Clonal Selection Hypothesis (Hebrew) PDF

# המערכת האדפטיבית (מיכה ברגר) ## Clonal Selection Hypothesis * בניגוד למערכת הinnate אשר מחפשת רמזים כלליים למחלה, המערכת האדפטיבית הינה מאוד ספציפית. * מדובר באפיניות עצומה אשר קובעת את סוג וחומרת התגובה האימונית. * בכדי לבדוק איך נוצרים התאים אשר מייצרים את הנוגדנים הספציפיים (תאי B), חוקר אוס...

# המערכת האדפטיבית (מיכה ברגר) ## Clonal Selection Hypothesis * בניגוד למערכת הinnate אשר מחפשת רמזים כלליים למחלה, המערכת האדפטיבית הינה מאוד ספציפית. * מדובר באפיניות עצומה אשר קובעת את סוג וחומרת התגובה האימונית. * בכדי לבדוק איך נוצרים התאים אשר מייצרים את הנוגדנים הספציפיים (תאי B), חוקר אוסטרלי בשם ברנט חקר כיצד מערכת החיסון אינה מבצעת תקיפה עצמית. * כיצד תא B יודע לא לייצר נוגדן אשר תוקף עצמית? * הוא טען כי חייב להיות מצב בו תאי B ו-T עוברים "חינוך" מראש, בבדי שאלה שיגיעו לבלוטות הלימפה ולדם לא יהיו בעלי פוטנציאל לתקיפה עצמית. * מכאן, הבין כי לתאי B ו-T ישנו רצפטור מסוג אחד בלבד, אשר בעלי ספציפיות לאנטיגן בודד. * רצפטור זה אינו יודע לזהות עצמי. * תא B אשר נוצר וכן מסוגל לזהות עצמי עובר deletion. * תאי ה-B יוצאים ממח העצם לזרם הדם ונשארים שם עד שמזהים אנטיגן, לתקופה של עד כ-חודש. * אלה שיבצעו זיהוי ספציפי לאנטיגן שלהם יעברו הכפלה, ותא זה יהיה התא היחיד אשר יעבור פרוליפרציה. * הוא ייצור כמות רבה ביותר של תאים, וכולם יפרישו את הנוגדן. * בצורה זו מתא אחד ספציפי מתקבל מענה של מספר רב מאוד של תאים לאותו האנטיגן. * אנחנו לא יוצרים נוגדנים כנגד פתוגן. * הרצפטורים נוצרים בצורה רנדומלית ללא קשר לפתוגן, מפני שאנחנו לא יודעים לאיזה פתוגן ניחשף. * רק בעת החשיפה והזיהוי יעברו התאים פרוליפרציה וייווצר מספר רב של נוגדנים. * התגובה החיסונית הינה ברמה התאית. * נשמור על רפרטואר כמה שיותר מגוון בכדי שיהיה לנו מענה לכמה שיותר פתוגנים בעת החשיפה. ## עיקרי הדברים: * הסלקציה אינה ברמת הפרשת הנוגדן אלא ברמת התא. * התא שנבחר יעבור התחלקות ויקח פיקוד. * בעקבות האקטיבציה תהיה הפרשת נוגדן. * לימפוציט שיש לו רצפטור שמזהה עצמי באיבר שבו הוא מתפתח, יעבור החסרה מה-pool הכללי. * בל תא אשר ייצא החוצה לא יוכל לתקוף עצמית. ## Postulates of the clonal selection hypothesis * Each lymphocyte bears a single type of receptor with a unique specificity. * Interaction between a foreign molecule and a lymphocyte receptor capable of binding that molecule with high affinity leads to lymphocyte activation. * The differentiated effector cells derived from an activated lymphocyte will bear receptors of identical specificity to those of the parental cell from which that lymphocyte was derived. * Lymphocytes bearing receptors specific for ubiquitous self molecules are deleted at an early stage in lymphoid cell development and are therefore absent from the repertoire of mature lymphocytes. ## רצפטורים * **בתאי B** בעקבות קישור הנוגדן הם מתחילים לייצר B-Cell receptors אשר מופרשים. * **BCR** יכול בשלב מסוים להפוך למסיס ולהיות מופרש החוצה מהתא כנוגדן. * **בתאי ד**, הרצפטור מעוגן לממברנה בכל מצב ואף פעם אינו מופרש. TCR. * **BCR**: רצפטור אשר בנוי מ-4 שרשרות המחוברות בקשר די-סולפידי: 2 שרשרות כבדות ו-2 שרשרות קלות. * החלק שקושר אנטיגן נמצא בקצה והוא היפר וריאבילי. * השרשראות הכבדות ארוכות מעט יותר מהשרשראות הקלות, והן משמשות גם לעיגון הרצפטור לממברנה. * בשני הרצפטורים החלק התוך תאי קטן מאוד והחלק החיצוני גדול ביותר יחסית לקטן. * **אנטיגן** – קומפוננטה מולקולרית. לאנטיגן אחד יכולים להיות אפיטופים רבים ושונים. * **אפיטופ** – החלק באנטיגן המוכר על ידי הנוגדן (BCR). זהו האזור הקטן ביותר אשר מוכר על ידי הנוגדן. * **TCR**: בעל אזור חוץ תאי עצום. בנוי מ-alpha and beta chain אשר מחוברות בקשר די-סולפידי באזור שקרוב לממברנה. * ביחד יוצרים הטרודימר אחד עם השני. * הם מאוד שונים בין תא T אחד לשני ובעלי ספציפיות גבוהה. * יש להם אזור קבוע ואזור וריאבילי אשר קושר את האפיטופ. * לרצפטור יש חלק טרנסממברנלי וחלק תוך-תאי קטן אשר אינו מעביר סיגנל. * התפקיד היחידי של הרצפטור הינו לזהות בצורה ספציפית. הוא לא מעביר סיגנל לתא. * לאנטיגן יש חלק אשר ה-T-Cell יודע לזהות, אך הוא אינו מאוקטב ללא תא נוסף- accessory cell, אשר מפרק את החלבון לפפטיד, מעלה אותם על הממברנה שלו ורק לאחר מכן יכול להתבצע הזיהוי של הפפטיד על ידי ה-T Cell ולעבור אקטיבציה. * ללא תא הביניים, הזיהוי אינו יכול להתבצע. * אם האנטיגן אינו מפורק לפפטידים, הוא לא יוכל להיות מזוהה. * תפקידו של התא מציג אנטיגן הינו קודם כל לפרק את החלבון לפפטידים, ולאחר מכן להציג אותו לתאי ה-T. * אם לא יהיה לו מספיק זמן להעלות את הפפטידים על פני התא, הם לא יזוהו על ידי ה-T cell. * גם תא מת, אשר ביצע את החיתוך לפפטידים, יכול להיות מספיק בכדי להציג את הפפטידים לתא ה-T. * התא קצת אידיוט. * כדי להפעיל תאי T חייבים לעשות פרוססינג לפפטידים בצורה נכונה ולהטעין אותם על תא מציג אנטיגן. ## תאי ד ותאי B מזהים את האנטיגן בצורה שונה. * תאי B משתמשים במולקולות האימונוגלובים בכדי לזהות מבנים תלת-מימדיים של המולקולה (אפיטופים של המולקולה). * תאי ד משתמשים ב-TCR בכדי לזהות מבנים ראשוניים בפפטידים על גבי תא מציג. ## הקומפלקס הצגה ל-T-Cell הינו מולקולה של קומפלקס מסוג MHC. * תאי ה-B וה-T מזהים אפיטופ של החלבון ( epitope peptide). * (ה-B cell לא צריך MHC). * ישנם שני סוגים של MHC: ### Class I * מציגים פפטידים שמקורם מתוך התא ### Class II * מציגים פפטידים שמקורם בפתוגנים חיצוניים שנבלעים בפאגוציטוזה/אנדוציטוזה. * **חלבון נטיבי** – חלבון בצורה הרגילה שלו בעל מבנה שניוני ושלילשוני. * **חלבון דנטורטיבי** – חלבון שעבר דנטורציה והינו מצוי בצורה של פוליפפטיד. * **חלבון ליניארי** – חלבון בעל מבנה ראשוני בלבד. ## הזרקה ראשונה ושניה של חלבון נטיבי תפעיל תאי B ותאי ד. * הזרקה ראשונה של חלבון דנטורטיבי והזרקה שניה של חלבון נטיבי תפעיל תאי ד, אשר מזהים פפטידים, ולא את תאי ה-B אשר מזהים מבנים תלת-מימדיים, בשל האופי הדנטורטיבי של החלבון בהזרקה הראשונה. * (כנ"ל לגבי הסדר ההפוך). * הזרקה ראשונה ושניה של חלבון דנטורטיבי יובילו להפעלה של שניהם. ## Secondary Immune Response | Primary Immunization | Secondary Ag Challenge | B Cell Response | T Cell Response | | ------------- | ------------- | ------------- | ------------- | | Native Protein | Native Protein | + | + | | Denatured Protein | Native Protein | - | + | | Native Protein | Denatured Protein | + | + | | Denatured Protein | Denatured Protein | + | + |