Immunologie - Cours Complet PDF

Préparation au concours d’accès aux facultés de médecine et de pharmacie Immunologie Pr. JAOUANI Introduction : L’Homme vie dans un environnement qui com...

Préparation au concours d’accès aux facultés de médecine et de pharmacie Immunologie Pr. JAOUANI Introduction : L’Homme vie dans un environnement qui compte des millions de micro-organismes, dont beaucoup sont pathogènes, pourtant c’est rare où on tombe malade. Cela suggère la présence d’un système de défense : le système immunitaire. - Quels sont les constituants du système immunitaire ? - Comment il fonctionne ? Comment il distingue entre le « soi » et le « non soi »? Comment il affronte le « non soi » ? - Quelles sont les défaillances de ce système ? I– Organisation du système immunitaire : Le système immunitaire est formé de cellules immunitaires et d’organes lymphoïdes et de molécules. 1. Niveau tissulaire: a. Les organes lymphoïdes : C’est l’ensemble des organes au niveau desquels se forment ou se regroupent les cellules immunitaires. On en distingue deux types : Les organes lymphoïdes centraux: au niveau desquels ont lieu la production et la maturation des cellules immunitaires, notamment les lymphocytes: - La moelle osseuse rouge assure la production des lymphocytes T et B et la maturation des lymphocytes B. - Le thymus assure la maturation des lymphocytes T. Les organes lymphoïdes périphériques: sont le lieu d’accumulations et de rencontres des cellules de l’immunité avec les agents pathogènes. Ex: la rate, les ganglions lymphatiques, les tissus lymphoïdes (plaques de Peyer, l’appendice)… b. Le sang: Le sang permet d’amener les cellules immunitaires dans tout l’organisme. Il est composé de: Rq: Sérum : c’est le plasma débarrassé des protéines de la coagulation "fibrinogène" c. La lymphe: C’est un liquide jaunâtre dont la composition est analogue à celle du plasma. Elle contient notamment des lymphocytes mais pas de globules rouges. Joue un rôle dans le drainage des pathogènes vers les ganglions lymphatiques. 1 Pr. JAOUANI  2. Niveau cellulaire: Toutes les cellules sanguines sont issues de la moelle rouge contenue dans les os plats ou à l’extrémité des os longs. Les cellules intervenant dans les réactions immunitaires sont les leucocytes (globules blancs), on en distingue différents types: Les cellules immunitaires 1........................................... 2........................................... 3........................................... Leucocytes ayant un noyau plurilobé et Leucocytes ayant un noyau en croissant renfermant des granules qui peuvent réagir avec des réactifs colorés. Les lymphocytes T: Les lymphocytes B -Formation dans la - Formation et moelle osseuse et maturation dans la Eosinophiles Basophiles Neutrophiles maturation dans le moelle osseuse. Monocyte thymus. - Ils se caractérisent monocyte -ils se caractérisent par des récepteurs par des récepteurs membranaires des membranaires (TCR) antigènes (BCR) Granules Granules incolores Granules colorées en BCR colorées en rouge bleu LT8 LT4 LB Macrophage présence d’un présence d’un marqueur de marqueur de surface, le surface, le Ils se différencient CD8. CD4. en plasmocytes Les monocytes se spécialisés dans la transforment en sécrétion des macrophages quand ils Se différencient Se différencient en anticorps après activation en LT helper "Th" quittent la circulation sécrétrices des Plasmocytes LT cytotoxiques Les macrophages et les granulocytes sanguine vers les tissus. "LTc" qui tuent des interleukines qui neutrophiles sont des phagocytes "des cellules cibles. activent les LB et les LT. cellules phagocytaires" spécialisés. CD8 CD4 TCR TCR TCR TCR Rq: d’autres cellules immunitaires peuvent être CD8 CD4 rencontrées au niveau des tissus (peau, poumon…), tel Tc T4 que les mastocytes. Anticorps "Ac" 3. Niveau moléculaire: Diverses molécules entrent en jeu lors de l’activation du système immunitaire, dont: - les anticorps, effecteurs de la réponse immunitaire spécifique - les cytokines, messagers moléculaires - le complément, système de protéines capables de lyser des cellules du non soi. 2 Pr. JAOUANI II– Comment se fait la reconnaissance du « soi » et du « non soi »? Le soi: l’ensemble des organes, tissus, cellules et molécules issus de l’expression de son génome et qui sont incapables d’induire une réaction immunitaire. Le non soi: est tout ce qui est reconnu comme ne faisant pas partie du corps par le système immunitaire: molécules, particules, cellules étrangères, ou encore cellules cancéreuses ou mutées (soi modifié). Ce qui est non soi doit être détruit ou éliminé. Antigène (Ag) : toute molécule susceptible d’être reconnue comme étrangère à l’organisme, et de déclencher une réaction immunitaire spécifique contre elle. Les molécules antigéniques sont essentiellement des protéines et des glycoprotéines. Déterminant antigénique : Une étude approfondie de la molécule d’antigène montre que seules certaines parties de la molécule peuvent déclencher une réaction immunitaire ; ce sont les déterminants antigéniques ou épitopes. 1- Le cas des tissus et des organes, l’histocompatibilité: Expérience : greffe de peau Type de greffe Résultat Autogreffe: le donneur de greffon est lui-même le receveur Greffe réussie Isogreffe: donneur et receveur génétiquement identiques Allogreffe: donneur et receveur appartiennent à la même espèce mais génétiquement différents Rejet du greffon Xénogreffe: donneur et receveur appartiennent à 2 espèces différentes Les études ont montré que les cellules de l’organisme portent, sur leurs membranes plasmiques, des molécules glycoprotéiques qui diffèrent d’une personne à une autre. Ces molécules constituent un « marqueur du soi », appelé Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) ou molécules HLA (Human Leucocyt Antigen) chez l’espèce humaine.. On distingue deux types de CMH : CMH I: constitué d’une seule chaine peptidique transmembranaire, il est retrouvé sur la membrane de toute les cellules nucléées. CMH II: formé de 2 chaines transmembranaires, on le trouve uniquement à la surface de certaines cellules immunitaires. Membrane plasmique Cytoplasme CMH-II CMH-I Chaine Chaine peptidique α Chaine peptidique β Chaine peptidique α peptidique β2m Membrane plasmique Cytoplasme Chez certains leucocytes Chez toutes les cellules nucléées 3 Pr. JAOUANI La synthèse des molécules de CMH Chromosome 6  est sous le contrôle de 4 gènes portés par le bras court du chromosome 6. Ces gènes sont polyalléliques et les différents allèles sont co-dominants. Les gènes de CMH  Les allèles des différents gènes  Codent pour CMH-I Codent pour CMH-II  Rôles des molécules de CMH : les molécules de CMH présentent en permanence des fragments de protéines synthétisées au niveau de la cellule, ce qui permet aux cellules immunitaires de contrôler le fonctionnement cellulaire. Antigène exogène (phagocyté) Membrane plasmique Déterminant antigénique (peptide) CMH-II Phagosome Déterminant antigénique (peptide) App de Golgi  ← Vésicules RE golgiennes  CMH-I Antigène endogène - Protéines normales du soi ; Noyau - Protéines du soi modifié 2- Le cas des groupes sanguins : (le système ABO) Chez l’Homme, on retrouve 4 groupes sanguins majeurs : A, B, AB et O. La transfusion sanguine entre les individus doit respecter la compatibilité qui existe entre les différents groupes : L’existence de ces groupes est due à la présence de glycoprotéines membranaires à la surface des globules rouges. On parle d’Agglutinogènes, dont la structure diffère selon le groupe. L’incompatibilité remarquée entre certains groupes s’explique par la présence de molécules dans le plasma, Agglutinines (anticorps). 4 Pr. JAOUANI III– Les mécanismes de la réaction immunitaire: On distingue deux types de réactions immunitaires: - immunité naturelle (ou non spécifique ou inné) - immunité acquise (ou spécifique ou adaptative) 1– L’immunité naturelle (non spécifique ) Comprend:  Barrières naturelles  Réaction inflammatoire  Complément. a. Les barrières naturelles: Peuvent être classées en 3 types : Mécaniques : comme la peau, les muqueuses, les cils... Chimiques : représentées par les sécrétions de l’organisme, tel que la salive, la sueur, les larmes... Ecologiques :représentées par les micro-organismes de la flore intestinale et vaginale. b. La réaction inflammatoire Cette réaction se manifeste toujours de la même façon, elle est rapide et non spécifique et se caractérise par: -Une rougeur due à la vasodilatation locale. -Une sensation de chaleur due à l’afflux de sang. - Un gonflement dû au passage du plasma dans les tissus. - Une douleur due à l’excitation des nerfs sensitifs. 1.Lésion du tissu; libération de 2.Vasodilatation (augmentation du débit 3.Ingestion des agents pathogènes et des médiateur chimiques (histamine et sanguin) ; augmentation de la débris cellulaires par les phagocytes prostaglandines) perméabilité des vaisseaux ; migration des (macrophages et granulocytes neutrophiles) ; phagocytes cicatrisation du tissu Déroulement de la phagocytose 5 Pr. JAOUANI  c. Le complément: C’est un ensemble de protéines plasmatiques inactives sécrétées par le foie. Leur activation se fait en cascade soit directement par l'antigène, Voie alterne soit par le complexe immun, voie classique. On distingue 9 types de protéines du complément (C1, C2, …,C9). Une fois activées, ces protéines jouent plusieurs rôles : 1– formation du complexe d’attaque membranaire (CAM) 2– Opsonisation 3– Chimiotactisme Capillaire Opsonisation Antigène C 3b leucocyte Capillaire Récepteur de C3b phagosome Eau et sels minéraux Membrane 3 plasmique Diapédèse Chimiota ct isme Cytoplasme Adhésion et ingestion Complexe d’attaque macrophage Digestion Site de membranaire Le fragment C3b en se fixant sur les anti- gènes facilite leur phagocytose. C’est le phé- Certains fragments du complément (C3a et nomène d’opsonisation C5a) interviennent dans l’attraction des cellules immunitaires vers le site de Destruction l’inflammation. de la bactérie a C3 a C5 C9 b C3 2- L’Immunité acquise (spécifique) : Définitions : Toxine : une substance toxique sécrétée par certaines bactéries ou champignons. Anatoxine : une toxine qui a perdu sa toxicité, mais qui garde son pouvoir immunogène 6 Pr. JAOUANI  Conclusion : …………………………………………….. Conclusion : …………………………………………….. …………………………………………………………… …………………………………………………………… …………………………………………………………… …………………………………………………………… …………………………………………………………… …………………………………………………………… a. Réponse Immunitaire à Médiation Cellulaire Ce type d’immunité intervient principalement dans les cas suivants : refus du non soi (refus du greffon), destruction des cellules infectées, destruction des cellules mutantes… Les expériences ont démontré que ce sont les lymphocytes T tueuses ou cytotoxiques ou LTc (=LT8 après différenciation) qui sont responsables de la RIMC. En effet, Les LTc reconnaissent puis détruisent les cellules cibles Comment les LT reconnaissent les cellules cibles ? Les LT disposent de récepteurs membranaires spécifiques appelés : Récepteurs T ou TCR (T Cell Receptor), capables de reconnaître l’antigène présenté sur les molécules de CMH. On parle du phénomène de « double reconnaissance ». NB. - T8 qui reconnaît l’antigène associé au CMH I - T4 qui reconnaît l’antigène associé au CMH II 7 Pr. JAOUANI Comment les LTc détruisent les cellules cibles ? (cytotoxicité cellulaire) La lyse de la cellule cible se fait de deux manières : - Par cytolyse : Libération des protéines (Perforines) capables de créer des pores au niveau de la membrane de la cellule cible entrée d’eau et mort de la cellule par choc osmotique. - Par apoptose : Libération de signaux chimiques (Granzymes, …) qui se fixent sur des récepteurs membranaires de la cellule cible et induisent sa mort par apoptose (suicide ou mort cellulaire programmée). Les étapes de l’immunité cellulaire: 1– phagocytose de l’Ag et présentation des déterminants antigéniques 2– sélection clonale des LT spécifique à l’Ag 3– LT4 secrète le MAF ( facteur d’activation des macrophages) 4– le macrophage secrète l’interleukine 1 (IL-1) 5– sous l’effet de IL-1: - LT4 secrète IL2 - LT8 forme les récepteurs de l’IL2 6– activation de LT8 par l’ IL-2 1– multiplication des LT4 et LT8 2– formation des lymphocytes mémoires 3- Certains LT8 du clone se différencient en LTc riches en vésicules contenant la perforine Libération de Perforine qui crée des pores au niveau de la membrane de la cellule cible  entrée d’eau et mort de la cellule cible par choc osmotique. 8 Pr. JAOUANI  b. Réponse Immunitaire à Médiation Humorale Les globulines γ sont les effecteurs de la RIMH, ils sont appelés immunoglobulines ou Anticorps (Ac). Structure des anticorps Classes d’anticorps Selon la nature de la chaîne lourde, on distingue 5 classes d'anticorps : IgM, IgA, lgG, IgE, IgD.  IgM :se trouvent sous forme de pentamère dans le sérum.  IgA : sont de dimères retrouvés dans les sécrétions (lait, salive...)  IgG : les plus abondants dans le sérum.  IgE :rares dans le sérum, ils sont responsables des cas d’allergie.  IgD :anticorps membranaires. Fonctions des d’anticorps Activation du complément Neutralisation de l’antigène Complément Ac Bactérie Virus Toxine CAM Cellule cible (bactérie) Facilitation de la phagocytose Récepteur du Phagocyte fragment Fc des Ac Lyse de la cellule cible 9 Pr. JAOUANI La sélection clonale Après pénétration d’un antigène, seuls les lymphocytes qui lui sont spécifiques sont activés. Ces lymphocytes se multiplient et forment un clone. Origine des anticorps - Les plasmocytes sont des cellules spécialisées dans la sécrétion des Ac. Ils sont très riches en organites permettant la synthèse des protéines (ici Ac). - Chaque plasmocyte ne produit qu’un seul type d’anticorps. - les gènes responsable de la synthèse des anticorps sont localisés sur: - Le chromosome 14 pour les gènes de la chaine lourde - Les chromosomes 2 et 22 pour les gènes de la chaine légère. Les étapes de l’immunité humorale: Antigène Macrophage MAF LT4 LB IL1 IL2 LTH LB active IL4 LTH mémoire LTH LB LB IL6 plasmocyte LB mémoire Antigène Anticorps Complexe immun Activation du complément neutralisation de l’Ag facilitation de la phagocytose 10 Pr. JAOUANI La mémoire immunitaire: Réponse primaire Réponse secondaire - phase de latence - instantanée - faible [Ac] - forte[Ac] - courte durée - longue durée Premier contact avec l’antigène B  Supportcellulaire de la mémoire immunitaire Eduction des lymphocytes T: apprendre à reconnaitre le soi 11 Pr. JAOUANI Schéma bilan : Eapes de la réponse immunitaires spécifique (le cas d’une infection par un virus) 12 Pr. JAOUANI  Les dérèglements du système immunitaire Introduction: Le système immunitaire, comme les autres systèmes de l’organisme, peut subir des dérèglements de fonctionnement, 3 cas peuvent se présenter : Hypersensibilité : Ex. Hypersensibilité de type 1 ou Allergie qui est réaction anormale et exagérée du SI contre des substances inoffensives (sans danger). Déficit immunitaire : Incapacité du SI à protéger l’organisme contre des agents pathogènes, il peut s’agir soit d’un déficit congénital c-à-d présent dès la naissance (hors programme) ou déficit acquis (ex. SIDA). Maladies auto-immunes : Attaque des éléments du soi par le SI. (hors programme). 1– les allergies: L’allergie est une réaction immunitaire exagérée envers certains antigènes, appelés Allergènes. On distingue plusieurs types d’allergies : Asthme ou rhinite allergique, eczéma… Les causes ‫؛‬quel que soit le type d’allergie, toutes les personnes allergiques possèdent une concentration sérique élevée des IgE. Allergène les effecteurs de la réaction allergique: IgE - Basophiles/mastocytes, - Histamine - IgE Dégranulation des mastocytes  Les étapes de la réaction allergique Histamine  Phase 1: phase de sensibilisation : (1er contact avec l’allergène) - Développement d’une RIMH et différenciation des LB spécifiques de l’allergène en plasmocytes qui sécrètent des IgE. - Fixation des IgE sur leur récepteurs à la surface des mastocytes.  Phase 2: phase de la réaction allergique immédiate : (2ème contact avec le même allergène) - liaison entre l’allergène et deux molécules d’IgE voisines portées par le mastocyte. - exocytose des granules d’histamine (dégranulation).  Phase 3: phase de d’hypersensibilité retardée : Dans des cas exceptionnels, le peu d’allergènes qui passe dan le sang se fixe sur les basophiles. Ceux-ci libèrent de l’histamine dans la circulation sanguine, entrainant des manifestations allergiques générales (anaphylaxie) 13 Pr. JAOUANI 2– Le SIDA: Le Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise (SIDA) est maladie causée par le Virus d’ImmunoDéficience Humaine (VIH). La maladie se traduit par un effondrement de la réponse immunitaire.  Structure du virus  Les cellules cibles Les cellules cibles du virus sont les cellules qui portent le récepteur CD4 : LT4, les macrophages, les monocytes... Cela est dû à la complémentarité structurale entre les molécules CD4 des cellules et les glycoprotéines gpl20 du  Mode de transmission - Rapports sexuels non protégés - Transfusion de sang contaminé; -De la mère à l’enfant Le VIH est un rétrovirus car son matériel génétique est formé d’ARN -Utilisation de matériel tranchant contaminé  Cycle de vie du virus VIH  Les phases de la maladie Phase de primo Phase asymptomatique Phase du SIDA déclaré -infection Mécanismes de destruction des LT4 LT4 infecté LTc Ac anti-VIH LT4 infecté LT4 non infecté LT4 infecté LT4 infecté Syncytium mort. mort. mort. Traitement de la maladie Aucun traitement ne permet de guérir du SIDA cependant, il existe des traitements qui permet- tent de luter contre l’apparition des symptômes: -inhibiteur de la fixation du virus -inhibiteur de la transcriptase inverse (AZT) -inhibiteur de l’intégrase -inhibiteurs des protéases 14 Pr. JAOUANI Le diagnostique de l’infection par le VIH Test ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) La personne est séropositive (infectée par VIH) Apparition d’une coloration La personne est séronégative (non infectée par VIH) Absence d’une coloration Test de Western-Blot: utilisé pour confirmer les résultats lorsque le test ELISA est positif Moyens d’aide au système immunitaire La vaccination La sérothérapie Greffe de la moelle osseuse pratique médicale qui consiste à c'est l'emploi d'un sérum pour inoculer à un sujet une forme guérir une maladie infectieuse. Elle atténuée d'un antigène en vue consiste à injecter au malade un de lui conférer une protection sérum contenant des anticorps contre la maladie dont cet spécifiques de la maladie dont il est antigène est responsable. atteint. 15 Pr. JAOUANI