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Notions abordées et à connaitre : Connaître les différents agents infectieux responsables d’infections virales tropicales et émergentes Connaître les arbovirus et leur définition Connaître la symptomatologie clinique de ces infections, les moyens de diagnostic et de prévention Connaître les sch...
Notions abordées et à connaitre : Connaître les différents agents infectieux responsables d’infections virales tropicales et émergentes Connaître les arbovirus et leur définition Connaître la symptomatologie clinique de ces infections, les moyens de diagnostic et de prévention Connaître les schémas de dépistage en cas de suspicion d’infection Introduction Les infections virales tropicales émergentes sont causées par des virus dont l’étendue est mal définie. On distingue deux grands groupes de pathogènes responsables, basés sur le mode de vectorisation (et non sur la famille du virus) : Les arboviroses, transmises par des arthropodes Les non-arbovirus qui donnent des fièvres hémorragiques, non transmises par les arthropodes, tels que les chauves-souris (Filovirus avec Ebola) ou les rongeurs (hantavirus). Parmi ces infections virales, on regroupe trois grands types de maladies : Fièvre hémorragique Encéphalite Autres (syndrome systémique avec arthralgies pour Chikungunya, atteintes fœtales pour Zika) NB RT : Les principales familles de virus ainsi que les noms d’espèces abordés sont en rouge. NB du RB : Il y a 2 groupes de PATHOGÈNES, et 3 groupes d’INFECTIONS. Les arbovirus Définition Les arboviroses sont des infections virales dues aux arbovirus (de l’anglais Arthropode-borne virus = qui est porté par les arthropodes). Ces virus sont définis par leur mode de transmission et non par une classification génétique ; il y a donc plusieurs familles virales au sein des arboviroses. La transmission vectorielle est assurée par des arthropodes (surtout les tiques et les moustiques hématophages) dont ils constituent le principal réservoir. Ce sont donc des zoonoses ou anthropozoonoses. Virus impliqués Les arbovirus regroupent 5 principales familles de virus à ARN, différents génétiquement (simple/double brin…) : Les Flavivirus ; qui comportent la dengue, la fièvre jaune, l’encéphalite à tique, West nile et Zika. C’est la famille la plus impliquée des arboviroses. Les Bunyavirus ; notamment le Cristoli virus et le virus de la vallée du Rift. Les Togavirus en particulier les Alphavirus avec le chikungunya Les Reovirus Les Rhabdovirus NB du prof : seules les 3 premières sont traitées dans le cours. Pouvoir pathogène Les arboviroses sont responsables de 3 principales catégories de manifestations cliniques : Les affections fébriles généralisées (dengue) Les fièvres hémorragiques (fièvre jaune) Les atteintes du SNC avec surtout les encéphalites (fièvre de la Vallée du Rift). Elles possèdent un cycle entre un vecteur ; souvent un arthropode hématophage (tique, moustique) et un hôte vertébré (tels que les oiseaux, les mammifères et accidentellement l’Homme), chez lesquelles elles se multiplient alternativement. La transmission à l’hôte vertébré s’effectue par piqûre à partir des glandes salivaires du vecteur via une effraction cutanée. A contrario, la transmission à l’arthropode se fait par piqûre chez un hôte vertébré infecté. L’Homme est en général une impasse parasitaire, sauf dans certains cas d’anthropozoonoses (Dengue ou Chikungunya). Epidémiologie en France La coexistence du réservoir et du vecteur est primordiale : cette condition se traduit par une distribution géographique très précise des différentes arboviroses, essentiellement en zone tropicale. En général, chaque arbovirose est transmise par un nombre d’espèces limité. Ainsi, la zone géographique dans laquelle il est possible de contracter la maladie est délimitée et connue. Néanmoins, face au réchauffement climatique, ces zones évoluent avec le temps. La France métropolitaine est de plus en plus exposée à ce type de pathologie avec chaque année des cas d’arboviroses autochtones. Par ailleurs, les régions situées outre-mer sont largement exposées. Le moustique tigre montre la possibilité d’évolution de vecteurs en France : en 2018, le moustique tigre était très présent dans le sud et assez peu dans le centre et l’île de France tandis qu’en 2020, il s’est installé définitivement en Ile de France et dans le centre de la France. On se retrouve avec un vecteur et un réservoir au même endroit, conditions nécessaires à la transmission. Par ailleurs, certains cas sont dus à l’importation par des personnes ayant voyagées (principalement la Dengue, mais aussi Chikungunya, Zika et flavivirus). La notion de voyage à l’interrogatoire est ainsi très importante pour les diagnostics d’arboviroses. NB du RB : Le réservoir et le vecteur doivent coexister au même ENDROIT. Quand on voyage là où il y a des vecteurs on peut attraper la maladie. De retour en France, en l’absence de vecteurs, on ne la transmet pas. Si le vecteur se trouve en France, la maladie peut se propager. Diagnostic des arboviroses Diagnostic direct Dans les 5 jours suivants les symptômes, on réalise d’avantage un diagnostic direct du virus ou d’un de ces constituants par RT-PCR (virus à ARN). La culture est réservée à des laboratoires spécialisés (condition P4). Elle s’effectue à partir de sang ou LCR de cellules de mammifères ou de moustiques, inoculation intrathoracique des moustiques vecteur et injection intracérébrale chez le souriceau. Diagnostic indirect Au-delà de 5 jours après le début des symptômes, le diagnostic se fait par sérologie IgM et IgG : on recherche des Ac spécifiques mettant en évidence la réponse immunologique à l’infection. 2 prélèvements à 10/20j d’intervalle sont réalisés. Ainsi, en fonction de la fenêtre temporelle dans laquelle se situe le patient, on fera un diagnostic direct, ou indirect. Traitement Les arboviroses peuvent s’avérer très graves. En effet, bien qu’elles aient des symptomatologies cliniques distinctes : il s’agit d’une urgence avec risque de décès par encéphalite ou fièvre hémorragique, qui peuvent nécessiter une prise en charge en réanimation. Il n’existe pas de traitement antiviral spécifique pour ces maladies ce qui complexifie leur prise en charge. Ainsi, le traitement est uniquement symptomatique. Prévention Le meilleur moyen pour éviter ce type de pathologies est de les prévenir par divers moyens : La lutte anti vectorielle : Individuelle : port de vêtements longs et amples, imprégnés d’insecticides, chaussures fermées, répulsifs cutanés, moustiquaires… Collective : lutte contre les gîtes larvaires, suppression des réserves d’eau stagnante, démoustication… La vaccination : Fièvre jaune : vaccination anti-amaril Vaccin vivant atténué, protection >15 ans, nécessaire au voyage en zone endémie (Afrique, Amérique du Sud), contre-indiqué aux femmes enceintes/immunodéprimés Encéphalite japonaise : suspension virale inactivée, broyat de tissu cérébral murin infecté Encéphalite à tiques : suspension virale inactivée Dengue : vaccin vivant recombinant contre DEN1-4, en attente de recommandation La dengue, la fièvre jaune, les fièvres hémorragiques africaines et le Chikungunya sont des maladies à déclaration obligatoire. NB du RT : lors d’un ED, le prof avait généralisé la déclaration obligatoire aux « arboviroses » Flavivirus Présentation des flavivirus Classification Les Flavivirus appartiennent à la famille des Flaviviridae. Ils comprennent notamment : Le virus de la Dengue Le virus de la Fièvre jaune Le virus de l’Encéphalite à Tiques Le virus de West Nile Structure Ce sont des virus enveloppés de 40-60 nm de diamètre avec une capside icosaédrique. L’ARN (linéaire, simple brin, de polarité +) comporte une seule phase ouverte de lecture et code : 3 protéines de structures (C, M, E) et 7 protéines non structurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NSAB, NS5). Cycle viral Les différentes étapes du cycle viral (environ 24h in vitro) sont : Attachement à la cellule hôte Pénétration par endocytose Libération de la nucléocapside dans le cytosol Traduction de l’ARN génomique Réplication de l’ARN viral dans le cytoplasme Production des protéines de structure Formation des nucléocapsides Formation de l’enveloppe par bourgeonnement du réticulum endoplasmique (protéines prM et E) Maturation des prM en M : les particules virales deviennent infectieuses Libération dans le milieu extracellulaire Expression du pouvoir pathogène L’aspect clinique est très varié, la période d’incubation du virus est de 1-10j (7 en moyenne). La phase de début dure 2 à 4 j, elle est marquée par : Un tableau d’infection fébrile non spécifique : fièvre, frissons, malaise général, céphalées et myalgies. Biologiquement, il y a une leucopénie ± thrombopénie. 2 possibilités d’évolution sont par la suite possibles : Guérison Rémission transitoire de 12 à 36 heures avec apyrexie, sensation de mieux-être suivie d’une phase d’état marquée par la reprise de la fièvre => syndrome hyperalgique, syndrome méningoencéphalitique ou syndrome hémorragique La Dengue Généralités La Dengue est une maladie particulière de ces arboviroses, puisque c’est la plus fréquente dans le monde et la plus mortelle. Elle est présente en France par importation et commence à apparaître sous forme autochtone. C’est une maladie qu’on va probablement beaucoup rencontrer. La dengue est une maladie vectorisée par un moustique, Aedes aegypti. Il existe 4 types de dengue (DEN 1 à 4), sérologiquement différentes qui ne provoquent donc pas d’immunité croisée. La transmission se fait par une piqure de Aedes aegypti (+++) (mais aussi par Aedes albopictus = moustique tigre ou Aedes polynesiensis). La Dengue va en générale entrainer une immunité durable pour un sérotype concerné. Il est possible de faire différentes infections (à différents sérotypes), la problématique résulte de l’absence d’immunité croisée, et des formes de plus en plus sévères au fur et à mesure des infections répétées à différentes dengues. La Dengue hémorragique (DH) et le syndrome de choc de Dengue (DSC) sont plus fréquents lors d’infections répétées. Epidémiologie La Dengue est l’arbovirose la plus fréquente actuellement dans le monde avec plus de 100 millions de cas par an dont la moitié sont des fièvres hémorragiques de dengue qui sont des formes graves. La dengue est la principale arbovirose des régions tropicales où elle touche surtout les enfants. Elle se retrouve aussi en Amérique, Asie et Océanie ce qui représente deux-cinquième de la population mondiale, soit 3 milliards de personnes exposés. Elle est endémo-épidémique dans les départements français d’Amérique (DFA), en Polynésie et en Nouvelle-Calédonie. En revanche elle est épisodique à la Réunion et à Mayotte. C’est un virus qui peut être importé des territoires d’endémie. En métropole, il existe un risque d’introduction du virus de la dengue par la présence de personnes potentiellement virémiques en provenance de zones de circulation du virus. De plus, une dissémination secondaire est théoriquement possible par la présence du moustique tigre sur le territoire métropolitain qui donne lieu à des cas autochtones. Pouvoir pathogène L’infection est pauci ou asymptomatique. Il existe 3 types de dengue de gravité croissante : Fièvre de dengue (FD) Fièvre hémorragique de dengue (FHD) Syndrome de choc de dengue (SCD) Le virus se multiplie dans le système réticulo-endothélial et diffuse à l’ensemble de l’organisme. Le tropisme cellulaire de la Dengue sont les macrophages au point d’inoculation et leur région lymphatique correspondante, ainsi que les cellules mononuclées sanguines. Le système immunitaire joue un rôle dans les formes sévères de Dengue avec des immunités qui vont faciliter la dissémination du virus. On retrouve pour l’immunité à médiation humorale, l’existence d’Ac « facilitants » et pour l’immunité à médiation cellulaire, la présence de certains LT et CPA. Fièvre dengue La période d’incubation s’étend entre 1-10j (7 jours en moyenne). La phase de début d’une durée de 2 à 4 jours se caractérise par un tableau d’infection fébrile d’apparition brutale (fièvre, frissons, malaise général, céphalées, myalgies), auxquels s’associent des épistaxis (saignement de nez) et des hémorragies gingivales. Il y a ensuite une évolution vers une rémission transitoire (comme dans toutes les arboviroses) de 12 à 36 heures avec apyrexie et sensation de mieux-être. Cette période transitoire est éventuellement suivie par la phase d’état, marquée par la reprise de la fièvre avec syndrome algique fébrile (39-40°C, céphalées frontales, arthralgies et lombalgies d’intensité variable), un rash est parfois observé. La fièvre dengue peut évoluer en Dengue hémorragique (DH) ou en syndrome de choc de Dengue (SCD). L’évolution (en dehors des formes graves) post phase d’état est en général favorable en 10 jours avec des guérisons sans séquelles. Fièvre Dengue hémorragique NB du RT : Fièvre hémorragique = Dengue hémorragique Lorsque la maladie évolue mal dans la phase d’état, on va observer une altération de l’état général assez rapide et va se développer une forme hémorragique avec : De la fièvre, un rash, une anorexie Une hépatomégalie et de l’hypotension qui peuvent conduire au syndrome de choc de Dengue et dans certains cas à la mort. Biologiquement on retrouve une thrombocytopénie extrêmement sévère. Le mécanisme physiopathologique est lié à une augmentation de la perméabilité vasculaire (hémoconcentration) et une dysrégulation de l’hémostase (thrombopénie et CIVD). La mortalité est en moyenne de 2,5 % et peut atteindre 20 % en l’absence de prise en charge en réanimation. On voit ici les marqueurs biologiques qui vont permettre le diagnostic de Dengue. La contamination se fait environ une semaine avant le début des symptômes. Il y a une étape de virémie détectable 2j avant le début des symptômes jusqu’à 3 à 5 j après le début des symptômes : on va donc pouvoir détecter la maladie par PCR à ce moment-là . Puis le diagnostic est sérologique avec détection d’IgM maintenus 3 à 6 mois après le début des symptômes. L’infection peut donc être étiquetée a posteriori. Les IgG vont être maintenus à un niveau assez élevé tout au long de la vie. NB du RT : ce schéma d’évolution des marqueurs virologiques concerne ici la dengue, mais il est similaire pour les autres arboviroses. NB du prof : Il n’y a pas de traitement, la prise en charge est réanimatoire et symptomatologique. Concernant la prévention, il y a un vaccin dont on attend encore les recommandations et les disponibilités. NB du RB 2021 : Il y a une diapo non expliquée qui montre qu’après une seconde infection, il n’y a peut-être pas d’IgM Virus de la fièvre jaune 1. Caractéristiques C’est un flavivirus et un arbovirus. La fièvre jaune est aussi vectorisée par le genre Aedes, mais avec un nombre d’espèces plus varié que la Dengue (principalement aegypti). Le virus de la fièvre jaune donne des hépatonéphrites. Il est connu depuis le 17e siècle, pour donner de grandes épidémies urbaines. Il est transmis par divers types de moustiques : du genre Aedes (+++) mais également Hemagogus ou Sabethes en Amérique du Sud. Les singes sont des hôtes amplificateurs. Les moustiques jouent à la fois le rôle de vecteur et de réservoir grâce à leur capacité de transmission verticale du virus à leur descendance. Cycles et modes de contamination L’homme peut être contaminé de plusieurs manières : Par des piqûres de moustiques « sauvages » infectés, à l’occasion d’un séjour en forêt (cycle sylvatique, prédominant en Amérique latine et dans les forêts africaines) Par des piqûres de moustiques « domestiques » (Aedes aegypti) suite à l’introduction du virus en zone urbaine à partir des zones rurales (cycle "urbain", responsable des grandes épidémies) Par des piqûres de moustiques « semi-domestiques » infectant à la fois l’homme et les singes (cycle "intermédiaire", le plus fréquent en Afrique dans les zones de savane, qui peut produire de petites épidémies dans des villages ruraux) Pour l’essentiel, il s’agit d’une maladie de singes de la forêt tropicale. Il n’y a donc aucun moyen de contrôler ce cycle. Epidémiologie La fièvre jaune est actuellement une maladie endémo-épidémique en zone intertropicale (Afrique 90 %, Amérique 10 %). Il y a 200 000 cas par an, dont 30 000 décès (mais il est probable que seule une minorité de ces décès soit notifiée). Aucun cas importé n'a été déclaré en France métropolitaine depuis 1978, mais il n’est pas impossible qu’il y en ait dans les années à venir à cause des voyages. Clinique : « phase rouge » La séquence pathologique de la fièvre jaune est superposable à celle de la Dengue. La période d’incubation est un peu plus courte, elle varie de 3 à 6 jours. L’infection est la plupart du temps asymptomatique (50 à 85% des cas). Lorsque l’infection est symptomatique, on commence par la phase de début avec un tableau d’infection fébrile d’apparition brutale (fièvre élevée avec parfois des douleurs musculaires et lombaires). A cela peut s’ajouter des saignements minimes comme des épitaxies et des hémorragies gingivales. Il peut s’y associer une congestion du visage et du cou. L’évolution est dans la majorité des cas favorable avec une baisse de la fièvre au bout de 3-4 jours. Les symptômes disparaissent sans séquelles pour la plupart des personnes. Mais pour certains on va avoir une deuxième phase de la maladie et qui va donner une pathologie plus sévère : la phase toxique. Clinique : « phase toxique » Cette phase s’observe dans 1 cas sur 5 (environ 15-25 % des cas symptomatiques et 10 % de l'ensemble des infections). Elle s’observe après une rémission transitoire de 12 à 36 heures avec apyrexie et sensation de mieux-être. La phase d’état s’accompagne : D’un syndrome hémorragique qui peut être sévère avec ; Hémorragies digestives en particulier, Ictères hépatiques (d’où le nom de fièvre jaune), D’une décompensation rénale avec : Troubles hydro-électriques Acidose D’une atteinte myocardique. L’évolution de cette phase d’état peut être péjorative avec des décès par nécrose hépatique dans 50% des cas. Pour l’autre moitié des cas, l’évolution est favorable avec séquelles hépatiques. Diagnostic, traitement et prévention Comme pour la Dengue, le diagnostic se fait par PCR au début lors de la phase virémique de l’infection, puis par sérologie par recherche d’IgM puis d’IgG. Le traitement est symptomatique, la prise en charge se fait en réanimation et pour la prévention, un vaccin efficace contre la fièvre jaune est obligatoire pour aller dans certaines zones d’endémie. Virus de l’encéphalite à Tiques (TBE) Epidémiologie Il s’agit d’un flavivirus et une arbovirose dont le cycle se fait entre les tiques Ixodes (vecteur) et les rongeurs sauvages (réservoir), et qui parfois se transmet à l’homme par impasse parasitaire : les tiques piquent les rongeurs atteints du virus, puis piquent l’homme et lui transmettent le virus. C’est un virus essentiellement présent en Europe de l’Est où on trouve les formes les plus sévères, mais on peut aussi les rencontrer en Europe de l’Ouest (en France en particulier) et Centrale. La généralisation du vaccin en Europe de l’Est et Centrale a permis de diminuer son incidence. Pouvoir pathogène La période d’incubation varie de 2 à 28 jours. La plupart des infections sont inapparentes. La phase de début (d’une durée de 2 à 4 jours) est marquée par un tableau d’infection fébrile d’apparition brutale (fièvre, frissons, malaise général, céphalées, myalgies), cette fois sans signes hémorragiques. L’évolution est : Soit bénigne et favorable (le plus souvent) Soit il y a rémission transitoire (12 à 36h) avec apyrexie et sensation de mieux-être suivie d’une phase d’état avec une reprise de la fièvre et un syndrome méningo-encéphalitique (dans 10% des cas), avec parfois une méningite ou plus rarement méningo-encéphalite. Les séquelles restent toutefois très rares. La mortalité concerne 2-3% des infections symptomatiques (principalement chez les adultes) et 20% en Europe de l’Est (principalement chez les enfants) E. Virus West Nile C’est un flavivirus et une arbovirose, transmise par différentes espèces de moustique du genre Culex. Il a été isolé pour la 1ère fois en 1937, en Ouganda, d’une femme de 37 ans souffrant d’une forte fièvre. Le cycle parasitaire se fait entre les oiseaux et les moustiques. Cette zoonose peut également atteindre des espèces aviaires domestiques tels que les canards ou les poules, et accidentellement des hôtes sensibles comme le cheval et l’homme. Les oiseaux sauvages sont le réservoir principal, d’où l’importance du trajet des oiseaux migrateurs avec la dissémination du virus aux régions tempérées au printemps. Epidémiologie Ce virus est responsable d’épidémies en Afrique, Europe de l’Est, Moyen Orient et en Asie. Il a été détecté pour la première fois sur le continent américain (USA) en 1999, où il y a eu une épidémie de grande ampleur avec beaucoup de morts, surement dûe à l’importation d’oiseaux du Moyen Orient aux États-Unis. Il a diffusé dans tout le continent nord-américain et en Amérique centrale. En France métropolitaine, on détecte régulièrement des cas des chevaux de Camargue, suivi de cas humains. C’est suivi notamment dans le Var. Pouvoir pathogène La période d’incubation dure environ 7jours, parfois un peu moins (varie de 3 à 6 jours). La plupart des infections sont asymptomatiques. Si elles sont symptomatiques, elle commence par une phase de début dans 25% des cas, dure de 2 à 4 jours. Elle a un tableau classique d’infection fébrile d’apparition brutale (fièvre, frissons, malaise général, céphalées et myalgies). L’évolution est le plus souvent bénigne. Dans certaines situations, on a une rémission transitoire avec une apyrexie et une sensation de mieux-être de 12 à 36h, suivie, dans 1% des cas de la phase d’état. Cela aboutit à un syndrome méningo-encéphalitique qui peut être d’évolution fatale essentiellement chez le sujet âgé et les jeunes enfants. Le plus souvent elle est d’évolution favorable, parfois avec séquelles. Zika Epidémiologie C’est un flavivirus et une arbovirose. Le virus Zika, découvert dans les années 50 circulait en Indonésie et dans les régions africaines. Il a explosé dans les années 2015 avec des épidémies massives sur le continent sud-américain (Brésil), mais aussi des territoires français comme la Guyane et les Antilles. La France s’est retrouvée en 2016 avec plus de 1000 cas. Mode de transmission et pathogénicité Le Zika est transmis par le moustique Culex et lors de rapport sexuels. Il n’y a pas vraiment de phase d’état qui peut être grave. La plupart du temps l’infection est asymptomatique. Lorsqu’il y a des symptômes, ce sont souvent des fièvres modérées avec des éruptions cutanées (relativement importantes et caractéristiques pour le diagnostic). Ils restent en général bénins et disparaissent en 2 à 7 jours. Quelques cas de syndrome de Guillain Barré ont été répertoriés (le premier cas était à Mondor). La plus grosse problématique du virus Zika se situe lors de l’infection de la femme enceinte : la femme n’est pas touchée mais il peut y avoir des risques de malformations pour le fœtus, notamment des microcéphalies. NB : Les symptômes sont souvent de type grippal (fièvre, céphalées, état de malaise, conjonctivites, douleurs musculaires et articulaires) Diagnostic Il y a une virémie transitoire qui précède de quelques jours les symptômes puis se poursuit jusqu’à 5 jours après les symptômes. La particularité dans le cas du virus Zika est la présence d’une virurie jusqu’à 10 jours après les symptômes. On va habituellement faire le diagnostic par sérologie en recherchant les IgM plus tardivement et les IgG encore plus tardivement. Actuellement il n’y a ni traitement ni vaccin, le traitement est purement symptomatique. Bunyaviridae A. Classification Ils sont assez mal connus, on les retrouve surtout chez les rongeurs et les moustiques. Il n’y a que très peu de cas chez l’homme. Dans la famille Bunyaviridae on retrouve : Des arbovirus : les Bunyavirus, Nairovirus, Phlebovirus Des non-arbovirus : les Hantavirus (véhiculés par les rongeurs) et Tospovirus (virus des végétaux). Ces virus sont plus de 300 : ils ont tous été décrit environ une fois et sont donc assez mal connus. Ils ont des noms assez exotiques, comme La crosse, Oropouche, virus Toscana (Bunyavirus), Fièvre hémorragique de Congo-Crimée (Nairovirus), Fièvre de la vallée du Rift (Phlebovirus). Ils donnent essentiellement des fièvres hémorragiques et des encéphalites. Certains d’entre eux sont vectorisés par des moustiques (arboviroses) et d’autres par des rongeurs (non-arboviroses) Structure Ce sont des virus enveloppés (80-120 nm de diamètre) avec une capside hélicoïdale. L’enveloppe est dérivée de membrane de vésicules golgiennes avec des spicules formés de 2 glycoprotéines. L’ARN (monocaténaire linéaire, de polarité +) se décompose en 3 segments L, M, S et code pour la protéine N (nucléoprotéine), la protéine L (ARN polymérase), les glycoprotéines G1 et G2 Clinique Ces virus donnent des infections le plus souvent bénignes. C’est pour ça qu’il est difficile de les détecter. Ils donnent des fièvres passagères, des céphalées et des myalgies. Ils peuvent aussi donner des infections plus graves qui peuvent causer des hépatites graves, des fièvres hémorragiques mortelles pour le Rift Valley et des méningo-encéphalites pour le virus Toscana (qui a été découvert en Toscane, pas très loin de la France). La protéine virale NSs est un facteur de virulence et en particulier neurovirulence inconstamment présente chez les Bunyaviridae. Il est important de les détecter. Cette protéine NSs agit en bloquant la production d’INF. Certains virus sont délétés pour cette protéine : on dit qu’ils sont avirulents. Bunyavirus : le cas du Cristoli Virus Le Cristoli virus est un virus à ARN tri-segmenté ayant été découvert à Créteil en 2019 par l’équipe de virologie du CHU Henri Mondor chez une patiente hospitalisée en région Ile de France et décédée d’une encéphalite. Un déficit immunitaire en lymphocyte B non expliqué chez la patiente ainsi que la présence d’un gène de neurovirulence identifié (protéine NSs) chez le virus, peuvent expliquer la clinique sévère observée. Aucune notion de voyage dans l’année précédant la découverte de la maladie n’avait été répertoriée. On notera que le même virus a été responsable d’un décès chez un adolescent atteint de maladie de Bruton dans la région toulousaine. Actuellement la transmission et le réservoir du virus ne sont pas connus et aucun autre cas d’infection par ce virus n’a été répertorié en dehors de France. Cet exemple illustre les possibilités d’évolutions et d’émergences d’arboviroses en France. Fièvre hémorragique avec syndrome rénal (FHSR) : le Puumala virus Caractéristiques Le Puumala Virus (PUUV) du genre Hantavirus (non-arbovirus) est responsable de la fièvre hémorragique avec syndrome rénal (FHSR). C’est une maladie qu’on croisera peut-être, en particulier si on travaille dans l’Est de la France, voire en Ile de France. C’est une maladie transmise par le campagnol. Il est responsable de plus 200.000 hospitalisations/an en Europe et en Asie. Son réservoir principal est un rongeur sylvatique : le campagnol roussâtre qui vit en bordure de forêts et, parfois, dans les bâtiments abandonnés. Chez ce rongeur, l’infection est inapparente. On retrouve deux catégories de personnes contaminées : Les personnes qui travaillent en forêt Les SDF qui dorment dans des bâtiments insalubres et qui vont respirer des virus excrétés par le campagnol en très grande quantité par les urines, les selles et la salive. C’est l’inhalation de ces poussières contaminées qui va être responsable de la pathologie observée. Epidémiologie en France C’est une pathologie rare. La zone d’endémie se localise au quart nord-est de la France (Massif forestier des Ardennes, Picardie, Franche-Comté, Lorraine avec en particulier les environs de Nancy). On note plus de 150 cas diagnostiqués durant les années épidémiques mais les chiffres restent sous-estimés, car c’est un diagnostic difficile à faire. On observe une augmentation cyclique du nombre de cas au printemps et en été avec des bouffées épidémiques tous les 3 ans. Dans les Ardennes, la séroprévalence est de 14,5% pour les personnels de l’Office National des Forêts et 1% des personnels relevant de la Mutualité Sociale Agricole Clinique La période d’incubation varie de 8 jours à 2 mois. Il existe des formes asymptomatiques. Pour celles symptomatiques, les signes cliniques habituels sont similaires à ceux qu’on observe avec les arboviroses : une fièvre (accompagnée ou non de céphalées) des douleurs musculaires ou dorsales, et éventuellement des troubles de la vision. L’évolution est directe, sans rémission transitoire. Elle se caractérise par une atteinte rénale qui peut mener à une insuffisance rénale importante nécessitant parfois une dialyse (évolution le plus souvent favorable). De plus, on trouve des signes hémorragiques (épistaxis, hémoptysie, hématurie macroscopique) et parfois des atteintes respiratoire, cardiaque ou pulmonaire. Dans les formes typiques, elle se distingue par 5 phases : Syndrome fébrile algique avec troubles digestifs +/- oculaires, associés à une thrombopénie, une protéinurie, une leucocytose, ainsi qu’une CRP élevée : 3-5 jours Phase hypotensive avec syndrome de choc possible, hémorragies avec élévation de la créatinine, de l’urée et des transaminases sanguines : 1-2 jours Phase oligurique pouvant nécessiter une dialyse (5-10% des cas) avec un risque d’OAP et d’hémorragies sévères : 3-5 jours Phase polyurique avec retour à la normale sur le plan clinique et biologique : 2-7 jours Phase de convalescence avec asthénie persistante : semaines à mois Les FSHR sont d’évolution favorable, sans séquelle. On observe des rémissions spontanées qui sont assez spectaculaire (aussi spectaculaires que la façon dont elles sont apparues). La létalité est estimée à moins de 0,4%. Le diagnostic est avant tout sérologique avec la détection d’anticorps IgM et IgG, détectée dans les 7 jours suivant le début des symptômes. Les IgM persistent 1-2mois tandis que les IgG persistent toute la vie. Le traitement est avant tout symptomatique (repos, dialyse dans les formes graves). Il n’y a pas de traitement ni de prévention. Des vaccins à virus inactivé ont été développés en Corée (HTNV) et en Chine (HTNV et SEOV) mais ne sont pas autorisés en Europe. Autres virus de la même famille Ce sont des pathologies qu’on retrouve un peu partout à travers le monde. Il y a d’autres virus de la même famille qui donne aussi une FSHR : Episode de HPS (Hantavirus Pulmonary Syndrome) du parc de Yosemite (US) Lié au Virus Sin Nombre (SNV)/rongeurs Syndrome grippal (1ère phase) Syndrome pulmonaire (2ème phase) Alphavirus A. Classification Le genre Alphavirus comprend de nombreux virus. Dans ce cours, nous allons voir le Chikungunya qui appartient à la famille des Togaviridae. Il est transmis par le moustique Aedes albopictus = moustique tigre. B. Structure commune Ce sont des virus enveloppés (60-70 nm de diamètre) à capside icosaédrique. L’enveloppe est issue de la membrane plasmique et contient 2 protéines d’enveloppe majeures : E1 & E2. L’ARN est monocaténaire, non segmenté, de polarité positive. C. Généralités Ils sont présents sur tous les continents avec une diffusion variable (très large comme le virus Sindbis ou au contraire très limitée comme les virus Mayaro ou Ross River). Les vecteurs sont des moustiques avec les oiseaux comme réservoir principal. Ils ont la possibilité d’infecter des hôtes vertébrés ou invertébrés. Il y a deux tableaux cliniques principaux existent chez l’homme : Fièvre avec céphalées parfois très intenses et arthralgies Méningo-encéphalite Le Chikungunya Epidémiologie Le virus du Chikungunya est un virus enveloppé à ARN simple brin transmis par les moustiques des genres Aedes. Il peut également avoir une transmission verticale si la mère est en phase virémique à l’accouchement. À la suite de la transmission, on acquiert une immunité durable. Ce virus est responsable d’épidémies de grandes ampleurs, principalement en zone équatoriale (Afrique, en Amérique et sur le bassin sino-indien). Les territoires d’Outre-mer sont également concernés (nombreuses épidémies à la Réunion). En France métropolitaine, la maladie concerne quelques patients (8 en 2022), tous ayant effectué un séjour en Indonésie ou au Brésil (voyage en zone endémique). Phase aigüe L’incubation est silencieuse et dure environ une semaine (varie entre 4 et 7 jours), avec de nombreuses formes asymptomatiques (10-40%). Pour les patients symptomatiques, la phase aiguë est particulièrement longue (dure 5 à 10 jours) et est parallèle à la phase de virémie. Classiquement, on a : une fièvre élevée d’apparition brutale, avec des arthralgies intenses (qui sont particulières de cette maladie et qui touchent surtout les extrémités), des myalgies, des céphalées, des exanthèmes maculo-papuleux et des hémorragies bénignes (saignements gencives/nez). Evolution chronique L’évolution est le plus souvent favorable et sans séquelle en 10 jours, mais le Chikungunya peut également évoluer vers une phase chronique avec la persistance de certains symptômes tels que l’asthénie, les arthralgies, une perte de poids voire une anorexie, parfois une perte de cheveux transitoire, une convalescence pendant plusieurs semaines et une possibilité de rechutes articulaires avec ou sans fièvre. On a une évolution vers la chronicité dans environ 30 à 60% des cas, pouvant durer plusieurs mois voire des années. Ainsi, elles peuvent conduire à certaines situations d’incapacité partielle ou totale de travail. L’âge avancé est un facteur de risque. Complications Les complications sont rares et surviennent en général chez les enfants et les personnes âgées. Elles sont surtout digestives (39%) : douleurs abdominales, vomissements, diarrhées et neurologiques (34%), mais on a aussi : Des hépatites graves Des méningo-encéphalites Des myocardites De l’insuffisance rénale aiguë La mortalité est estimée à 1/1000. Diagnostic et traitement Le diagnostic est le même que pour les autres arboviroses : 5 jours avant le début des signes : PCR, car la virémie est détectable 5ème jour : sérologie IgM, mais on peut encore faire une PCR (il arrive qu’on ait une virémie jusqu’à 10 jours après le début des symptômes) Plus de 5 jours après le début des signes : sérologie IgM puis IgG à partir du 10ème jour Chaque analyse doit impérativement s’accompagner d’une fiche de renseignements cliniques. Ces renseignements sont essentiels pour le diagnostic : on va rechercher les arboviroses à l’endroit où le patient a voyagé. Il n’y a pas de traitement antiviral spécifique, ni de vaccin. Le traitement est symptomatique (antalgiques, hydratation adaptée et kinésithérapie). Lors d’une suspicion d’une forme grave (méningo-encéphalite, hépatite) on peut avoir recours à une hospitalisation. Les protections anti-moustiques sont la seule protection efficace. Filovirus, le cas d’Ebola Le virus Ebola est un virus enveloppé à ARN simple brin appartient au genre Filovirus de la famille des Filoviridae. Il n’est pas le moindre en termes de virulence puisqu’il est responsable de fièvres hémorragiques d’origines virales. A. Epidémiologie Ebola a été dépistée pour la première fois en 1976, lors d’une épidémie extrêmement contenue : il y a eu quelques centaines de cas dont on en n’a plus jamais entendu parler. Deux épidémies d’ampleur, survenues en 2014 à 2016 et de 2018 à 2020, ont fait plusieurs milliers de morts. Depuis, il y a des épidémies tous les ans en Afrique, il faut donc y penser. B. Réservoir et transmission L’hôte naturel est une chauve-souris présente en Afrique équatoriale : il s’agit donc d’une non-arbovirose. La transmission se fait par contact direct avec des fluides corporels. C. Physiopathologie Le virus déclenche, en particulier dans les cas mortels, une tempête cytokinique induite par les monocytes et les macrophages. En parallèle les cellules dendritiques diminuent leur production de molécules co-stimulantes et deviennent incapables d’induire une différenciation lymphocytaire (dérégulation, échappement immunitaire++). Il en résulte une fuite capillaire entraînant une hémorragie, une coagulopathie et des dommages cellulaires irréversibles. D. Symptômes et diagnostic La durée d’incubation varie de quelques jours à un mois. La maladie se fait en deux phases : 1ère phase symptomatique avec une fièvre d’apparition brutale, des céphalées, une asthénie intense et des myalgies. 2ème phase se traduit des hémorragies internes et externes massives, et une dissémination au niveau de la peau (éruptions cutanées), du foie (insuffisance hépatique), du système digestif (vomissements et diarrhées). Ces derniers sont très contaminants pour les personnes en contact. Cela aboutit à une défaillance multiviscérale et à un décès dans 25 à 90% des cas (50% en moyenne et de 25% quand il y a une prise en charge en réanimation.) Les signes biologiques sont une leucopénie précoce et modérée, une thrombopénie (<100 000 plaquettes/mm3), une hyperprotéinémie et une hausse des transaminases liées à l’atteinte du foie. Le diagnostic virologique est fait par PCR ou par sérologie, uniquement dans un laboratoire adapté (niveau L4). E. Traitements et vaccins Le traitement est symptomatique, réanimatoire en chambre spécialisée (ESR). Une gamme de traitements potentiels est en cours d'évaluation. Deux anticorps monoclonaux (Inmazeb et Ebanga) ont été approuvés pour le traitement de l'infection à virus Ebola du Zaïre (Ebolavirus) chez les adultes et les enfants fin 2020. Ils permettent une réduction de la mortalité sans l’éviter systématiquement. Plusieurs vaccins ont été autorisés pour cette maladie, mais leur efficacité doit être mieux évaluée. NB du RT : je vous mets le contenu de sa diapo sur les traitements et vaccins qu’il n’a pas abordé dans sa fiche de cours. Traitements Symptomatiques Réanimation, réhydratation, transfusion rNAPc2, inhibitrice du complexe fVIIa/FT (2003) rhAPC, activatrice de la voie anticoagulante de la protéine C (2007) Immunisation passive Transfusion de plasma de patients guéris par l’OMS le 05/09/14 Anticorps monoclonaux : ZMapp®(Mapp biopharmaceutical, USA) autorisé par l’OMS le 12/08/14 Antiviraux - IFNalpha recombinant (1999) Oligonucléotides antisens (PMOplus), AVI-7537 qui inhibent la traduction de l’ARNm codant la protéine mineure de matrice VP24 (2006/10/12) FGI-103, inhibiteur de la réplication virale (2010) Small interfering RNAs, TKM-Ebola, inhibe l’ARNm codant la polymerase virale L (2010/14) BCX-4430, analogue synthétique de l’adénosine, terminateur de chaine (2014) CMX001 ou Brincidofovir, analogue nucléotidique (2014) T-705 ou Favipirarir AVIGAN® (Toyama Chemical, Japon) homologué en 03/14 Vaccins Adénovirus 5 avec GP (GlycoProtéine) et N de ZEBOV Immunité spécifique obtenue à M6 chez des primates non humains (2000) mais délai trop long Acquisition de la protection dès J28 (2003) Présence d’anticorps neutralisants contre le vecteur chez 40 à 60% de la population Vecteur VSV avec GP de ZEBOV 6 macaques protégés mais pas d’immunité croisée (2005) Efficace en une seule injection (2007) Efficace en post-exposition Vecteur virus parainfluenza 3 avec GP de ZEBOV Efficacité optimale obtenue après 2 injections à 4 semaines d’intervalle (2010) Voie intra nasale et intratrachéale Immunité préexistante contre HPIV3 ? Vecteur virus de la rage avec GP de ZEBOV Efficace en une seule injection IM intramusculaire (2013) Conseils du prof C’est important d’informer nos patients sur les moyens de se protéger, tant par le vaccin que par des moyens individuels (répulsifs à moustiques…). Il est important de bien connaître ces maladies, car elles sont émergentes et de plus en plus fréquentes en France. Elles tuent, il faut donc réagir vite et les diagnostiquer rapidement pour pouvoir les prendre en charge correctement.
