Immunité anti-tumorale PDF

Immunité anti-tumorale Dr ALI AWAD 1  Connaissance de base du cancer ✓Qu'est-ce que le cancer? ✓Comment survient le cancer? ✓Combien de types de cancers? ✓Stratégies thérapeutiques actuelles contre les cancers...

Immunité anti-tumorale Dr ALI AWAD 1  Connaissance de base du cancer ✓Qu'est-ce que le cancer? ✓Comment survient le cancer? ✓Combien de types de cancers? ✓Stratégies thérapeutiques actuelles contre les cancers 2  Incidence des cancers 10 leading cancer types for estimated deaths by sex in 2012. 3  Définitions du cancer ✓ Le cancer consiste en des clones uniques ou de plusieurs clones des cellules qui sont capables d'une croissance autonome dans l'hôte ✓ Les cellules cancéreuses proviennent de cellules hôtes par transformation néoplasique ou par carcinogenèse ✓ Des agents biologiques, physiques, chimiques peuvent causer le cancer: carcinogènes 4  Définitions du cancer Dédifférenciation est un phénomène biologique important par lequel les cellules régressent d'une fonction spécialisée à un état plus simple qui rappelle des cellules 5 souches.  Facteurs de Carcinogénèses ✓ Rayonnement et radiation: rayons ultraviolets, rayons du soleil, Les rayons X et les éléments radioactifs induisent des lésions de l'ADN et des cassures chromosomiques ✓ Produit chimique: fumée et goudron, des innombrables produits chimiques endommageant l'ADN (mutagènes) ✓ Virus oncogènes: insertion des copies d'ADN ou d'ADNc d'oncogènes viraux dans le génome des cellules cibles de l'hôte (virus EBV, virus du papillome, etc.) ✓ Héréditaire (prédisposition génétique): certains oncogènes sont héréditaires ✓ Inhalation: fumée de cigarette, amiante, styrène… ✓ Facteurs endocriniens 6  Transformation Néoplasique - Carcinogenèse ✓ Activer les gènes régulateurs de croissance: récepteurs de facteurs de croissance (erbA, -B, fims, neu); molécules de transduction de signal (src, abl, ras); facteurs de transcription (jun, fos, myc) - appelés oncogènes ✓ Gènes qui inhibent la croissance: p53: contrôle la réparation de l'ADN et la prolifération cellulaire; Rb: gènes de suppression ✓ Gènes régulant l'apoptose: bcl-2, Bax, Bid.. 7  Oncogène Un oncogène est un gène dont l'expression favorise la survenue d'un cancer. Il résulte de la modification ou de la surexpression d'un gène normal, de ce fait baptisé proto-oncogène, impliqué dans le contrôle de la division cellulaire. Deux autres termes utilisent la racine grecque oncos, signifiant tumeur : oncogenèse (synonyme de cancérogenèse, processus menant à une tumeur) et oncovirus (virus provoquant ou favorisant la survenue d'un cancer). La transformation d'un proto-oncogène en oncogène peut se faire par une mutation (le gène est modifié), par une amplification (le nombre de copies du gène augmente: amplicon dans neuroblastomes) ou par une translocation (déplacement du gène au sein des chromosomes) qui installe le proto-oncogène dans un environnement génétique différent, où sa régulation s'opérera d'une autre manière. L'infection de la cellule par un rétrovirus (virus à ARN) peut jouer un rôle. Un oncogène cellulaire (alors appelé c-onc) peut être capturé et intégré dans le génome du rétrovirus (le gène est alors un v-onc). 8  Oncogène D'autres facteurs génétiques peuvent contribuer à la transformation maligne : l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs (dont l'activité normale est de limiter les divisions cellulaires) et l'altération des systèmes de réparation de l'ADN. 9  Gènes suppresseurs des tumeurs Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes normaux qui ralentissent la division cellulaire, réparent les erreurs de l'ADN ou indiquent aux cellules quand mourir (processus appelé apoptose ou mort cellulaire programmée). Lorsque les gènes suppresseurs de tumeurs ne fonctionnent pas correctement, les cellules peuvent se développer de manière incontrôlée, ce qui peut conduire au cancer. Un gène suppresseur de tumeur est semblable à la pédale de frein d’une voiture. Cela empêche normalement la cellule de se diviser trop rapidement, tout comme un frein empêche une voiture de rouler trop vite. Lors d’une mutation, la division cellulaire peut devenir incontrôlable. Une différence importante entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs réside dans le fait que les oncogènes résultent de l'activation (activation) de proto-oncogènes, mais que les gènes suppresseurs tumoraux provoquent le cancer lorsqu'ils sont inactivés (désactivés). Des anomalies héréditaires des gènes suppresseurs de tumeurs ont été découvertes dans certains syndromes de cancer de la famille. Ils causent certains types de cancer répendus dans les familles. Mais la plupart des mutations du gène suppresseur de tumeur sont acquises et non héritées. Par exemple, des anomalies du gène TP53 (qui code pour la protéine p53) ont été constatées dans plus de la moitié des cancers humains. Les mutations acquises de ce gène apparaissent dans un large éventail de cancers. 10  Classification du cancer ✓ Carcinome: origine épithéliale touchant la peau, les muqueuses, les cellules épithéliales des glandes ✓ Sarcome: cancer du tissu conjonctif ex: le liposarcome, le fibrosarcome ✓ Lymphome: T-cell, B-cell, Hodgkin’s lymphoma, Burkitt’s lymphomas ✓ Leucémie: tumeurs disséminée lymphoïde ou myéloïde, aiguë ou chronique ❖ La leucémie est un cancer des cellules de la moelle osseuse (les cellules de la moelle produisent les cellules sanguines, d'où le terme parfois utilisé de cancer du sang), faisant partie des hémopathies malignes ❖ Les leucémies sont à distinguer des lymphomes qui se développent à partir d'un organe lymphoïde secondaire (rate, ganglions lymphatiques ….) 11  Formes du cancer ✓Les cancers spontanés: facteurs carcinogènes inconnus ✓Les cancers induits: surviennent chez des animaux exposés aux facteurs carcinogènes connus ✓Les cancers transmis: d’un animal à un autre héréditairement ou sur le mode contagieux 12  Current strategies to combat cancers ✓ Mechanics -- surgery, 1600BC ✓ Physics -- radiotherapy, 1896 ✓ Chemistry -- chemotherapy, 1942 ✓ Biology -- immunotherapy, 1976 13  Avantages de l'immunothérapie pour le cancer ✓ Les cellules cancéreuses sont immunogènes ✓ une seule cellule tue ✓ Migrer vers le tissu ✓ Mémoire ✓ Spécifique ✓ Protection à vie 14 Cancer Immunology and Immunotherapy 15  Cancer Immunology and Immunotherapy ✓ How does the immune system eliminate cancer cells? ✓ How do cancer cells escape from Immunosurveillance? ✓ How can we help to win the battle between immune system and cancers? – Cancer immunotherapy ✓ Examples 16  Immunosurveillance des cancers ✓ L'hypothèse a été proposée par Ehrlich en 1909, et modifié par Thomas et Burnet en 1957. ✓ Immunosurveillance: la résistance immunologique de l'hôte contre le développement du cancer. ✓ Maintenant appelé "immunoediting cancer" englobant 3 phases: l'élimination, l'équilibre et l’échappement 17  Immunosurveillance des cancers ✓ Certaines conditions sont nécessaires pour qu'une immunité anti-cancéreuse spécifique puisse se développer: i. L’existence d'antigènes (AG) restreints aux tumeurs ii. La reconnaissance de ces AG par les lymphocytes T (LT) 18 19 20  REPONSE IMMUNITAIRE ANTI- TUMORALE ✓ Des expériences réalisées sur des animaux ont permis de mettre en évidence des AG de transplantation spécifiques de tumeurs TSTAs (un antigène viral situé à la surface d'une cellule transformée). ✓ Il en existe 2 sortes: i. les TSTAs spécifiques d'une tumeur donnée ii. les TSTAs partagés par plusieurs tumeurs apparentées 21 LES ANTIGENES ASSOCIES AUX TUMEURS « TAA » 22 23 24  Epstein-Barr est le virus qui cause la mononucléose. Vous connaissez peut-être mieux cette maladie par son surnom, "mono". On l'appelle aussi "maladie du baiser" en raison d'une façon dont vous pouvez le transmettre à quelqu'un d'autre. Même si le virus Epstein-Barr (EBV) n'est pas un nom familier, vous avez probablement été infecté sans le savoir. Beaucoup de personnes sont porteuses du virus mais ne tombent pas malades. Symptomes Une fois que vous êtes infecté par le virus EBV, les symptômes peuvent prendre de 4 à 6 semaines à se manifester. Quand ils le font, ils sont souvent légers, surtout chez les jeunes enfants. Les symptômes des enfants peuvent ressembler davantage à ceux d'un rhume ou d'une grippe. Les adolescents ont souvent des symptômes plus évidents de mono. 25  Si vous avez des symptômes, vous aurez probablement: La fatigue; Fièvre ; Manque d'appétit; Éruption cutanée; Gorge irritée ; Glandes enflées dans le cou; La faiblesse Bien que vous deviez commencer à vous sentir mieux au bout de 2 à 4 semaines, la fatigue peut durer beaucoup plus longtemps. Vous pouvez encore vous sentir fatigué quelques mois plus tard. Comment ça se propage? Le virus se trouve dans la salive, ce qui vous permet d’attraper mono en embrassant une personne infectée. Vous pouvez également l'obtenir en buvant dans le même verre ou en utilisant la brosse à dents d'une personne infectée. On le trouve également dans le sang et le sperme, il est donc possible d’attrapper un mono après un rapport sexuel, une transfusion sanguine ou une greffe d'organe. Il n'est pas nécessaire d'être malade pour transmettre le virus à quelqu'un d'autre. L'EBV reste dans votre corps longtemps après que vous ayez fini le mono. Le virus peut redevenir actif des mois ou des années plus tard, ce qui vous rend à nouveau contagieux. 26  Qu'est-ce que l'herpès simplex? Le virus de l'herpès simplex, également appelé HSV, est une infection à l'origine de l'herpès. L'herpès peut apparaître dans diverses parties du corps, le plus souvent sur les organes génitaux ou la bouche. Il existe deux types de virus de l'herpès simplex. – HSV-1: Également appelé herpès oral, ce type peut provoquer des boutons de fièvre autour de la bouche et du visage. – HSV-2: Ce type est généralement responsable des épidémies d'herpès génital. Le virus de l'herpès simplex est un virus contagieux qui peut être transmis d’une personne à une autre par contact direct. Les enfants contractent souvent le virus lors d'un contact précoce avec un adulte infecté. Ils portent ensuite le virus avec eux pour le restant de leurs jours. 27 1. HSV-1: ✓ L'infection par HSV-1 peut survenir à partir d'interactions générales telles que: ✓ manger des mêmes ustensiles ✓ le partage de baume pour les lèvres ✓ s'embrasser Le virus se propage plus rapidement lorsqu'une personne infectée est confrontée à une épidémie. De 30 à 95% des adultes sont séropositifs pour le VHS-1, bien qu'ils ne puissent jamais être touchés par une épidémie. Il est également possible d’obtenir l’herpès génital de HSV-1 si une personne qui pratique le sexe oral a des boutons de fièvre pendant cette période. 28 2. HSV-2: ✓ Le HSV-2 est contracté par le biais de relations sexuelles avec une personne atteinte du HSV-2. ✓ Selon l'American Academy of Dermatology (AAD), environ 20% des adultes sexuellement actifs aux États-Unis sont infectés par le HSV- 2. ✓ Alors que les infections à HSV-2 se propagent par contact avec une plaie d'herpès, l'AAD (American Academy of Dermatology) rapporte que la plupart des gens contractent le HSV-1 d'une personne infectée asymptomatique ou n'ayant pas de plaies. 29 30 31 32 33 Mechanisms of cancer immunosurveillance 34 Cancer Immunosurveillance 35 Cancer Immunosurveillance 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47  Cytokines ✓ Régulation du système immunitaire inné: cellules NK, macrophages et neutrophiles; Et le système immunitaire adaptatif: cellules T et B ✓ IFN-α: augmentation de l’expression du CMH de classe I, des antigènes tumoraux et des molécules d'adhésion➔ favorisant l'activité des cellules B et T, des macrophages et des cellules dendritiques ✓ IL-2: Facteur de croissance des lymphocytes T qui se lie à un récepteur spécifique sur les cellules T. ✓ IL-12: active les cellules NK et LT; un facteur de croissance pour les cellules B ✓ GM-CSF (Granulocyte-monocyte colony stimulating factor): Reconstituer les cellules présentatrice de l'antigène. 48  Antibody - produced by B cells I. Direct attack: blocking growth factor receptors, arresting proliferation of tumor cells, or inducing apoptosis=>is not usually sufficient to completely protect the body. II. Indirect attack: major protective efforts i. ADCC (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity ): recruiting cells that have cytotoxicity, such as monocytes and macrophages. ii. CDC (complement dependent cytotoxicity) binding to receptor, initiating the complement system, complement cascade, resulting in a membrane attack complex, causing cell lysis and death. 49 50 CDC (complement dependent cytotoxicity) 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72  Cancer Immunology and Immunotherapy ✓ How does the immune system eliminate cancer cells? ✓ How do cancer cells escape from Immunosurveillance? ✓ How can we help to win the battle between immune system and cancers? – Cancer immunotherapy ✓ Examples 73  Les mécanismes cancéreux pour échapper à la Surveillance immunitaire 1. Modification de leurs caractéristiques: i) Perte / diminution de l’expression du CMH de classe I ii) diminution de l’expression, mutation ou perte d'antigènes tumoraux iii) Perte de molécules co-stimulatrices 2. Suppression de la réponse immunitaire: i) Signaux inefficaces à LTC ii) Altération de la signalisation des récepteurs de mort cellulaire iii) Présence de Cytokines immunosuppresseurs 3. Dépasser la réponse immunitaire: Les cellules tumorales peuvent simplement proliférer si rapidement que la réponse immunitaire qui n'est pas assez rapide pour maintenir leur croissance en échecs 74  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 1. Les Armes des tumeurs 2. Défauts du système immunitaire 75  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 1. Les Armes des tumeurs 2. Défauts du système immunitaire 76  I. Loss/down-regulation of HLA class I (MHC I) ✓ Total loss: β2 microglobulin mutation, alteration in antigen processing machinery. β2 microglobulin also known as B2M is a component of MHC class I molecules, which are present on all nucleated cells (excludes red blood cells). In humans, the β2 microglobulin protein is encoded by the B2M gene. ✓ Haplotype loss: LOH in chromosome 6 ✓ HLA allelic loss: mutations of HLA class I genes ✓ HLA-A, B, C locus down-regulation: alteration of transcriptional factors 77  II. Down-regulation, mutation or loss of tumor antigens a. Tumor antigens (TA) b. Tumor associated antigen (TAA) o Complete loss o Down-modulation 78  Existence d’antigènes associés aux tumeurs (TAA)? Utilisation de modèles expérimentaux animaux carcinogène chimique (methylcholanthrene-MCA) Prehn et Main souris A souris B tumeur A tumeur B excision excision tumeur A souris A souris B Immunité spécifique rejet dirigée contre des antigènes tumoraux 79 Mise en évidence des antigènes par banque différentielle de gènes: antigènes de la famille MAGE (melanoma associated genes) clones lymphocytaires tumeur A T spécifiques + lyse cytotoxique clones lymphocytaires variant de la tumeur A T spécifiques + pas de lyse cytotoxique 80  tumeur A ARN ADNc transfection variant de la tumeur A résistant à la lyse variant de la tumeur A transfecté avec l'ADNc de la tumeur A clones lymphocytaires T spécifiques + séquençage de l'ADNc comparaison avec lyse cytotoxique les tissus normaux Mise en évidence des antigènes dans d'autres types de cancers par séquençage direct des peptides élués des molécules HLA des tumeurs 81  Antigènes associés aux tumeurs (TAA) 1) les antigènes viraux: virus associés à des tumeurs humaines virus Epstein-Barr et lymphome de burkitt virus des Hépatites B ou C et cancer du foie virus du papillome et cancer du col de l’utérus 2) les antigènes spécifiques de tumeurs: exprimés exclusivement dans les tissus tumoraux famille MAGE (40 % des mélanomes expriment un antigène MAGE) (sein, poumon) BAGE (vessie) GAGE (gastrique) RAGE (rein) 3) les antigènes de différenciation: exprimés dans certains types de tissus normaux et surexprimés dans les tumeurs antigènes onco-fœtaux : antigène carcino-embryonnaire ACE (colon, sein, poumon), -fetoprotéine (foie) (AFP) tyrosinase (mélanocytes) PSA (prostate-specific antigen) (prostate) 82 4) les oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs: mutations de protéines cellulaires: p53, p21 ras, -caténine (colon) protéines de fusion: bcr-abl résultant de la translocation t(9,22) dans LMC Ag surexprimés: ERBB2/HER-2 (sein, ovaire); MUC-1 (intestin, sein, ovaire) 5) modifications post-traductionnelles: glycosylation anormale MUC-1 (sein, ovaire, pancréas) Mise en évidence de lymphocytes T CD8+ CTL spécifiques de TAA chez les patients Expansion in vitro de cellules LAK (lymphokine activated killers) Présence d’anticorps spécifiques de p53, MUC-1 Diagnostic du cancer au stade précoce, rôle dans la réponse anti-tumorale? 83 Rôle de la réponse immunitaire anti-tumorale? immunité tolérance altérations génétiques immunosurveillance élimination transformation mécanismes d’échappement survie tolérance survie 84  III. Loss of costimulation Costimulatory molecules (recognized): B7.1(CD80) B7 Family B7.2(CD86) CD40 L CD27, CD30 4-1BB OX40 ICAM-1 85 III. Loss of costimulation 86 III. Loss of costimulation 87  IV. Altérations de la signalisation des récepteurs de mort 1. Défauts du système de signalisation Fas/FasL : résistance à l’apoptose 2. Résistance à l’apoptose: over expression of Bcl-2 88  V. cytokines Immunosuppressive Production d'un certain nombre de cytokines immunosuppressives: ✓ L'IL-10 inhibe la présentation de l'antigène et la production d'IL-12 ✓ TGF-beta induit une surproduction d’IL-10 ✓ VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire): éviter la reconnaissance immunitaire, inhiber la fonction effectrice, empêcher l'activation des lymphocytes T, la production de cytokines 89 90  VI. Induction des cellules Immunosuppressives 1) CD4+CD25+ T cells (constitute 5-10% of CD4+ T cells): immunological tolerance to self-antigens, inhibition of T cell proliferation. 2) Gr1+ CD11b+ myeloid cells: i. Expressing the granulocyte-monocyte markers Gr1+CD11b+, accumulate in spleens, lymph nodes and blood of tumor-bearing mice. ii. Inhibiting antibody production, CTL generation, T cell function, lymphocytic proliferation, CD3 ζ chain expression (associated with TCR) 91 92 93 94 95  VII. Production des facteurs suppressives 1) IDO (Indoleamine 2, 3-dioxygenase): Exprimée dans la plupart des tissus tumoraux humains et des sous-groupes de cellules dendritiques spléniques, conduisant au blocage de la prolifération des cellules T 2) Gangliosides (acide sialique contenant des glycosphingolipides) 3) Prostaglandines 96 VII. Production des facteurs suppressives 97 VII. Production des facteurs suppressives 98  Summary: Main defences of the tumors against immunity 1) Alteration of MHC class I and tumor antigen expression 2) Dysregulated expression of adhesion / costimulatory molecules by tumor and/or antigen-presenting cells 3) Changes in T-cell signal transduction molecules, i.e. cell death receptor signaling 4) Induction of immune suppressive cytokines 5) Induction of immunosuppressive cells 6) Secretion of suppressive factors 99  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 1. Les Armes des tumeurs 2. Défauts du système immunitaire 100  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 1. Immune defects in T cells 2. Malfunction of dendritic cell system 101  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 1) Défauts immunitaire des LT : a) Altération de l'expression des molécules de transduction du signal dans les cellules immunitaires b) Perte de la chaîne CD3ζ (complexe TCR-CD3). Il fonctionne comme un seul transducteur lors de la liaison d'antigène c) L'apoptose médiée par les récepteurs au niveau des lymphocytes T contribue au dysfonctionnement des ces LT (apoptose induite par les cellules tumorales)➔problème 102  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 103 104 105  How cancer cells avoid immunosurveillance??? 2) Malfonctionnement des cellules dendritiques: a) Inhibition de la génération, la différenciation et la maturation des cellules dendritiques par les tumeurs b) Déficit fonctionnel des DCs: manque d'expression de molécules co-stimulatrices c) Induction de l’apoptose des DCs par les cellules tumorales 106  Summary How do tumors progress? 107 108 109  La fortune des cellules tumorales dépend de la bataille entre le système immunitaire et les cellules tumorales 110 111  Cancer Immunology and Immunotherapy ✓ How does the immune system eliminate cancer cells? ✓ How do cancer cells escape from Immunosurveillance? ✓ How can we help to win the battle between immune system and cancers? – Cancer immunotherapy ✓ Examples 112  Immunotherapy Les stratégies visant à améliorer la réponse immunitaire associée à la tumeur, en stimulant les composants du système immunitaire qui produisent une réponse immunitaire efficace, ou en inhibant les composants qui suppriment la réponse immunitaire. 113 114 115 116  But de l’immunothérapie des cancer Amplifier la réponse immunitaire anti- tumorale (contre-balancer l’immunosuppression induite par la tumeur) Ou Utiliser des outils du système immunitaire Détruire la tumeur 117 118 119  L’Immunothérapie ✓ On peut séparer une immunothérapie anti-cancéreuse active et une immunothérapie anti-cancéreuse passive : ✓ L’immunothérapie active a pour but d’induire une réponse immunitaire spécifique d’un ou plusieurs antigènes tumoraux: Cette réponse est supposée durer longtemps ✓ L’immunothérapie passive consiste à fournir une quantité importante d’effecteurs (molécules effectrices comme les anticorps ou cellules effectrices comme les lymphocytes cytotoxiques):cette réponse est brève et dépend d’injections répétées 120  L’Immunothérapie active: ✓ Vaccination thérapeutique ✓ But: empêcher de contracter ✓ But: stimuler le SI contre une une maladie (mémoire du SI) maladie déjà contractée. ✓ Avec quoi? ✓ Avec quoi? - Des cellules tumorales - Des pathogènes vivants - Des antigènes tumoraux atténués, tués (protéines/peptides) - Des fragments - Des cellules dendritiques chargées par des antigènes ✓ spécificité ✓ spécificité 121 122 3 2 1 123 124  3 2 4 1 5 125  L’Immunothérapie adoptive: L’immunothérapie adoptive consiste à injecter au patient des lymphocytes T qui ont été activés in vitro. 126  L’Immunothérapie adoptive: 4) Culture en présence de cellules tumorales 5) Amplification des meilleurs clones (interleukin-2 et anti- CD3) 3)Sélection des meilleurs clones de LT 6) Réinjection au patient 2) Culture et séparation des Transfert adoptif différents clones de LT 1) Excision de la tumeur et récupération des lymphocytes T 127 L’Immunothérapie adoptive: Inconvénient de l’immunothérapie adoptive: 128 expérimentalement lourd, et coûteuse  L’Immunothérapie passive: les anticorps monoclonaux Les anticorps sont produits par les plasmocytes Lymphocyte B Plasmocyte Anticorps soluble 129 130  Neutralisation de microbes et toxines Opsonisation (phagocytose facilitée) ADCC: cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps Lyse des microbes Activation de la cascade du complément 131  Les anticorps utilisés en immunothérapie sont des anticorps monoclonaux Anticorps monoclonal (ACM) LB activé Expansion Anticorps polyclonaux: plasmocyte clonale Mélange d’anticorps de différentes spécificités et de différentes affinités Thérapeutique ➔ cibler de façon univoque une structure Ag précise 132 (épitope) ➔ACM  Les anticorps utilisés en immunothérapie sont des anticorps monoclonaux ✓Les effets des anticorps sont multiples (bloquer un site fonctionnel, induire une lyse anticorps dépendante via le complément, induire de la cytotoxicité ADCC, induire de l’apoptose…) ✓Application efficace et validée dans de nombreux cancers hématologiques ou solides ✓En général en association avec la chimiothérapie dont ils augmentent l’efficacité ✓Ils peuvent être couplés à des isotopes radioactifs ou des toxines ✓Citons les anticorps anti-CD20, CD52, CD33, antiHER/neu, anti-VEGF (ne cible pas directement la tumeur mais les vaisseaux tumoraux), anti-EGFR 133 134 135 Cytostasis is the inhibition of cell growth and multiplication 136 137 138  Une autre approche consiste à utiliser des anticorps qui vont moduler la réponse immune : ✓ Bloquer les récepteurs négatifs de la réponse immune comme CTLA-4 qui semble très prometteur dans les mélanomes malins ✓ Bloquer d’autres voies inhibitrices (comme PD-1) ou des cytokines inhibitrices (Ac anti IL-10 ou anti TGFb) ou activer des voies stimulatrices (CD40, CD137) 139 Hoos et al. J Natl Cancer Inst 2010; 102, 1388 140 141 142  Conclusions L’Immunothérapie: manipuler le système immunitaire de manière active ou passive pour détruire des cellules cancéreuses …mais aussi pour lutter contre des maladies du système immunitaire i. Polyarthrite rhumatoïde & anticorps anti-TNF ii. Déficits immunitaires et cytokines (Interférons) iii. Maladies autoimmunes & Rituximab 143