Lezione Montagnani LOW.mp4.txt

Buongiorno, buongiorno a tutti. Io sono Andrea Montagnari, sono il direttore della medicina interna dell’ospedale Misericordia di Grosseto e sarò qui con voi a affrontare un argomento particolarmente interessante ed importante che è la gestione della stipsi nel paziente in terapia con oppioidi. E l’...

Buongiorno, buongiorno a tutti. Io sono Andrea Montagnari, sono il direttore della medicina interna dell’ospedale Misericordia di Grosseto e sarò qui con voi a affrontare un argomento particolarmente interessante ed importante che è la gestione della stipsi nel paziente in terapia con oppioidi. E l’affronteremo insieme, ma il mio punto di vista ovviamente deriva dal mio ruolo che è d’internista, quindi una visione a 360 gradi del paziente, sia oncologo e non oncologico, e questo spero sia di aiuto al corso che state facendo. Questi non sono i miei conflitti di interesse e qual è l’agenda che andremo ad affrontare. Prima di tutto, quello che è la prevalenza del problema, che è legata all’utilizzo della terapia del dolore con oppiaici, quella che è la definizione dell’ostipazione indotta da oppioidi, il sottostante meccanismo d’azione, da cui deriva anche la gestione della stips indotta da oppioidi. Infine accenneremo, o qualcosa più di qualche accenno, sui trial clinici randomizzati della nuova molecola Enaldemidina, che, come vedremo, potrà portare dei vantaggi alla popolazione interessata, alla popolazione di pazienti interessata. Intanto partiamo da quello che è un po’ la gestione, il management del dolore, che certamente prova una parte farmacologica, ma non è solo quella, questo lo sappiamo, sicuramente il corso avrà approfondito il problema, ma quello che è importante è capire che nella titolazione, nell’utilizzo degli antidroidefici oppioidi, chiaramente quello che bisogna sempre tener presente è l’equilibrio, il bilancio tra quello che è l’effetto e quello che è l’effetto collaterale. Cioè i side effects che, come vedete, possono essere la sedazione, la nausea, il vomito, la constipazione, che derivano ovviamente da quelli che sono gli effetti dell’opioidi sui propri recettori. E su questo ci torneremo abbondantemente. Tutto questo, questa è una diapositiva, anche così un po’… Come dire, voleva essere un po’ simpatia, ma è chiaro che la migliore terapia è quella che si fa, ma Ma si può anche dire che se la terapia, cioè il farmaco non viene sommministrato, non viene preso, è chiaro che non ci si può aspettare un effetto dal farmaco stesso. Quindi è importante che il farmaco venga preso o venga preso nella modalità in cui è stato studiato e ha dimostrato i propri effetti. Questo per dire che chi va incontro agli effetti collaterali della terapia con oppioidi spesso sospende o sommministra in maniera empirica e personale, quella che è la terapia, e questo ovviamente ne limita poi l’efficace e porta al paziente a una qualità di vita ben inferiore. Certamente il trattamento del dolore con OPIH è riservato a un trattamento del dolore moderato e grave, quindi non interessa a tutti i pazienti che trattano il dolore, ma solo quella parte in cui il dolore è medio elevato. E spesso una bella parte di questi pazienti, come si vede, possono essere legati a una patologia neoplastia, il 30 al 60% dei pazienti con dolore presentano che hanno un cancro assumono oppioidi, questi sono dati americani, mentre dal 15 al 90% dei pazienti che fanno oppioidi non hanno un dolore di tipo oncologio. Comunque sia, l’utilizzo dell’oppioidi può portare a quello che è la STPs, vedremo dopo con quali meccanismi, che viene definita, secondo i criteri di Roma IV, e vedremo poi anche questi. Ma dal punto di vista epidemiologico, circa l’1,5% della populazione americana, canadese e della Gran Bretagna presentano questo tipo di effetto collaterale. E qui vediamo che è l’evento più frequente che è la stipsima, che si associa più o meno frequentemente, vediamo le varie frequenze tendono al dorsi, ma sono tutti disturbi tipo intestinali legati a quelli che sono gli effetti gastrointestinali delle oppiace. Comunque la stipsi ha una frequenza di circa l’80%, quindi è il problema più importante o più quello che determina il malessere del paziente. E quindi questo dato di di effetto laterale sulla terapia con oppioidi deve essere conosciuto. Questa è un’indagine conoscitiva su 500 medici che ha fatto vedere la sensazione di essere più o meno adeguatamente informato su quello che è il problema della constipazione e, vediamo, circa il 60% riteneva non essere sufficientemente informato, ma di essere ben interessato a essere informato. Solo il 3% riteneva che non fosse importante, mentre un 30% era ben informato. Questo da qui parte anche la motivazione di corsi e di formazione sull’argomento a cui partecipate oggi, è uno dei più completi. Quindi definiamo quella che è la motivazione data da Terapia con un periodi. La definizione è legata a una defecazione infrequente, quindi meno di tre volte alla settimana, con uno sforzo importante, con un tipo di feci che vediamo dalla scala Bristol, che è di tipo uno, di tipo due, hanno questa formazione a grumi, oppure formazione a salsiccia, ma anche questa grumosa, e la sensazione o la realtà di una evacuazione incompleta o di un blocco del rospo interanale, oppure addirittura la necessità di fare manovre per completare, facilitare l’evacuazione. Questi sono criteri che portano a definire una costipuzione, ma rispetto a una normale sostipazione, quella legata alla terapia, all’antidolore di fiammonopioidi, è caratterizzata utilizzata da un interessamento completo del tratto gastrointestinal completo, cioè dalle prime vie digerenti, come l’esopaco, in cui si ha un’alterata motilità o una acalasia funzionale che ti dà una disfagia, un bruciore retrosternale o anche un reflusso, lo stomaco con gastra paresi, quindi ti dà una sazietà iniziale, un bruciore, anche qui un reflusso, un ansia e vomito. Il piccolo intestino con una dismovilità e una alterazione del bilancio idrico, quindi anche qui una distensione o un discomfort post-prandiale, fino al fegato stesso, ma soprattutto alla quale esiste con lo splinterio diodi, può essere interessato, quindi, dare anche delle poliche di tipo addominale. Il colon stesso, con un ritardato transito e una disidratazione delle feci, può dare contipazione reale. E infine lo sfintere anale interno può essere solo relativamente rilassato, dando quella che è il tenesmo rettale e la sensazione in completa evacuazione. Quindi, come dire, un insieme di sintomi che per semplificare si può andare a classificare quelli che interessano il tratto gastrointestinal superiore, come la bocca secca, la nausea, l’acide agrastrica con reflusso, il vomito, oppure quelli con sintomi legati al tratto gastrointestinale inferiore, come la distensione addominale, dolore, gas, meteorismo, sforzo, l’addeficazione, edificazione incompleta, consistenza dura delle feci e movimenti intestinali infrequenti. I criteri di Roma IV hanno cercato di standardizzare quelle che le definizioni della stipsi legata all’utilizzo di analgesici su base oppioide. E questi sono sintomi che, come vediamo, devono essere presenti maggiore di due a questa lista di situazioni. Vediamo che la defecazione deve essere infrequente, quindi meno di tre alla settimana con una normale defecazione, e lo sforzo in almeno un quarto delle evacuazioni, oppure feci grumose dure in almeno un quarto delle evacuazioni, oppure una sensazione di evacuazione incompleta o blocco allorerettale in almeno un quarto delle evacuazioni. Infine la necessità di defecazione manuale in almeno un quarto di evacuazioni. Se ce ne sono due o più di due di questi sintomi, allora si può parlare di stipsi legata all’utilizzo di OPIOID, ovviamente, in presenza di una terapia OPIOID. E qual è il meccanismo d’azione che vedremo che è legato all’influenza dei recettori mu che sono diffusi a livello del tratto gastrointestinale. Certamente questa condizione, come ho detto o ricordato prima, influenza quella che è la qualità di vita del paziente. Vediamo come il 50% dei pazienti ha riferito che questo tipo di stipsi ha compromesso una parte della sua vita quotidiana e il 40% dei pazienti ha anche riferito un impatto sulla capacità produttiva e lavorativa propria. Quindi direi che è un elemento veramente importante è considerato il fatto che spesso sono pazienti che hanno altri tipi di sofferenze, sia dal punto di vista psicologico che organico. Quindi, paziente che ha dolore, che sia paziente oncologico o paziente non oncologico, inizia una terapia occhioide per dare sollievo al dolore, ha un effetto collaterale gastrointestinale che porterà al paziente a ridurre o a modificare la sua terapia del dolore. E sappiamo quanto sia importante, invece, la standardizzazione e la precisa somministrazione dei farmaci oppioidi in questo tipo di gestione. Qual è il meccanismo che sottintende l’effetto della terapia con oppioidi? È il legame, quindi l’attivazione del plesso mienterico, una riduzione di acetylcolina e quindi una riduzione della motorità propulsiva dell’intestino, così come a livello, invece, del plesso subtomucoso, una determinazione riduzione di aumento di serotonina e noradrenalina, riduzione del fattore VIP, che determina una riduzione della selezione dei fluidi e un aumento dell’assorbimento dei fluidi stessi, quindi con una riduzione del contenuto di acqua, di fluido, a livello intestinale, quindi anche delle feci, con le feci, come abbiamo visto, più solide e gomose. Andando un po’ più sul particolare, vediamo che l’attivazione dei recettori immuni a livello intestinale vivisce la motilità propulsiva del tratto gastrointestinale, aumenta la contrazione non propulsiva e quindi determina una staticità del contenuto intestinale stesso. Riduce poi quello che è la secrezione degliioni di cloro e quindi anche del passaggio passivo dell’acqua all’interno del lume del colon. E questo, come dicevo prima, riduce il contenuto di acqua delle feci e infine aumenta il tono dello spinto eranale, riducendo la capacità di svuotamento del canale anale stesso. E qui, ripeto un attimino, questa figura in cui si vede che è che si spiega il perché l’effetto collaterale di oppioide è espresso a livello di tutto il tratto gastrointestinale, con un discomfort diffuso che determa un abbassamento della qualità di vita del paziente. Come affrontare la stipsida oppioide? Benissimo. Spesso noi ci troviamo di fronte a dare dei suggerimenti, cambi di stile vita, per ad esempio, che certamente non fanno male, ma è difficile che portino a una soluzione reale. Certamente, non facendo male e dando questo tipo di consiglio, Può migliorare la qualità di vita del paziente, ma difficilmente potrà risolvere una stipsi da oppioidi. Quindi, certamente, dare questo tipo di consiglio, ma non fermare mazze a questo tipo di consiglio. Nel trattamento del dolore è importante iniziare subito a prevenire quello che è l’effetto collaterale del trattamento con oppioidi. E quindi il paziente dovrebbe assumere abbastanza, inizialmente, quelle che sono i farmaci di tipo lassativo, se non antagonisti degli oppioidi, andare incontro una sorveglianza attiva e stretta del quadro clinico, utilizzare ovviamente il livello minimo dell’oppiaceo e ricordare che l’effetto collaterale dell’oppiaceo non è dose-dipendente e quindi è importante riconoscere il prima possibile, se non prevenire, quello che è l’effetto collaterale. Molte società scientifiche hanno affrontato il problema, spesso non danno delle univeste risposte, però dimostrando quello che è l’importanza dell’argomento. Ora, diciamo che per semplicità ho preso quello che sono i suggerimenti della Società dell’Associazione d’Astroenterologi americana, che ha approfondito molto il problema della ostipazione. Ovviamente sono specialisti che possono trovarsi molto più frequentemente di altri di fronte alla stipsi data da oppioidi, ma forse non sono gli specialisti che seguono prevalentemente i pazienti di tipo oncologio che hanno questo tipo di problema, quanto sono più gli oncologi e gli internisti a ritrovarsi questo tipo di problema. Comunque sia, è importante che tutti gli specialisti possano andare a incontrare questo tipo di paziente, abbiano un’attenzione maggiore a quello che è questo tipo di problema e che siano competenti e quindi educati sulla modalità di affrontare i problemi. E quindi, come dicevo prima, va valutato quella che è la situazione, ricordandosi quelli che sono i criteri di Roma IV, e quindi svelando quanto prima possibile la presenza dei dastizi, e cambiare il tipo di oppiace, ovviamente mantenendo un’equità di potere analgesico dei farmaci utilizzati e prescrivere anche preventivamente i pressiviti lassativi, e come abbiamo visto, anche quando questo lo vedremo successivamente, i precisi farmaci che hanno una capacità superiore del lassativo nel risolvere il problema. Comunque sia, la linea guida tende a dare una forte raccomandazione, anche se con una qualità di evidenza piuttosto moderata, all’utilizzo di l’astrativi tradizionali, e ce ne sono molti, non entro troppo nella nel particolare, se non dei vantaggi, che sono quelli, sicuramente, di essere economici, di essere conosciuti dalla maggioranza dei professionisti dei pazienti stessi, però chiaramente possono avere delle o controindicazioni o degli svantaggi, intanto agiscono prevalentemente a livello del colon, possono andare incontro una tolleranza dai pilassi importante, possono anche questi dare dei degli effetti laterali di focausto intestinale o anche di tipo squilibrio elettrolitico, spesso possono mancare di aumentazione, quindi non sono basati su evidenze patteralmente importanti. E non ultimo, direi importante che circa il 75% dei pazienti affetti da costipazione indotta da OPIASI non risponde a questo tipo di trastativo. Quindi la ricerca è andata avanti e vedremo con quale successo. È importante ogni volta che siamo in fronte ai nostri pazienti in cui si utilizza gli oppiaci, rilevare quello che è il fallimento eventualmente dell’assetivo dato. E questa è la scala BFI, in cui si vede una richiesta Stessa definizione, la propria defecazione, in cui si dà un punteggio da 0 a 100, sotto 0 è un punteggio positivo, 100 è estremamente negativo, quindi se il BFI è al sopra dei 30, ovviamente posso dichiarare fallito il tentativo di terapia con il lassativo. E quindi la seconda linea di trattamento l’elemento, fallita la prima, è quella con farmaci denominati PAMORA, che agiscono sui recettori oppioidi in maniera antagonista, recettori a livello periferico. Sì, perché queste molecole non passano, per la loro struttura molecolare, non passano la barriera ematoducefalia, quindi non hanno effetti centrali di tipo oppioide, che antagonizza il recettore a livello intestinale, ripristinando quello che è l’effetto, la fisiologia normale del tratto gastrointestinale, che è precedentemente modificato dall’agonismo, invece, della molecola oppioide. E qui sono le tre molecole che hanno questa capacità, sono il metilnaltrexone, naloxegol, e l’analdemedina, che è la molecola che andiamo un attimino più a approfondire che certamente numerosi studi randomizzati, sia di breve termine che di lungo termine, che hanno dimostrato, hanno portato delle evidenze importanti sull’efficacia e sui effetti collaterali nel paziente, sia oncologico, sia nel paziente non oncologico. E Quindi, secondo le linee guida della gastroenterologia americana, ma anche delle altre società scientifiche interessate da questo tipo di paziente, l’Anald Medina, a 0,2 milligrammi al giorno, un monosomministrazione, qui c’è un elenco di dimostrazioni, sembra efficace nel risolvere il problema della stipsi legata a E andrei a mostrarvi quelle che sono un po’ le evidenze della Nalde Medina in maniera tale da supportare quello che Come abbiamo appena detto. Il programma Compose, che come vedete, si compone di ben sette studi, è andato a studiare la popolazione sia oncologica che non oncologica, in cui veniva utilizzato la terapia con opioide e in cui si evidenziava una stipsi, una stipsi legata ovviamente all’utilizzo Dello quale il secondo critero che abbiamo già conosciuti. Il Compose I e il Compose II hanno una struttura abbastanza simile e dopo un primo periodo di randomizzazione, due, quattro settimane, veniva confrontato il trattamento attivo con il placebo per 12 settimane e poi c’erano quattro settimane di follow up. L’endpoint era legato alla risoluzione della costipazione, secondo vari criteri che qui possiamo leggere, cioè con una maggiore defecazione, maggiore di tre alla settimana o un miglioramento della defecazione dalla nona a 12esia, una settimana, o maggiore di tre alla quarta settimana. Vediamo qui nei grafici l’effetto sulla defecazione, quindi è la percentuale di rispondere sia nel composo I che nel composo II, vediamo che l’Analde medina aumenta il 50% di popolazione rispetto a un 30, 35% della populazione invece trattata con placebo. Questa è la frequenza dell’evacuazione al Baslijn alla prima settimana e vediamo come l’effetto sia abbastanza rapido e con un aumento di circa tre volte e mezzo, quattro, dalla condizione basale. Questo per l’Analdemedina e non per il placebo. Ovviamente un miglioramento della qualità di vita percepita dei pazienti in trattamento attivo rispetto a quelli del placebo, sia nel compost 1 che nel compost 2. Il compost 3, invece, valutava un trattamento a lungo termine, cioè 52 settimane, e ne ovviamente valutava l’efficacia e la safety. Vediamo che il periodo di randomizzazione era di 28 giorni, 52 settimane il trattamento, poi 14 giorni di follow up. Anche qui, ovviamente, il point primario era prevalentemente sulla safety, mentre il point secondario era sulla efficacia. Comunque sia, il trattamento non dava degli effetti collaterali diversi da quelli del placebo, se non una percentuale minimamente maggiore di discomfort di tipo questo ovviamente è legato anche all’induzione, spesso, di una diarrea. E comunque un 24% di effetti collaterali rispetto a un 20% del placebo era una differenza davvero minima. Ma un miglioramento della qualità di vita importante, anche quindi a lungo termine, nel paziente, che ho trattato con Nalde Medina. Anche questo è un dato importante, cioè Non c’era evidenza sulla sospensione, sul rischio di aumento di sospensione della terapia oppioide rispetto al placebo. Quindi, come dire, migliorava la compliance, certamente la compliance, del paziente. E anche il dolore, il controllo effettuato dalla terapia analgesica, era paragonabile a quella del placebo. Questo a dimostrare che non c’era un effetto antagonizzante all’analde medina a livello centrale, come abbiamo detto, perché non passa la barriera ematocefale. Il COMPASS IV era uno studio che ha valutato una populazione solo per 14 giorni dopo uno screening di 28 e ne valutava quella era l’efficacia del paziente oncologico, con un follow up sempre di quattro settimane. Anche qui l’efficacia era data dalla proporzione dei pazienti che rispondevano a una maggiore defecazione rispetto al basale. Vediamo che più del il 80% dei pazienti trattati di analdemidina era a risponder e questo effetto era indipendente da quella che era il dosaggio dell’analgesico-opioide. Quindi era l’effetto di analdemidina indipendente dalla concentrazione, dal dosaggio dell’analgesico-opioide. E anche questo credo che sia un elemento importante che caratterizza questo tipo di molecola. A fine 5, 6 e 7 andavano a valutare soprattutto la safety, il 5 per 12 settimane, il 6 per 48 settimane. Cerco di andare brevemente alla conclusione. Il Compost 7, con un paziente, prendevano, secondo me, a rilascio prolungato, era un periodo di osservazione di 48 settimane, in tutti, per sintetizzare quelli che erano le evidenze di questi studi legati soprattutto alla seffity del trattamento Nalmedina, nessuna evidenza di astinenza da oppioidi immediata centralmente, e questo era un dato importante che sottolineavo prima, nessuna riduzione della risposta terapeutica a terapia con oppioidi e Ovviamente, come era prevedibile, il meccanismo d’azione del Nalmedina stessa, una dolorabilità addominale con una diarrea, la nausea, possono esserci, ma che si riducono anche nel tempo. Ma questi disturbi che sono estremamente superati da quello che è la percezione e qualità di vita successiva a una normalizzazione dell’attività del tratto gastrointestinale. E quindi, come dire, sono studi che hanno messo una tranquillità nell’utilizzo anche a lungo termine di questo tipo di molecola. Quindi, arrivando alla conclusione, direi che certamente abbiamo sottolineato come il peso di questo effetto laterale di terapia con un fiodi, cioè della terapia con l’onfioide, cioè dell’elastipsi, abbia un impatto importante sulla qualità di vita e ancor di più sull’aderenza al trattamento antidolorifico di questo tipo di pazienti. Che l’uso profilassivo in elastativi in pazienti o in terapia cronica con l’onfioidi dovrebbe essere lo standard di cura per ridurre questo impatto che abbiamo ricordato adesso, quindi prevenire piuttosto che poi andare ad affrontare il problema successivo. I farmaci Pamora sono certamente una scelta razionale al momento messi in seconda linea, ma che spesso riesco a risolvere il problema di un fallimento del trattamento lassativo di prima scelta, perché ovviamente il primo approccio anche di un approccio un po’ più economico, ma che poi in una valutazione completa di Health Technology Assessment, probabilmente la seconda linea Avrebbe ben successo rispetto alla prima, cioè trattando il paziente con farmaci efficace, risolvendo prima il problema, tolgo la possibilità dell’insorgenza di insuccessi terapeutici e una qualità di vita al paziente migliore rispetto a presidie che possono essere non efficaci. Tracomora, l’analde medina, ha certamente le evidenze più forti sull’efficacia, ma anche sulla sepity, sottolineerei, sia su pazienti oncologici sia su pazienti non oncologici, come abbiamo visto, anche se in maniera abbastanza rapida, nel programma compos. Infine, non ci sono state prove di astinenza da oppioide mediata dal livello centrale, questo è un dato che ho ripetuto più volte, ma credo che sia fondamentale e importante ricordare. Nessuna riduzione della risposta terapeutica alla terapia analgesia su base a oppioide e nessun effetto collaterale imprevisto nel programma compos, se non quelli che abbiamo ricordato che comunque sono molto simili al placer. Quindi, di fronte a una prescrizione di oppioidi, bisogna subito valutare quello che è la motivazione del paziente senza lasciar passare molto tempo con i criteri che abbiamo ricordato, prescrivere i lastativi prima possibile, anche prima, eventualmente, lastativi di prima scelta, prima che avvenga una costipazione seria, prescrive Pamora a un fallimento dimostrato, e abbiamo sottolineato come si fa a dimostrare un fallimento con un lastativo. Monitorare la risposta di questo tipo di intervento con Pamora e, ovviamente, di fronte all’insuccesso o alla non completa risoluzione del problema, consultare quello che lo specialista può, senza altro, approfondire il problema e dare una risposta al paziente. Io ringrazio l’ascolto, spero aver dato alcune informazioni a voi interessanti e possano essere di utilizzo nella vostra quotidianità di professionisti medici e vi saluto. Grazie.