Immunologie Oculaire - Cours PDF

Master 1 Optométrie Module : Immunologie oculaire Chapitre 1 1. Immunité L'immunité fait référence aux mécanismes de défense d'un organisme vivant contre des agents étrangers, notamment infectieux, ou contre des agressions internes, notamme...

Master 1 Optométrie Module : Immunologie oculaire Chapitre 1 1. Immunité L'immunité fait référence aux mécanismes de défense d'un organisme vivant contre des agents étrangers, notamment infectieux, ou contre des agressions internes, notamment transformation tumorale, susceptibles de menacer son bon fonctionnement ou sa survie. 1. Système immunitaire Le système immunitaire est constitué d'un ensemble d'organes, de cellules et de molécules qui assurent la protection de l'organisme contre les agents pathogènes. Les organes qui le composent sont appelés organes lymphoïdes et ses cellules, cellules immunitaires. La réaction coordonnée des cellules immunitaires et molécules porte le nom de réponse immunitaire. 2. Antigène Un antigène (Ag) est une substance capable de déclencher une réponse immunitaire et de se lier spécifiquement avec le produit de la réponse immunitaire (anticorps, cellule sensibilisée). -Antigènes solubles : ils représentent de grosses molécules constituées de protéines et ou de glucides -Antigènes particulaires : virus et ou cellules : bactéries, champignons, parasites, cellules étrangères, cellules de soi tumorales ou infectées 2.1. Structure de l’antigène Ce n’est pas l’antigène dans son ensemble qui suscite une réponse immunitaire mais seulement des petites fractions de celui-ci. Ces fractions sont appelées déterminants antigéniques ou épitopes. Le déterminant antigénique contre lequel un anticorps peut être produit, comprend 3à 6 acides aminés et 5à 6 résidus de sucre. Les grosses molécules contiennent plusieurs déterminants antigéniques. Ces déterminants antigéniques peuvent être identiques ou différents. Plus la molécule est grosse plus elle comporte de déterminants antigéniques. De très petites molécules qui peuvent être perçues ne sont capables de provoquer une réponse immunitaire appelées des haptènes. 2.2. Les antigènes naturels -Xénoantigènes ou hétéroantigènes : antigènes provenant d’une espèce différente de l’espèce répondeuse. Ex : globules rouges de mouton chez la souris. -Alloantigènes : antigènes provenant d’un individu de la même espèce que l’individu répondeur mais génétiquement différent. Ex : antigènes de groupes sanguins humains. -Autoantigènes ou antigènes autologues : sont les substances de l’individu vis à vis desquelles une réaction immunitaire anormale est produite (cas des maladies auto-immunes). 3.3. Antigènes d'histocompatibilité- Complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) ou Human leucocyte antigen (HLA) Le CMH sont des glycoprotéines transmembranaires de classe I et de classe II, contrôlé par des gènes situés sur le chromosome 6 chez l'homme. Molécules de surface cellulaires définissent l'identité biologique d'un individu et spécialisées dans la présentation des peptides antigéniques. Lorsqu'on transfère d'un individu à un autre individu non apparenté, des cellules, des tissus ou des organes, cela provoque chez l'individu receveur une réaction immunologique conduisant à l'élimination de l'élément transmis par les cellules de l'immunité à médiation cellulaire de l'organisme receveur. Cette réaction est connue sous le nom de rejet de greffe. Le greffon présente des structures antigéniques propres à l'individu chez qui il a été prélevé (donneur), reconnues étrangères par le système immunitaire de l'organisme receveur et contre lesquelles celui-ci réagit. Ces antigènes ou alloantigènes sont très immunogènes car ils provoquent un rejet rapide et intense. 3. Les acteurs de la réponse immunitaire On dénombre plusieurs mécanismes immunitaires collaborent au sein d'un même organisme pour combattre l’agent étrogné : 3.1. Les barrières physiques, microbiologique et chimique : Ce sont les premières barrières qui nous protègent des microbes en les empêchant de pénétrer dans notre organisme. On distingue : -La peau : barrière très résistante à cause de la couche multicellulaire, la plupart des agents microbiens ne peuvent la traverser à l’état normal. -Les cellules épithéliales des muqueuses : ces cellules, au niveau de l’appareil respiratoire, retiennent les éléments étrangers par le mucus qu’elles sécrètent. -Les sécrétions : Elles proviennent des surfaces épithéliales des muqueuses, elles comprennent les larmes, le mucus nasal et bronchique, la salive et les sucs gastriques. Elles contiennent des substances toxiques pour les micro-organismes. -Les microbiotes (flore bactérienne normale) : ensemble des micro-organismes hébergés par l’organisme. Elles sont retrouvées au niveau de la peau, les fosses nasales, la bouche, la gorge et dans le tractus gastro- intestinal et génito-urinaire 3.2. L’immunité innée (naturelle, non spécifique) 3.3. L’immunité adaptative (acquise, spécifique) -Les Ags réussir à franchir ces barrières physiques. C’est notamment le cas lorsqu’ils s’attaquent aux zones plus fragiles (bouches, nez, voies respiratoires…) ou lorsque des lésions de la peau ou des muqueuses les laissent entrer. Une fois à l’intérieur de notre corps, ils vont être confrontés immédiatement à notre réponse immunitaire innée. Toute réponse immunitaire se déroule en deux temps : d'abord une internalisation du pathogène par les cellules immunitaires innées est effectuée. Les antigènes ainsi internalisés, vont être phagocytés par les polynucléaires neutrophiles, les macrophages ainsi que par les cellules dendritiques. Cette phagocytose va permettre dans un premier temps leur destruction par l'action de nombreuses enzymes lysosomales puis dans un second temps leur présentation aux lymphocytes T (LT). Une fois activées, les cellules immunitaires innées sécrètent des cytokines inflammatoires qui vont induire d'une part l'activation d'autres cellules du système immunitaire inné notamment les cellules Natural Killer (NK), et d'autre part celles du système immunitaire adaptatif. On parle ainsi d'une coordination des processus de défense. 4. Les organes lymphoïdes Les organes et tissus lymphoïdes correspondent au lieu de naissance ou de résidence des cellules immunitaires. Ils se distinguent en deux groupes : -Les organes lymphoïdes primaires : qui sont le lieu de production de toutes les cellules immunitaires et de leur maturation. Ils correspondent à la moelle osseuse et au thymus. -Les organes lymphoïdes secondaires : sont le lieu de concentration ou de stockage des cellules immunitaires et le siège de la réponse immunitaire adaptative, où les lymphocytes naïfs sont activés par des cellules dendritiques. 4.1. Les organes lymphoïdes primaire ou centraux -La moelle osseuse : correspond au tissu présent dans la partie centrale des os. Cependant, seule la moelle osseuse qui se trouve au niveau des os courts et plats (Ex : sternum, côtes, vertèbres, et du fémur), constituée de cellules souches hématopoïétiques (CSH) possèdent une activité hématopoïétique, autrement dit la capacité de produire les différentes lignées de cellules sanguines. La moelle osseuse constitue l’organe de production de toutes les cellules immunitaires. Figure 1. Origine des éléments de sang et les cellules immunitaire. -Thymus : situé dans la partie antéro supérieure du médiastin (cavité thoracique), cet organe joue un rôle primordial dans la différenciation des lymphocytes T. Une fois les LT produits par la moelle osseuse et après avoir atteint un certain stade de développement (LT immature), ils quittent leur organe de production pour rejoindre de thymus, pour objectif la formation de LT matures et immunocompétents (capable de reconnaitre un antigène et s’activer). 4.2. Les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques -Ganglions lymphatiques : réparties dans tout l’organisme et le plus souvent groupé en aire ganglionnaires. Ils se trouvent à la jonction des vaisseaux lymphatiques pour filtrer les antigènes qui sont transportés par la lymphe. -La rate : est un organe abdominal situé dans l'hypochondre gauche. Contrairement aux ganglions, la rate n'est pas liée au réseau lymphatique mais à la circulation sanguine. Elle draine donc les antigènes provenant du sang. -Les tissues lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) : est un ensemble de tissus lymphoïdes non encapsulés dans des organes et qu'on retrouve associés aux muqueuses. Ils jouent un rôle important dans les défenses immunitaires de par leur localisation. En effet, ce système permet la protection des muqueuses qui représentent une porte d'entrée des pathogènes. Parmi ces structures, on trouve les amygdales (situées dans la gorge). 5. Rôle des cellules immunitaires -Cellules présentatrice d’antigènes (CPA) : cellules immunitaires professionnelle qui se spécialisent en présentant un antigène à un lymphocyte T. Les principales cellules présentatrices de l'antigène sont les cellules dendritiques, macrophages et lymphocytes B -Cellules effectrices : des cellules activées à durée de vie relativement courte qui défendent l'organisme lors d'une réponse immunitaire. Ex : les cellules B effectrices sont appelées plasmocytes et sécrètent des anticorps. 6. Anticorps Un anticorps (Ac) est un complexe protéique produit par le système immunitaire adaptatif dans un organisme pour détecter et neutraliser les antigènes. La molécule d’immunoglobuline est constituée de 4 chaînes polypeptidiques 2 à 2 : 2 chaînes légères L (light) identiques et 2 chaînes lourdes H (heavy) identiques relié entre eux par liaison covalents. Une immunoglobuline est partagée en 3 fragments : -Deux fragments fixant chacun l’antigène, appelé Fab : "fragment antigen-binding" ou le paratope, il comprend une chaîne légère L, et la moitié d’une chaîne lourde H. -Un fragment facilement cristallisable, Fc : "fragment cristallisable" ne fixant pas l’antigène, il comprend la moitié des deux chaînes lourdes. Ils existent 5 class des Acs : IgM : le 1er sécrété par les LB IgG : très abondant et le plus effective contre les infections IgA : exprimé dans les tissues qui libère des mucus IgE : impliqué dans les réactions allergiques IgD : exprimé en petite quantité  6.1. Les rôles des anticorps -Liaison à l'antigène : Les anticorps ont la capacité de reconnaître et de se fixer de manière spécifique sur un antigène afin de le neutraliser. -Activation de cellules immunocompétentes : Après avoir reconnu un antigène grâce à sa partie variable, un anticorps peut se lier à des cellules du système immunitaire par sa partie constante. Ces interactions revêtent une grande importance dans le déroulement de la réponse immunitaire. -Activation du complément. 6.2. La production des anticorps Se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires. Lymphocyte B est activé par la reconnaissance d’un antigène spécifique, la multiplication du lymphocyte B et la différenciation en cellule plasmocyte permet la production d’anticorps circulants identiques aux anticorps des lymphocytes B dont ils sont issus, et donc spécifique à l’antigène. 6.3. Mécanisme d’action Les anticorps produits par les plasmocytes vont former des complexes immuns avec les antigènes (liaison entre épitope et paratope), pour neutraliser ces derniers. Les complexes immuns seront ensuite détruits par les cellules phagocytaires de l’immunité innée. Chapitre 2 1. Les étapes de la réaction immunitaire L'organisme est doté d'un ensemble de barrières naturelles qui lui confère une protection. Ces barrières physiques et chimiques constituent la première ligne de défense avant le déclenchement de toute réponse immunitaire. Une fois ces barrières rompues, les agents pathogènes sont confrontés au système immunitaire inné dans un premier temps, puis au système immunitaire adaptatif dans un second temps. 1.1. Les barrières naturelles -La peau : est un épithélium imperméable qui entoure la surface externe de l’organisme. Elle constitue une barrière physique de par son organisation sous forme des couches, empêchant l’entrée des bactéries, des virus et de certains parasites. À sa surface, certaines bactéries inoffensives constituent une barrière biologique. Associées à la peau, certaines glandes sécrètent des substances acides, comme la sueur. Ces substances constituent une barrière chimique qui inhibe la croissance des microbes. -Les muqueuses : sont formées de cellules épithéliales qui tapissent l’intérieur des organes en contact avec des substance provenant du milieu extérieur. Ex : des poumons (en contact avec l'air), du tube digestif (en contact avec les aliments), des appareils urinaires et génitaux (en contact avec un partenaire). Elles sécrètent un mucus permettant d’englober les agents infectieux et de les éliminer.  Tableau 1. Exemple sur quelque différents barrières naturelles de l’organisme. Barrières Peau et les muqueuses (intestin, yeux, nez, poumon….) Physique Épithélium continu, flux d’air, mouvements ciliaires Chimique pH acide de l’estomac et urines, mucus, enzymes, lysozyme Biologique Flore bactérienne normale 1.2. Les voies de contaminations Lors d’une contamination, l’agent infectieux arrive à passer une des barrières naturelles. Il existe plusieurs voies de contamination : -La voie aérienne, par inhalation de particules contenant des agents infectieux (affections respiratoires, grippe) ; -La voie digestive, lors de l’ingestion d’aliments contaminés (leishmaniose, choléra, …) ; -La voie sexuelle, (Infections sexuellement transmissibles) ; -La voie cutanée, lors d’une plaie. 1.3. La mise en place de deux immunités Immunité naturelle Immunité adaptative Innée Acquise Non-spécifique Spécifique Mise en jeu en premier lieu, réponse Mise en jeu en second lieu, réponse rapide lente Mécanismes généraux de reconnaissance Système de reconnaissance précis et (une même cellule peut indifféremment spécifique (réponse dirigée uniquement agir sur plusieurs antigènes différents). contre l’antigène en question). Protection non durable. Protection durable (mémoire). Molécules effectrice circulantes : 3. Molécules effectrice circulantes : Complément Anticorps 4. 2. Cellules impliquées : 5. Cellules impliquées : Granulocytes Lymphocyte T Monocyte/Macrophage Lymphocyte B Natural killer 1.3.1. La réponse immunitaire innée La mise en place de ce type de réponse repose sur un principe de base consiste à déclencher une réponse immunitaire parce que le système immunitaire reçoit des signaux dits « DANGER », et que certaines de ses cellules appelées cellules sentinelles sont dotés d’un ensemble de récepteurs « PRRs » = Pattern Recognition Receptors qui reconnaissent des motifs moléculaires exprimés par des pathogènes ou micro-organismes « MAMPs » = Microbe Associated Molecular Patterns. D’autres signaux de danger « DAMPs » = Danger Associated Molecular Patterns = alarmines, qu’il s’agit notamment des signaux produits par des cellules stressées ou transformées (potentiellement tumorale), peuvent également engendrer une réponse immunitaire innée. Microbe Associated Molecular Patterns : de nombreux MAMPs correspondent à des éléments retrouvés à la surface des micro-organismes. Les Lipopolysaccharides bactériens (LPS), anciennement appelés endotoxines, sont retrouvés à la surface des bactéries à Gram négatif. D'autres MAMPs sont retrouvés à la surface : -Des bactéries : flagelline bactérienne, peptidoglycanes -Des eumycètes unicellulaires (levures et moisissures) : β-glucanes -D'autres eucaryotes unicellulaires : protéines ancrées au niveau des phospholipides. Lorsque les micro-organismes sont dégradés, par exemple lors de la phagocytose, ils peuvent aussi exposer des molécules internes. Ainsi, leurs acides nucléiques (ADN) peuvent être détectés comme MAMP. Danger Associated Molecular Patterns : des molécules normalement intra-cellulaires peuvent être libérées dans le milieu extra-cellulaire, passivement à partir de cellules mortes, ou activement en réponse à un stress cellulaire. Lorsque ces molécules, comme les acides nucléiques, l'ATP ou l'acide urique se retrouvent dans le milieu extra-cellulaire, elles deviennent alors des DAMPs détectables par des PRRs. 1.3.1.1. Les acteurs de l’immunité innée L'immunité innée fournit une réponse immédiatement recrutable en attendant la mise en place de la réponse immunitaire adaptative. Elle repose sur des mécanismes humoraux (complément, cytokines, protéines de la phase aiguë de l'inflammation...) et cellulaires (cellules à fonction phagocytaire ou lytique, telles que les polynucléaires, les cellules NK ou Natural Killer et les monocytes/ macrophages...). A. Mécanisme cellulaire Les granulocytes : se divisent en trois lignées : neutrophile, basophile, éosinophile -Granulocyte neutrophile Noyau polylobé Sont les plus nombreux dans la circulation sanguine Joue un rôle dans la défense antimicrobienne par leur fonction phagocytaire grâce à ces granules cytoplasmique Sont les premières cellules à être recruter dans le tissu en cas d’infection bactérienne. -Granulocyte éosinophile : Noyau bilobé Sont beaucoup moins nombreuses dans la circulation sanguine (1 à 3% des cellules). Joue un rôle dans le défense antiparasitaire grâce à ces enzymes lytiques dans leur cytoplasme. Elle intervienne dans le phénomène de l’allergie. -Granulocyte basophile : Noyau bilobé Sont les moins nombreux Joue un rôle dans la défense antiparasitaire par ces granules contient notamment l’histamine Elle intervienne dans le phénomène de l’allergie. Facilitent de passage des cellules de la circulation sanguine vers le tissu infecté grâce à l’héparine de leur granule Empêchent la coagulation du sang. Les cellules Natural Killers (NK) : lymphocyte NK Grands lymphocyte granuleux localisée dans le sang et les organes lymphoïdes périphériques Capacité spontanée à lyser en l’absence d’immunisation préalable Reconnaissent et détruisent les cellule infectée, endommagée ou cibler par un anticorps Grande capacité de sécrété des cytokines Les cellules dendritiques : Localisée dans nombreux tissue et organes dans un état immature ayant une capacité de capter l’antigène Lorsqu’elle quitte les tissues et migre vers les tissue lymphoïdes, deviennent mature et profit de l’acquisition d’une propriété de présenter l’Ag. Joue un rôle majeur dans l’activation de l’immunité adaptative CPA professionnelle car elles sont capables d’activer les LT naïve. Les monocyte/Macrophage : Cytoplasme granuleux contenant nombreux enzyme Moins nombreux que les granulocytes Circule dans le sang et adhèrent aux parois vasculaires pour migrer dans les tissue ou ils s’y différencièrent en macrophage. On fonction de l’organe ou ils étaient observés, macrophage tissulaire été désigné sous nombreux nom : microglie dans le cerveau. Essentiellement phagocytaire Capable de capter les éléments de diffèrent tailles CPA  La phagocytose Est le processus cellulaire par lequel les phagocytes peuvent ingérer des particules étrangères solides. Elle s'amorce par une réaction inflammatoire qui permet le déplacement des phagocytes (granulocytes et macrophages) par chimiotactisme vers le lieu de l'inflammation. -Les étapes de la phagocytose : 1) Adhésion : Reconnaissance du pathogène par un phagocyte. 2) Ingestion : Internalisation dans un phagosome par endocytose du pathogène. 3) Digestion : Destruction du pathogène par fusion du phagosome avec des lysosomes (Phagolysosome). 4) Exocytose : Rejet des déchets. Figure 2. Les étapes de la phagocytose. B. Mécanisme humoral De très nombreux médiateurs circulants issus des cellules immunitaires et des cellules tissulaires environnantes participent à l'initiation, la pérennisation puis la régulation de la réponse inflammatoire et de l'immunité innée. Les principaux sont les suivants : -Cytokines : sont des médiateurs solubles ou membranaire assurant la communication entre les celles. Au cours de la réponse toutes les cellules peuvent produites les cytokines. On distingue principalement : les cytokines pro-inflammatoires, chimio-attractantes (chimiokines) et les cytokines régulatrices de l'inflammation. -Les enzymes : les granulocytes peuvent libéré par exocytose granulaire des protéines ayant une propriété antimicrobienne et anti-inflammatoire. Comme : les protéases. -Médiateurs lipidiques : sont produits à partir des phospholipides des membranes cellulaires. Comme la prostaglandine, a un effet très divers : activation des endothélium, chimiotactisme (recrutement des cellules). -Histamine : est libéré lors de dégranulation des basophiles. Elle Provoque la vasodilatation. -Substance P : neuropeptide, médiateur responsable du signal de douleur. -Complément. Le complément Le complément désigné par le symbole «C» est un système complexe de protéines plasmatiques. Elles représentent 5% des protéines plasmatiques. Le complément, élément de l’immunité naturelle, existe sous forme inactive et la plupart de ses facteurs sont synthétisés par les macrophages et principalement par les hépatocytes. Elles peuvent être membranaire présentes à la surface de nombreux types cellulaire. Les voies classique, alterne et des lectines sont les trois voies du système du complément qui peuvent être activées. Les deux principales fonctions du système complément : -La lutte contre les infections à l’aide de trois mécanismes : l’opsonisation (est un processus biochimique par lequel une molécule recouvre la membrane d’une cible (une bactérie ou une cellule du corps infectée par un agent pathogène) pour favoriser sa phagocytose, le recrutement des cellules inflammatoire, destruction directe de l'agent infectieux par lyse. -L'élimination des complexes immuns circulants et des cellules apoptotiques. Les voies d’activation : La voie classique -Initiée par la fixation de la protéine de reconnaissance, C1q, à un de ses ligands. Parmi ceux-ci, les plus importants sont les domaines Fc du anticorps IgM ou IgG. -Cette activation, intervenir un complexe macromoléculaire composé de 3 protéines (C1) : C1q associée à deux serines estérase C1r et C1s. -Cette fixation entraîne l’auto-activation de C1r, qui clive et active C1s -Le composent C1s activé clive alors le composent C4 présent dans le plasma en C4a libéré dans le fluide et un fragment majeur C4b qui se fixe avec la surface cible (antigène) -C2 circule dans le plasma s’associer avec C4b et être clivé par C1s en fragment C2a reste associé au C4b et C2b libéré en phase fluide -Le complexe C4b2a appelé C3 convertase classique et qui a la capacité de cliver C3 en C3a et C3b. -C3a petite molécule est libéré dans le fluide et possède des activités biologiques dans la réaction inflammatoire. -Le complexe C4b2a3b représente la C5 convertase, il possède des propriétés d’opsonisation et d’adhérence. -L’activation du complexe lytique : lorsque le C5 se lie au C3b, il devient substrat pour la C5 convertase classique qui le clive en deux fragments C5a et C5b. -Le fragment C5b se fixe à la membrane de la cellule cible. Autour du quel viennent se fixer les autres molécules du complément du C6 jusqu’à C9. Cette fixation est une suite de réactions non enzymatiques puisque ces composants circulent dans le plasma sous forme active. Le complexe C5, 6, 7, 8, 9 formes un pore dans la membrane de la cible. Le complexe C5, 6, 7, 8, 9 est appelé Complexe d’Attaque Membranaire (CAM).  C1 C1s activé Clivage C4 C4b C2a C2 C4a (fluide) C2b (fluide) C3 convertase Clivage C3 C3b C3a (fluide) C4bC2a C4bC2aC3b C5 convertase Clivage C5bC6C7C8C9—CAM Complexe d’attaque C5b C5 C6 + C7 + C8 + C9 membranaire C5a (fluide) C3b C3a et C5a CAM Opsonisation (phagocytose Inflammation Lyse de l’agent et élimination des (chimiotactisme) pathogène complexes immuns) Figure 3. Les étapes de la voie classique du complément avec ces implications dans l’immunité inné.  La réaction inflammatoire L’inflammation est l’ensemble des mécanismes réactionnels biologique de défense par lesquels l’organisme reconnaît, détruit et élimine toutes les substances qui lui sont étrangères. Les causes de l’inflammation sont nombreuses et variées : agent infectieux, substance étrangère inerte, agent physique, lésion tissulaire…etc. Les effets cliniques de l’inflammation -Rougeur et la chaleur : due à la dilatation des vaisseaux et à l’augmentation du débit sanguin -Douleur : due à la combinaison de : la pression sur les terminaisons nerveuses et l’effet direct des effecteurs chimiques libérés suite à la réponse inflammatoire. - Gonflement (œdème) : due à l’accumulation des exsudats essentiellement la partie fluide. Les étapes de l’inflammation : se déroule en quatre étapes : 1. Une reconnaissance des signaux de danger est d'abord assurée par les cellules immunitaires innées présentes sur place (résidentes dans le tissu infecté) 2. Cette étape est suivie par une phase vasculaire qui permet le recrutement d'autres cellules immunitaires innées à partir du sang (elles serviront de renfort aux cellules résidentes) 3. Une phase effectrice a ensuite lieu et va permettre l'élimination du pathogènes. 4. Enfin une réparation du tissu endommagé est observée. 1.3.2. La réponse immunitaire adaptative 1.3.2.1. A médiation humorale Lymphocyte B (Bourse de Fabricius) -Acquiert sa spécificité dans la moelle osseuse -Ses récepteurs sont des anticorps membranaires spécifique à un antigène de type M et D nommé le BCR (B cell receptor) -Après activation, se différencier en plasmocyte sécrétant des anticorps pour neutraliser l’antigène. -Les plasmocytes sont les cellules effectrices de l’immunité humoral. -Reconnaitre l’Ag native Activation des LB : il existe deux modes d’activation des lymphocyte B -Le mode réponse humorales dépendantes des lymphocytes T (thymo-dépendantes) : l’activation par ce type d’antigène nécessite une coopération entre le LB et le LT. Ce type d’antigène conduit à une activation des LB au sein des follicules. Ces antigènes sont de nature protéique et de structure complexe. -Le mode réponse humorales indépendantes des lymphocytes T (thymo-indépendantes) : certains antigènes sont capables d’induire une activation des LB sans avoir recours aux LT. Ils sont dits alors antigènes T indépendants, parmi eux on retrouve : les composants de la paroi bactérienne (lipopolysaccharides). Les fonctions des LB : -Production des anticorps -Présentation de l’Ag au Lymphocyte T (rôle d’une CPA) -Production des cytokines -Régulation de la réponse immunitaire. 1.3.2.2. A médiation cellulaire Lymphocyte T (Thymus) -Acquiert sa maturation dans le thymus -Ses récepteurs sont des glycoprotéines nommé le TCR (T cell receptor) -Pas de capacité de reconnaitre l’Ag native -Nécessite d’une CPA. Lymphocyte T LT helper (auxiliaire) (LTh) : porteur des LT cytotoxique (LTc) : porteur molécules CD4+ (CD : cluster of differentiation) des molécules CD8+ Sont des lymphocytes T qui LTh 1 LTh 2 tuent les cellules cibles en Régule l'activité et Favorise la utilisant le même mécanisme développement des différenciation que les cellules NK (sécrétion macrophage et des LB en LBp du contenu des granules lymphocyte T lytiques). Figure 4. Les diffèrent classe de Lymphocyte T. L’immunité adaptative et les cellules mémoires (LB et LT mémoire) Les cellules mémoires persistent dans presque tous les tissus et, généralement, tout au long de la vie de l'hôte. Elles persistent durablement dans ces régions et conservent le souvenir de l'agent infectieux. Lors d'une réexposition, la réponse secondaire est à la fois plus rapide, plus intense et plus efficace que la réponse primaire. Ce mécanisme de mémorisation est à la base du concept de la vaccination.  Chapitre 3 1. L’hypersensibilité On appelle hypersensibilité une réponse immunitaire spécifique exagérée ou inappropriée. Elles peuvent être produites par de nombreux antigènes, la cause d'une réaction d'hypersensibilité varie d'un individu a l'autre. Ont d'écrit quatre types d'hypersensibilités notées I, II, III et IV. Les trois premiers types sont dû a des anticorps alors que le dernier est dû à des macrophages et des cellules T. 1.1. Les types de l’hypersensibilité Hypersensibilité de type I (15 min) : HS immédiate ou allergie causée par une allergène (est une substance, une particule, un corps organique capable de provoquer une réaction allergique, le plus souvent par contact avec la peau, inhalation, ou ingestion)). Elle est liée à une réponse IgE contre des antigènes de notre environnement sans toxicité propre comme le pollen ou les poussières. Exemple sur les formes clinique : l’asthme bronchique allergique. Hypersensibilité de type II (1-2H) : ou HS cytotoxique dépendant d'anticorps (IgG ou IgM). Elle s'observe lorsqu'un anticorps se lie a un antigène sur la surface cellulaire pour induire une phagocytose, une cytotoxicité ou une lyse cellulaire par activation du complément. Exemple sur les formes clinique : les accidents transfusionnels (transfusions incompatibles dans le système ABO) Hypersensibilité de type III (3-10H) : ou HS a complexes immuns (IgG). Elle apparait quand de grandes quantités de complexes immuns sont formes ou lorsqu'ils ne peuvent plus être élimines correctement. Exemple sur les formes clinique : les maladies auto-immunes, l’anémie induite par les médicaments. Hypersensibilité de type IV (24-72H) : ou HS retardée. Elle se manifeste lorsque des antigènes comme le bacille tuberculeux, internalise par les macrophages, ne sont pas éliminées. Les lymphocytes T libèrent alors des cytokines induisant toute une série de réactions inflammatoires. Exemple sur les formes clinique : les maladies auto-immunes (vitiligo, diabète type 1), rejet des greffes. 2. L’auto-immunité 2.1. La tolérance immunologique Est le processus par lequel les cellules immunitaires deviennent insensibles aux auto-antigènes pour éviter d'endommager les tissus sains. Cette tolérance empêche donc le système immunitaire de détruire les constituants de l’organisme. On parle alors d’auto-tolérance. Différents mécanismes de tolérance permettent au système immunitaire de se protéger contre les clones autoréactifs, de les éliminer ou de les inactiver. Il existe deux types de tolérance : la tolérance centrale et la tolérance périphérique. 2.1.1. La tolérance centrale Tolérance des lymphocytes T -Les thymocytes subissent leur maturation au niveau du thymus. Au cours de cette maturation, ces cellules acquirent leur récepteur pour l’antigène, et certains de ces récepteurs vont reconnaitre des antigènes du soi. -Les cellules porteuses de tels récepteurs sont appelées lymphocytes T autoréactifs. Ces cellules doivent être éliminées physiquement ou inactivées fonctionnellement pour éviter les accidents auto-immuns. Tolérance des lymphocytes B Dans la moelle osseuse, les précurseurs des cellules B acquièrent leur BCR qui résulte aussi de réarrangements de gènes. Comme les TCR, les BCR sont générés au hasard ce qui permet une très grande diversité de reconnaissance des antigènes parmi lesquels des antigènes du soi. De la même façon que pour les lymphocytes T, les lymphocytes B reconnaissant le soi avec une très forte affinité sont éliminés ou rendus non fonctionnels lors de leur maturation. 2.1.2. La tolérance périphérique Tolérance des lymphocytes T Les lymphocytes T qui ont été sélectionnés dans les organes lymphoïdes primaires gagnent ensuite les organes lymphoïdes secondaires périphériques. Le processus de tolérance centrale a éliminé ou a rendu inactif la majorité des lymphocytes auto-réactifs. Il existe cependant en périphérie un certain nombre de cellules potentiellement auto-réactives. Pour contrôler cette auto -réactivité qui pourrait être à l’origine de pathologies auto-immunes, différents mécanismes de tolérance périphérique sont mis en place dans les organes lymphoïdes périphériques. Tolérance des lymphocytes B Les lymphocytes B auto-réactifs ayant échappé à la sélection clonale négative centrale au niveau de la moelle osseuse sont contrôlés à la périphérie par différents mécanismes pour les empêcher de réagir contre le soi. 2.2. Définition du concept de l’auto-immunité Est la rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à l’action pathogène du système immunitaire vis-à-vis de constituants naturels de l’organisme et à l’apparition d’une maladie dite auto-immune. Il faut distinguer : 2.2.1. L’Auto-immunité physiologique : pas de lésions tissulaires : L’auto-immunité est un phénomène naturel qui correspond à une tolérance du système immunitaire. Le système immunitaire a une fonction de reconnaissance de l’environnement exogène et endogène. Les lymphocytes B et les lymphocytes T sont programmés pour reconnaître spécifiquement des antigènes par un récepteur spécifique. Différents mécanismes de tolérance permettent au système immunitaire de se protéger contre ces clones autoréactifs, de les éliminer ou de les inactiver. 2.2.2. L’Auto-immunité pathologique : lésions tissulaires : L’auto-immunité est physiologique mais le système de régulation de cette auto-immunité peut être défaillant. C’est le résultat d'une rupture de la tolérance immunologique conduit à l’apparaissions de l’Auto-immunité pathologique qui va aboutir au déclenchement d’une maladie auto-immune, soit par la prolifération de lymphocytes B soit par la prolifération de lymphocytes T.  2.3. Les maladies auto-immunes (MAI) Sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu des effecteurs de notre système immunitaire vis-à-vis des antigènes du soi. Il existe deux grands types de maladies auto immunes : -Les maladies auto-immunes systémiques (non spécifiques d’organes) : peuvent toucher plusieurs organes comme la polyarthrite rhumatoïde et lupus systémique. -Les maladies auto-immunes d'organes : inflammation ne touche qu’un seul organe comme diabète de type 1, thyroïdite auto-immune et vitiligo. 2.3.1. Mécanismes lésionnels des MAI -Les lymphocytes T cytotoxiques (LT CD8) peuvent induire des lésions cellulaires par Cytotoxicité (reconnaissance d’Ag, infiltration dans les organes puis la destruction tissulaire et l’apparition de ces maladies). -Les autoanticorps peuvent avoir un rôle pathogène par différents mécanismes : blocage fonctionnelle des récepteurs membranaire (exemple : autoanticorps anti-récepteur de TSH), et interférant avec différentes structures cellulaires, cytotoxicité en présence du complément et NK (exemple : anémie hémolytique) et stimulation des récepteurs ou activité enzymatique. 2.3.2. Les facteurs qui déclenchent une maladie auto-immune Facteurs génétiques : -Défaut de délétion : une diminution des gènes Fas entraine une diminution de l’apoptose et donc une défaillance de délétion des clones autoréactifs. -Mutation des gènes : se traduit par un problème de présentation des peptides du soi au niveau du thymus. -Problème au niveau des lymphocytes T régulateurs -Dysfonctionnement du système du complément Facteurs environnementaux : -L'implication des infections -Les hormones sexuelles -Les rayons ultraviolets sont également capables de déclencher une MAI -Certains médicaments -L'exposition à des substances toxiques -Implication du facteur stress.  3. Immunité oculaire Le système immunitaire de l’œil présente des caractéristiques particulières et spécifiques. En effet, cet organe bénéficie d’un statut particulier dit de privilège immun. Le terme de privilège immun a été introduit après avoir observé que des greffes de tissu étranger dans l’œil de lapins n’entraînaient pas de rejet du greffon. Donc la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes extérieurs est restreinte afin de limiter les dommages liés à la réaction inflammatoire et conserver la fonction première de l’œil, notamment la vision. 3.1. Structure physique 3.1.1. Le film lacrymal Composé d’un mucus produit par les glandes lacrymales qui protège la partie antérieure du globe oculaire par rapport le monde extérieur. Il agit en synergie avec le clignement des yeux pour capturer et éliminer les germes, corps étrangers, etc., avant qu’ils ne pénètrent dans l’œil. D’un point de vue immunologique, ce film lacrymal contient des anticorps dont une majorité d’IgA et un tissu lymphoïde majoritairement composé de lymphocytes TCD8+. 3.1.2. Barrière hémato-oculaire -Les barrières hémato-oculaires séparent le système circulatoire du tissu oculaire lui garantissant ainsi des fonctions physiologiques. En filtrant le passage de liquides physiologiques et en contrôlant l’extravasation des leucocytes. -Les barrières hémato-oculaires sont des systèmes de filtration et de transport. L’interface hémato-oculaire a une perméabilité bien particulière. Il ne s’agit pas d’imperméabilité, mais plutôt de perméabilité sélective. Elles assurent des transports unidirectionnels, elles participent à la synthèse et à la dégradation de substances variées et enfin elles protègent les tissus oculaires des substances toxiques (Ags). -Cette barrière hémato-oculaire est composée de deux parties : Barrière hémato-aqueuse : dans le segment antérieur de l’œil, ce sont les vaisseaux de l’iris et l’épithélium ciliaire (corps ciliaire) assurent ce rôle de barrière hémato-aqueuse. L'humeur aqueuse est le liquide qui nourrit l'œil. Ce liquide est produit dans le corps ciliaire et circule dans la chambre postérieure puis gagnée la chambre antérieure, caractérisée par la présence des Acs et des protéines compléments. L'humeur aqueuse assure la fonction physiologique : de la maintenance de pression intra- oculaire, transport des substances. Et la fonction immunologique par la filtration des Ags oculaire. Ces Ags sont libéré dans la circulaire sanguines (forme soluble ou capter par des cellules immunitaires), pour les transporter vers les organes lymphoïdes secondaires (la rate). Barrière hémato-rétinienne : au niveau du segment postérieur, cette barrière est formée par endothélium des vaisseaux rétiniens (barrière hémato-rétinienne interne) et l’epithélium pigmentaire (barrière hémato- rétinienne externe). Cette barrière assure La régulation de recrutement des leucocytes et participent à la régulation du flux des vaisseaux rétiniens. -De part, l’existence des connections intercellulaire fortes de type : jonction serrée (tight junction) qui limite la diffusion de molécules du sang vers la chambre antérieure. 3.1.3. Absence de drainage lymphatique L’intérieur de l’œil ne présente pas de drainage lymphatique direct.  Population cellulaire immunocompétente dans l’œil : La présence et absence des cellules immunocompétente se déférent d’une partie à une autre de l’œil : limbe contient une large population par contre dans le cristallin caractérise par l’absence des cellules immunitaires. Par les cellules immunitaires on trouve : Macrophage et cellules dendritiques (capter les Ags oculaire et la phagocytose), Granulocytes (Eosinophiles), Collection des cellules lymphoïdes dans Le tissu lymphoïde associé à la conjonctive (CALT). 3.2. Mécanismes immunologiques intraoculaires 3.2.1 Mécanismes inhibiteurs : l’inhibition du système immunitaire se manifeste par l’atténuation ou la prévention des réponses immunitaires et inflammatoires dans l’œil pour la maintenance d’un environnement immunosuppressif. -les CPA de la chambre postérieure de l’œil n’expriment que très faiblement les molécules du CMH de classe II, ainsi que les molécules de costimulation. -les cellules résidentes de l’œil (cellules gliales de Mûller de la rétine, les cellules endothéliales..etc.) expriment à leur surface des molécules inhibitrices des lymphocytes pour induit l’apoptose de ces cellules (LT) -Sécrétion des substances inhibitrices du système immunitaire comme des cytokines. 3.2.2. Mécanismes régulateurs. Cependant, ce mécanisme de privilège immun peut être compromis, que ce soit par des prédispositions génétiques et/ou par des stimuli environnementaux tels que les motifs moléculaires associés aux dommages ou aux microbes, les infections ou une réponse immunitaire chronique, et donner lieu à des désordres immunologiques comme les uvéites, les conjonctivites allergiques ou les lymphomes oculaires. 4. Les infections ophtalmologiques L’œil est un organe complexe et fragile, en contact direct avec l’extérieur, qui peut subir de nombreuses atteintes avec des séquelles plus ou moins irréversibles. Les infections oculaires surviennent lorsque des micro-organismes nuisibles (bactéries, champignons et virus) envahissent une partie du globe oculaire ou des tissus environnants. Le plus souvent, elles sont bénignes, mais elles peuvent déceler certaines maladies graves et urgentes. -La microbiote oculaire : la flore bactérienne «normale » a été mise en évidence dès l'avènement de la microbiologie moderne. Les données obtenues par culture ont confirmé que la flore conjonctivale résidente du sujet asymptomatique est très similaire à la flore bactérienne résidente de la peau, composée en majorité de bactéries à Gram positif. Les infections ophtalmologique peut être de surface (lié à la partie de l'œil au contact de l'extérieur, englobant le bord libre des paupières, la conjonctive et la cornée) ou intra-oculaire (qui infecte la rétine, la vitré..etc). Il existe plusieurs infections oculaires et parmi lequel (les principaux infections): -Conjonctivite -Kératite -Endophtalmie  4.1. La conjonctivite Les conjonctivites constituent des pathologies oculaires très fréquentes et le plus souvent bénigne. C’est une inflammation localisée de la conjonctive, qui constitue la membrane externe de l’œil. Elle s’explique par une dilatation des fins vaisseaux sanguins qui parcourent cette membrane oculaire. Etiologies -Prolifération anormale des bactéries de la flore oculaire résidente -Contamination externe selon différentes modalités : par les doigts ou un tiers objet, par voie sexuelle, au moment de l'accouchement. -Manque d’hygiène et de mauvaises conditions sociales 4.1.1. Les types de la conjonctivite La conjonctivite bactérienne -Ces conjonctivites bactériennes représentant 40% des cas de conjonctivites, sont dues aux cocci Gram positif (staphylococcus aureus, staphylococcus epidermitis…) et aux bactéries Gram négatif (entérobactéries, Neisseria gonorrhoeae…) et aux bactéries du genre Moraxella, Pseudomonas ou Haemophilus influenzae. -La conjonctivite bactérienne est très contagieuse mais il n’y a pas d’impact sur la capacité visuelle. Débute par une rougeur de l’œil, accompagnée de sécrétions plus ou moins purulentes (sécrétions épaisses et souvent jaunâtres) avec les yeux collés le matin au réveil. Une hyperhémie (accumulation anormale de sang) conjonctivale est aussi retrouvée et un œdème palpébral (gonflement des paupières) ainsi qu’une infiltration œdémateuse de la conjonctive (appelé chémosis). La sensation de grain de sable ou la présence d’un corps étranger est souvent associée à des irritations, des picotements ou encore des brûlures. La conjonctivite virale Les principaux virus retrouvés sont les adénovirus, les entérovirus ainsi que les virus de la famille des herpès virus. Elle est extrêmement contagieuse avec une transmission (par l’émission de gouttelettes, par les mains ou par l’intermédiaire d’objets contaminés…). La clinique est identique à la conjonctivite bactérienne sauf que les sécrétions muqueuses sont claires, non collantes et non purulentes. L’examen clinique montre aussi des follicules. La principale complication de la conjonctivite virale à herpès virus est la kératite pouvant conduire à une baisse de l’acuité visuelle. La conjonctivite mycotique et parasitaire Les conjonctivites mycotiques sont principalement dues aux blastomycoses. Les conjonctivites parasitaires sont dues à la leishmaniose. Ces deux étiologies d’atteinte de la conjonctive sont relativement rares. La clinique est identique à la conjonctivite bactérienne avec la migration sous-conjonctivale de vers. 4.2. Kératite La kératite est une infection de la cornée. La cornée est protégée des agressions extérieures par le film lacrymal. La kératite doit être traitée immédiatement car elle met en jeu le pronostic visuel.  Etiologies -Le port de lentilles de contact (contact entre la lentille et l’eau lors de douches, ou nettoyage des lentilles avec de l’eau de la robine) -Une contamination des solutions d’entretien -Une anomalie de la surface oculaire, -Une chirurgie de la cornée, -Une maladie (le diabète) -Une immunosuppression -Toutes pathologies cornéennes Clinique Le premier symptôme est un œil rouge localisé autour de la cornée (réaction inflammatoire de la cornée) (appelé cercle périkératique), une baisse d'acuité visuelle, très douloureux et sensation de piqure, faiblement larmoyant avec une photophobie. On peut observer aussi un blépharospasme (contraction spasmodique des paupières) et une sensation de grain de sable. On distingue trois formes cliniques : -La kératite simple : observation d’un simple œdème de la cornée -L’ulcère de la cornée : observation d’une érosion de l’épithélium de la cornée -L’abcès de la cornée : observation d’une infiltration blanche du stroma cornéen 4.2.1. Les types de la Kératite -La kératite bactérienne : les bactéries responsables de kératites appartiennent notamment aux genres Staphylococcus et Streptococcus mais d'autres bactéries sont également impliquées, qu'elles soient à Gram positif. -La kératite virale : les kératites virales sont principalement dues aux adénovirus ou aux herpès virus (essentiellement HSV1). -La kératite fongique : on retrouve les champignons filamenteux, les levures (Candida albicans) et les champignons dimorphiques. -La kératite amibienne : cette kératite rare est due à une infestation par un protozoaire du genre Acanthamoeba avec plusieurs espèces. 4.3. Endophtalmie Les endophtalmies sont des infections intraoculaires qui atteignent le corps vitré et/ou l'humeur aqueuse. Il s'agit d'infections graves dont les séquelles peuvent être lourdes et aller jusqu'à une cécité (déficience visuelle totale) irréversible de l'œil atteint. On distingue deux types d’endophtalmies : -Les endophtalmies endogènes ou métastatiques (plus rares) transmises par voie hématogène (implique le sang), surviennent à la suite d’une septicémie (présence des bactéries dans le sang) (digestive, rénale, osseuse et méningite). -Les endophtalmies exogènes, lorsque l'agent infectieux est introduit dans l'œil à l'occasion d'une chirurgie. Représentent la grande majorité des cas. Etiologies -Suite à une chirurgie (Ex : la cataracte) -Traumatisme -Les maladie (Ex : diabète) -Immunodépression -Injection intraveineuse des drogues -Contamination par voie aérienne, parmi les vecteurs on trouve : les médicaments, les instruments ou la peau des patients ou des soignants - Etiologies infectieuses, l’étiologie fongique et bactérienne qu’est la plus fréquente : les bactéries les plus fréquentes sont les bactéries gram positifs (Ex : Staphylococcus aureus) et aussi les gram négatif (Ex : Pseudomonas aeruginosa). Ainsi que, les champignons les plus fréquents sont Candida albicans. Clinique Premièrement, une douleur oculaire, puis apparaît une baisse de l’acuité visuelle commençant On peut aussi observer une rougeur de l’œil atteint et un œdème des paupières. Les signes observés peuvent être des précipités blancs à la face postérieure de la cornée et au niveau de la capsule postérieure du cristallin. De plus, un hypopion (accumulation de pus=substance blanche dans la chambre antérieure de l’œil) et une hémorragie de la rétine sont fréquemment retrouvés. Les endophtalmies endogènes atteignent l’œil droit deux fois plus fréquemment que l’œil gauche. Cependant elles peuvent aussi atteindre les deux yeux. 4.4. Le diagnostic Les caractéristiques cliniques des infections oculaires peuvent parfois se ressembler, pouvant entraîner des retards de diagnostic et de prise en charge thérapeutique. Il est indispensable de recourir au diagnostic microbiologique pour une optimisation de la prise en charge du patient. L’examen microscopique du prélèvement est une étape importante dans la prise en charge des patients, car il permet le plus souvent de donner au clinicien un premier résultat rapide et d’adapter. Parmi les méthodes utilisées pour examiner les cas d’une infection ophtalmologique : prélèvement de l’humeur aqueuse et le prélèvement de la vitré, afin de faire une analyse microbiologique, cellulaire ou dosages des cytokines.