PRIONES Los priones son agentes infectivos compuestos por proteínas y no presentan ácidos nucleicos asociados (aparentemente). Hipótesis sobre la naturaleza de los Priones: 1. Hipótesis viral: virus lentos no convencionales (años 70). Enfermedades neurodegenerativas como las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET): “virus lentos” 2. Teoría de la traducción inversa. Traducción inversa de la proteína priónica por una “traductasa inversa”→ rechazada de inmediato, puesto que el código genético es degenerado 3. Teoría de las partículas infecciosas o Teoría de los Priones de Stanley Prusiner: “La proteína priónica PrP (y el gen que la codifica, prp), están presentes en las células nerviosas normales” Se estudió mediante el Scrapie (prurito lumbar) donde había dos tipos: o En animales sanos, el gen Prnp→ PrPc normal. Tenía estructura de alfa-hélice o En animales enfermos, PrP anormal denominada PrPSc (por scrapie). Poseen estructura de beta-lámina La principal diferencia entre la proteína normal y la maligna radica en su estructura terciaria→ una proteína Prp anormal es capaz de ocasionar cambios conformacionales en la proteína sana para convertirla en maligna. Además es capaz de activar la expresión génica del Prp. El cambio conformacional en Prp, al acumularse en vesículas se forman agregados de Prp malignos y van a acumularse y a formarse cristales de PrPSc (placas amiloides). El efecto patogénico de los priones en principio es mecánico. Da lugar al principal síntoma que es la espongiasis→ vacuolización en el tejido cerebral 4. Teoría de las moléculas mixtas o teoría del Holoprión. (Weissmann en 1991) o Apoprión o PrPSc capaz de causar la enfermedad incluso en ausencia de ácidos nucleicos o Coprión o porción de DNA o RNA que contendría la propiedades fenotípicas del apoprión Y ambos formarían el Holoprión. 5. Hipótesis vírica. (Laura Manueladis en 1995). Los Priones son virus: presencia de cepas, crecimiento exponencial, etc. Los síntomas característicos de las encefalopatías espongiformes transmisibles son: Demencia progresiva Descoordinación Ataxia cerebral Parálisis Características patológicas (diagnóstico histológico): Espongiosis Astrogliosis Pérdida de neuronas: tiene lugar por la muerte celular por apoptosis Placas amiloides: (depósitos de PrPsc) Transmisión de las enfermedades priónicas: Esporádica o dispersa: mutación del gen que codifica la PrP Hereditarias o familiares (transmisión vertical) Por infección (transmisión horizontal) o Casos iatrogénicos: la vía de infección son los medicamentos, instrumental médico o el tratamiento clínico o Casos no iatrogénicos: la vía suele ser por ingestión de alimentos contaminados Enfermedades transmitidas por priones: En animales: o Encefalopatía espongiforme bovina (BSE), descrita en 1995 en UK. Infección horizontal no iatrogénica (piensos). Enfermedad neurodegenerativa: afecta al cerebro y médula espinal→ pérdida de peso, temblores, pérdida de equilibrio. A nivel histológico: “cerebro en forma de esponja” o Scrapie o Prurito Lumbar de las ovejas: es una enfermedad de transmisión hereditaria u horizontal no iatrogénica. Síntomas: ▪ Cambio en el comportamiento ▪ Prurito en la zona lumbar ▪ Posteriormente aparece la pérdida de coordinación ▪ Temblores, chasqueo de dientes y convulsiones o Encefalopatía espongiforme felina: similar a la BSE En humanos: o Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CDJ): La forma de infección es variada: ▪ Esporádica: el 85% de los casos ▪ Hereditaria: 10% ▪ Iatrogénica y no iatrogénica: el resto (5%) o Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCDJ): el prion de la BSE afecta también a humanos y es transmitida por alimentos o Síndrome Gerstmann-Straussler-Scheiner (GSS): la via de transmission es exclusivamente hereditaria→ mutación en un codón que codifica para Leucina que se cambia por otro que codifica para Prolina o Insomnio Familiar Fatal (1986): enfermedad hereditaria Síntomas: ▪ Insomnio progresivo ▪ Pérdida de atención y memoria ▪ Hipertermia ▪ Continua sensación de confusión ▪ Demencia progresiva  o Kuru (Zigas y Gajdusek, 1957): esta enfermedad priónica se da en valles adyacentes en el interior de Nueva Guinea, y afectaba fundamentalmente a mujeres y niños de la tribu Fore. Es una enfermedad infecciosa asociada al canibalismo. Transmisión horizontal no iatrogénica Control de las enfermedades priónicas de transmisión horizontal: Detección y eliminación de todos los animales infectados Eliminación de los materiales especificados de riesgo (MER) Prohibición total de la utilización de harinas de origen animal elaborados en la alimentación de rumiantes