Métabolisme des glucides - 2ème Année Pharmacie PDF

2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Métabolisme des glucides Dr.M. A. El Mehdaoui 1 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides...

2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Métabolisme des glucides Dr.M. A. El Mehdaoui 1 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Plan : Introduction I. Digestion et absorption des glucides II. La glycolyse (Voie d’Embden – Meyerhof) III. Les voies d’alimentation de la glycolyse IV. Cycle de Krebs (Cycle de l’acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques) V. La néoglucogenèse VI. Métabolisme du glycogène 1. Glycogénolyse 2. Glycogénogenèse VII. Voies des pentoses phosphates (Shunt des hexoses monophosphates, Voie du 6- phosphogluconate ou Voie de Dickens-Horecker). 2 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Introduction Le métabolisme comprend deux types de processus : - Le catabolisme : Dégradation et oxydation des nutriments apportés par l’alimentation ou des réserves cellulaires. Il comporte l’ensemble des voies de dégradation. - L’anabolisme : Synthèse de molécules complexes à partir des nutriments ou d’intermédiaires métaboliques. Il comporte l’ensemble des voies de synthèse. IL possède deux fonctions principales : - Production d’énergie nécessaire aux différentes fonctions vitales. - Synthèse de macromolécules (protéines, acides nucléique … etc). I. Digestion et absorption des glucides 1. Digestion des glucides : a Digestion de l’amidon et du saccharose : - L’amidon est digéré chez l’homme par les α -amylases salivaires et pancréatiques. - Cette digestion aboutit à des oligomères de glucose (dextrines) puis au maltose et à l’isomaltose. - Au niveau de la bordure en brosse des entérocytes :  Une α- glucosidase (maltase) enlève un par un les résidus de glucose des oligomères linéaires du maltose.  Un complexe saccharase- isomaltase coupe l’isomaltose mais aussi le saccharose en glucose et fructose. b Digestion du lactose : - Le lactose est hydrolysé par la lactase de la bordure en brosse des entérocytes qui est le facteur limitant. 3 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 2. Absorption des oses simples : 4 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui II. La glycolyse (Voie d’Embden – Meyerhof) 1. Définition : «La glycolyse » ou voie « d’Embden et Meyeroft » est la voie du catabolisme oxydatif, anaérobie du glucose en pyruvate avec formation d’ATP. 2. Caractéristiques :  Localisation : cytosolique  Substrat : Glucose  Etapes : la glycolyse comprend deux phases de cinq étapes chacune :  Phase de préparation ou d’investissement énergétique  Phase de remboursement ou de retour sur investissement  Enzymes : fait intervenir 10 activités enzymatiques.  Utilise le NAD + comme accepteur d’atomes d’hydrogène.  But : Production d’énergie. 3. Etapes de la glycolyse : a. Phase d’investissement énergétique :  Réaction 1 : Phosphorylation du glucose en glucose- 6- phosphate  Réaction 2 : Interconversion du glucose- 6- phosphate en fructose- 6- phosphate 5 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Réaction 3 : Phosphorylation du fructose- 6- phosphate en fructose-1,6- biphosphate  Réaction 4 : Clivage du fructose-1,6- biphosphate  Réaction 5 : Isomérisation du dihydroxyacétone-3-phosphate en glycéraldéhyde-3- phosphate 6 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui b. Phase de remboursement :  Réaction 6 : Formation du 1,3-biphosphoglycérate  Réaction 7 : Formation du 3-phosphoglycérate  Réaction 8 : Formationdu2-phosphoglycérate 7 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Réaction 9 : formation du phosphoénol- pyruvate  Réaction 10 : Formation du pyruvate 8 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 4. Bilan chimique de la glycolyse : 9 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 5. Devenir du pyruvate et du NADH, H+ :  Le pyruvate  En anaérobiose : Figures : a-Fermentation alcoolique dans les levures b-Fermentation lactique : GR et muscles  En aérobiose : le pyruvate subit une décarboxylation oxydative en acétyl- coenzyme A.  Le NADH, H+ :  En anaérobiose : dans le cytosol par fermentation alcoolique ou lactique.  En aérobiose : transféré par un système navette. Systèmes navettes : a. Navette du Glycérol- 3- Phosphate : les muscles et le cerveau. 10 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui b. Navette malate- aspartate : le cœur, le foie et les reins. 6. Bilan énergétique : 8 molécules d’ATP 7. Régulation de la glycolyse : Les sites de régulation sont les trois réactions irréversibles catalysées par:  Hexokinase  Phosphofructokinase : Site de régulation le plus important.  Pyruvate kinase : inhibée par l’acétyl-coA, ATP, citrate et alanine, activée par a. Régulaton de l’hexokinase : - L’isoenzyme musculaire est inhibée par le produit : le glucose-6P. - L’enzyme n’est pas inhibée par le produit de la réaction, mais par le fructose-6P. b. Régulation de la phosphofructokinase-1 (PFK-1) : - Enzyme allostérique tétramérique. 11 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui c. Régulation de la pyruvate-kinase : La Régulation hormonale : - L’insuline augmente la teneur en glucokinase, phosphofructokinase et en pyruvate kinase. - Le Glucagon diminue leurs activités. 12 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Les voies d’alimentation de la glycolyse 1. Métabolisme du fructose : a. Origine du fructose - Présent sous forme libre dans les fruits, le miel ; - Formé à partir de l’hydrolyse du saccharose. b. Métabolisme proprement dit : - Dans le muscle : phosphorylation par l’hexokinase en Fructose-6-phosphate. - Dans le foie : le fructose entre dans la glycolyse via la fructokinase. 13 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui c. Pathologies : Plusieurs pathologies ont été décrites en relation avec le déficit d’une des enzymes catalysant cette voie :  Déficit en fructokinase : également appelée Fructosurie.  Déficit en aldolase B : hypoglycémies sévères, vomissements. 2. Métabolisme du galactose : - Le galactose est d’abord phosphorylé par la galactokinase (ubiquitaire). 14 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui III. Cycle de Krebs (Cycle de l’acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques) 1. Définition : C’est la voie du catabolisme oxydatif aérobie du groupement acétyle sous forme active. 2. Caractéristiques :  Localisation : Matrice mitochondriale  Substrat : Acétyl- CoA avec une triple origine (Glucidique, lipidique et protéique)  8 Réactions enzymatiques successives  Coenzymes utilisés : FAD+ et NAD+  Enzymes : 8 activités enzymatiques.  But :  Production d’énergie.  Fournir des intermédiaires pour les biosynthèses. 3. Formation de l’acétyl-CoA à partir du pyruvate :  Catalysée par le complexe multienzymatique de la pyruvate déshydrogénase composé de trois enzymes (pyruvate déshydrogénase, dihydrolipoamide transacétylase et dihydrolipoamide déshydrogénase). 15 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 4. Réactions du cycle de Krebs :  Réaction 1 : Formation du citrate  Réaction 2 : Formation de l’isocitrate  Réaction 3 : Formation de l’α- cétoglutarate  Réaction 4 : Décarboxylation oxydative de l’ α- cétoglutarate en succinyl CoA 16 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Réaction 5 : Formation du Succinate  Réaction 6 : Formation du Fumarate  Réaction 7 : Hydratation du Fumarate en L-Malate  Réaction 8 : Régénération de l’oxaloacétate 17 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 5. Bilan chimique du cycle de Krebs : 6. Bilan énergétique : 12 molécules d’ATP formées lors de l’oxydation d’une molécule d’acétyl- CoA par le cycle de Krebs. 7. Régulation du cycle de Krebs :  Moyens : 4 enzymes clés 18 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Complexe pyruvate déshydrogénase :  Enzymes du cycle de Krebs : - La citrate synthase. - L’isocitrate déshydrogénase. - L’ α-cétoglutarate déshydrogénase.  Le cycle de l’acide citrique est :  Accéléré lorsque les besoins énergétiques cellulaires sont insatisfaits.  Freiné lorsque les besoins énergétiques sont satisfaits. 19 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui IV. La néoglucogenèse 1. Définition :  La néoglucogenèse consiste en la synthèse de glucose à partir de précurseurs non glucidiques. 2. Caractéristiques :  Localisation :  Foie.  Rein.  Période : - En période de jeûne et en période d’activité musculaire intense.  Précurseurs de la néoglucogenèse :  Le pyruvate et le lactate.  L’Alanine.  Le glycérol.  Les acides aminés glucoformateurs et l’acide propionique.  Réactions enzymatiques de la néoglucogenèse :  10 réactions enzymatiques dont 7 sont des réactions en sens inverse des réactions de la glycolyse catalysées par les mêmes enzymes et les 3 réactions restantes sont totalement irréversibles et effectuées par des enzymes différentes  Certaines réactions du cycle de Krebs. 20 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 3. Néoglucogenèse à partir du pyruvate : Réaction 1 : Contournement par conversion du pyruvate en phosphoénolpyruvate - Réaction 1.a : Carboxylation du pyruvate en oxaloacétate : - Réaction 1.b : Réduction de l’oxaloacétate en malate : - Réaction 1.c : Oxydation du malate en oxaloacétate : - Réaction 1.d : Décarboxylation phosphorylante de l’oxaloacétate : 21 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Réaction 2 : Contournement par conversion du fructose-1,6-bisphosphate en fructose-6P Réaction 3 : Contournement de la troisième étape : action de la glucose-6 phosphatase 22 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 4. Bilan chimique : 5. Bilan énergétique : 6 molécules d’ATP consommées. 6. Néoglucogenèse à partir des autres molécules glucoformatrices :  A partir du lactate :  A partir des acides aminés glucoformateurs :  A partir du glycérol : 23 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 7. Régulation de la néoglucogenèse : 7.1. Régulation allostérique : Pyruvate déshydrogénase Pyruvate carboxylase Inhibée par l’acétyl-CoA, le NADH, H+ et Activée par l’acétyl-CoA, le NADH, l’ATP H+ et l’ATP PFK1 Fructose 1,6 biphosphatase Inhibée par le citrate et l’ATP Inhibée par le fructose 2,6 Biphosphate Activée par le fructose 2,6 Biphosphate Activée par le citrate et l’ATP 7.2. Régulation hormonale :  L’insuline stimule la glycolyse et inhibe la néoglucogenèse.  Le glucagon stimule la néoglucogenèse et inhibe la glycolyse. 24 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui V. Métabolisme du glycogène 1. Définition : Le métabolisme du glycogène a lieu au niveau musculaire et hépatique. Il comprend :  Le catabolisme en glucose, c’est la glycogénolyse.  La synthèse à partir de glucose : la glycogénogenèse. 2. Caractéristiques :  Localisation :  Dans le foie : - En période postprandiale : Le glucose est mis en réserve sous forme de glycogène. - En période de jeûne : Le glycogène est dégradé en glucose qui est exporté vers les tissus consommateurs.  Dans les muscles : - Au repos : Le glucose est stocké sous forme de glycogène. - En période d’activité musculaire : La glycogénolyse libère du glucose qui est utilisé sur place comme substrat énergétique. V.1. Glycogénolyse :  Définition : - C`est la dégradation du glycogène par phosphorolyse. 25 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Réactions : Réaction 1 : Phosphorolyse de la liaison (α 1 -> 4) à partir de l’extrémité non réductrice. - Catalysée par la glycogène phosphorylase. - Nécessité de phosphate de L-pyridoxal. - Limitante. Réaction 2 : Transfert d’un groupement trisaccharidique de la chaine latérale sur l’extrémité la plus proche et hydrolyse de la liaisonα (1 -> 6) - Catalysée par l’enzyme débranchant en deux étapes successives grâce à deux activités enzymatiques. Remarque : Dans les muscles, la molécule de glucose libérée par l’enzyme débranchant est phosphorylé en glucose-6-phosphate par l’hexokinase. Réaction 3 : Reprise de la phosphorolyse - Catalysée par la glycogène phosphorylase. 26 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Réaction 4 : Isomérisation du glucose-1- phosphate en glucose -6 -phosphate. - Catalysée par la phosphoglucomutase. Réaction 5 : Hydrolyse du glucose -6 –phosphate en glucose. - Catalysée par la glucose-6-phosphatase. Remarque : Dégradation lysosomale du glycogène par une α (1 - 4) glucosidase lysosomale  Bilan énergétique de la glycogénolyse : - La glycogénolyse ne consomme pas d’énergie. V.2. La glycogénogenèse :  Définition : - Polymérisation de molécules de glucose (Synthèse des chaînes linéaires puis mise en place des branchements). - Les enzymes sont cytosoliques.  Réactions : Réaction 1 : Phosphorylation du glucose en glucose -6- phosphate 27 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Réaction 2 : Isomérisation du glucose-6-phosphate en glucose-1-phosphate Réaction 3 : Activation du glucose sous forme d’UDP- Glucose. Réaction 4 : Synthèse des chaines linéaires α (1->4) 28 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Réaction 5 : Mise en place des branchements α (1 -> 6)  Bilan énergétique : consommation de 2 molécules d’ATP V.3. Régulation du métabolisme du glycogène : La régulation met en jeu des mécanismes allostériques et des modifications covalentes sous contrôle hormonal. 29 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui VI. Voies des pentoses phosphates, Shunt des hexoses monophosphates, voie du 6- phosphogluconate, ou Voie de Dickens-Horecker. 1. Définition : C’est une voie du métabolisme énergétique, Elle permet la production du NADPH, H+ et des pentoses. 2. Caractéristiques :  Rôles : - Production de NADPH, H+ nécessaire à :  Des réactions de synthèse réductrices.  Réduction du glutathion dans l’érythrocyte. - Production de :  Ribose-5-phosphate.  Erythrose-4-phosphate.  Localisation : - La voie des pentoses phosphates est ubiquitaire, mais a lieu surtout dans le foie, Le tissu adipeux, les glandes mammaires, les tissus stéroïdogènes et les hématies. - Elle se déroule dans le cytosol. -  Phases de la voie des pentoses phosphates : - La voie des pentoses phosphates peut être décomposée en 3 phases :  Phase oxydative : irréversible  Phase d’isomérisation des pentoses : réversible.  Phase non oxydative : réversible. Vue d’ensemble de la voie des pentoses phosphates. 30 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 3. Réactions de la voie des pentoses phosphates :  Phase oxydative :  Phase d’isomérisation des pentoses : 31 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Phase non oxydative : comporte 3 réactions 32 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui Caractéristiques : - Fait intervenir deux enzymes :  La transcétolase  La transaldolase 4. Fonctionnement de la voie des pentoses phosphates : Trois situations (modes) cellulaires différentes sont possibles :  Situation 1 : - Les besoins en ribose-5-phosphate sont supérieurs aux besoins en NADPH, H+ - ex : les cellules à multiplication rapide. - La phase non oxydative (avec la phase d’isomérisation) est renversée. Situation 1 de la voie des pentoses phosphates. 33 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui  Situation 2 : - Les besoins en ribose-5-phosphate et NADPH, H+ sont équilibrés. Situation 2 de la voie des pentoses phosphates.  Situation 3 : - Les besoins en NADPH, H+ sont supérieurs aux besoins en ribose-5- phosphate. - Les deux phases sont menées à terme. Situation 3 de la voie des pentoses phosphates. 34 2ème Année Pharmacie Métabolisme des glucides Dr. M. A. El Mehdaoui 5. Pathologie :  Déficit en G6PD et anémie hémolytique : Le glutathion réduit par NADPH, H+ protège le globule rouge des dommages causés par des molécules oxydantes. - Action du glutathion : élimination des radicaux libres. Voie des pentoses phosphates et réduction du glutathion - Déficit en G6PD : diminution du pool globulaire du glutathion réduit => Anémie hémolytique déclenchée par les infections ou l’ingestion d’aliments comme les fèves ou de médicaments (cf. tableau) oxydants. C’est une maladie dont la transmission est récessive liée à X 35