Metabolismo de pirimidinas.pptx

Metabolismo de pirimidinas Dra. Vanessa Iglesias C I – 2024 Bioquímica medica II VALOR DEL MES: HUMILDAD ucleósidos y Nucleótidos Nucleósidos Ribosa + base nitrogenada = Ribonucleósido 2-dexosirribosa + base nitrogenada = Desoxirribonucleósidos Ribonucleósido: adenosina, guanosina, citidina y uridin...

Metabolismo de pirimidinas Dra. Vanessa Iglesias C I – 2024 Bioquímica medica II VALOR DEL MES: HUMILDAD ucleósidos y Nucleótidos Nucleósidos Ribosa + base nitrogenada = Ribonucleósido 2-dexosirribosa + base nitrogenada = Desoxirribonucleósidos Ribonucleósido: adenosina, guanosina, citidina y uridina Desoxirribonucleósi dos: dexosiadenosina, dexosiguanosina, dexosicitidina y dexosiuridina Nucleósidos Nucleótidos La adición de uno o más grupos fosfato a un nucleósido produce un nucleótido. Funciones de los nucleótidos Precursores de ácidos nucleicos Nucleótidos no nucleicos Coenzimas Mensajeros químicos Aplicaciones medicas Digestión y absorción No son componentes esenciales de la dieta. Degradados en el intestino delgado Son degradados hasta sus componentes más simples La mayor parte es degradado y expulsado del cuerpo Como ácido úrico por la xantina oxidasa intestinal. Digestión y absorción Enzimas encargadas de la digestión: Las ribonucleasas y desoxirribonuleasas. Fosfodiesterasas Nucleotidasas Nucleosidasas Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina Las purinas y pirimidinas son heterociclos que contienen nitrógeno. Note que la molécula de pirimidina de menor tamaño tiene el nombre más largo, y que la molécula de purina de mayor tamaño tiene el nombre más corto. La naturaleza planar de las purinas y las pirimidinas facilita su asociación estrecha, o “apilamiento”, que estabiliza el ADN bicatenario. Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina Síntesis de NOVO La enzima Carbamoil fosfato sintasa II citosólica es la enzima clave de la vía. El PRPP participa tardíamente en la reacción. El anillo de pirimidina se sintetiza antes de unirse a la ribosa 5-P, que es donado por PRPP. Las fuentes de los átomos de anillo de pirimidina son la glutamina, el CO2 y el aspartato. Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina ntesis de carbamoil-fosfato La etapa regulada de la vía A partir de glutamina y del HCO3 Inhibida por el UTP, producto final de la vía. Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina ntesis de carbamoil-fosfato La CPSII es inhibida por el trifosfato de uridina, el producto final de esta vía, que puede convertirse en los otros nucleótidos de pirimidina, y es activada por PRPP. El carbamoilfosfato, sintetizado por la CPS I, es también un precursor de la urea. Los defectos en la ornitina transcarbamilasa del ciclo de la urea promueven la síntesis de pirimidina a causa de una mayor disponibilidad de carbamoil-fosfato. Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina Síntesis del ácido orótico La segunda etapa en la síntesis de las pirimidinas es la formación de carbamoilaspartato, catalizada por la aspartato-transcarbamoilasa. La dihidroorotasa cierra el anillo de pirimidina. Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina El dihidroorotato resultante se oxida para producir ácido orótico (orotato). La enzima que produce el orotato, la dihidroorotato deshidrogenasa, es una flavoproteína asociada con la membrana mitocondrial externa. El resto de enzimas son citosólicas. La CPSII, aspartato transcarbamoilasa y dihrooratasa, forman un solo polipéptido conocido como CAD Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina ción de un nucleótido de pirimidina El anillo terminado de la pirimidina se convierte en el nucleótido monofosfato de orotidina (OMP). El PRPP es el dador de ribosa 5-fosfato. La enzima orotato fosforribosiltransferasa produce el OMP y libera el pirofosfato, lo que hace que la reacción irreversible. La síntesis de purinas como la de pirimidinas necesita glutamina, acido aspártico y PRPP. El OMP, el mononucleotido de pirimidina progenitor, se convierte en monofosfato de uridina (UMP) por acción de la orotidilato descarboxilasa, que elimina el grupo carboxilo. Metabolismo de pirimidinas Metabolismo de pirimidinas Metabolismo de pirimidinas Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina esis de trifosfato de citidina Un grupo amino, derivado de la amida de la glutamia, se une al carbono 4 para producir trifosfato de citidina (CTP) por la enzima CTP sintetasa. El CTP y UTP son precursores para la síntesis de ARN. Biosíntesis de nucleótidos de Pirimidina Síntesis de monofosfato de desoxitimid Esta es una reacción inusual El DHF puede reducirse a THF por la dihidrofolato reductasa. Recuperación de las Pirimidina Las pirimidinas se reutilizan en poco cantidad “las reacciones de recuperación” convierten las pirimidinas ribonucleósidos uridina y citidina, y las pirimidinas desoxirribonucleósidos timidina y desoxicitidina hacia sus nucleótidos respectivos. Una pirimidina-nucleósido fosforilasa relativamente no especifica convierte las bases pirimídicas en sus respectivos nucleósidos. Recuperación de las Pirimidina Las nucleósido-cinasas más especificas reacciona. La siguiente fosforilación se lleva acabo por cinasas mucho más especificas. La ruta es relativamente ineficiente para el rescate de las bases pirimidínicas. La pirimidina nucleósido fosforilasa puede usar todas las pirimidinas. Timina cinasa, esta fuertemente relacionada con estado proliferativo de la célula. Regulación de síntesis de NOVO El paso regulado de la síntesis es la CPSII. La cual es inhibida por el UTP y activada por el PRPP. Disminución de las concentraciones de UTP, la CPSII se activa. Es regulada por el ciclo celular. La fosforilación de la enzima en un sitio especifico por la MAP cinasa, lleva a una enzima activada más fácilmente. La fosforilación en un segundo sitio por la proteína cinasa dependiente de AMPc lleva a una enzima inhibida más fácilmente Regulación de síntesis de NOVO La carbamoil fosfato sintasa II es inhibida por UTP y nucleótido purina, pero activada por el PRPP. La aspartatotranscarbomoilasa es inhibida por CTP, pero activada por ATP. Además, las primeras 3 y las últimas dos enzimas de la vía están reguladas por represión y desrepresión coordinadas. Varios sitios de regulación cruzada caracterizan las vías que conducen a la biosíntesis de nucleótidos de purina y pirimidina. La PRPP sintasa que forma un precursor esencial para ambos procesos, es inhibida por retroacción por los nucleótidos purina y pirimidina. Catabolismo de las pirimidinas El anillo de pirimidina se abre y se degrada a productos solubles. Estas pueden ser rescatadas pero por su alta solubilidad hace sea menos importante. Son desfosforilados Los nucleósidos se escinden para producir ribosa 1-fosfato y bases libres La citosina se desamina formando uracilo convirtiéndose en CO2, NH4+ y β-alanina La timina se convierte en CO2, NH4+ y βaminoisobutirato Catabolismo de las pirimidinas Estos compuestos se excretan en la orina o se convierten en urea. Se genera poca energía en por el catabolismo de las bases nitrogenadas β-aminoisobutirato se transamina hacia metilmalonato semialdehido que forma succinil CoA. La producción excesiva de catabolitos de la pirimidina solo rara vez se relaciona con anormalidades importantes en clínica. Catabolismo de las pirimidinas Catabolismo de las pirimidinas Producción de desoxirribonucleótidos Es necesario para la síntesis de ADN Reducción de la ribosa Nucleótidos difosfato y es catalizada por ribonucleótido reductasa, requiere tiorredoxina. Los desoxirribonucleósidos difosfato pueden fosforilarse para obtener sus respectivos trifosfatos y usarse como precursores para la síntesis de ADN. Producción de desoxirribonucleótidos El ATP activa a la enzima al unirse a su sitio activo; el trifosfato de desoxiadenosina (dATP) unido a este sitio inhibe la enzima. La especificidad del sustrato es más compleja. El ATP unido al sitio del sustrato activa la reducción de pirimidinas (CDP y UDP) para formar difosfato de desoxitimidina (dTMP) y difosfato de desoxiuridina (dUDP). Producción de desoxirribonucleótidos Cuestionario 1. 2. 3. ¿Cómo están conformados los nucleósidos y los nucleótidos? Mencione y explique las funciones que tienen los nucleótidos Mencione en orden las enzimas encargadas de la digestión de los ácidos nucleicos 4. Mencione cuales son los compuestos precursores del anillo de pirimidina 5. En la vía de novo de las pirimidinas, ¿cuál es la enzima marcapaso de la vía? ¿Cuál es el sustrato, cuál es el producto y cuáles son los requerimientos? 6. ¿Cuál es el paso que forma el nucleótido de pirimidina? 7. ¿Cómo se da la síntesis de citidina? 8. ¿Cómo se da la formación de los desoxinucleótidos? 9. ¿En qué consiste el salvamento de bases de pirimidina? 10. ¿Cuáles son los productos finales y qué destino tienen los productos del catabolismo de las pirimidinas? 11. En el proceso de síntesis de desoxirribonucleótidos ¿Cuál es la enzima encargada y cómo está regulada? Bibliografía Marks Bioquímica medica básica / Mark’s Basic Medical Biochemistry. HARPER BIOQUIMICA ILUSTRADA. Bioquímica Denise R. Ferrier Gracias por su atención