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MENOPAUSIA INTRODUCCION por Wilbush en 1816 en Francia (ménespausie) y 5 años des- pués se le cambió el nombre por ménopause (pausa o...

MENOPAUSIA INTRODUCCION por Wilbush en 1816 en Francia (ménespausie) y 5 años des- pués se le cambió el nombre por ménopause (pausa o inte- Hasta tiempos recientes, la poblacién humana estaba com- rrupción de la menstruación) al momento del cese menstrual puesta en su mayoría por personas jóvenes, debido a una elevada natalidad y alta mortalidad, originada en epidemias y pandemias que azotaban a los pueblos. Hacia mediados del siglo xx cambió El camino hacia el uso de hormonas lo abrió en 1889 Charles esta situación gracias al uso de quimioterápicos, antibióticos, E. Brown-Séquard, cuando informó los efectos rejuvenecedores vacunas, jabón, cloacas y atención en obstetricia, que disminuyó logrados con inyecciones de extracto testicular y propuso el uso la muerte materna y neonatal. Como consecuencia de ello, en de extracto de ovario en mujeres. las últimas décadas se observó una tendencia al envejecimiento poblacional, resultado de una prolongación de la vida y una La menopausia como fenómeno masivo es propio del siglo Xx; en 1903, Fraenkel publicó su trabajo Tratamiento en la reducción de la natalidad con el advenimiento de los métodos perimenopausia con extracto de ovario. anticonceptivos. En 1923, Allen y Doisy descubrieron los estrógenos (E) en el Las primeras menciones sobre la mujer en la posmenopau- líquido folicular ovárico. Al poco tiempo se aislaron las diversas sia (PM) se hallan en los papiros egipcios, en los que aparecen hormonas ováricas y en 1935 comenzaron los ensayos clínicos en las mujeres menopáusicas como blancas, en contraposición a Alemania y Estados Unidos. En el mismo año, en Gran Bretaña, las rojas que eran las que menstruaban. Plinio y otros escritores se sintetizó el estilbestrol. romanos, desde épocas remotas, ya hablaban de la cesación de No obstante, a partir de 1930 con la síntesis de las hormonas, los ciclos que ocurría alrededor de los 50 años. Hipócrates es- comenzaron los ensayos terapéuticos referentes al climaterio, y cribía sobre el cese de las menstruaciones, así como Aristóteles, a fines de la década de los años 40, aparecen varios estudios de en el año 322 a.C., describió en su Historia Animalium, que la la menopausia y su importancia para la salud de las mujeres y menstruación cesa alrededor de los 50 años. el efecto provechoso de la terapia hormonal (TH). En el siglo xvii, como la expectativa de vida no superaba los En la década de los años 60 comenzó la era de la terapia hor- 30 años, solo el 28% de las mujeres alcanzaban su menopausia y monal de reemplazo (THR). El ginecólogo neoyorkino Robert la sobrevida más allá de los 75 años no superaba el 5%. A. Wilson realizó una prédica dirigida a las mujeres, tan eficaz, que originó una de las más grandes revoluciones terapéutico- El término menopausia fue introducido por De Gardanne, en sociológicas de la historia de la THR. — 1821, en su libro De la menopause ou de láge critique des fem- Debido ala falta de uniformidad en la terminología descriptiva mes. Identificó por primera vez en forma científica el término aplicada al cese de la menstruación y los eventos relacionados “menopausia; de acuerdo con una revisión histórica realizada con ella, se retrasó el progreso científico y llevó a confusiones booksmedicos.org  122 PARTE ll | LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER y errores terapéuticos. Pero en la actualidad, cuando existen relación E/E, = 1:20 1:3. 470 millones de mujeres mayores de 50 años y, en países de- Todo esto se encuentra enmarcado dentro de un gran perío- sarrollados, el 95% de las mujeres alcanza la menopausia y el do en la vida de la mujer conocido como climaterio, término 50% supera los 75 años, los ginecólogos no solo deben tratar griego que hace referencia a “escalón” o transición entre la vida los síntomas ocasionados por la menopausia, sino prevenir el reproductiva y la no reproductiva, que se expresa a nivel gonadal envejecimiento urogenital, las enfermedades cardiovasculares por la disminución de la actividad ovárica, en lo biológico por (ECV), postergar la osteoporosis (OP) y mantener en plenitud disminución de la fertilidad y a nivel clínico, por alteraciones del las funciones cognitivas, es decir, ampliar la visión y abarcar a ciclo menstrual y otros síntomas. la mujer en su totalidad, desde lo biopsicosocial, y optimizar su El climaterio puede empezar 8 a 10 años antes de la menopau- calidad de vida, considerando que cada país, cada cultura, tiene sia, cuando comienzan alteraciones en los ciclos ovulatorios, y su visión sobre esta etapa. termina muchos años después, cuando se completan las mani- festaciones de atrofia (fig. 8-1). Según los estudios The Study of Women Health Across the DESARROLLO Nation (SWAN) y Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW), estos períodos se clasifican de la siguiente manera: La palabra menopausia viene del griego meno (mes) y pau- sis (cesación); esto es lo que ocurre naturalmente en la mujer Premenopausia: presencia de ciclos menstruales regulares. cuando se produce la pérdida de la actividad folicular ovárica. Transición menopáusica temprana: incremento de irregula- ridad en los ciclos mayor de 7 días (considerando como ciclo estándar 21-35 días). El diagnóstico se hace retrospectivo a un año y se exterioriza * Transición menopáusica tardía: 3 a 11 meses de amenorrea. Posmenopausia: luego de 12 meses de amenorrea. por una amenorrea fisiológica; pero también puede ser inducida por ablación quirúrgica de los ovarios o su lesión irreversible por radioterapia o quimioterapia. La edad promedio de aparición es La mayoría de las mujeres entre 20 y 40 años tienen ciclos de 24 a 30 días; solo el 20% experimenta ciclos irregulares. Luego alrededor de 50 años; en Latinoamérica, basado en un estudio de los 40 años comienzan a incrementarse la longitud de los de la REDLINC (Red Latinoamericana de Investigadores en Cli- ciclos menstruales, determinados por mayor duración de la materio), en el que participaron 17.150 mujeres de 49 centros de fase folicular (FF) y el advenimiento de los ciclos anovulatorios, 15 paises, dio como resultado una edad promedio de 48,7 + 1,7 hechos observables entre 2 y 8 años previos a la menopausia, años (40-59 años). Pero se sabe que hay factores predisponentes cuyo principal marcador es la FSH, con niveles normales de que hacen que aparezca de manera más temprana, como son el hormona luteinizante (LH) y ligera elevación en los niveles vivir a grandes alturas, el consumo de cigarrillo, el antecedente de E,. Este es el tiempo ideal para evaluar los riesgos en salud de de cirugías ginecológicas, la exposición a tóxicos, la irradiación pelviana, la nuliparidad y el bajo nivel socioeconómico. las mujeres e iniciar medidas preventivas. Se considera precoz cuando la última menstruación ocurre FISIOPATOLOGÍA antes de los 40 años, temprana cuando se presenta antes de los 45 años y tardía, luego de los 55 años. Varias fueron las teorías sobre los mecanismos que desencade- Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el término nan la involución climatérica. En apoyo a la teoría hipotálamo- perimenopausia incluye el período previo a la menopausia, hipofisaria se encuentran autores que sugieren una reducción de cuando ocurren acontecimientos clínicos, biológicos, psicoló- la sensibilidad en el hipotálamo y la hipófisis de los mecanismos gicos y endocrinológicos de acercamiento a su comienzo, con de retroalimentación (feedback) negativos que ejerce el ovario, una duración estimada de 5 años. La OMS también utiliza el con mayor producción de GnRH, que actúa sobre la hipófisis, término transición hacia la menopausia, para designar el pe- incrementando casi selectivamente la FSH. Otros postulan una ríodo de la perimenopausia previo a la última menstruación reducción progresiva de la sensibilidad del sistema neuroendo- crino a la inhibina. La premenopausia comienza hasta 10 años antes de la meno- La teoría más aceptada en la actualidad es la gonadal, es de- pausia; en ella la masa folicular tiene una sensibilidad disminuida cir, que la declinación endocrina del climaterio se inicia en el a las gonadotrofinas (GT), a la hormona foliculoestimulante ovario, por una depleción folicular continua que se acelera en (FSH), con ciclos anovulatorios o con acortamiento de la fase la perimenopausia y es el cambio objetivo histológico que ex- folicular (FF), con niveles bajos de estradiol (E,) (50-120 pg) y plica la drástica reducción estrogénica de la PM. altos de FSH al comienzo de la FF. El estrógeno (E) predomi- nante es el E,. La posmenopausia comprende el tiempo siguiente al último La depleción folicular comienza en la vida intrauterina cuan- período menstrual, sin tener en cuenta si la menopausia fue do a las 22 semanas se alcanza el número máximo de ovocitos inducida o espontánea. El E predominante es la estrona (E). La primarios, que es de 6.800.000; en la menarca la mujer tiene booksmedicos.org  CAPÍTULOS | MENOPAUSIA 123 Menopausia Climaterio Posmenopausia 1 1 50 51 FIG. 8-1. Fases y eventos del climaterio. aproximadamente 360.000 ovocitos y cuando se aproxima a la por LH utilizan un sustrato de colesterol para sintetizar andró- perimenopausia solo cuenta con algunos cientos de ovocitos genos (A), pero no sintetizan la enzima necesaria para ello que primarios. es la citocromo P450 17a—hidroxilasa y dependen de las células En los últimos años, otro factor gonadal surge como vedette de la granulosa. Estas, cebadas por FSH, convierten estos A en en el inicio del envejecimiento gonadal: es la inhibina, hormona E mediados por la aromatasa, pero ,como no sintetizan esta proteica sintetizada por el ovario, cuya secreción es indepen- enzima, dependen de la célula de la teca para la aromatización diente y no esta regulada por el E; al disminuir su producción de androstenediona y testosterona a E, y E, (fig. 8-2). en esta etapa, libera la secreción de FSH, que es el marcador de Esta interdependencia marca una relación simbiótica que la perimenopausia. tiene lugar en el interior del folículo ovárico. Las células granu- losas sostienen e influencian el metabolismo, el crecimiento, el desarrollo (arresto meiótico) y la maduración del ovocito, ENDOCRINOLOGÍA y este influencia la diferenciación, proliferación y expansión de las células de la granulosa. Además, una serie de factores La perimenopausia es un disturbio endocrino de consumo reguladores intrafoliculares modulan el control de esta vía este- de ovocitos de naturaleza genética, que se caracteriza por la roidogénica bicelular. Se trata de las hormonas peptídicas: factor deficiencia funcional ovárica, que se manifiesta en todas las de crecimiento símil-insulina (IGF1-IGF2), insulina, factor de mujeres por agotamiento folicular. crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transfor- mante (TGF-a y TGF-B), inhibinas (A y B), activinas, factor de crecimiento básico de fibroblastos (FGF), interleucinas-1 (IL1), Más de 10 años antes de la menopausia, el ovario comienza factor de necrosis tumoral (TNF-a) y factor de crecimiento a experimentar cambios celulares que llevan a la alteración endotelial vascular (VEGF). de la proliferación, apoptosis, esteroidogénesis y síntesis de En las mujeres mayores de 35 años (involucrando factores glucoproteínas. genéticos, hereditarios y ambientales) se produce una disminu- El concepto de envejecimiento folicular es muy importante ción del número de folículos en fase de desarrollo, con deterioro para entender la perimenopausia; esta falla folicular aparece en de las células de la granulosa y una disminución cuantitativa, mujeres en la segunda mitad de la década de los 30 y pudo ser menor proliferación y aumento en su velocidad de apoptosis. estudiada gracias a la disponibilidad de células foliculares obte- La disminución cuantitativa de las células de la granulosa trae nidas de mujeres tratadas con técnicas de reproducción asistida, aparejadas alteraciones en las señales endocrinas, paracrinas y a mediados de los años 90. En esta etapa de la vida hay una autocrinas con compromiso en la síntesis de esteroides, gluco- involución cualitativa y cuantitativa de todo el aparato folicular proteínas y factores de crecimiento, afectando la comunicación ovárico, compuesto por células somáticas, especialmente células recíproca de las células somáticas y germinales. Esto conduce de la granulosa, y por células germinales u ovocitos. a alteraciones en la maduración citoplasmática y nuclear del Los conocimientos de la fisiología de las células de la granulosa ovocito, que comienza a desarrollar anomalías a nivel del haz se centran enla teoría de las dos células y dos gonadotrofinas del de cromatina y en los microtúbulos, produciendo aneuploidías control de la esteroidogénesis. Las células de la teca estimuladas luego de la fecundación, con mayores probabilidades de abortos booksmedicos.org  124 PARTEII LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER LH Granulosa Colesterol Citocromo P450 Va haloes bm Androstenediona Estradiol Testosterona Estrona FSH Teca Aromatasa FIG. 8-2. Teorfa de las dos células. espontáneos (50% en mujeres mayores de 40 años), lo que dis- como el “marcapaso del declive de la función reproductiva de minuye la fertilidad. Diversos estudios clínicos que analizaron la mujer”. las concentraciones séricas de inhibina, mediante la prueba de citrato de clomifeno, demostraron una disminución importante de inhibina A luteínica e inhibina B en fase folicular en mujeres Cambios hormonales en la transición perimenopáusicas, asociadas a un incremento en la activina A ala menopausia (fase folicular y luteal). En la perimenopausia se produce una regresión ovárica Otro mecanismo importante en el envejecimiento folicular con disminución progresiva del número de folículos, que está dado por los trastornos en la microcirculación, mediados determina cambios clínicos y endocrinos hasta la llegada de por dos factores: el VEGF, que es una citocina angiogénica secre- la menopausia. Pero el comportamiento ovárico es anárquico, tada por las células de la granulosa y el factor relajante endotelial no solo durante la fase transicional, sino cuando ya existe un (ERE), que regula la relajación y contracción arteriolar ovárica; su disminución es uno de los eventos cruciales en el sistema vascu- cierto período de amenorrea con patrón endocrino típico de falla ovárica, es decir, gonadotrofinas altas y estrógenos bajos; lar en la perimenopausia. El ovocito carece de aporte sanguíneo es possible, pues, encontrar repuntes de actividad ovárica e directo; depende de la difusión de oxígeno desde las células de la incluso ciclos ovulatorios. granulosa a través del líquido folicular. Con el envejecimiento, al reducir el número de células de la granulosa, se torna deficiente la microcirculación por disminución de los factores arriba citados, Gonadotrofinas y los folículos se hallan en un entorno relativamente hipóxico, Diversos estudios han descrito aumentos progresivos en las que puede provocar errores en la meiosis y un incremento en gonadotrofinas y sobre todo en la FSH, sin modificaciones enla la dispersión cromosómica en ovocitos obtenidos de folículos producción hormonal ovárica, en mujeres antes de la perimeno- con menor contenido de oxígeno. pausia, y más evidente a partir de los 40 años. Es un marcador que De todo lo expuesto resulta una disminución en la síntesis de puede predecir el estado menopáusico de la mujer; el aumento es esteroides, inhibina y factores de crecimiento por el aparato foli- monotrópico y comienza cuando aún el E2 y la LH son normales. cular, que contribuyen probablemente a cambios enla integridad Es el de mayor accesibilidad y disponibilidad. La variación en los del hueso, el cerebro y otros tejidos con receptores estrogénicos, niveles de FSH coincide con el cambio clínico y biológico de esta mucho antes de la menopausia, cuando la mujer aún no cumplió etapa. Los aumentos de FSH más tempranos se detectan en la los 40 años. El ovario pasa de ser un órgano rico en folículos y fase folicular inicial y posteriormente en la fase folicular media bajo en estroma en el nacimiento, a un órgano menopáusico, o inmediatamente preovulatoria. Estos aumentos precoces de cuyo tejido predominante es el estroma corticomedular, con FSH han sido utilizados como indicadores del estatus ovárico, secreción cíclica de E y progesterona (P), menor secreción de por ejemplo en fertilidad, siendo mejores que otros parámetros inhibina por disminución del número de células de la granulosa como la edad. Los niveles de LH no se modifican mientras se y secreción aciclica de estrógenos en bajas dosis. mantienen los niveles de estrógenos y progesterona y aumentan De tal manera se llega a una falta de freno hipofisario, con au- 2a3años antes de la última menstruación. En la explicación de mento selectivo de FSH en forma temprana y, más tardíamente, estos patrones están implicados los péptidos ováricos: inhibina, elevación de los niveles de LH. Todo indica que en el inicio de activina y folistatina, que ejercen un claro control de la secreción la perimenopausia hay una disminución en la competencia de de gonadotrofinas, así como de funciones reguladoras dentro las células de la granulosa del ovario y estas son consideradas del ovario. booksmedicos.org  CAPÍTULOS | MENOPAUSIA 125 Solo se justifica medir la FSH en la falla ovárica precoz o en ni el cuerpo lúteo, secretan inhibina B. Esto explica por qué los mujeres perimenopáusicas que buscan embarazo. Con FSH niveles de inhibina B no difieren en la mujer con función lútea menorde 20 mUI/mL el embarazo aún es posible; con valores normal o anormal. Si bien en todos los folículos los niveles de entre 20-30 mUI/mL es poco probable y, si los valores de FSH inhibina B son superiores a los de inhibina A, se cree que la B superan las 30 mUI/mL, el embarazo es imposible. es biológicamente menos activa que la A. Con dos determinaciones de FSH mayores de 40 mUI/mL so- licitadas con intervalo de tres meses, se podría afirmar que la Activinas paciente se encuentra en estado menopáusico. La relación Fueron descubiertas durante la purificación de las inhibinas, LH/FSH es 1; valores de 0,7 indican que una mujer está en me- nopausia. formadas de la dimerización de dos subunidades B inhibina. Tienen funciones paracrinas en ovario y endocrinas sobre la secreción de FSH, actuando antagónicamente con la inhibina, no así el otro péptido, la folistatina, cuya función es sinérgica con las funciones de la inhibina. Inhibinas En la perimenopausia, cuando envejece el aparato folicular y Estudiadas por Sherman y Korenman en 1975, son un he- disminuyen las células de la granulosa, los niveles de la inhibina terodimero de estructura proteica que posee una subunidad caen, liberando progresivamente el mecanismo de retroalimen- a común y dos posibles subunidades B (B-A y B-B); según cuál tación de la FSH, de forma selectiva. esté presente se tratará de inhibina A o inhibina B, que muestran A favor de la responsabilidad compartida entre E,, inhibina y diferencias funcionales, estructurales y moleculares. La subuni- otros elementos ováricos en la regulación de la FSH, en el déficit dad B es miembro de una familia de factores de crecimiento, la ovárico, la reposición con E, a nivel fisiológico en la mujer meno- del factor transformante tipo B, al que es altamente homóloga, páusica no basta para llevar alas GT hasta un nivel premenopáusi- es producida por las células de la granulosa del ovario (la teca co.La inhibina es considerada como biomarcador del número y/o interna es capaz de producir ARNm para la subunidad a); calidad de los folículos ováricos. Es prácticamente indetectable en también se hallan en cerebro, células de Sertoli testiculares, la menopausia mientras los niveles de FSH continúan subiendo. El hipófisis, suprarrenal y placenta. La inhibina B es producida valor de referencia es menor de 45 pg/mL en la perimenopausia. principalmente por células granulosas de cohorte de folículos En la posmenopausia el valor es menor de 5 pg/mL. en desarrollo, aumenta en la fase folicular (FF) temprana y co- Es así como la inhibina B es el principal inhibidor de la re- rresponde a los folículos antrales en crecimiento. Es la primera gulación de FSH, y se le adjudica un papel menos activo a la que cae en la perimenopausia. La inhibina A, igual que el E,, es inhibina A. producida por el folículo dominante, aumenta al final de la FF y La disminución de los niveles de inhibina, tanto en la FF como permanece elevada en fase lutea. en fase lútea, explica los aumentos de FSH en la FF temprana Su producción es estimulada principalmente por la FSH, que, si bien son pequeños, también son importantes y causan una también por la LH y potenciada por el E, y la IGF-1. Pero la estimulación folicular con mayor número de folículos reclutados acción endocrina de este péptido es la inhibición selectiva de (y mayor depleción folicular), pero, como estos, usualmente no la FSH, estableciendo un feedback (-) de asa larga. Esta inhibición progresan a ovulatorios, por mala calidad de cohorte folicular o se realiza por dos niveles: por número inferior a la masa crítica, e involucionan. Cada uno de estos folículos reclutados produce pequeñas cantidades de * bloqueando la transcripción del ARNm de FSH E,; sumados hacen que los niveles de E, de la FF en el comienzo * dificultando la liberación de la FSH acumulada en el de la perimenopausia sean elevados. gonadotropo. En estas mujeres, con gran cantidad de folículos reclutados, aparecen múltiples y pequeños quistes foliculares, constituyendo También posee acciones paracrinas: potencia la síntesis de un cuadro de “hiperestimulación ovárica endógena”, que sería la androstenediona inducida por LH, y acciones autocrinas en la causa del llamado síndrome perimenopáusico, caracterizado por propia granulosa: disminuye la activación de la aromatasa (un tensión mamaria, edema, aumento de peso, sangrado menstrual efecto típico de la FSH). a veces prolongado, migrañas y cambios de humor. En el ciclo normal, la inhibina aumenta al final de la FF en paralelo con el E,; luego de la ovulación (de acuerdo con su origen en la granulosa) se eleva paralelo a la P. En este período Los acontecimientos más tempranos que anuncian el fallo muestra un patrón inverso a la FSH. ovárico son la disminución de la fertilidad desde los 30 años La inhibina A se incrementa en la FF tardía, haciendo un pico y los episodios vasomotores paroxísticos premenstruales, que en la mitad del ciclo correspondiendo a LH y FSH; luego cae, para ocurren a muchas mujeres luego de los 35 años. volvera subir y hacer su pico máximo enla fase lútea media y cae en la fase lútea tardía, paralelo a los patrones de E, y P. La inhibina B es secretada en altas concentraciones en la FF La población folicular ovárica en la perimenopausia va dismi- media y tardía (en el folículo antral por estimulación de FSH) nuyendo paulatinamente; en los últimos 6 meses antes de la me- para caer cuando ocurre la ovulación y mantener niveles bajos nopausia se reduce la cantidad total de E, fundamentalmente E,, durante la fase lútea, lo que sugiere que ni los folículos pequeños, debido a una marcada atresia folicular ligada a apoptosis celular, booksmedicos.org  126 PARTEIl | LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER en la cual se atribuye un papel esencial a GT, esteroides, péptidos Algunos estudios confirman que la HAM y la inhibina B y citocinas. Parece realizarse a través de la regulación de genes son marcadores de reserva ovárica y reflejan el desarrollo del “antisuicidas” (bcl-2) encargados de controlar la apoptosis. La crecimiento folicular de folículos primordiales para HAM y el deficiencia en factores de supervivencia folicular, esencialmente crecimiento de la cohorte de pequeños folículos antrales para GT, E y factores de crecimiento, o bien la sobreexpresión de inhibina B. Ambos marcadores reflejan la cantidad del pool de factores aterogénicos, como A, interleucina-6 y GnRH, podría folículos ováricos. actuar en este proceso. Es un marcador de la disfunción ovárica en mujeres con En la posmenopausia, el número de folículos es casi inde- amenorrea secundaria. La HAM es normal en la amenorrea tectable. Todo esto confirma claramente que el tamaño de la hipogonadotrófica, pero es casi indetectable en amenorreas masa folicular es un determinante del comportamiento del eje hipergonadotróficas, como falla ovárica precoz (FOP). hipotálamo -hipófiso-ovárico. El defecto también podría estar en En la poliquistosis ovárica (PCO) aumenta la producción de el funcionamiento del feedback (+) que, por perder sensibilidad, HAM como resultado de la aberrante actividad de las células no aporta un pico de LH adecuado a pesar de recibir señales de la granulosa en los ovarios poliquísticos y su medición po- esteroideas adecuadas desde el folículo, presentando ciclos dría ser usada en lugar del conteo de folículos como criterio de irregulares y/o anovulatorios. Esta anomalía en los ciclos, en diagnóstico de PCO. Con la administración de metformina en los que no se llega a la ovulación, determina que la P, la cual se mujeres con PCO se observó reducción en folículos antrales y venía produciendo en forma normal, desaparezca. HAM, sugiriendo que la medición en los niveles de HAM podría Con el objeto de mantener la homeostasis orgánica y compen- ser usada para evaluar eficacia de tratamientos. sar la reducción en la producción de esteroides por los ovarios, Los niveles de HAM se incrementan en mujeres con tumo- ocurre la activación de las fuentes alternativas de producción res de las células de la granulosa. Es un marcador específico y hormonal, que son el estroma del mismo ovario, las glándulas extremadamente sensible para el seguimiento de las mujeres suprarrenales y la grasa periférica; por conversión androgénica ooforectomizadas por estos tumores, ya que es considerable la secretan fundamentalmente E, (de menor actividad biológica) recurrencia dentro de los 10-20 años de la resección del tumor y en la mayoría de las mujeres es insuficiente. primario. Como compensación, la globulina transportadora de esteroi- Actualmente la HAM es un valioso auxiliar en la individualiza- des sexuales (SHBG) disminuye dejando más E libres. ción de los tratamientos de inducción de la ovulación. Se solicita Los cambios más significativos son la disminución temprana en pacientes con deseo reproductivo como marcador de reserva en los ciclos de los niveles séricos de inhibina y hormona antimii- ovárica y con valor pronóstico de respuesta a la estimulación lleriana (HAM), la correlación directa con los cambios morfoló- ovárica y en falla ovárica precoz. Se puede medir en cualquier gicos y el número de folículos ováricos; son un biomarcador más momento del ciclo ya que no sufre modificaciones en él. El valor sensible y temprano de fallo ovárico que el propio estradiol. normales 1,2a 2,4 ng/mL. En la perimenopausia está disminuida Mientras que en la PM los niveles de FSH son marcadamente y en la PM es menor de 0,14 ng/mL. elevados, los de E, son bajos y los de inhibina B y HAM son indetectables. En resumen, en la valoración de la reserva ovárica de una pa- ciente se debe considerar no solo la edad, que es un factor HORMONA ANTIMULLERIANA asociado a la calidad ovocitaria, sino también la cantidad de fo- Es un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento liculos remanentes y su tasa de deplecion (reserva ovárica). Para transformante beta (TGF-B), expresada en células de la granulosa ello se cuenta con marcadores indirectos: dosaje de FSH (2° al desde el nacimiento hasta la menopausia. Es secretada por folícu- 42 día del ciclo), o directos: inhibina B (2° dia del ciclo) y HAM. los primarios y preantrales e inhibe el reclutamientoy crecimiento folicular inicial de folículos estimulados por la FSH; marca no solo la cantidad sino la calidad del pool folicular ovárico. Es el mejor Las pruebas funcionales para evaluación de la reserva ovárica marcador que refleja la declinación de la edad reproductiva y resultan de utilidad limitada. Es por ello que en la práctica clínica podría ser usada en la predicción de la transición a la menopausia han sido reemplazadas por el recuento de los folículos antrales y y predecir la respuesta ovárica y el posible pronóstico de los ciclos el dosaje de la HAM, por ser un marcador reproducible, de baja de fertilización in vitro. La ooforectomía realizada en mujeres variabilidad biológica y consistente. ciclantes regulares se asocia con la desaparición de HAM sérica en 3-5 días, lo que demuestra su exclusivo origen ovárico. Andrógenos No existe un claro conocimiento de lo que ocurre con los La reducción en los niveles séricos de HAM se presenta mucho andrógenos (A), tanto en la transición como en la PM. Los © tiempo antes que los cambios en FSH e inhibina B. La HAM niveles de testosterona (T) caen, junto con los de sulfato de de- disminuye linealmente desde 10 a 5 años antes de la última hidroepiandrosterona (S-DHEA) entre los 20 y 45 años, pero la menstruación hasta niveles indetectables y puede actuar T muestra pequeños cambios en la transición a la menopausia como marcador endocrino de la depleción folicular, reflejando y el S-DHEA sigue su caída con la edad. Los A disminuyen casi mínimamente la reserva ovárica 50% entre los 40 y los 50 años, respecto de los 20 años, para luego seguir declinando levemente y en forma muy gradual. booksmedicos.org  CAPÍTULOS | MENOPAUSIA 127 En el envejecimiento, las glándulas suprarrenales producen Falla ovárica precoz menor cantidad de A, especialmente la DHEA, y se observa una reducción del 30% de la zona reticular de la glándula suprarrenal, Se considera falla ovárica precoz (FOP) la pérdida del ciclo responsable de la secreción de DHEA. Además hay un cambio menstrual antes de los 40 años. enzimático de la P45017c, que lleva a una menor biosíntesis Su incidencia es: androgénica y a una disminución de la sulfocinasa, con menor producción de S-DHEA. Se encuentran altos niveles de DHEA * 1/10 000: en mujeres menores de 20 años en neonatos; disminuye luego hasta la adrenarca, aumenta hasta * 1/1 000: en mujeres menores de 30 años los 30 años y luego declina paulatinamente, al margen del estatus * 1/100: en mujeres menores de 40 años. menopáusico. Las causas pueden ser: Estrógenos Desconocidas (75%) En la menopausia, los ovarios disminuyen la producción de Genéticas, síndrome de Turner, síndrome de Swyer, síndrome estrógenos (E) a partir de la T, aromatizándose los A supra- de insensibilidad a los andrógenos, síndrome de fragilidad X. rrenales a E en los tejidos periféricos. En la premenopausia, Enzimáticas-metabólicas: galactosemia, talasemia mayor, el principal E es el E, (95% ovárica y 5% por conversión). En hemocromatosis, diabetes (DBT). la PM, el principal E es la estrona (E,) (la relación E,/E, es 1:2 Ooforectomía bilateral. o 1:3); los ovarios segregan cantidades mínimas de E, y luego Por quimioterapia o radioterapia. de 3 años desaparece su producción pero continúa la de A (A* Autoinmunitarias: disfunción tiroidea, hipoparatiroidismo, androstenediona y T). Hay un envejecimiento del ovario, que artritis reumatoidea, púrpura trombocitopénica idiopática, pasa de un órgano rico en folículos y pobre en estroma, a ser lupus, insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa. un órgano con predominio del estroma corticomedular. A 2 años de la menopausia, los niveles de E, son 20-40 pg/mLy E, 9-15 pg/mL. La fisiopatología de la FOP puede deberse a un agotamiento Los niveles plasmáticos menores de 50 pg de E, y 20 pg de E, folicular por una acelerada velocidad de depleción folicular o a son indicativos de que la mujer está en menopausia. El grado un número inicial reducido. Los folículos residuales de una mujer de conversión a E, de los A suprarrenales aumenta en la PM, con FOP pueden responder en forma intermitente. mientras la grasa corporal desempeña un papel importante en El diagnóstico se hace con al menos dos dosajes hormonales con este mecanismo extraglandular. valores típicos de menopausia, o sea FSH mayor de 40 mUI/mL y Aunque la corteza suprarrenal es la principal fuente de E cir- E, menor de 20 pg/mL. En este caso es donde mayor valor tienen culantes, también el estroma ovárico los sigue produciendo; asi- los marcadores específicos de función ovárica: inhibina y HAM. mismo disminuye la SHBG como mecanismo de compensación El primer síntoma es la alteración del ciclo menstrual y luego los y de esta manera aumenta la cantidad de E libres circulantes. trastornos vasomotores (VM). El tratamiento más eficaz es la terapia hormonal (TH) para la pre- vención de trastornos metabólicos y osteoarticulares, ya que estas Progesterona mujeres tienen una depleción de E 10 años antes que la mayoría. En ciclos bifásicos, sus niveles son de 5 ng/mL o 2 mg de pregnenodiol urinario/día. En ciclos anovulatorios hay 2 ng de Pg o 1 mg en orina, y son de origen suprarrenal. SINTOMATOLOGÍA Prolactina El deterioro progresivo del aparato folicular conlleva cambios en los tejidos con receptores estrogénicos (RE) varios años an- Los niveles de prolactina no se modifican durante la pe- tes de la menopausia, disturbios en ciclos menstruales, dismi- rimenopausia y mantienen además su carácter pulsátil, con nución de la fertilidad, síntomas vasomotores (VM), aumento significativos valores máximos durante la noche. Se admite que del recambio óseo y cambios en el perfil lipídico. los valores plasmáticos y la amplitud de los pulsos disminuyen Es un importante tiempo para iniciar programas de preven- en la posmenopausia. ción en salud en la mujer, de acuerdo con factores de riesgo individuales, haciendo búsquedas para cáncerde mama, ECV, Otras hormonas OP, enfermedades tiroideas, DBT y salud mental y aconsejar a Algunos autores consideran que después de los 55 años el 10% las mujeres cómo minimizarlos. de las mujeres tienen un hipotiroidismo subclínico. Un 6,2% de las mujeres en la transición a la menopausia tienen valores de TSH mayores de 5,0 HUI/mL y un 3,2%, tienen valores de TSH El 70-80% tienen algún síntoma relacionado con la deficiencia menores de 0,5 HUI/mL. de E, pero solo el 10-15% son graves. Los síntomas clínicos deri- Según las American Thyroid Association Guidelines (Arch In- van de 3 componentes principales y su interacción: tern Med, 2000) se debe realizar un tamizaje (screening) tiroideo con TSH a partir de los 35 años y cada 5 años, especialmente * La disminución de la actividad ovárica con deficiencia en mujeres. hormonal. booksmedicos.org  128 PARTEII LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER * Factores socioculturales determinados por el medio- (50-120 pg) con niveles altos de FSH al comienzo de dicha fase, ambiente. que duplican los valores normales. La LH no presenta variantes. * Factores psicológicos dependientes de la personalidad. Esto indica una maduración irregular del folículo ovárico con ovulación o sin ella. La hemorragia uterina disfuncional se pro- Las manifestaciones clínicas de la menopausia se pueden duce precisamente por una alteración estrógeno-progestacional. dividir en tres grupos, de acuerdo con su aparición: Por su acción persistente sobre el endometrio se produce una anormal vascularización (angiogénesis) con aumento de la acti- Los síntomas a corto plazo, que surgen desde el comienzo vidad enzimática, que lleva a una alteración de los mecanismos del climaterio y persisten durante los primeros años de la hemostáticos con la presentación del sangrado uterino anormal. menopausia. La causa de la metrorragia orgánica en cualquier etapa de la - Trregularidades menstruales vida es la endometritis crónica; se producen microerosiones Síntomas vasomotores (VM) que provocan una reacción inflamatoria, liberando enzimas Insomnio proteolíticas, con ruptura vascular, alteración de la hemostasia - Cefaleas y sangrado. Fatiga En la etapa de transición a la menopausia, el 50% de las mu- Depresión jeres presentan irregularidades del ciclo bifásico: polimenorreas - Ansiedad u oligomenorreas (hemorragia uterina anormal). Entre 10-15% - Alteraciones en la libido presentan ciclos regulares y el 30% tienen hipermenorreas o Alteraciones de la memoria metrorragias por desequilibrio hormonal (los ciclos anovula- torios con metrorragias periódicas se presentan en 3-7% entre Los síntomas a mediano plazo que se manifiestan más o menos los 26 y 40 años y en 12-15% entre los 41 a 50 años), motivadas 2a 3 años después de la menopausia. por métodos anticonceptivos, embarazos, varicocele pelviano, - Vaginitis atrófica hiperplasias de endometrio, pólipos y cáncer de endometrio. - Dispareunia Las polimenorreas e hipermenorreas se presentan con sín- - Incontinencia de orina tomas como tensión mamaria, dismenorreas y migrañas y se - Infecciones urinarias corresponden con el siguiente laboratorio: FSH elevada, inhibina - Alteraciones de la piel B disminuida, LH sin cambios, E elevados y P normal o baja. En la etapa de transición tardía se presentan con mayor fre- Los síntomas a largo plazo que aparecen 5 0 más años luego cuencia episodios de oligomenorrea, hipermenorreas y sangra- de la menopausia y en los cuales se hace muy difícil determi- dos intermitentes con inhibina B disminuida, FSH muy elevada, nar hasta qué punto contribuyen los fenómenos propios del LH también elevada, E y P variables. envejecimiento. El tratamiento de las metrorragias disfuncionales en la etapa de - Pérdida ósea transición a la menopausia puede realizarse con: P cíclica 14 días - Fracturas OP (acetato de noretisterona (NETA), acetato de medroxiprogeste- - ECV rona (MAP), progesterona natural micronizada (PNM), DIU con - Cáncer levonorgestrel (LNG), reguladores del ciclo EP, anticonceptivos orales y ácido mefenámico. * Los síntomas a muy largo plazo. - Enfermedad de Alzheimer Metrorragias de la posmenopausia Los acontecimientos más tempranos que anuncian la falla Las metrorragias de la PM se debena hiperplasias endometria- ovárica son el decrecimiento de la fertilidad desde los 30 años y les (15%), endometrios atróficos (45-50%), cambios proliferativos los episodios VM paroxísticos premenstruales que ocurren en (10%), pólipos uterinos (10%), miomas submucosos (10%) o cán- muchas mujeres luego de los 35 años. cer de endometrio (5-10%). La mujer que presenta metrorragia La fertilidad comienza a disminuir a partir de los 35 años; debe ser evaluada con anatomía patológica del endometrio, ya aumenta el riesgo de abortos espontáneos (50% a los 45 años) y sea biopsia ambulatoria, legrado de endometrio o histeroscopia de enfermedades cromosómicas; todo ello aumenta las compli- con biopsia. Este método es considerado el procedimiento de caciones médicas del embarazo y en muchas ocasiones tienen referencia (gold standard). un impacto sociosanitario importante. Atrofia endometrial Irregularidades del ciclo La causa es el descenso hormonal. Por histeroscopia se ob- En la premenopausia (hasta 10 años antes de la menopausia), serva un endometrio pálido, delgado y a veces con hemorragias la masa folicular presenta una sensibilidad disminuida a las GT, petequiales difusas que son las causantes de la metrorragia. Su especialmente a la FSH, que lleva a ciclos anovulatorios o ciclos tratamiento es con reposición de E. Como generalmente se con acortamiento de la FF debido a la privación de folículos alta- presenta en mujeres alejadas de la menopausia, se indica un E mente sensibles; se observan niveles bajos de 17BE2 durante la FF débil como el estriol (E). booksmedicos.org  CAPÍTULOS | MENOPAUSIA 129 Pólipos endometriales Síntomas vasomotores Generalmente son únicos, benignos y atróficos; presentan El sofoco es el síntoma más común y frecuente referido por el mismo recubrimiento que el endometrio. El tratamiento es las mujeres (50-80%). En la perimenopausia es del 15-20%, en la extirparlos, ya que en un 0,5-4,8% pueden malignizarse. PM es del 65-75% y 10 años después persiste en un 35%. La defi- ciencia de E y el aumento de las GT probablemente sean la causa principal de la presentación de estos síntomas, si bien no siempre Miomas submucosos tienen correlación los dosajes hormonales con los síntomas. Sin Durante la menopausia, el endometrio que recubre el embargo, aquellas mujeres con menopausia abrupta debido a mioma es muy delgado y a través de él pueden apreciarse ooforectomía bilateral experimentan sofocos más intensos que perfectamente los vasos, hemorragias petequiales o úlceras. las que alcanzan una menopausia natural. Son benignosy tienen un riesgo de degeneración sarcomatosa menor del 1%. El sofoco es la sensación brusca, recurrente y transitoria de calor y rubicundez acompañada de palpitaciones, ansiedad y Hiperplasia endometrial sudoración variables, que se experimenta fundamentalmente en la cabeza, cara y parte alta del tronco, pero que ocurre en Son un conjunto de alteraciones que tienen en común la todo el cuerpo. Puede durar entre 30 segundos y 3 minutos y proliferación glandular a nivel endometrial, produciendo san- es acompañada por modificaciones objetivas en la circulación grado genital. periférica, temperatura de la piel y frecuencia del pulso. Una pequeña proporción de las hiperplasias evolucionan a cáncer endometrial. Previo a un episodio de sofoco existe un pródromo (hot flash); luego aparecen las palpitaciones, vasodilatación periférica e in- Cáncer endometrial cremento del flujo sanguíneo (hot flush), perspiración, pérdida de Siempre que una mujer presente sangrado de la PM, se calor periférico y disminución de la temperatura central (0,2 °C), debe descartar patología endometrial maligna. El cáncer de conla posterior sensación de frío. Estas alteraciones circulatorias endometrio es el cáncer ginecológico más frecuente en países van acompañadas de otras como picos de LH, aumento de A y desarrollados; suele diagnosticarse en estadios iniciales, lo que cortisol, y alteraciones neuroendocrinas como aumento del tono le da mejor pronóstico. noradrenérgico y reducción de la actividad serotoninérgica. Luego de la declinación de la función ovárica, los E conti- Los sofocos pueden presentarse de día o de noche, habiéndose núan su síntesis durante los años de menopausia a través del comprobado un ritmo circadiano diario con periodicidad aproxi- incremento en la formación de E, desde los A de origen ová- mada y un pico entre las 18 y 21 horas. La intensidad se relaciona rico y suprarrenal. Esto ocurre en el tejido adiposo y aumenta con cierta sensibilidad individual del sistema neurovegetativo, la en mujeres de mayor índice de masa corporal (IMC) y edad personalidad de la paciente y la actitud frente al climaterio. avanzada; en ocasiones puede llegarse a una alta concentración Su fisiopatología se debe a: relativa de E, si bien el concepto actual es que solo tienen acción localmente; bajo estas condiciones el endometrio atrófico asu- * Desequilibrio autónomo-hipofisario. me una débil actividad proliferativa, lo cual es capaz de generar * Deficiencia de E. varias formas de proliferación endometrial y potencialmente * Factores psicológicos. carcinoma endometrial. Esto sugiere que un E débil como el * Factores socioculturales. E,, en mujeres en la edad de la menopausia, puede desempe- far el mismo papel patogénico en el desarrollo de cáncer de Cualquiera sea su etiología, la función termovascular y neu- endometrio como lo hace un E potente como el E, en mujeres roendocrina desempeña un importante papel y es modificada premenopáusicas jóvenes. En la etapa de la menopausia, los car- por factores psicosomáticos en proporciones variables. cinomas de endometrio son generalmente bien diferenciados Se propusieron diversas teorías etiopatogénicas acerca de los (adenocarcinomas endometrioides) con excelente pronóstico sofocos, que aún están en discusión; tampoco se sabe por qué luego de su tratamiento. algunas mujeres no los tienen. Dichas teorías son: Un endometrio atrófico muestra reducción en las mitosis de células epiteliales y estromales, pero no tiene iguales * Picos de LH: sin embargo, en mujeres hipofisectomizadas hay cambios en cuanto a la densidad de vasos sanguíneos. Im- sofocos y cuando se da E en bajas dosis calman los sofocos, portante es la participación de los factores de crecimiento, pero no disminuye el pico de LH; en pacientes tratadas con principalmente el VEGF, del cual se encuentra un aumento danazol o GnRH se reduce la LH y tienen sofocos; la LH está en los tejidos. elevada en mujeres sin sofocos y además persiste elevada La metrorragia de la PM puede deberse también al uso de muchos años luego del cese de los sofocos. terapia hormonal para el tratamiento del síndrome climatérico, * Cercanía anatómica de centros nerviosos. al uso de tamoxifeno (TMX), a tumores funcionantes del ovario, e Interacción de 3 sistemas neuronales: noradrenalina (NA), sarcomas uterinos o enfermedades hematológicas. DOPA y opioides (endorfinas). booksmedicos.org  130 PARTEII LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER Disfunción en la termorregulación y su vinculación con los Los cambios en el estado de ánimo que caracterizan esta etapa esteroides sexuales. pueden también causar alteraciones del sueño. Esas alteraciones pueden comprender: Si bien la etiología de los sofocos es desconocida, la teoría más aceptada es la actividad central de los neurotransmisores. Una latencia más prolongada de la aparición del sueño Diversos autores concluyen que cambios en la NA y serotonina Un aumento de las fases del sueño liviano y trastornos en el catabolismo de esta última están involucrados Mayor cantidad de despertares en el mecanismo productor de sofocos. A favor de tal teoría Pesadillas durante el sueño REM están los resultados de numerosos estudios realizados con los Una disminución del sueño profundo inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) y NA (IRSN) sobre el control de los sofocos. Estas mujeres modifican su carácter y son más depresivas. El Los síntomas que acompañan a los sofocos, como transpi- sueño puede estar alterado por trastornos respiratorios como raciones, palpitaciones, aprehensiones, ansiedad, depresión, el síndrome de apnea obstructiva del sueño, más común en disfunciones sexuales, contribuyen a la incomodidad de la mujer, mujeres que hombres. Se caracteriza por cortos episodios de particularmente cuando estos episodios ocurren con frecuencia cese de la respiración, ronquidos, insomnio, excesivo sueño y contribuyen a disturbios en el sueño. diurno, sueño cortado y síndrome de piernas inquietas. Tiene Debido a que los sofocos pueden ocurrir durante la noche, su alta morbimortalidad tanto en mujeres como en hombres. El frecuencia fue asociada con insomnio en aquellas mujeres con riesgo de tenerlo aumenta con la edad; factores de riesgo son la síndrome climatérico. Se demostró que los sofocos intensos obesidad y la menopausia. están fuertemente asociados al insomnio crónico y que tratando Algunos estudios mostraron la relación de esta apnea con edad los sofocos se podría mejorar la calidad del sueño y minimizar avanzada, estado menopáusico, IMC alto, síndrome metabóli- los consiguientes deterioros. co, hipertensión (HTA), DBT mellitus y síndrome de PCO. En También están asociados a incrementos de la presión arterial personas con apnea se encontraron elevadas algunas citocinas sistólica durante el sueño y en el despertar, independientemente pro-inflamatorias, como IL-6, IL-16 y TNF-a. del estatus menopáusico. Los niveles de leptina plasmática elevados se correlacionan con Las mujeres obesas tienen más sofocos que las delgadas. La IMCy la insulina plasmática; por ello la apnea del sueño fue más adiposidad abdominal aumentada, particularmente la adiposidad alta en mujeres PM con IMC y grasa abdominal elevados. subcutánea, está asociada con el incremento en la tasa de sofocos, El uso de terapia hormonal en mujeres PM, estudiadas en el o sea que la grasa corporal no protege a la mujer de los sofocos Women's Health Initiative and the Sleep Heart Health Study, como antes se creía; esto confirmaría aún más la teoría que los mostró que disminuye la incidencia de diabetes y de insulino- E, producto de la aromatización de A en la grasa corporal, solo rresistencia (IR), lo que protege a estas mujeres de la apnea del tendrían acción local. sueño. Uno de los factores de riesgo más comúnmente estudiados en la asociación con los sofocos es el cigarrillo, no por un me- canismo que involucre alteraciones en los niveles hormonales, Síntomas neurovegetativos sino por una mayor acción estimuladora de la nicotina en los La ansiedad, depresión, tensión o irritabilidad, inestabilidad receptores nicotínicos en el hipotálamo. emocional, llanto fácil, comienzan durante la perimenopausia También existen disparadores como el alcohol, los am- y se asocian con niveles bajos de E o fluctuaciones hormonales. bientes muy cálidos, bebidas calientes, estrés, ejercicio físico, Aproximadamente un 80% de las mujeres en esta etapa sufren actividad sexual, trabajo y sueño; se deben dar a las mujeres algún grado de perturbación neuropsíquica. El hipoestrogenismo recomendaciones de estilos de vida para disminuir los síntomas genera: reducción de la biodisponibilidad de neurotransmi- vasomotores. sores (NT) frenando la síntesis y acelerando su catabolismo. Los esteroides modulan la concentración y expresión de los receptores para NT. Cuanto mayor sea la concentración de NT Trastornos del sueño en el sistema nervioso central (SNC), mejor se desarrollan las funciones neurobiológicas. Los trastornos del sueño son muy comunes en la menopausia En la depresión se hallan disminuidos los niveles de 5 hidroxi- © y pueden tener un serio impacto en la calidad de vida de las triptamina y ácido 5 hidroxiindolacético debido a la disminu- mujeres; mejoran con tratamientos hormonales, ya que estos ción de L-triptófano cerebral. Elevando la biodisponibilidad de controlan los sofocosy transpiraciones que están muy relacio- triptófano libre puede elevarse el L-triptófano cerebral. Esto se nados con el buen dormir. logra con E, ya que disocian la ligadura albúmina-triptófano y aumenta el libre y el L-triptófano cerebral, disminuyendo la depresión. El síndrome depresivo se caracteriza por insomnio Los trastornos del sueño se caracterizan por tener dismi- o hipersomnio, cambios a nivel de la actividad física, cansancio nuida la fase del sueño REM. Los sofocos pueden afectar la y falta de energía, aumento o disminución del apetito y/o peso, calidad del sueño y solo alcanzar estadios superficiales del dificultad para pensar, concentrarse o tomar decisiones, sentirse sueño. inútil o culpable. booksmedicos.org  CAPÍTULOS | MENOPAUSIA 131 Otros investigadores atribuyen la depresión menopáusica al Las alteraciones vasculares que se producen a nivel arteriolar síndrome del nido vacío, disturbios en la imagen corporal, alte- en el SNC son causa de procesos degenerativos, depresión, falta ración en la función sexual, antecedentes de depresión familiar de memoria, disminución de la atención, y posiblemente habría o de abuso sexual. una relación, aún en estudio, con la enfermedad de Alzheimer. Lasalteraciones de los NT cuando disminuyen los E producen Estas son alteraciones inherentes al proceso de envejecimien- síntomas relacionados con la menopausia: to, pero también se la relaciona con la depleción endógena PM de E. Luego de los 80 años, las mujeres tienen un riesgo * Serotonina: sueño, depresión, ansiedad, memoria, apetito, incrementado de enfermedad de Alzheimer en comparación conducta y comportamiento sexual. con los hombres. * Adrenalina: temperatura corporal, ánimo y depresión. * Dopamina: comportamiento sexual, ánimo, memoria y conducta. Cefaleas * Endorfinas: sensación de bienestar y dolor. * Neuropéptido Y: conducta sexual y alimentaria, ciclo de sueño La prevalencia de migrañas decrece al aumentar la edad, pero vigilia. en algunas mujeres puede reaparecer o empeorar en la me- nopausia. Memoria y cognición Los cambios en la memoria y cognición son síntomas comunes Aproximadamente el 20% de las que padecen migrañas en las mujeres PM. El estudio Women's Health Initiative Memory continúan en el climaterio. En esta etapa hay un deterioro del Study (WHIMS) demostró un incremento en el deterioro cogni- marcador neural del reloj biológico, localizado en los núcleos tivo con la terapia hormonal (TH) con E-P en mujeres PM aleja- supraquiasmáticos del hipotálamo, que ocasionan cambios en la das y este riesgo fue mayor en mujeres mayores de 65 años. actividad de los neurotransmisores que influyen en la sintoma- La pérdida de memoria es un síntoma no solo molesto sino tología migrañosa. Con el uso de terapia hormonal se obtienen angustiante. Son muchos los aspectos que intervienen en su resultados diversos, que empeoran la cefalea; con el uso de E génesis, entre los que se pueden mencionar los mismos síntomas solos o con A se puede aliviar el dolor de cabeza de tipo migra- VM y la modulación que tienen los E sobre sustancias producidas ñoso. En caso de que la TH provoque o empeore las cefaleas ya en el SNC y que están implicadas en los procesos de memoria y existentes, se deberán tomar ciertas estrategias como cambiar aprendizaje. A medida que se envejece, las habilidades mentales sus dosis, tipos y vías de administración. pueden declinar y la falta de sueño característica de la etapa Es raro que luego de los 45 años aparezcan cefaleas, pero, si afecta la habilidad de concentrarse. ello ocurre, se deberán realizar estudios para descartar cefaleas La TH para estos síntomas es motivo de controversia y se secundarias a tumores o procesos vasculares, inflamatorios y verá en tratamientos; sin embargo hay una relación directa en- metabólicos. tre estrógenos endógenos y procesos cognitivos. El E, tiene un efecto sobre el desarrollo neuronal, la prevención de la atrofia Síntomas psicosociales celular y la regulación de la plasticidad sináptica; los receptores estrogénicos se encuentran en el hipocampo y la amígdala en Comienzan en la premenopausia, lo que hace pensar que están regiones que están involucradas con la memoria y el aprendizaje. ligados a cambios hormonales más que a carencia de estos. El E Algunas mujeres PM con niveles elevados de E, sérico endógeno mejora el estado de ánimo, por elevar el triptófano libre; además tienen riesgo disminuido de declinación cognitiva. existen factores culturales y socioeconómicos que influyen en la Para una mejor preservación de la memoria y la cognición, frecuencia e intensidad de estos síntomas. las mujeres deben ser advertidas sobre la importancia de una Enlo social intervienen el entorno familiar y la sociedad, que nutrición apropiada, evitar el exceso en el consumo de alcohol, actúan definitivamente en la forma en que la mujer vive esta eta- ejercitar la mente con lecturas, crucigramas y juegos de ingenio, pa. La mujer se encuentra con problemas de hijos adolescentes y realizar actividad física y llevar una vida social activa evitando padres ancianos, además de la pérdida de la fertilidad y cambios el estrés. en su sexualidad, que la sensibilizan y la tornan más lábil. Hay variabilidad individual para enfrentar esta etapa y sin duda necesita del apoyo del entorno familiar, laboral y sociocultural. Desde 1942 existe una guía para la selección de alimentos y la También el asesoramiento del médico especialista la ayudará a nutrición saludable: Canada’s Food Guide. La última versión del insertarse exitosamente en la etapa que inicia, en la cual puede año 2007, Eating Well with Canada’s Food Guide, tiene 2 cam- desarrollar otras actividades que dejó postergadas por la crianza bios: la guía ahora ofrece información sobre cantidad y tipos de sus hijos y la atención de su familia. de alimentos recomendados según la edad y sexo y enfatiza la importancia de combinar actividad física regular con dieta saludable. Está disponible en la Web (http://www.hc-sc.gc.ca/ Libido y sexualidad fn-an/food-guide-aliment/order-commander/eating_well_ bien_manger-eng.php). La respuesta sexual puede cambiar con la edad. La habilidad de las parejas para adaptarse a los cambios y comprenderlos es booksmedicos.org  132 PARTEII LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER esencial para mantener un estilo de vida saludable. Esto implica * Relaciones interpersonales entendimiento, una apertura en la pareja, una buena comunica- - Técnicas y actuación de la pareja ción y deseos. Masters y Johnson describieron la respuesta sexual - Pérdida de la pareja femenina en 3 fases: clímax, orgasmo y resolución. La Asociación - Relación conflictiva con la pareja Estadounidense de Psiquiatría clasificó el ciclo de respuesta - Pérdida de privacidad sexual en cuatro fases: deseo, clímax, orgasmo y resolución. Du- * Influencias socioculturales rante el clímax sexual hay una vasocongestión de los genitales, el - Educación inadecuada clítoris y los labios menores se ingurgitan con sangre y la vagina - Conflictos de valores religiosos, familiares, personales y el clítoris aumentan su diámetro. Sin embargo, hay cambios - Tabúes sociales fisiológicos y patológicos en la mujer y sus años relacionados con la menopausia, en vagina, útero, ovarios, vejiga, vulva y mamas, Según el consenso de Princeton de junio de 2001, el síndrome que cambian el ciclo de respuesta sexual femenina. Si bien du- de insuficiencia androgénica está definido por signos y síntomas rante años puede mantener la libido, disminuyen la lubricación clínicos, en presencia de descenso de T libre o biodisponible, de la vagina y la vasocongestión, y disminuye la frecuencia de con una correcta estrogenización; no es consecuencia específica contracciones de la vagina y del orgasmo. de la menopausia natural porque esta no determina una caída No está completamente claro el papel de los E y A; si bien se brusca de A; ocurre secundariamente a la disminución en la reconoce que la terapia hormonal estrogénica mejora el flujo síntesis de estos esteroides por la glándula suprarrenal y el ovario, vaginal y restaura el epitelio vaginal mejorando la sensibilidad vinculados a la edad. El diagnóstico debe realizarse en mujeres y el bienestar, no es totalmente cierto que ello mejore la función que reciben estrógenos, porque el E está fuertemente ligado al sexual, ya que hay una serie de factores que también influyen. humor, el bienestar general y la función sexual. Un alto porcentaje de mujeres que fueron activas sexualmente informan al menos algún problema sexual. Declinan el interés © Los síntomas y signos más importantes son: y el deseo sexuales, tanto en hombres como en mujeres. Las alteraciones en la libido ocurren en un tercio de las mujeres e Fatiga y cansancio inexplicable y persistente estadounidenses. + Pérdida de la sensación de bienestar La sexualidad en el climaterio se ve afectada por problemáti- + Ausencia de motivación cas diferentes según la etapa que la mujer esté transcurriendo. * Disminución de la libido y del placer sexual Durante la etapa de transición se presentan temores al emba- * Disminución de la masa y la fuerza muscular razo, principalmente en aquellas que no emplean un método + Cambios en la memoria y la función cognitiva anticonceptivo eficaz y eso las lleva a espaciar sus relaciones + Pérdida del vello púbico sexuales y disminuir su sexualidad. + Piel seca DN En la PM, la mujer nota sequedad vaginal y dolor durante el Las causas pueden ser múltiples: envejecimiento, hipopituita- coito, acompañados de disminución de la libido y el orgasmo, rismo, insuficiencia suprarrenal, causas ováricas (0oforectomía), todas situaciones que alteran la sexualidad. Cada mujer tiene quimioterapia, radioterapia, drogas (corticoides, antiandrógenos, su propia definición de lo que es el deseo sexual normal, ba- anticonceptivos, terapia hormonal), idiopática o asociada a otras sada en su cultura, etnia, su historial, experiencias sexuales y patologías como anorexia nerviosa, artritis reumatoidea, lupus características biológicas. eritematoso sistémico, sida. El diagnóstico diferencial debe realizarse con situaciones de estrés, conflictos de relación, enfermedades endocrinas, meta- Las disfunciones sexuales alcanzan hasta un 70% en las mu- bólicas y nutricionales, desórdenes psiquiátricos. Puede coexistir jeres climatéricas y se deben a la deficiencia hormonal de E y/o con alguna o con todas estas patologías. A y además a otras causas: La disfunción sexual más frecuente es el trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH). En la actualidad, el trastorno del * Físicas deseo sexual hipoactivo es definido como la ausencia o defi- - Problemas neurológicos ciencia persistente o recurrente de fantasías sexuales y/o deseo Enfermedades cardiovasculares de actividad sexual, que sea causa de marcada dificultad en el - Cáncer trato interpersonal. - Trastornos urogenitales, como incontinencia de orina La propia menopausia con su declinación hormonal, la insufi- Cirugías, como por ejemplo histerectomías ciencia androgénica, los problemas de pareja, ciertas condiciones Medicamentos. como antidepresivos físicas como el embarazo o enfermedades entre ellas el cáncer de - Fatiga mama, tumores hipofisarios, hipotiroidismo, diabetes, depresión, Psicológicas la incontinencia de orina, HTA, tabaquismo, obesidad, trastornos - Depresión/ansiedad nutricionales y metabólicos, trastornos autoinmunitarios y la - Antecedentes de abuso sexual o físico esclerosis múltiple están asociadas con el TDSH. También el uso - Estrés de algunos fármacos como IRS, antipsicóticos, betabloqueantes, - Abuso de drogas/alcohol y factores psicológicos y socioculturales. Nuevas investigaciones booksmedicos.org  CAPÍTULOS | MENOPAUSIA 133 con respecto a la problemática del deseo sexual han llevado no mejoraban con el tratamiento estrogénico. Sin embargo, los a descubrir que habría un factor genético que afectaría tanto diferentes estudios donde se usaron estrógenos en mujeres con este aspecto de la sexualidad como el comportamiento sexual 10, arrojaron resultados controvertidos. en general. Algunas mujeres que recibieron durante 6 meses E, oral 2 mg/ día tuvieron una disminución en el colágeno periuretral, con es- timulación de la degradación del colágeno, debido a un aumento Los niveles bajos en forma continua de E llevan a alteraciones en la actividad de las matrix-metaloproteinasas-2. La integridad vasculares, musculares y urogenitales, a la inestabilidad en el del tejido conectivo es importante para la acción integradora de humor, a alteraciones del sueño y alteraciones cognitivas con la pared vaginal suburetral, los ligamentos pubouretrales, los alteración de la función sexual directa o indirecta. músculos pubococcígeos y el tejido conectivo parauretral; si este se degrada contribuye a procesos de hipermovilidad uretral y disfunción del esfínter uretral, ocasionando IO. Los A desempeñan un importante papel: la T contribuye a En el año 2003, una revisión de Cochrane de 15 trabajos la iniciación de la actividad sexual y al comportamiento sexual, evaluando el papel de los E versus placebo para el tratamiento modula la ingurgitación fisiológica del clítoris y la vagina e de la TO en 700 mujeres demostró que el 50% de las mujeres influye en la sensibilidad y en la lubricación. Las mujeres oofo- con TH tuvieron mejoría o cura comparadas con el 25% en la rectomizadas, en quienes la caída de E y A es abrupta, padecen rama placebo. Este efecto fue mayor en las mujeres con 10 por más este trastorno. urgencia miccional. La DHEA se encuentra directamente relacionada con el Además de la atrofia urogenital por el hipoestrogenismo, hay deseo sexual y se sabe que esta hormona comienza a disminuir otros factores de riesgo para 10: obesidad, líquidos ingeridos, paulatinamente desde los 35 años. cigarrillo, depresión mayor, uso de fármacos. Los tratamientos para el TDSH varían desde terapia para pare- jas, terapia sexual o psicoterapia y/o tratamiento farmacológico hormonal estrogénico y androgénico. Afecciones vulvares Las más comunes son las afecciones dermatológicas y la vul- Atrofia urogenital vodinia localizadas o generalizadas. El síntoma predominante es el prurito. Cuando el proceso es agudo puede deberse a procesos Síntomas como sequedad vaginal, dolor, dispareunia, aumento alérgicos, dermatitis de contacto o infecciones como candidiasis, de la frecuencia urinaria, nicturia y urgencia miccional, son ex- trichomoniasis, molusco contagioso, sarna, pediculosis. tremadamente frecuentes en mujeres PM. Con la disminución Las causas crónicas de prurito vulvar incluyen dermatosis, de los E se produce atrofia en todos los órganos que tienen RE. tales como dermatitis atópicas, de contacto, liquen escleroso, El revestimiento de la vagina, la uretra y el trígono vesical tienen liquen plano, liquen simple crónico, psoriasis y atrofia genital orígenes embriológicos comunes y son áreas anatómicas muy presente en la mitad de las mujeres PM. La causa neoplásica ricas en RE y su integridad está muy relacionada con su presencia. es el cáncer de vulva. Las causas de alergias o dermatitis de En la PM se pierde la elasticidad; el epitelio es delgado y sensible contacto irritativas son producidas por el uso de antisépticos, al traumatismo y las infecciones. Puede haber flujo y sangrado jabones perfumados, champú, detergentes, cremas corporales, por las colpitis y vaginitis atróficas. Las mujeres fumadoras papel higiénico coloreado, condones, contraceptivos vaginales, tienen alta tasa de atrofia vaginal. lubricantes y productos en general relacionados con la higiene El tratamiento local estrogénico con cremas u óvulos reduce vaginal. Entre los medicamentos se pueden incluir anestésicos, la sintomatología relacionada con la atrofia. La TH sistémica en antibacterianos, antimicóticos, corticoides, ácido tricloroacético, general no tiene el adecuado efecto en la mucosa vaginal. 5 fluorouracilo y podofilino. Eluso de lubricantes vaginales alivia la sequedad y dispareunia Entre 20 y 60% de las mujeres con síntomas vulvares crónicos pero no revierte los cambios histológicos asociados a la atrofia pueden tener dermatitis; los signos son variados y van desde pe- urogenital. queños eritemas e hinchazón hasta fisuras, erosiones y úlceras. El tratamiento de las lesiones por atrofia se realiza con estró- Incontinencia urinaria genos locales como crema y óvulos. El liquen escleroso es el más común y se presenta frecuente- mente en la quinta o sexta década de la vida. Este proceso es muy común en las mujeres que cursan el cli- materio y se agrava con la edad; afecta al 10% de las mujeres de 50 años, 15% a la edad de 60, 25% a los 70 y 35% luego de Piel, faneras y menopausia los 80 años. A medida que transcurre la edad se producen cambios impor- tantes en la piel. El máximo de colágeno y espesor de la piel se Los grandes estudios clínicos con estrógenos conjugados da en mujeres de entre 30 y 35 años; posteriormente, hasta los equinos (ECE), Heart and Estrogen/Progestin Replacement 50 años se produce una declinación anual del 1% y luego de Study (HERS) y WHI demostraron que un alto porcentaje de la menopausia hay un significativo adelgazamiento. mujeres menopáusicas tenían incontinencia de orina (10) y que booksmedicos.org  134 PARTEII LA ATENCIÓN GINECOLÓGICA Y ETAPAS EVOLUTIVAS DE LA MUJER Los cambios se producen en todas las capas de la piel: Los A estimulan las mitosis sebáceas, aumentan la producción de sebo y tienen una importante acción sobre el pelo. La T au- * Epidermis menta la queratinización de células epidermales y los esteroides - Gradual adelgazamiento. anabólicos estimulan la síntesis de colágeno tipo III en piel y - Aplanamiento en la unión dermoepidermal. hueso, más que los estrógenos. - Mayor sensibilidad a ampollarse. La DHEA mejora las modificaciones de la piel inducidas por - 10-20% de melanocitos. la menopausia, disminuyendo el acartonamiento, aumentan- - 20-50% de células Langerhans (vigilancia inmunitaria). do el espesor de la epidermis y mejorando los componentes * Dermis dérmicos. - Degeneración del colágeno y fibras elásticas. - Menor actividad de glándulas sebáceas y sudoríparas (no @ Sintetizando,la deficiencia de E produce una disminución en la responden a estímulos térmicos o emocionales). tasa de mitosis epidermales, llevando a una atrofia epidermal, Esclerosis vasculares. disminución de la vascularización dérmica y el flujo sanguíneo Disminucion de la trama vascular y empalidecimiento. con disminución en la nutrición de capas basales epidérmicas; - Desorganización y degeneración histológica de corpúscu- disminución de la síntesisy degradación del colágeno con de- los de Meissner y Pacini. generación de fibras colágenas y elásticas; disminución de la - Deshidratación. síntesis y polimerización de ácido hialurónico y disminución * Matriz extracelular del agua almacenada en la red de mucopolisacáridos, ocasio- - Disminucion del colágeno (pérdida anual de 2,1%). nando una disminución del espesorde la piel. La piel en la menopausia se torna seca, escamosa, poco elás- tica, arrugada y fácilmente traumatizable. En el estudio WHI, fue evaluado el comportamiento del vello facialy el cabello, en 500 mujeres PM. Se observó una disminu- SISTEMA ÓSEO ción del cabello en 32% en mujeres entre 50-59 años; 50% entre Es uno de los sistemas mayores del organismo constituido por 60-69 años y 55% entre 70-79 años; mientras que el vello facial una matriz mineralizada y una fracción celular muy activa. aumentaba un 20% en mujeres entre 50-59 años; 55% entre 60-69 Hay dos tipos de células, las de soporte, osteoblastos (OB) y años y 60% entre 70-79 años. osteocitos, y la de remodelamiento u osteoclastos (OC). Posee Sobre la piel, los E actúan de la siguiente manera: una matriz no mineralizada (osteoide) constituida por proteínas no colágenasy colágeno tipo I. Dentro de la matriz se depositan * Aumentan la tasa de mitosis epidermales (capa basal) mediada sales minerales inorgánicas (hidroxiapatita: calcio y fosfatos en por otras hormonas y factores de crecimiento. un 70%, matriz orgánica 25% y agua 5%). * Aumentan la vascularización incrementando el número de Son células relacionadas con la producción, el mantenimiento capilares y dilatando arteriolas y vénulas de la dermis. y el modelado osteoide. Los osteoblastos son células que derivan * Estimulan a los fibroblastos. delas células madre mesenquimales y sintetizan osteoide con una * Aumentan la producción de fibras elásticas. velocidad de 2-3 pm/día; expresan fosfatasa alcalina (marcador Aumentan la síntesis y el metabolismo del colágeno y dismi- óseo), indispensable para la mineralización y sintetizan citocinas