Jejas dan Kematian Sel PDF

Jejas dan Kematian Sel Dessy Hayu Pratiwi Nova Elisa Erika Pratami Risya Amelia Rahmawanti Fitri Kurniawati Aulia Fitri Firdausya Indah Widyastuty F Arief Prasetiyo Nadia Carolina Notoprawiro  Ilmu yang mempelajari tentang...

Jejas dan Kematian Sel Dessy Hayu Pratiwi Nova Elisa Erika Pratami Risya Amelia Rahmawanti Fitri Kurniawati Aulia Fitri Firdausya Indah Widyastuty F Arief Prasetiyo Nadia Carolina Notoprawiro  Ilmu yang mempelajari tentang perubahan struktur, biokimia, Apa itu patologi? dan fungsi sel, jaringan, dan organ Yang mendasari terjadinya suatu penyakit.  PATOLOGI UMUM SISTEMIK Reaksi jaringan Perubahan dan mekanisme dan sel saat yang mendasari terjadinya mengalami penyakit pada system organ trauma 4 Proses penyakit : A. Etiologi B. Patogenesis C. Perubahan struktur dan fungsi sel dan organ. D. Manifestasi klinis  Awal mulanya terjadi penyakit Etiologi ◦ Genetik ◦ Lingkungan  Patogenesis urutan kejadian dari molekuler, biochemical, dan seluler Mempengaruhi terjadinya suatu penyakit Perubahan morfologi: Perubahan struktur di dalam sel dan jaringan Perubahan struktur di dalam sel atau jaringan menjadi karakteristik dari penyakit dan sebagai dasar untuk mendiagnosis  Manifestasi klinis Hasil akhir dari genetic, biochemical, dan perubahan struktur di dalam sel dan jaringan Perubahan fungsi sel dan jaringan menjadi abnormal Perubahan fungsi sel dan jaringan menjadi abnormal Menimbulkan manifestasi klinik Tanda dan gejala nova Apoptosis Jalur kematian sel dengan mengaktifkan enzim yang merusak DNA inti sel itu sendiri dan protein pada inti dan sitoplasma. Fragmen sel yang mengalami apoptosis akan terlepas, memberikan gambaran yang sesuai dengan namanya (apoptosis, "lepas"). Membran plasma sel apoptotik tetap utuh, tetapi berubah, sehingga sel dan fragmen yang terlepas akan menjadi target fagosit. Sel yang mati dan fragmennya akan segera dibersihkan sebelum isi sel bocor keluar, sehingga tidak menimbulkan reaksi radang pada pejamu. Apoptosis dalam hal ini berbeda dengan nekrosis, nekrosis memberikan gambaran kerusakan integritas membran, pencernaan enzimatik sel, bocornya isi sel, dan sering terjadi reaksi pejamu. Apoptosis dan nekrosis kadang dijumpai bersamaan. Apoptosis yang diinduksi oleh stimulus patologis dapat berkembang menjadi nekrosis.  Apoptosis Penyusutan sel. Ukuran sel mengecil, sitoplasma padat dan eosinofilik dan organelnya relatif normal, lebih padat. Kondensasi kromatin (ciri paling khas dari apoptosis). Kromatin berkumpul secara perifer, di bawah membran inti, menjadi massa padat dengan berbagai bentuk dan ukuran. Nukleus bisa pecah menjadi dua atau lebih fragmen. Pembentukan bleb sitoplasma dan badan apoptosis. Sel apoptosis pertama-tama menunjukkan blebbing membran permukaan yang luas, yang diikuti oleh fragmentasi sel-sel mati menjadi terikat membrane badan apoptosis yang tersusun atas sitoplasma dan padat organel, dengan atau tanpa fragmen inti. Biasanya fagositosis sel apoptosis atau badan sel oleh makrofag. Badan apoptosis dengan cepat tertelan oleh fagosit dan didegradasi oleh lisosom fagosit enzim. Apoptosis Fisiologis Kematian melalui apoptosis merupakan fenomena normal yang berfungsi menghilanagkan sel yang tidak diperlukan lagi dan untuk mempertahankan jumlah sel yang tetap pada berbagai jaringan. Apoptosis Patologis Apoptosis mengeliminasi sel yang telah mengalami gangguan genetik atau kerusakan yang tidak dapat diperbaiki, tanpa menimbulkan reaksi tubuh berlebihan, sehingga kerusakan jaringan yang terjadi dibatasi serendah mungkin. Mekanisme apoptosis JALUR LAIN KEMATIAN SEL NEKROPTOSIS Keterlibatan reseptor TNF + pemicu lain Tidak seperti apoptosis, pada nekroptosis protein kinasi berinteraksi dengan receptor-interacting protein → inisiasi penghancuran sel Perpaduan nekrosis dan apoptosis car PIROPTOSIS Aktivasi kompleks protein yang mengindera bahaya di sitosol → inflamasom → aktivasi caspase → merangsang produksi sitokin → inflamasi dan apoptosis. (Yunani) Pyro = api Apoptosis + inflamasi Terjadi pada sel yang terinfeksi mikroba Menyebabkan kematian sel terinfeksi https://www.nature.com/articles/s41423-020-00630-3.pdf AUTOFAGI (Greek: auto, self; phagy, eating) Mengacu pada pencernaan komponen seluler diri sendiri oleh lisosom Terjadi pada kondisi : Kekurangan nutrisi → sebagai mekanisme pertahanan → mendaur ulang konten seluler untuk menyediakan energi dan nutrisi Peran autofagi pada penyakit Kanker → dapat menstimulasi pertumbuhan kanker maupun berperan dalam melawan kanker Penyakit neurodegeneratif → terjadi akibat disregulasi dari autofagi, contohnya Alzhaimer, Huntington disease. Penyakit infeksi → patogen seperti Shigella spp dan HSV-1 dieliminasi melalui autofagi IBD → Crohn’s disease dan ulseratif kolitis berhubungan dengan polimorfisme pada gen ATG16L1 (autophagy related gene) MEKANISME JEJAS SEL DAN KEMATIAN SEL Toksin dosis rendah/ singkat → cedera reversibel 01 Respon bergantung pada tipe jejas, durasi dan keparahan Toksin dosis lebih tinggi/ panjang → cedera non reversibel/ kematian sel Konsekuensi bergantung pada Jejas sama, tipe sel berbeda = efek berbeda → otot 02 tipe, status, kemampuan adaptasi dan faktor genetik lurik vs otot jantung Variasi genetik → kerentanan penyakit tertentu Berbagai gangguan eksogen + endogen → mempengaruhi organel seluler dan jalur biokimia 03 Jejas dihasilkan dari abnormalitas fungsional dan biokimiawi yang berbeda Contoh : iskemik → nekrosis, sedangkan kerusakan protein + DNA → apoptosis. Saling tumpang tindih Kerusakan Mitokondria Konsekuensi: 1. Deplesi ATP → ec reduksi oksigen, nutrisi dan aktivasi toksin 2. Formasi ROS 3. Inisiasi apoptosis melalui jalur intrinsik → ec kebocoran protein mitokondria KERUSAKAN MEMBRAN SEL Penyebab Kerusakan Membran Sel: Komponen komplemen Protein virus litik Agen fisika dan kimia Mekanisme biokimia Deplesi ATP Toksin bakteri Mekanisme biokimia yang dapat merusak membrane sel 1. ROS: Peroksida lipid menyebabkan kerusakan membran sel 2. Penurunan sintesis fosfolipid: Terjadi karena kecacatan fungsi mitokondria atau hipoksia yang menyebabkan penurunan ATP dan mempengaruhi jalur biosintetik energy- dependent 3. Kerusakan membran fosfolipid: Peningkatan kadar Ca2+ memicu degradasi fosfolipid oleh fosfolipase yang memicu terbentuknya unesterified free fatty acid, asil karnitin, dan lisofosfolipid 4. Kerusakan sitoskeletal: Protease yang KERUSAKAN DNA Penyebab kerusakan DNA: 1. Paparan radiasi 2. obat kemoterapi (anti-kanker) 3. Spesies oksigen reaktif (ROS) 4. Terjadi secara spontan sebagai bagian dari proses penuaan Menghentikan siklus sel pada fase G1 dan Kerusakan DNA P53 aktif mengaktifkan mekanisme perbaikan DNA Kegagalan perbaikan DNA: p53 memicu apoptosis melalui jalur mitokondria Pada kanker: Terjadi mutasi p53 yang mengganggu kemampuannya untuk menghentikan siklus sel atau memicu apoptosis sehingga sel dengan DNA yang rusak akan tetap hidup  AKUMULASI RADIKAL BEBAS ASAL-OKSIGEN (STRES OKSIDATIF) Radikal bebas = Spesies kimia yang memiliki satu elektron tidak berpasangan Elektron tidakdalam orbit terluar berpasangan ini sangat reaktif dan tidak stabil sehingga mudah bereaksi dengan molekul-molekul di sekitarnya Ketika dihasilkan di dalam sel, radikal bebas menyerang asam nukleat dan berbagai protein seluler serta lipid. Beberapa reaksi ini bersifat autokatalitik, di mana molekul yang bereaksi dengan radikal bebas sendiri diubah menjadi radikal bebas, sehingga memperpanjang rantai kerusakan. Spesies Oksigen Reaktif (ROS) adalah jenis radikal bebas yang berasal dari oksigen ROS diproduksi secara normal di mitokondria, namun langsung dihilangkan oleh pembersih ROS intraseluler Stress oksidatif: Peningkatan produksi atau penurunan pembersihan ROS dapat menyebabkan kelebihan radikal bebas Pembentukan ROS ROS dihasilkan melalui dua jalur utama: 1. ROS secara normal dihasilkan dalam jumlah kecil pada semua sel selama reaksi redoks pada proses respirasi di mitokondria dan pembentukan energi. ꜙ Reaksi reduksi oksigen di mitokondria untuk menghasilkan air membentuk sejumlah kecil intermediet toksik yang berumur sangat singkat, yaitu superoksida (O2) +ion logam *(SOD: Superoxide dimutase) Pembentukan ROS *(SOD: Superoxide dimutase) *(MPO: Mieloperoksidase) ROS dihasilkan melalui dua jalur utama: 2. ROS dihasilkan oleh leukosit fagositik, terutama neutrophil dan makrofag sebagai senjata untuk menghancurkan mikroba dan substansi ꜙ lain yang tertelan selama proses inflamasi dan pertahanan tubuh. ROS dibentuk dalam fagosom dan ꜙ fagolisosom leukosit melalui suatu reaksi Bernama respiratory burst/ oxidative burst. Pada proses ini, enzim membran fagosom mengkatalisis pembentukan O2 yang kemudian dikonversi menjadi hidrogen peroksida (H2O2). Senyawa ini kemudian dikonversi menjadi hipoklorit oleh enzim mieloperoksidase yang ada pada leukosit. Pembentukan ROS pada sel leukosit fagositik Boonla, Chanchai. (2018). Oxidative Stress in Urolithiasis. 10.5772/intechopen.75366. Eliminasi ROS ꜙ 1. Peningkatan laju eliminasi O2 dengan peningkatan aksi enzim SOD (Superoxide dismutase) 2. Katalisis penguraian H2O2 oleh enzim Peroksidase glutathione (GSH) yang ditemukan pada sitoplasma semua sel 2GSH + H2O2 → GS-SG + 2H2O *(GS-SG: Glutathione disulfide) 3. Katalase pada peroksisom berfungsi mengkatalisis penguraian H 2O2 menjadi air dan oksigen 2H2O2 → O2 + 2H2aktif Katalase merupakan enzim yang sangat O dan mampu menguraikan jutaan H 2O2 dalam setiap detik 4. Antioksidan endogen maupun eksogen (misalnya vitamin A, E, C, dan β-karoten) dapat menghambat pembentukan radikal bebasatau membantu mengikat radikal bebas setelah terbentuk Efek patologis ROS 1. Peroksidasi lipid membran. Interaksi antara lipid-ROS menghasilkan peroksida (sifat: tidak stabil dan reaktif) yang kemudian terjadi reaksi berantai autokatalitik. Menghasilkan kerusakan pada membran plasma (membran mitokondrial dan lisosomal) 2. Tautan silang dan perubahan lain pada protein. ROS menyebabkan fragmentasi polipeptida. Protein yang rusak kemungkinan dapat terjadi karena protein gagal melipat secara tepat 3. Kerusakan DNA. Reaksi ROS dengan residu timin pada DNA inti dan mitokondria menghasilkan kerusakan untai tunggal. Kerusakan DNA berimplikasi pada timbulnya mekanisme apoptotik, penuaan, dan transformasi maligna sel. Gangguan Homeostastis Kalsium Ion kalsium berfungsi sebagai second messenger beberapa jalur pensinyalan. Ion Ca2+ dalam sitosol (~0,1 mmol) < Ion Ca2+ ekstraseluler (1,3 mmol). Ion Ca2+ dalam sitosol dibentuk di dalam mitokondria dan retikulum endoplasma. Jika masuk ke dalam sitoplasma dalam jumlah berlebih menyebabkan cedera sel melalui 2 mekanisme: 1. Kegagalan pembentukan ATP oleh mitokondria akibat peningkatan permeabilitas mitokondria. 2. Aktivasi enzim yang berpotensi Stress Retikulum Endoplasma & Respons Unfolded Protein Bentuk Klinis Kerusakan Sel Hipoksia dan Iskemia Iskemia merupakan penyebab terbanyak kerusakan sel akibat hipoksia yang dipicu oleh penurunan aliran darah (obstruksi arterial / ↓drainase vena) → ↓ metabolisme aerob dan anaerob → iskemia → cedera sel lebih cepat dan lebih berat dari hipoksia. Kompensasi HIF-1 ( hypoxia-inducible factor-1) → ↑ formasi pembuluh darah baru + stimulasi cell survival pathways + ↑ glikolisis. Kegunaan terapi? Bentuk Klinis Kerusakan Sel Ischemia-Reperfusion Injury - Pemulihan aliran darah ke jaringan iskemik dapat meningkatkan pemulihan sel jika sel tersebut mengalami cedera reversibel, tetapi juga dapat memperburuk cedera sel dan menyebabkan kematian sel. - Jaringan yang mengalami reperfusi mengalami kehilangan sel yang masih hidup selain sel yang rusak permanen akibat iskemia. - Penting secara klinis karena berkontribusi terhadap kerusakan jaringan selama infark miokard dan serebral. Mekanisme Ischemia-Reperfusion Injury Bentuk Klinis Kerusakan Sel Chemical (Toxic) Injury - Memiliki keterbatasan untuk diterapi. - Obat dimetabolisme di hepar → target utama toksisitas obat. - Mekanisme cedera sel akibat toksisitas zat kimia: 1. Toksisitas langsung Dengan bergabung dengan komponen molekuler yang penting. Contoh: merkuri klorida ( merkuri mengikat kelompok sulfhidril protein membran sel → ↑ permeabilitas membran dan ↓ transportasi ion). 2. Konversi menjadi metabolit toksik. Tidak aktif secara biologis dalam bentuk aslinya, aktif dalam bentuk metabolit reaktif dan berikatan dengan molekul target + fungsi oksidase- sitokrom P450→ kerusakan membran sel → kerusakan sel melalui pembentukan radikal bebas dan peroksidasi lipid. Contoh: CCl4 (diubah jadi metabolit toksik CCl3 oleh sitokrom P450) dan asetaminofen (parasetamol) yang toksik untuk hepar.  ADAPTATIONS OF CELLULAR GROWTH AND DIFFERENTIATION Adaptasi sel adalah perubahan reversibel dalam ukuran, jumlah, fenotip, aktivitas metabolik, atau fungsi sel dalam merespon perubahan dalam lingkungannya. Adaptasi tersebut dapat menyebabkan beberapa perubahan. hypertrofi hiperplasia Atrofi Metaplasia  Hypertrophy Hipertrofi adalah penambahan ukuran sel yang menghasilkan penambahan ukuran organ. Hipertrofi dapat fisiologik atau patologik. Hypertrophy  Hyperplasia Adalah penambahan jumlah sel di dalam organ atau jaringan sebagai respon terhadap stimulus Hiperplasia fisiologis karena kerja hormon Hiperplasia patologis sebagian besar atau faktor pertumbuhan, terjadi ketika disebabkan oleh aktivitas hormon atau faktor terdapat kebutuhan untuk meningkatkan pertumbuhan yang berlebihan atau tidak kapasitas organ sensitif hormon atau ketika sesuai pada sel target. terdapat kebutuhan kompensasi setelah reseksi atau kerusakan.  Mekanisme hyperplasia Hyperplasia merupakan hasil dari faktor pertumbuhan yang mengendalikan proliferasi pada sel matur dan pada beberapa kasus melalui peningkatan output sel baru dari sel stem jaringan. Pada Hiperplasia prostat terjadi sebagai respon terhadap stimulasi hormon oleh androgen  Atrofi Atrofi adalah penurunan dalam ukuran pada organ atau jaringan karena penurunan ukuran dan jumlah sel. Atrofi fisiologis Atrofi patologis  Mekanisme Atrofi Nutrien deficiency and disuse Activates ubiquitin proteosome pathway Autophagic vacuoles containing cell organelles are found The fuse with lysosomes and thus organelles are digested Metaplasia metaplasia columnar Metaplasia adalah to squamous perubahan reversibel dimana satu tipe sel berdiferensiasi (epitelial atau mesenkim) digantikan oleh tipe sel lainnya. Connective tissue metaplasia Metaplasia from squamous to columnar type Metaplasia Perubahan sel akan membawa konsekuensi. Di saluran pernafasan, walaupun sel skumosa membuat lebih bertahan (durable) tetapi mekanisme penting seperti pertahanan terhadap infeksi - kerja mukus dan silier menjadi hilang. Metaplasia yang persistent dapat menginisiasi perubahan malignant pada epitel metaplasia, contohnya karsinoma sel skuamosa pada paru.  Mekanisme Metaplasia Stres/stimulus Sitokin, GF, CME Transkripsi faktor spesifik Repprogramming sel stem jaringan Akumulasi Intraseluler Mekanisme Akumulasi Intraseluler Eliminasi dan degradasi yang tidak adekuat. Akumulasi produksi endogen (protein abnormal). Kegagalan degradasi metabolit karena defisiensi enzim yang diturunkan. Penimbunan material eksogen yang abnormal. Lipid - Steatosis Steatosis (fatty change) Akumulasi abnormal trigliserida sel parenkimal. Hepar, jantung, otot, ginjal. Etiologi: alkohol, toksin, malnutrisi protein, DM, obesitas, anoksia. Akumulasi Lipid Kolesterol dan Kolesterol Ester Aterosklerosis ○ Vakuola lipid pada otot polos dan makrofag di dalam lapisan intima aorta. ○ Foam cells → agregasi di intima: yellow cholesterol- laden atheroma. Cholesterolosis ○ Pada lamina propria kandung empedu. Aterosklerosis Gross aorta: permukaan intima licin, terdapat fatty lipid streaks berwarna kuning pucat. Lipid streak ~ prekursor pembentukan atheroma.  Xanthoma ○ Cluster sel foam, deposisi lipid pada sitoplasma makrofag.  Niemann-Pick disease, type C. ○ Lysosomal storage disease ○ Mutasi terkait enzim ‘cholesterol trafficking’. Protein Akumulasi protein ditandai dengan agregat/vakuola/droplet eosinofilik tampak bulat pada sitoplasma. Mekanime: paparan protein dalam jumlah besar atau sintesis protein berlebih. Contoh: Droplet reabsorpsi pada tubulus ginjal: reabsorpsi protein ↑→ membentuk vesikel, secara histologis: droplet hyalin berwarna merah muda. Akumulasi Protein Produksi berlebihan protein (yang secara normal disekresikan). ○ Akumulasi berlebihan pada RE kasar pada sel plasma (pada sintesis immunoglobulin) → Russel bodies. Defek transport intraseluler dan sekresi protein penting. ○ Defisiensi α1-antitrypsin: mutasi protein menyebabkan penumpukan protein abnormal (agregat di RE pada hepatosit). Russel bodies: inklusi eosinofilik homogen. Akumulasi Protein Akumulai protein sitoskeletal. ○ Neurofibrillary tangle pada Alzheimer, alcoholic hyaline pada alcoholic liver disease. Agregasi protein abnormal. ○ Intrasel / ekstrasel / keduanya ○ Amyloidosis/proteinopathies/protein aggregation disease. Akumulasi Protein Hyaline change Perubahan intra/ekstraseluler ditandai dengan homogeneous, glassy, pink appearance pada pulasan H&E. Intracellular hyaline → reabsorption droplets, Russell bodies, and alcoholic hyaline. Extracellular hyaline → Serat kolagen pada bekas luka. Dinding arteriol pada hipertensi kronik dan DM Russel bodies: inklusi (khususnya di ginjal → ekstravasasi plasma eosinofilik homogen. protein dan deposisi). Akumulasi Glikogen Deposit glikogen berlebihan intrasel → abnormalitas metabolisme glukosa atau glikogen. Glycogen vakuola jernih pada sitoplasma. Diabetes melitus → gangguan metabolisme glukosa. Glycogen ditemukan di sel tubulus ginjal, hepatosit, sel β pankreas, dan sel otot jantung. Penyakit genetik: Glycogen storage disease. Defek enzim: gangguan sintesis atau pemecahan glikosan → akumulasi masif → cedera / kematian sel Akumulasi Pigmen Pigmen normal pada manusia: melanin. Selain dari itu → abnormal (akumulasi pada sel). Pigmen endogen (melanin, lipofuscin, hemosiderin) dan eksogen (karbon, tato). Lipofuscin Lipofuscin atau lipochrome atau wear-and-tear pigment. Terbentuk atas polimer lipid dan kompleks fosfolipid dengan protein (akibat peroksidasi lipid dari polyunsaturated lipids). Hemosiderin Hemosiderin: merupakan pigmen turunan hemoglobin, berwarna kuning emas kecoklatan, granular, atau crystalline yang merupakan bentuk utama penyimpanan besi dalam tubuh. *Hereditary hemochromatosis (HH) Akumulasi Pigmen Eksogen Pathologic Calcification “Peristiwa deposisi garam kalsium ke bagian tertentu secara tidak normal” Biasanya tersusun atas kalsium + besi (Fe) / magnesium (Mg) Ada 2 bentuk patologi kalsifikasi: 1. Dystrophic calcification → pada jaringan mati, tidak adanya gangguan dalam metabolisme 2. Metastatic calcification → pada jaringan normal, adanya gangguan metabolisme kalsium, hiperkalsemia sekunder Pathologic Calcification Dystrophic Calcification Ditemukan pada area jaringan yang mengalami nekrosis Berjenis koagulatif, kaseosa, atau likuifaksi, dan nekrosis enzimatik lemak Kalsifikasi biasanya muncul pada atheroma yang merujuk pada atherosclerosis Secara makroskopis: granul putih, endapan pasir, batu Serum kalsium pada kejadian ini normal Dystrophic Calcification Pathologic Calcification Metastatic Calcification Akibat hiperkalsemia. Penyebabnya ada 4 hal: 1. Peningkatan sekresi parathyroid hormone (PTH) → hyperparathyroidism akibat tumor, sehingga mensekresikan protein yang related dgn PTH dan bisa menyebabkan resorpsi tulang 2. Resorpsi jaringan tulang 3. Kelainan vitamin D. intoksikasi vitamin D, idiophatic hypercalcemia pada bayi (William syndrome) → sensitif terhadap vitamin D 4. Gagal ginjal. Akumulasi fosfat → hiperparatiroidisme sekunder Williams syndrome Smile syndrome Kelainan pada kromosom nomor 7 Cellular aging Pada suatu titik, sel akan mengalami kehilangan kemampuannya secara progresif yang disebut dengan aging atau senescence Aging salah satu faktor risiko pd berbagai penyakit kronis: Alzheimer, kanker, dan penyakit jantung iskemik Cellular aging dapat diakibatkan adanya interaksi dari faktor intrinsik (gen, anomali genetik) dan lingkungan Cellular agingKerusakan DNA Agen eksogen (fisika, kimia, biologi) dan faktor endogen (ROS) → mengancam integritas DNA inti dan mitokondria Studi NGS = rata-rata hematopoietic stem cell mengalami 14 mutasi baru tiap tahunnya → keganasan kanker pada hematologi menjadi yang paling umum Pasien pada penderita Werner syndrome bisa mengalami premature aging → akibat kecacatan pada DNA helikase → akumulasi kerusakan kromosom Cellular agingCellular senescence Aging dikaitkan dengan penuan sel yang progresif Dua mekanisme yang mempengaruhi penuan seluler: 1. Pemendekan telomer. Telomer adalah sekuens berulang pada ujung kromosom yang berperan penting untuk memastikan replikasi selesai dan menjaga dari fusi dan degradasi. Telomer dijaga panjangnya dengan menambahkan nukleotida oleh enzim telomerase Cellular senescence  Cellular agingCellular senescence 2. Aktivasi gen supressor. Contoh protein supressor p16 atau INK4a yang dikodekan dari lokus CDKN2A. p16 → mengontrol siklus sel pada fase G1 menuju S, dan mengontrol sel dari sinyal-sinyal mitogen yang tak terkontrol  Cellular agingKecacatan Homeostasis protein Keseimbangan protein melibatkan dua mekanisme: 1. Pemeliharaan protein dalam konformasi lipatan yang benar (dimediasi oleh chaperones) 2. Degradasi protein yang mengalami kesalahan lipat, kerusakan, atau protein yang tidak diinginkan → autofagi ke lisosom  Cellular agingPenginderaan nutrisi Dua mekanisme yang menyebabkan penuaan seluler: 1. Jalur pensinyalan insulin dan insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Pensinyalan IGF-1 dapat menargetkan pathway AKT dan mTOR menyebabkan meningkatnya pertumbuhan dan metabolisme sel 2. Sirtuins. Merupakan protein deasetilasi NAD-dependent. Berfungsi sebagai nonredundan yang dirancang untuk menyesuaikan fungsi tubuh terhadap berbagai tekanan lingkungan, termasuk kekurangan makanan dan kerusakan DNA → menghambat aktivitas metabolisme, merangsang pelipatan protein Terima kasih