Generalidades de virus, Viroides y Priones PDF

Generalidades de virus. Viroides. Priones. Estructura y clasificaciones de virus Lección 18 DPTO. DE MICROBIOLOGÍA Y GENÉTICA, FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SALAMANCA  VIRUS VIRUS: entidades biológicas acelulares, g...

Generalidades de virus. Viroides. Priones. Estructura y clasificaciones de virus Lección 18 DPTO. DE MICROBIOLOGÍA Y GENÉTICA, FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SALAMANCA  VIRUS VIRUS: entidades biológicas acelulares, generalmente de pequeño tamaño (20-300 nm)*, constituidos por proteína y ácidos nucleicos (DNA o RNA), de cadena doble o sencilla, que son replicados en el interior de células hospedadoras (animales, vegetales, fúngicas, bacterianas, etc. )** y que presentan dos estados diferentes: uno extracelular (virión) y otro intracelular. Excepciones: Mimivirus (genoma DNA de gran tamaño)*; Sputnik (virófagos)** Los ácidos nucleicos están rodeados de una capa de proteínas, denominada cubierta proteica o cápsida, cuyas unidades estructurales son los capsómeros. El conjunto del ácido nucleico y la cápsida se llama nucleocápsida del virus, y ésta, a su vez, puede hallarse recubierta por una envoltura o membrana lipoproteica de origen celular. Todos los virus, salvo los más complejos (con cabeza y cola), se asocian con dos tipos de simetría virus desnudo virus con envoltura geométrica de la cápsida: helicoidal o icosaédrica. virus complejo SIMETRÍA GEOMÉTRICA DE LOS VIRUS Icosaedro desnudo Helicoidal desnudo Icosaedro con envoltura Helicoidal con envoltura Los virus con envoltura son muy sensibles a disolventes no polares (cloroformo y eter)  Los “microorganismos” acelulares Ivanovski (1892): venenos filtrables (plantas tabaco) Rous (1911): aisló virus del sarcoma de pollo (VSR) pueden producir cáncer Twort (1917): bacteriófagos (agente bacteriolítico) TMV Stanley (1935): cristalizó el TMV Theiler (1937): desarrolló vacuna frente a la fiebre amarilla  VIRUS Son inertes en el medio extracelular (viriones) y su parasitismo es a nivel genético. Son parásitos intracelulares estrictos, es decir, sólo son capaces de multiplicarse dentro de otro ser vivo. Para su multiplicación dependen de la célula hospedadora, la cual les suministra no sólo las sustancias básicas sino, además, la energía y la mayoría de los sistemas enzimáticos necesarios para la síntesis de sus propios constituyentes. El ácido nucleico vírico contiene la información necesaria para programar a la célula hospedadora infectada y que sintetice varias macromoléculas específicas del virus requeridas para la producción de más virus. La cápsida estabiliza al ácido nucleico vírico, protegiéndolo frente al medio extracelular, facilita su adherencia y penetración en las células hospedadoras. PENETRACIÓN EN LA CÉLULA HOSPEDADORA Virus desnudos Directa Virus con envoltura Fusión a membrana Virus con envoltura Endocitosis Bacteriófagos Inyección LIBERACIÓN DEL VIRUS Virus desnudos desnudos por lisis celular: Virus con con membrana envoltura por exocitosis:  CICLO INTRACELULAR DE UN VIRUS Estado 4: Síntesis vírica Estado 5: Maduración Estado 0 Estado 6: Liberación Estado 1 (varias posibilidades, exocitosis) Estado 2 Estado 5 Estado 3 Estado 4 Estado 6 Estado 0: Virión Estado 1: Adsorción Estado 2: Penetración (endocitosis, en este esquema) Estado 3: Desnudamiento  CICLO DE REPLICACIÓN DE UN BACTERIÓFAGO Estado 0: Virión de vida libre e incapaz de replicarse Estado 1: Adsorción a la célula hospedadora Estado 2: Penetración del genoma vírico en la célula hospedadora Estado 3 (no existe si la penetración es directa): Desnudamiento de la envoltura y de la cápsida Estado 4: Síntesis vírica en la que se sintetizan proteínas y ác. nucleicos en la célula hospedadora Estado 5: Maduración en la que se ensamblan los componentes víricos Estado 6: Liberación de los viriones (con o sin muerte de la célula hospedadora) Estado 0 Estado 1 Estado 2 Estados 4 y 5 Estado 6 Lisogenia: Lisis integración hereditaria del virus Lisogenia  Fago infectando a una cianobacteria marina (Foto de microscopía contraste de fases de Zernike) Noviembre, 2013 W Dai et al. Nature 000, 1-4 (2013) doi:10.1038/nature12604 CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS Reovirus Enf. Respiratorias severas VIH CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS  CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS Sistema de clasificación de Baltimore: Los virus se clasifican por: basado en el modo de replicación, y el La forma tipo y hebras de ácido nucleico Tipo de ácido nucleico Organismos a los que infectan Modo de replicación Tipo de enfermedad Identidad con mRNA (sentido +) www.virology.net/Big_Virology/BVFamilyGroup.html (+) I. DNAds (ej. Adenovirus, Herpesvirus, Poxvirus) II. DNAss+ (ej. Parvovirus) III. RNAds (ej. Reovirus) Se necesita una IV. RNAss+ (ej. Picornavirus, Togavirus, Coronavirus) cadena de polaridad V. RNAss- (ej. Ortomixovirus, Rabdovirus, Filovirus) negativa para poder transcribirse VI. RNAss+ y RT (ej. ARN con ADN intermedio: Retrovirus) VII. DNAds y RT (ej. Hepadnavirus) Esquema de replicación de virus: grupos I al VII  CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Adenovirus (I) desnudo icosaédrica ds Papilomavirus (I) desnudo icosaédrica ds circular Poliomavirus (I) desnudo icosaédrica ds circular Herpesvirus (I) envoltura icosaédrica ds Poxvirus (I) complejo compleja ds Parvovirus (II) desnudo icosaédrica ss Hepadnavirus (VII) envoltura icosaédrica ds circular Adenovirus Papilomavirus Parvovirus Herpesvirus Poxvirus Hepadnavirus Poliomavirus  CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Reovirus (III) desnudo icosaédrica ds Picornavirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Calicivirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Astrovirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Togavirus (IV) envoltura icosaédrica ss+ Flavivirus (IV) envoltura compleja ss+ Coronavirus (IV) envoltura compleja ss+ Arenavirus (V) envoltura compleja ss- Ortomixovirus (V) envoltura helicoidal ss- Paramixovirus (V) envoltura helicoidal ss- Bunyavirus (V) envoltura helicoidal ss- Rabdovirus (V) envoltura helicoidal ss- Filovirus (V) envoltura helicoidal ss- Bornavirus (V) envoltura helicoidal ss- Retrovirus (VI) envoltura icosaédrica ss+ y RT Picornavirus Flavivirus Ortomixovirus Rabdovirus Retrovirus  EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE Mecanismo Virus más importantes Evasión a los Ac Herpesvirus, Retrovirus Variación Ag Lentivirus (VIH) y Gripe Secreción de Ag bloqueante Hepatitis B Degradación del complemento Herpes simple Interferón: Inhibición de transcripción Hepatitis B Bloqueo de producción Epstein-Barr Bloqueo de acción Adenovirus Lisis de células linfoides (T-CD4, B) VIH y Epstein-Barr Trastorno de la función VIH Inmunosupresión por interferir interleucinas VIH, Epstein-Barr y Citomegalovirus Disminución de la expresión de Ag Adenovirus, Herpes simple, Citomegalovirus Inhibición de la inflamación (bloqueo de citocina TNF, factor de necrosis tumoral) Poxvirus, Adenovirus Descenso de 1000 a 200 CD4/ml de sangre VIH  Bacteriófagos l M13 Virus DNA Géneros Morfología Ac. nucleico Microvirus (II) fX174 desnudo, isométrico ss circular Inovirus (II) M13 desnudo, filamentoso ss circular Miovirus (I) T2, T4, Mu desnudo, cola contractil ds lineal Sifovirus (I) l, T1, T5 desnudo, cola larga no contractil ds lineal Podovirus (I) T7, P22, f29 desnudo, cola corta no contractil ds lineal Corticovirus (I) PM2 desnudo, isométrico ds circular Fusellovirus (I) SSV-1 (arquea) desnudo, forma de limón ds circular Tectivirus (I) PRD1 desnudo, isométrico ds lineal Plasmavirus (I) MV-L2 (micoplasma) con envoltura, polimórfico ds circular Lipotrixvirus (I) AFV1 (arquea) con envoltura, bacilar ds lineal Rudivirus (I) SIRV2 (arquea) desnudos, bacilares ds lineal Virus RNA Levivirus (IV) MS2 desnudo, isométrico ss lineal Cistovirus (III) f6 con envoltura, esféricos ds segmentado Inovirus Miovirus Sifovirus Podovirus Rudivirus  Virus de hongos Hipovirus: Grupo III (dsRNA), confieren hipovirulencia a Cryphonectria parasitica, hongo causante del chancro del castaño. Las cepas hipovirulentas se usan en control biológico del chancro. patógeno avirulento avirulento  Virus animales invertebrados Baculovirus: Grupo I (dsDNA), filamentosos con envoltura y con cuerpos de inclusión. Se usan en control biológico de insectos plaga en agricultura  Virus animales vertebrados Virus de la peste porcina clásica VPPC (Flavivirus): Grupo IV (ss+ RNA), con envoltura y cápsida compleja. Pertenece al mismo grupo que los virus de la fibre amarilla, el dengue y la hepatitis C. - No se transmite a humanos - Existe una vacuna (con virus atenuados) relativamente eficaz Virus de la peste porcina africana VPPA (Iridovirus): Grupo I (dsDNA lineal),gran tamaño (130-150 nm), sin envoltura y cápsida icosaédrica. Muy contagiosos entre cerdos y jabalíes. Se inactiva en jamones y productos curados. No hay vacuna comercial (buenos resultados de eficacia con una nueva vacuna de virus atenuados por modificación genética). VPPA VPPC  Virus de plantas Se agrupan en unos 73 géneros de cerca de 50 familias El primer virus que se purificó fue el TMV Se transmiten por: contacto de la savia y de forma mecánica (heridas de insectos) TMV Especificidad de virus por familias de plantas (virus de solanáceas, gramíneas, cucurbitáceas, leguminosas, rosáceas, etc.) Especificidad entre familias de virus y familias de insectos Algunos virus poseen genoma multiparticulado (separado en diferentes viriones). Ej. BNYVV (virus que ataca a remolacha) BNYVV Se mantienen TSWV vivos en plantas inoculadas CMV Tomato chlorosis virus (ToCV) Control trips Búsqueda y uso de de vectores variedades de planta resistentes Viroides y Priones DPTO. DE MICROBIOLOGÍA Y GENÉTICA, FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SALAMANCA  Los microorganismos acelulares Diener (1971): Viroides (fitopatógenos) RNA monocatenario, no codificante, circular y desnudo (246-401 nucleótidos). Prusiner (1981): Priones (27-30 kDa) – Gajdusek (1957): kuru – Hadlow (1959): escrapie de ovejas  VIROIDES tomate Sólo contienen RNA Son RNA monocatenario, circular y muy pequeño Los RNAs no codifican proteínas Usan una polimerasa de la planta para replicarse Existen similitudes entre viroides e intrones Relacionados con al menos 40 enfermedades de plantas Potato spindle tuber viroid Se transmiten de forma mecánica y por semillas (PSTVd) Estructura de un viroide Aguacates deformes Dos grandes familias: Avsunviroides y Pospiviroides ASTVd Manzanas Patatas deformes ahusadas Muerte de cocoteros, hojas amarillas y cocos pequeños PSTVd ASSVd  Viroides: síntomas y consecuencias Pérdidas en producción Plantas de menor tamaño Frutos deformes Frutos más pequeños (Ej. Patata, melón, aguacate, manzana) Problemas medioambientales Pérdida de hojas (Ej. Palmeras)  PRIONES Prión: partícula proteica infecciosa. Existe en dos formas: PrPc (normal) y PrPsc (infectiva). La conversión PrPc a PrPsc puede durar muchos años Animales: Pérdida motora “Mal de las vacas encefalopatía espongiforme bovina (BSE) Demencia locas” scrapie de ovejas y cabras Parálisis encefalopatía transmisible del visón Encefalitis enfermedad crónica de ciervo y alce Daño neuronal Humanos: kuru enfermedad de Creutzfeldt-JaKob (CJD) insomnio familiar fatal (FFI, enfermedad génetica) síndrome de Gerstmann-Straussler (GSS, enfermedad genética) Hongos: vacuolización levaduras: Saccharomyces cerevisiae en neuronas hongos filamentosos: Podospora anserina Estructura espongiforme  Una proteína: Dos estructuras PrPc PrPsc conformación conformación “NORMAL” “MALA” monomérica multimérica soluble en detergentes insoluble en detergentes sensible a proteasas resistente a proteasas estructura en a-hélice estructura en lámina-b  PrPC PrPc PrPc PrPsc PrPSC 1 PrPc 2 PrPc PrPC PrPc 3 4 Placa Fibras de PrPsc de PrPsc  ¿Cómo funcionan los priones? PrPc Los priones existen de dos formas. La normal, la proteína inocua PrPc puede cambiar su conformación hacia una proteína dañina, la forma PrPsc, causante de enfermedad. La conversión de PrPc a PrPsc se produce a través de una cadena de reacciones. Cuando se produce suficiente proteína PrPsc, se agrega en estructuras filamentosas que dañan paulatinamente el tejido neuronal. Además de insolubles y muy resistentes a proteasas de los lisosomas. la forma dañina PrPsc es muy resistente a temperaturas elevadas, PrPSc radiaciones ionizantes y rayos UV.  PRIONES 1700s: se describe el scrapie (tembladera) de ovejas y cabras 1910-1959: casos de kuru entre la tribu Fore (practican el canibalismo ritual) 1957: Carlton Gadjusek (nobel 1976) infecta chimpancés inoculándoles cerebros de víctimas de kuru 1959: se desarrollan modelos animales para estudiar el scrapie de ovejas en hámster y ratón. 1981: Stanley Prusiner (Premio Nobel en 1997) los priones resisten a nucleasas, a luz UV y solo son sensibles a altísimas concentraciones de proteasas. Propone la relación entre kuru, CJD (Creutzfeldt-Jakob), scrapie y BSE (encefalopatía espongiforme bovina). * South Fore Los priones se localizan en diferentes zonas del SNC PRIONES Heterocigosis y variaciones en codones 127 y 129 del prión condicionan la resistencia al mismo Crisis de las “vacas locas” en Europa (año 2000), particularmente en Reino Unido. Desde el año 2001 se han registrado en España 702 casos de Encefalopatía Espongiforme Bovina (BSE). Desde 2007, casos puntuales de forma anual. Control riguroso en animales pues es transmisible a humanos. Prevalencia de CJD: se detectan de 1 a 2 cada millón de habitantes a nivel mundial. No existe tratamiento. CJD: esporádica (85% de los casos, no asocia a ningún factor de riesgo), hereditaria (antecedentes familiares o mutación genética asociada a la enfermedad) o adquirida (menos del 1%, exposición a tejidos contaminados en prácticas médicas).  PRIONES No existe tratamiento para enfermedades asociadas a priones compuestos que reduzcan la expresión de PrPc estabilizadores químicos de la estructura de PrPc agentes que interfieran la unión PrPc-PrPsc fármacos que afecten endocitosis, exocitosis, tráfico intracelular y degradación de proteínas, incluida PrPc. ¿Cumplen los priones los “Postulados de Koch”?. (Sí, se demostró en el año 2010 el último postulado) ¿Por qué otras proteínas no presentan este comportamiento? ¿pueden ser los priones beneficiosos? ¿qué pasa en hongos? Virus ADN y enfermedades que producen Lección 19 DPTO. DE MICROBIOLOGÍA Y GENÉTICA, FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SALAMANCA  CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Adenovirus (I) desnudo icosaédrica ds Papilomavirus (I) desnudo icosaédrica ds circular Poliomavirus (I) desnudo icosaédrica ds circular Herpesvirus (I) envoltura icosaédrica ds Poxvirus (I) complejo compleja ds Parvovirus (II) desnudo icosaédrica ss Hepadnavirus (VII) envoltura icosaédrica ds circular Adenovirus Papilomavirus Parvovirus Herpesvirus Poxvirus Hepadnavirus Poliomavirus  ADENOVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Adenovirus (I) desnudo icosaédrica ds Fibras: proteínas de adherencia Adenovirus (toxinas) Enfermedad: - Enfermedad respiratoria aguda - Neumonía - Faringitis en niños - Queratoconjuntivitis (piscinas y medicaciones) - Fiebre faringoconjuntival - Sobreviven de forma latente durante años en amígdalas y linfocitos Transmisión: vía respiratoria y oro-fecal (gotillas por vía bucal) Tratamiento-prevención: vacunas orales en militares conjuntivitis Las proteínas víricas (toxinas) restringen la actividad de células Tc (linfocitos T citotóxicos) y fomentan la susceptibilidad a las citocinas  PAPILOMAVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Papilomavirus (I) desnudo icosaédrica ds circular y pequeño (55 nm) Enfermedad: - Verrugas cutáneas (por deformación del epitelio) - Tumores benignos (papilomas laríngeos, orales, conjuntivales) - Verrugas anogenitales que puede derivar a cáncer de cérvix HPV Transmisión: contacto directo, contacto sexual Tratamiento: Citotóxico y quirúrgico. (Evitar contacto directo) Prevención: Vacuna HPV (en calendario vacunal) - HPV: numerosos genotipos - Se cultiva muy mal - Infecta células epiteliales de piel y mucosas - Tropismo celular y tisular muy definido, dependiente del genotipo En España se introdujo en el calendario infantil en el año 2007 (niñas de 12, 13 o 14 años) Ministra Trinidad Jiménez Muchos detractores dentro de la Salud Pública En España desde 2017 está en el calendario de todas las CC.AA. para niñas - A niñas de 12 años, antes de primeras relaciones sexuales - Gardasil y Cervarix, ambas protegen frente a los dos tipos de papilomas más frentes (70-80%) - Gardasil 9, también frente a nuevos virus (90%) - Pauta: 2-3 dosis (cada 6-12 meses) En España desde 2023 se vacuna a niños - Niños pueden contagiarse (VPH vinculado con cáncer de pene, ano y orofaríngeo –lengua, boca, laringe y faringe–), y contagiar.  POLIOMAVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Poliomavirus (I) desnudo icosaédrica ds circular y pequeño (45 nm) Enfermedad: - Nefropatía en inmunodeprimidos (virus BKV) - Leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JCV) por diseminación hasta el cerebro (enfermedad degenerativa progresiva del encéfalo: muerte en 3-6 meses) SV40 PML Transmisión: vía respiratoria. Viremia hasta riñones o cerebro JCV Tratamiento: no hay tratamiento específico El virus SV40 de monos está relacionado con sarcoma (tumor de tejidos conectivos o de soporte) en humanos. Suprime la transcripción del gen que codifica la proteína p53 (responsable de iniciar la apoptosis), con resultado de tumor.  HERPESVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Herpesvirus (I) envoltura icosaédrica ds y grande (150 nm) - Codifican su propia polimerasa y estimulan el crecimiento celular Enfermedades: - Herpes orofacial (virus herpes simple HHV-1) - Herpes genitales y anales (HHV-2) HHV-1 - Varicela Zoster (virus varicela-Zoster VZV) - Mononucleosis infecciosa cutánea (enf. del beso) (virus Epstein-Barr EBV) - Linfoma de Burkitt en inmunosuprimidos (EBV) - Carcinoma nasofaríngeo (EBV) - Mononucleosis visceral (citomegalovirus CMV) VZV - Infección congénita grave (CMV) - Retinitis, gastroenteritis y neumonía en inmunosuprimidos (CMV) - Trastornos bipolares y depresión (HHV-6) - Sarcoma de Kaposi (endotelio linfático) y linfoma de células B (HHV-8) Burkitt CMV Kaposi EBV Replicación de Herpesvirus (dsDNA I)  HERPES SIMPLE - Las infecciones duran toda la vida. Infección latente - Evade Ac por diseminación célula-célula (sincitios) - Establece latencia en neuronas (se oculta al sistema inmune) y se reactiva por estrés o inmunodepresión - Vesículas claras sobre una base eritematosa que progresan a pústulas, úlceras y costras - Pueden ser mortales cuando infectan ojo, cerebro, y a recién nacidos e inmunodeprimidos Tratamiento: aciclovir, ganciclovir, vidabarina, etc. Prevención: vacuna HHV-2 eficaz en mujeres Herpes simple (HHV-1 o HSV-1): - Herpes en cara, labios, boca y parte superior del cuerpo. - Gingivoestomatitis y faringitis - Lesiones oculares - Encefalitis herpética (mortal en 50% de casos) - Transmisión: con el líquido de las vesículas y saliva (beso) Herpes simple (HHV-2 o HSV-2): - Herpes genital y anal - Infecciones neonatales graves - Meningitis herpes labial - También lesiones bucales y faringitis - Transmisión: por contacto sexual (genitales, tejido anorrectal y orofaringe), autoinoculación y parto  VARICELA-ZOSTER - Varicela (ampollas cutáneas dolorosas) y su reactivación como Herpes zoster (culebrina) - Infección latente en neuronas y ganglios sensitivos, y viremia hasta la piel - La reactivación depende de la edad, el estrés emocional severo, enfermedades graves, inmunosupresión y corticoterapia - La neuralgia post-herpética es difícil de tratar - Transmisión: vía respiratoria y contacto directo - Tratamiento: aciclovir, lisina (inhibe replicación de VZV); Prevención: vacuna frente a la varicela, vacuna frente a herpes zoster (adultos) VZV Varicela herpes zoster  Enfermedades por VIRUS DE EPSTEIN-BARR - Descubierto en observación microscópica del Linfoma de Burkitt africano (proliferación de linfocitos B) - Linfoma (síndrome linfoproliferativo) - Mononucleosis infecciosa cutánea (enfermedad del beso) - Carcinoma nasofaríngeo en China - Asociado al síndrome de fatiga crónica - Mata células T y favorece la multiplicación de linfocitos B - Transmisión: saliva, besos, vasos, cepillos de dientes, etc. - Tratamiento: no se dispone de tratamiento efectivo EBV  CITOMEGALOVIRUS - Genoma grande (240 kpb) muy heterogéneo, producen citomegalias - No producen enfermedad cutánea - Infecta células epiteliales y leucocitos - Latentees en monocitos y células endoteliales vasculares - Inmunodeprimidos: Retinitis, encefalitis, neumonía, gastroenteritis - Transmisión: sangre, tejidos, secreciones corporales (semen, flujo vaginal, saliva, leche: 1% de lactantes, lágrimas), vía oral y sexual, parto, transfusiones y donación de órganos. 80% de niños de guardería de 18 meses - Tratamiento: ganciclovir, foscarnet; Prevención: vacunas poco efectivas por ahora CMV  HHV-8 - Al HHV-8, descubierto por primera vez en lesiones de Sarcoma de Kaposi, se le atribuyen propiedades tumorales. Se ha determinado su localización en células endoteliales vasculares y células fusiformes perivasculares. Tiene unos 80 Open Reading Frames (ORFs), muchos de los cuales codifican proteínas que ayudan al virus a evadir la respuesta inmunitaria de la célula huésped, previenen que su ciclo celular no se pare e interfieren en la activación de las vías apoptóticas. Todo esto les confiere características tumorales. - Sarcoma de Kaposi: linfoma proliferativo, por infección de linfocitos B, en personas inmunodeprimidas. - Forma clásica: hombres >60 años del Mediterráneo oriental - Forma endémica: hombres de África oriental y central. También vísceras - Forma post-transplante: por tratamiento inmunosupresor - Forma asociada a VIH - Transmisión: directa, contacto sexual, transfusiones - Tratamiento: estimulación inmune con interferón alfa HHV-8 Sarcoma de Kaposi  El control de las infecciones Inmunización (vacunación) – Viruela: Edward Jenner (1798) Introducción de viruela vacuna procedente de una pústula de una ordeñadora a un niño de ocho años: “Para observar mejor cómo evolucionaba la infección, inoculé la viruela vacuna a un niño sano de ocho años. La vacuna procedía de una pústula del brazo de una ordeñadora, a quien había contagiado la vaca de su señor. El 14 de mayo de 1796 se la inoculé al niño a través de dos cortes superficiales en el brazo, cada uno de los cuales tenía la anchura de un pulgar”. 1ª enfermedad erradicada  POXVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Poxvirus (I) complejo compleja ds y muy grande - Codifican su propia polimerasa y su transcripción Enfermedad: - Viruela (vesículas, pústulas y costras cutáneas). Era mortal. Poxvirus - Modelo de estudio de infecciones víricas - El virus de la vacuna (virus de laboratorio procedente de caballo) como vector excelente para producir vacunas recombinantes, con genes de otros microorganismos - Otros poxvirus: - zoonosis que pueden causar infección accidental en humanos - Virus Molluscum contagiosum: lesiones cutáneas, nodulares y verrucosas, en humanos túbulos ADN ME Cuerpo lateral envoltura Transmisión: vía respiratoria con afección de ganglios linfáticos y viremia Tratamiento-prevención: Primera vacuna (1796). Javier Balmis (1803-1814) difundió la vacuna por América, Filipinas y China. OMS declaró Enfermedad erradicada (año 1980) Balmis  POXVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Poxvirus (I) complejo compleja ds y muy grande túbulos ADN lesiones cutáneas ME Cuerpo lateral envoltura Enfermedad: - MPOX antes Viruela del mono (zoonosis vírica), enfermedad endémica en países de África central y occidental, su hospedador natural (arcillas, lirones, ratas, … y primates no humanos). - Se detectó en humanos en 1970 (R.D. Congo). La enfermedad dura de 2-4 semanas y cursa con: inicialmente con fiebre, inflamación de ganglios linfáticos, dolores musculares y astenia; seguida de la aparición de lesiones cutáneas (máculas, pápulas, pústulas y costras) en cara y extremidades, también mucosas y genitales). Su letalidad 0-11%. - Desde 2003, varios brotes fuera de África. - Brote actual, surge en mayo 2022 (a 23 sept 2022, > 70.000 casos; en España > 7.100 casos). Se asocia a contacto estrecho. En España, año 2024 (18/10/2024): notificados 260 nuevos casos. Transmisión: animales-personas y entre personas, contacto con secreciones de vías respiratorias o de lesiones cutáneas de persona infectada, y objetos contaminados. Tratamiento-prevención: Tecovirimat (AEM, antivírico autorizado en 2022). La eficacia de la vacuna de la viruela frente a la viruela del mono es de un 85%.  PARVOVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Parvovirus (II) desnudo icosaédrica ss y muy pequeño (18-26 nm) B19 Enfermedad: - Eritema infeccioso por parvovirus B19 en niños (exantema “mejilla abofeteada”), enfermedad leve con síntomas de tipo gripe - Anemia hemolítica crónica y Artropatía en adultos - Abortos (B19 cruza la placenta) - Infecta células precursoras eritroides mitóticamente activas en la médula ósea sí Transmisión: secreciones orales y respiratorias, con viremia Tratamiento: No existe tratamiento antivírico específico no  HEPADNAVIRUS Virus DNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Hepadnavirus (VII) envoltura icosaédrica ds circular y pequeño (42 nm) esférico HBV Enfermedad: - Hepatitis B: 41% de la hepatitis víricas - Carcinoma hepatocelular primario y cirrosis (crónicas) - 370 millones infectados y más de 1,1 millón de muertes/año - Estimación: 3,6 millones de infectados en Europa - España (500 casos anuales). - Infecta hígado, riñón y páncreas de humanos y chimpancés - Estimulan el crecimiento celular, transportan en el virión información para la transcriptasa inversa Hepatitis - Se replican a través de un ARN intermediario (ADN-> ARN-> ADN). - Las células infectadas traducen los Ag de superficie (HBsAg) del virus hasta que su exceso es liberado produciendo una fuerte respuesta inmune Transmisión: vía parenteral (sangre o agujas), sexual, secreciones y perinatal - 3 meses de incubación HBsAg - 10% de infectados por VIH son portadores crónicos de VHB Tratamiento: No existe tratamiento para la fase aguda - Fase crónica: interferón alfa, lamivudina, adefovir - Suero anti-HB Prevención: “Vacuna contra la hepatitis B” Replicación del VIRUS DE LA HEPATITIS B (DNA, grupo VII) RT Virus ARN y enfermedades que producen Lecciones 20 y 21 DPTO. DE MICROBIOLOGÍA Y GENÉTICA, FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SALAMANCA  CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Reovirus (III) desnudo icosaédrica ds Picornavirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Calicivirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Astrovirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Togavirus (IV) envoltura icosaédrica ss+ Flavivirus (IV) envoltura compleja ss+ Coronavirus (IV) envoltura compleja ss+ Arenavirus (V) envoltura compleja ss- Ortomixovirus (V) envoltura helicoidal ss- Paramixovirus (V) envoltura helicoidal ss- Bunyavirus (V) envoltura helicoidal ss- Rabdovirus (V) envoltura helicoidal ss- Filovirus (V) envoltura helicoidal ss- Bornavirus (V) envoltura helicoidal ss- Retrovirus (VI) envoltura icosaédrica ss+ y RT Picornavirus Flavivirus Ortomixovirus Rabdovirus Retrovirus  REOVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Reovirus (III) desnudo icosaédrica ds Rotavirus Enfermedad: - Reo: Respirator, enteric, orphan (sin asociar a enfermedad) Rotavirus: varios serotipos, el Rotavirus A es la causa más común de diarrea en niños de 6-24 meses (España afecta a más de 2 M de niños) - Sus proteínas VP4 son una enterotoxina que causa gastroenteritis, fiebre, vómitos, diarrea, deshidratación e incluso muerte (mundialmente más de 500.000 muertes anuales) - se aíslan de heces y secreción nasal Transmisión: oro-fecal, manos, objetos y superficies Tratamiento: hidratación, evitar contacto directo Prevención: vacuna oral frente a Rotavirus A Orbivirus: lengua azul del ganado transmitido por moscas Orbivirus  PICORNAVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Picornavirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ y pequeño (25-30 nm) Picornavirus -Tienen una proteína (VPg) en 5’ (actúa como cebador). RNA(+)--- RNA(-)----- RNA (+) Su receptor en la célula son moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas que hay en distintos órganos (SNC; corazón; hígado; intestino) Enfermedad: Enterovirus (tracto entérico): - Poliovirus: poliomielitis (gastrointestinal y orofaríngea leve >90%; y SNC con parálisis motora flácida < 2%) y poliomielitis bulbar (parálisis faríngea y de respiración: 75% mortal) - Coxsackievirus A y B: fiebre aftosa humana (ampollas en mano, pie y boca), herpangina (fiebre y ampollas en boca), miocarditis, pericarditis, conjuntivitis hemorrágica aguda, parálisis similar a la polio, cuadro gripal leve. - Echovirus (enteric cytopathic human orphan): meningitis aséptica en niños, fallo hepático y miocarditis en recién nacidos Enterovirus - Hepatitis A: 50% de las hepatitis víricas fiebre aftosa Rinovirus (nariz y garganta): resfriado común Cardiovirus: encefalomielitis (roedores) Aftovirus: fiebre aftosa (leve en humanos) fiebre aftosa o glosopeda en ganado Replicación de Enterovirus [ssRNA(+), Grupo IV] Vesículas membranosas Poliproteína Nature Review Microbiology 16, 368–381 (2018).  ENTEROVIRUS Transmisión: Polio - Polio: heces. Evaden el sistema inmune por su resistencia a pH ácido y a través del sistema linfático - Fiebre aftosa humana: directa, muy contagiosa - Echo: directa, oro-fecal, saliva, fomites - Hepatitis A: oro-fecal, agua y alimentos contaminados, la vía sexual en menor medida Vacuna de la polio Hepatitis A Suero anti HA Tratamiento/Prevención: - Polio: Prevención: vacuna de virus vivos atenuados de Sabin (oral), vacuna de virus inactivados de Salk - Fiebre aftosa humana: higiene, sin tratamiento eficaz, sólo paliativo. - Echo: higiene, pleconaril - Hepatitis A: nutrición y reposo. Suero anti-HA. Prevención: vacunación en algunas CCAA (Ceuta, Melilla, Cataluña). Y para viajes a países de riesgo, niños en instituciones cerradas, cuando salta un brote, hemofílicos.  RINOVIRUS El resfriado común es una enfermedad infecciosa vírica leve de la nariz y la garganta, el sistema respiratorio superior. Sus síntomas son estornudos, secreción nasal, goteo/congestión nasal (a menudo ocurren simultáneamente, o uno en cada fosa nasal), picor, dolor o flema en la garganta, tos, dolor de cabeza y una sensación de malestar general; normalmente duran entre 3 y 10 días. Es una de las enfermedades más comunes. No tiene nada que ver con el frío. Los resfriados son más comunes en invierno ya que durante esa época, la gente pasa más tiempo dentro de los edificios en proximidad con otras personas, y la ventilación es menor, aumentando el riesgo de contagio. Resfriados NO son gripe. Gripe: fiebre, temblores y dolores musculares (Ortomixovirus) Transmisión: tos y estornudos. Se agrava por estrés, alergias, menstruación - Es frecuente la coinfección con bacterias: sinusitis, oido, faringitis, Tratamiento: higiene y evitar contacto directo. Mascarillas (Japón)  CALICIVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Calicivirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ y pequeño (20-30 nm) Enfermedad: - Virus Norwalk (Norovirus): gastroenteritis aguda - Los síntomas pueden incluir vómito y diarrea. Estos síntomas (parecidos a los rotavirus pero sin carácterísticas enterotóxicas) surgen después de un tiempo de incubación de 2 días y suelen durar sólo 3 días: winter vomiting disease. - Son muy resistentes a detergentes, desecación y ácidos vacuna Transmisión: oro-fecal, agua y alimentos Tratamiento: subsalicilato de bismuto para mejorar síntomas gastrointestinales. Vacuna en desarrollo en patatas.  CALICIVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Calicivirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ y pequeño (20-30 nm) Transmisión persona-a-persona o a través de alimentos contaminados. Muchos de los brotes de Norovirus se deben a la manipulación de alimentos por una persona infectada. Desinfección de objetos y superficies con cloro *** The Fat Duck (Bray, Berkshire) Brotes de Norovirus en residencias, restaurantes, comedores de colegios e incluso centros sanitarios, son bastante habituales. vacuna 40de España (Abril, 2016): brote infectados grastroenteritis en Cataluña con 4.000 infectados. Mucha carga de dos norovirus en garrafas de agua distribuidas desde Andorra, parece ser que el origen está en el manantial.  ASTROVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Astrovirus (IV) desnudo icosaédrica ss+ Causan gastroenteritis en adultos y niños: diarreas > nauseas, vómitos, fiebre, malestar general, anorexia y dolor abdominal. Enfermedad leve (3-4 días) 2ª causa de diarrea infantil (detrás de los Rotavirus) Transmisión: oro-fecal, alimentos y agua contaminados Tratamiento: no hay vacuna y no requiere tratamiento diarrea astrovirus  TOGAVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Togavirus (IV) envoltura icosaédrica ss+ Enfermedad: - Rubéola: virus respiratorio que causa exantema infantil leve, pero provoca daños en el feto: cataratas, defectos cardiacos, sordera, retraso mental, mortalidad en el primer año - También causa adenopatías en ganglios y no es citolítico. Enfermedad leve Frecuente en niños Fiebres bajas Nauseas Erupciones cutáneas Rubéola Transmisión: gotitas respiratorias. Tratamiento: Suero anti-RV Prevención: vacuna triple (sarampión, rubéola y parotiditis).  FLAVIVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Flavivirus (IV) envoltura compleja ss+ El ribosoma celular es crucial en la replicación de los Flavivirus al traducir el ARN vírico de manera similar al ARNm celular, dando como resultado la síntesis de una sola poliproteína, que posee propiedades autocatalíticas, que automáticamente libera el primer péptido, un enzima específico del virus. Esta enzima es capaz de segmentar el resto de la proteína en péptidos individuales; uno de ellos es una polimerasa responsable de la síntesis de una molécula de ARN(-), la cual actúa de molde para la síntesis del genoma de más virus. Poseen una horquilla de inicio de traducción en células de mosquito y de humano (insectos y mamíferos). Se transmiten por mosquitos, garrapatas y murciélagos dengue Enfermedad: - Fiebre amarilla (mosquitos): tropical, vómito negro e ictericia - Dengue (mosquitos y ¿?): fiebre hemorrágica tropical - Microcefalias en bebes y fetos (Zika) (mosquitos y ¿?) - Fiebre del Nilo Occidental (mosquito): fiebre y encefalitis - Encefalitis del Valle de Murray (mosquitos): Australia y N. Guinea - Hepatitis C: 5% de las hepatitis víricas AUG Flavivirus horquilla  El control de las infecciones Control de la transmisión por vectores Carlos Finlay (1891): evidencia de la transmisión del virus de la fiebre amarilla por mosquitos en Cuba. Walter Reed (1900): en la guerra de Cuba demostró los trabajos de Finlay. Aedes  FLAVIVIRUS Enfermedades: Fiebre amarilla: en selvas tropicales lluviosas de Africa y América. - leve (1-3 días): fiebre, exantema y dolores - grave: reaparece la fiebre, ictericia, insuficiencia hepática o renal, vómito de sangre negra y coagulada, muerte 50%. Dengue: - leve: enfermedad febril autolimitada con exantema y dolor del músculo esquelético - grave: fiebre hemorrágica con síndrome de shock, enfermedad con hemorragia a partir de las superficies mucosas y piel, con hepatomegalia y shock vascular, que puede ser mortal. Encefalitis VM: normalmente leve pero puede evolucionar a daños neurológicos y muerte Microcefalias en fetos y bebés por Zika Transmisión: Fiebre amarilla: mosquito>monos>taladores de árboles>mosquito>epidemia en poblaciones Dengue: Se transmite por picadura de un mosquito infectado y el virus se multiplica en ganglios linfáticos. Desde humano infectado, hay varias vías. (Hospital RC (nov 2019) Sexual)** La liberación de citocinas da lugar a los síntomas de la enfermedad Encefalitis VM: mosquito>pájaros>mosquito>humanos Prevención: Fiebre amarilla: vacunación Dengue, EVM, Zika, FVNO: fumigación del mosquito, vacuna en desarrollo  Dengue Argentina (abril, 2009): 20.000 casos. En la última década: los casos se han multiplicado por 10. Desde inicio de 2024: notificados más de 12 millones de casos y más de 8.000 muertes relacionadas con esta enfermedad en 86 países y territorios. España (años 2016 a 2023): promedio de 293 casos anuales. En Europa: Francia, Italia y España (Ej. septiembre 2024, Tarragona), casos autóctonos.  Zika Virus del Zika: Semejante filogenéticamente al virus del dengue, descubierto en el bosque de Zika (Uganda, 1947). Brotes: Micronesia (año 2007), Polinesia francesa (año 2013),y el más reciente Brasil (2015-2016) La mayoría de los infectados no desarrollan síntomas clínicos, cuando sí se dan: fiebre, manchas rojas en piel, conjuntivitis (a veces), dolores musculares, articulares y de cabeza. - En Brasil entre octubre de 2015 y enero de 2016: 3.530 caso de “Microcefalias en bebés y fetos” asociados con el virus Zika. - En Brasil se comienzan a asociar algunas muertes al virus Zika - Notificados casos de Zika por virus autóctonos en toda América, incluido EEUU. - España (24 octubre 2016): 236 casos notificados y 3 casos de infección congénita en feto. Transmisión: - Mosquito (Aedes aegypti) (principalmente) - Perinatal (madre a feto) -Sexual (no confirmada, aunque encontrado en semen) -Sanguínea (transfusiones de sangre) - Lactancia (¿?) Tratamiento: - Analgésicos y antipiréticos para tratar algunos de los síntomas. - Prevención: Vacuna en desarrollo (cooperación entre Francia y Brasil)  Fiebre del Nilo Occidental Ciclo de transmisión Focos (años 2022-24) en equinos y aves Síntomas Dolor abdominal. Fiebre, dolor de cabeza y dolor de garganta. Falta de apetito. Dolores musculares. Náuseas, vómitos y diarrea. Sarpullido. Inflamación de ganglios linfáticos. 20% de infectados son sintomáticos Casos graves: fiebre muy alta y encefalitis España (1 de enero a 1 de agosto, 2024): 17 casos, con 2 muertes (Andalucía y Extremadura)  FLAVIVIRUS Hepatitis C: - Se replica en los hepatocitos del hígado y causa inflamación hepática - Tras 20-30 años puede derivar en cirrosis y cáncer de hígado - Produce un elevado número de viriones HCV Transmisión: Sangre>sangre (heridas, pinchazos y transfusiones), inhaladores de drogas, transmisión sexual (ocasionalmente), madre>hijo (riesgo reducido). No se contagia por contacto entre personas (besos, manos, abrazos, etc) Tratamiento: Sofosbuvir/Simeprevir + Ribavirina + interferón alpha. Evitar conductas de riesgo de contagio. No hay vacuna (en desarrollo).  PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2020 Michael Houghton Harvey J. Alter Charles M. Rice Descubrimiento del virus de la Transmisión del Virus de la Hepatitis C, en 1989 virus de la Hepatitis C, en 1997 Hepatitis C Aislamiento del Virus de la Hepatitis C Hepatitis crónica asociada a transfusiones Demostró que el virus causa hepatitis  CORONAVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Coronavirus (IV) envoltura compleja/helicoidal ss+ (60-220 nm) Son los virus RNA con los genomas más grandes (27-30 Kb). La glicoproteína S actúa de ligando en la fusión de membrana y es parecida a la hemaglutinina-esterasa HE. La glicoproteína M tiene localización transmembrana y la fosfoproteína N es la responsable de la simetría helicoidal/compleja Causan enfermedades respiratorias y entéricas responsables del 15% de los resfriados (síntomas parecidos a rinovirus) infectan a un amplio rango de mamíferos y aves mundialmente. Algunas veces causan severas situaciones agudas en humanos, como por ejemplo la infección de vías respiratorias: Síndrome respiratorio agudo severo (SARS) Síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) Transmisión: principalmente por aerosoles de secreciones respiratorias  SARS y MERS: antes del 2020 Síndrome respiratorio agudo severo (SARS): en el sur de China, en 2002. Síntomas: fiebre, dolor de cabeza, malestar > 3-7 días > tos no productiva, respiración con dificultad > muerte (3-30% casos). En 2003: 775/8.000 casos. En 2019 (pandemia) Síndrome respiratorio agudo de Oriente Medio (MERS): en Egipto. Reservorio: murciélagos de tumbas egipcias Año 2012: 47/94 casos Tratamiento: no había tratamiento ni vacuna. Se han sugerido glicirricina y pentoxifilina Control de aeropuertos Año 2014: MERS se transmite de los camellos al hombre MERS Replicación del SARS-CoV-2 Unión receptores ACE2 Cloroquina (SÍ/NO) Ribavirina Hidroxicloroquina (SÍNO) Detección y transmisión SARS-CoV-2 Sintomatología Letalidad 30% sin síntomas 0% Estimación 55%, leves-moderados 0% (datos de primera ola de la epidemia, 10%, severos 15% Marzo de 2020) 5%, críticos 50%  Datos de SARS-CoV-2 Diciembre, 2019: brote de neumonía grave en Wuhan (China), coronavirus. Virus SARS-CoV-2, causa síndrome respiratorio severo de tipo2. Marzo, 2020: OMS declara pandemia (185 países) Adultos mayores y personas de riesgo (morbilidad, hipertensos, enf. cardiovasculares, diabetes, cáncer). Periodo de incubación: 5 días (puede llegar a 14 días). Letalidad: (mayo, 2020: 1-3%), (agosto, 2020: 3-5%). Síntomas comunes: fiebre, tos seca, disnea, mialgias, fatiga, perdida de gusto y olfato, diarrea, neumonía. Pruebas diagnósticas: PCR a tiempo real (RNA del virus) y serológicas (Igs, antígenos). Tratamientos (no específicos, durante 2020): Ribavirina, Remdesivir, (Cloroquina, Hidroxicloroquina). Tratamientos: anticuerpos monoclonales. En noviembre de 2021: diferentes vacunas. A día de hoy: 6 tratamientos que ha pedido autorización a EMA para su comercialización. Cifras a 3 de Noviembre de 2020: más de 500.000 infectados/día Europa, en plena segunda ola. (46,9 M casos; 1,2 M de fallecidos) 6 de Noviembre Total 3 de Marzo Total de 2021 Fallecidos Fallecidos casos casos 250 M 5.056.580 de 2023 677 M 6.880.000  ARENAVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Arenavirus (V) envoltura compleja ss- Muestran partículas granulosas (arena) que son los ribosomas adquiridos de las células que los hospedan Su genoma está compuesto por un segmento largo (L) y otro corto (S) de RNA Síntomas de gripe (fiebre, mialgia, escalofríos, anorexia), a veces con meningitis y fiebre hemorrágica severa Se transmiten por saliva, secreciones nasales y orina de los reservorios, que en la mayoría de los casos son roedores Proteína L Enfermedad: - Coriomeningitis linfocítica: virus coriomeningitis linfocítica (ratón) L - Fiebre de Lassa (Nigeria): virus Lassa (rata) S - Fiebre hemorrágica argentina: virus Junin (ratón maicero) - Fiebre hemorrágica boliviana: virus Machupo (ratón) - Fiebre hemorrágica venezolana: virus Guaranito (ratón de la caña) ribosomas Transmisión: inhalación de aerosoles, a partir de excrementos de roedores, por vía respiratoria y gastrointestinal, tos de personas infectadas.  ARENAVIRUS Síntomas de la enfermedad hemorrágica: 80% leve; 20% muy grave y mortal - Coriomeningitis linfocítica: lesiones del SNC (meningitis) - Fiebres hemorrágicas: - Sin lesión en SNC - fiebre, faringitis, diarrea y vómitos - a veces hemorragias viscerales, necrosis hepática (hígado) y esplénica (bazo), shock, y muerte hasta un 50% en el caso de la Fiebre de Lassa. Ratón maicero ribavirina Tratamiento: limitar el contacto con el vector, plasma de pacientes recuperados, ribavirina. Prevención: Vacuna Junin (frente a virus junin y machupo) - Diagnóstico en laboratorios especiales  ORTOMIXOVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Ortomixovirus (V) envoltura, helicoidal ss- grande (120nm) El Papa Benedicto XIV dijo que era una “influencia” de los astros Enfermedad: Gripe (virus de la gripe) [en inglés: Flu (influenza virus)]: enfermedad respiratoria aguda, muy contagiosa, de pájaros y mamíferos Existen tres tipos de virus de la gripe A, B y C (el C no causa epidemias). Síntomas: escalofríos, fiebre, dolores de garganta, muscular y de cabeza, tos, anorexia, debilidad y malestar generalizado. Puede acabar en neumonía. - Sistémicos: debidos a la acción de interferón y citocinas - Locales: lesión epitelial (moco) 8 fragmentos de ARN y 3 transcriptasas 2 clases de Ag: Ortomixovirus Internos (nucleoproteína y proteína M) son específicos de tipo y permiten diferenciar los tipos A,B y C. Externos hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), son específicos de subtipo. Para la de tipo A, hay 15 subtipos de HA y 9 de NA. Los virus de tipo B presentan menos variaciones y no reciben denominación de subtipos.  ORTOMIXOVIRUS Los virus de la gripe se clasifican por el tipo (A, B, C). Para A y B, el lugar del aislamiento original (Hong Kong, Singapur, etc), la fecha del aislamiento (mes/año) y, en el caso del tipo A: los Ag externos (Hnº y Nnº). Ej. A/Bangkok/1/79 (H3N2); B/Singapur/3/64. Deriva Ag: cambios Ag menores por mutación del genoma del virus (brotes epidémicos locales cada 2-3 años) Variación Ag: reordenamiento del genoma entre cepas diferentes facilitada por el genoma segmentado aves > cerdo ya infectado > humanos aves > humanos infectados Gripe aviar Gripe porcina Transmisión: aerosoles con gotitas liberadas al hablar, respirar o toser. Mejor en ambientes fríos y poco húmedos. Se reduce con el uso de mascarillas. En Japón se considera cortesía. Tratamiento: sintomático (paracetamol y antihistamínicos) y reposo Amantadina y Rimantadina: inhiben proteína M de virus tipo A Oseltamivir (Tamiflú): bloquea NA frente a tipos A y B Prevención: Vacuna es trivalente protege contra dos virus de tipo A ( H3N2 y H1N1), y un virus de tipo B. Se preparan con las variantes de Ag de cada temporada. Hay ya comercializadas vacunas cuadrivalentes en EEUU. La FDA (Federación de Alimentos y Drogas de EE.UU.) ha aprobado en 2022 una nueva vacuna producida en líneas celulares, en vez de en huevos embrionados como se hace desde hace 40 años.  ORTOMIXOVIRUS Gripe aviar Gripe porcina 234 muertos 369 casos 2008 2009-2010 H1N1 > 19.000 Grandes pandemias de gripe: 1918 - 1919: A(H1N1), gripe española con 50 millones de muertes 1957 - 1958: A(H2N2), gripe asiática con 70.000 muertes 1968 - 1969: A(H3N2), gripe de Hong Kong 47.000 muertes 1977: A(H1N1), gripe rusa (sin datos) 2003-2008: A(H5N1), gripe aviar (China) 2009-2010: A(H1N1), gripe porcina (México/USA) 700.000 casos, 20.000 muertes 2013: A (H7N9), gripe aviar (China) 2021: A (H5N6): gripe aviar (China) 2023: A (H5N1): gripe aviar (brotes en 15 países) 2024: A (H5N1): (“en vacas lecheras”, aves de corral y otros animales), varios focos en EE.UU. (un trabajador). Virus H1N1 El motor de la variación genética no es la duplicación tendente a errores (mutación), sino el proceso de recombinación, donde trozos del material genético de diferentes genes del mismo virus o de genes similares procedentes de virus diferentes intercambien partes para producir genes híbridos Aparte de la mutación y la recombinación, hay otro proceso que puede producir gran variación genética: la reagrupación. El RNA vírico está formado en realidad por 8 segmentos separados. 6 de estos segmentos codifican cada uno una proteína, mientras que los otros 2 codifican dos proteínas cada uno. Un virus intacto precisa de los 8 segmentos de RNA, pero pueden venir de virus diferentes  ORTOMIXOVIRUS: ¿Motivo de preocupación? Gripe aviar 2013 H7N9 China: 102 casos humanos / 10 días 6 fragmentos de ARN de A (H9N2) de aves de corral 1 fragmento de ARN que codifica H7 de una cepa A (H7N3) de pato (2011) 1 fragmento de ARN que codifica N9 de una cepa de ave salvaje (2011) China, 2013: Vacuna basada en el virus H5N1 (aviar) combinado con China: virus híbridos H1N1 (porcina). Se recombinan los dos virus antes de que lo hagan H5N1/H1N1 pueden en la naturaleza. Es muy peligroso. transmitirse por el aire y se fija en los cilios de China, 2021 (H5N6): brote en China, problemas en norte de Europa vías respiratorias 2003 2009  PARAMIXOVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Paramixovirus (V) envoltura helicoidal ss- Virus: Enfermedad: - Virus del sarampión: sarampión (exantema maculo- papular) - Virus parainfluenza: resfriado, laringotraqueitis bronquitis, neumonía - Virus de la parotiditis: paperas (tumefacción dolorosa de glándulas salivares) - Virus respiratorio sincitial: catarro con rinorrea, bronquiolitis y neumonía (niños) sarampión paperas bronquiolitis Envoltura con 2 glicoproteínas: HN con actividad de hemaglutinina y neuraminidasa F con actividad hemolítica y de fusión celular. VRS  PARAMIXOVIRUS Transmisión: - Sarampión y Parainfluenza : directa por gotitas respiratorias - Paperas: menos contagiosa que sarampión o varicela (VZ). Directa por gotitas respiratorias - VRS: se esparce por medio de fluidos infecciosos de la boca, nariz y ojos. También por gotitas respiratorias de estornudos y tos Vacunas recombinantes en desarrollo: virus del sarampión con genes que codifican Ags de otros virus Tratamiento o prevención: - Sarampión: vacuna viva atenuada triple (sarampión, rubéola y parotiditis) - Parainfluenza: paliativo. Sin forma de control eficaz. - Paperas: vacuna con virus vivos atenuados, sóla o triple (sarampión, rubéola y parotiditis) - VRS: sin tratamiento en casos leves; ribavirina, aerosoles y ventilación mecánica en casos graves. Con suero anti-VRS. Vacuna en lactantes (en calendario desde octubre 2023).  BUNYAVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Bunyavirus (V) envoltura helicoidal ss- Son virus con capacidad para replicarse en células de mamífero y artrópodos (mosquitos, garrapatas, moscas). También pasan el ovario del artrópodo para infectar los huevos (supervivencia invernal) Son endémicos en los ecosistemas del vector España (año 2016): dos casos (enfermo por picadura de garrapata y sanitaria que lo atendió). nucleocápsida La picadura del vector produce viremia > síntomas gripales > viremia 2ª > SNC y órganos vitales Hantavirus: directamente desde roedores Enfermedades: F¡ebre hemorrágica de Crimea y Congo (VFHCC): garrapatas >(herbivoros)> humanos con efecto citopático directo sobre las células endoteliales, hepatocitos y macrófagos > fiebre, rigidez, escalofríos, dolor de cabeza y garganta, vómitos > grandes cardenales, ictericia > hemorragias gingivales y por aperturas naturales > fallo hepatorrenal y pulmonar > muerte (hasta un 50%) Fiebre del Valle del Rift (VFVR): mosquitos > viremia > fiebre hemorrágica, encefalitis, enfermedad ocular, ceguera > muerte (1%)  BUNYAVIRUS Transmisión: por picadura de vacuna VFVR artrópodos (favorecidos por lluvias), o por contacto con heces de ratones (hantavirus) Enfermedades por Hantavirus: F¡ebre hemorrágica con VFVR síndrome renal (VFHSR) Síndrome pulmonar (VSP) VFHCC Tratamiento: control de vectores, protección física, evitar el hábitat del vector. Ribavirina. Prevención: Vacuna humana y animal frente virus de la Fiebre del Valle del Rift (VFVR). La vacuna contra el virus de Crimea y Congo no se desarrolla por su baja demanda comercial.  RABDOVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Rabdovirus (V) envoltura helicoidal ss- Virus alargados, en forma de bala, que infectan animales, y suelen transmitirse por áfidos, saltamontes y mosquitos Rabdovirus Enfermedades: Estomatitis vesicular (RaV) Rabia: enfermeda aguda del SNC 2 Transmisión: por saliva de cualquier mamífero (perros, ratas, murciélagos) infectado Tratamiento: inmediato después de la exposición al virus de la rabia (ej. mordedura) para impedir el desarrollo de los síntomas, los cuales en ausencia de tratamiento conducirían irremediablemente a la muerte. Es recomendable lavar con agua y jabón, cuidadosamente y sin raspar la herida, ya que de este modo se ayuda a eliminar el virus, y acudir de inmediato a un centro hospitalario para recibir atención especializada. Vacuna de Pasteur. Vacunación de animales domésticos.  FILOVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Filovirus (V) envoltura, helicoidal ss- filamentoso Son virus que infectan a primates y causan fiebres hemorrágicas caracterizadas por sangrado y coagulación anormal, incluyendo sangrado difuso. El virus Ébola destruye el sistema inmunológico. Partículas filamentosas, cilíndricas (diámetro fijo: 80 nm), coleadas, con distintas formas 7 proteínas VP24, VP40, GP y 4 en la nucleocápsida, que se replican por cuerpos de inclusión en la célula hospedadora. La longitud del precursor de la proteína GP es reducida por cortes proteolíticos para formar una variante truncada, secretable (sGP). El resultado de repetir este proceso es una variedad de epítopos que confunde al sistema inmune o simplemente no le da tiempo de combatir la infección antes que el organismo sucumba a la enfermedad. Virus Ébola (río Ébola, Zaire, 1976): fiebre hemorrágica (mortal 90%), hay variantes del virus en Zaire, Sudán, Costa de Marfil y Uganda (mortal 50-90%) Virus Marburg (Alemania, 1967): fiebre hemorrágica del personal que trabajó con riñones de simios verdes ugandeses (mortal 25% en Alemania-67 hasta >80% en Angola-04) Ébola Marburg  FILOVIRUS Transmisión: por contacto directo con líquidos corporales infectados como la sangre, la saliva, el sudor, la orina o los vómitos; sexual. Vector/reservorio: murciélago de la fruta, de este a monos, y de éstos a hombre. El período de incubación varía de 2 a 21 días, lo más normal es de 5 a 12 días. Contagio a través de infectados sintomáticos. Laboratorios especiales Hasta el año 2014 El ébola era un virus de películas, libros y videojuegos. Se asociaba a brotes en África y había poco interés mundial en investigar en tratamientos.  La actualidad del ébola (VACUNA, Nature 12 nov 2019) Brote en marzo 2014. Cepa Zaire (50% muertes). - Liberia, Sierra Leona, Guinea-Conakry, (Nigeria, Senegal, USA, España, Mali). - Primer caso de contagio en Europa (Teresa Romero). - Más de 10.100 infectados a 23/Oct/2014. Brote 2018: República Democrática del Congo (2.000 muertos, OMS declara epidemia 2019) - Datos (2018-sept 2020): 3.481 casos (2.299 muertes) Brote 2021: (21 casos) (RD Congo: 2 muertos; Guinea: 1 muerto) Brote 2022: Uganda (50 casos de sept a octubre, 25 muertes) Tratamiento: sin tratamiento específico. Ej. Teresa Romero - Suero consistente en la sangre de los supervivientes al virus (si/no efectivo frente a la enfermedad). - Tratamiento con antivirales, no son específicos pero ayudan porque disminuyen virus en sangre y también su replicación (dentro de la célula) Tratamientos experimentales y sus limitaciones/Prevención: - Vacunas basadas en adenovirus de mono como vehículo (PNAS, 2014) (protege 80% de animales de experimentación). Experimentos realizados con una variante del virus menos virulenta que la actual y no efectiva en personas con anticuerpos frente a adenovirus. “””””Vacuna, Merk: Noviembre 2019)””””” - Zmapp: mezcla de tres anticuerpos monoclonales. El Zmapp ha demostrado una eficacia total en primates, y también se le ha administrado a alguno de los infectados con éxito. ¿Por qué no está disponible a gran escala? Por la limitación en la producción. Lo producen en plantas de tabaco, y utilizan tres genes, tres anticuerpos monoclonales, que van dirigidos contra la proteína de la envoltura del virus. Es necesario tener las plantas y extraer y purificar estas proteínas, y la cantidad es limitada. Si se dispusiera de un sistema de cultivo de células en gran cantidad, con fermentadores y demás, se podría alcanzar la producción necesaria.  BORNAVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Bornavirus (V) envoltura helicoidal ss- Causan la enfermedad de Borna (síndrome neurológico en caballos alemanes en 1885) en animales de sangre caliente En humanos: trastorno bipolar y depresión Transmisión: parece que es por vía intranasal Tratamiento: amantadina da buen resultado antidrepresivo Bornavirus Parece haber relación entre desórdenes mentales y la presencia en sangre de Ac anti-bornavirus trastorno bipolar  RETROVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Retrovirus (VI) envoltura icosaédrica ss+ y RT Son virus con 2 copias de RNAss que se replican de manera inusual a través de una forma intermedia de DNA bicatenario. Poseen el enzima transcriptasa inversa (RT), que dirige la síntesis RNA > DNA (provirus: DNA retrovírico). Virus linfotrópicos de células T (HTLV-1 y HTLV-2) Virus del SIDA (VIH-1 y VIH-2) Retrovirus Retrovirus: RT antes de RT integrarse en el genoma del hospedaor HBV (VII): RT a nivel de virus ya encapsidado, antes de dejar la célula  RETROVIRUS Virus RNA (Baltimore) Virión Simetría de cápsida Ac. nucleico Retrovirus (VI) envoltura icosaédrica ss+ y RT Virus linfotrópicos de células T (Oncovirus HTLV-1 y HTLV-2): provocan inmortalización de los linfocitos que infectan > linfoproliferación > cáncer linfático: linfoma de células T del adulto y mielopatía (HTLV-1 sobre linfocitos CD4+), y síndromes neurológicos y mielopatías (HTLV-2 sobre linfocitos CD8+). Se expanden de célula a célula --- Lentivirus VIH-1 y VIH-2: producen lisis de los linfocitos CD4+ que infectan (por unión de gp120, gp41) > inmunodepresión. SIDA (con tratamiento, enfermedad crónica). VIH-2 está restringido a África y produce infecciones más leves y lentas. Puede haber unos 40 millones de infectados >30 millones en África subsahariana 1,1 millones de fallecidos (año 2016), 690.000 (año 2019) VIH Transmisión: sexual, parenteral y vertical Tratamiento: cánceres: quimioterapia + interferón alpha antivíricos: ganciclovir, idoxiuridina, AZT, DDC, ddl, foscarnet, nevirapina, sasquinavir restauración de inmunidad: injertos de médula, inmunoterapia activa y pasiva Prevención: vacunas en desarrollo (virus muerto, subunidad GP120+GP41, subunidad en virus vector) Genoma del VIH Penetración del VIH Replicación de RETROVIRUS (RNA, grupo VI) RT  Patogenia de la infección por VIH - El VIH infecta fundamentalmente a LT CD4 y células de la línea de los macrófagos - La capacidad citolítica del VIH está relacionada con la cantidad de CD4 expresado por la célula: Provoca infección lítica de los LT CD4 Provoca una infección persistente productiva de bajo nivel en las células de la línea de los macrófagos  ORIGEN DEL VIH Los simios africanos tienen virus filogenéticamente similares (SIV) VIH-1 está relacionado con SIVcpz del chimpancé común, que a su vez parece derivar de la coinfección del SIVrcm y SIVgsn, procedentes de monos más pequeños. El chimpancé se habría infectado con el SIVcpz resultante tras comer carne de otros monos. El salto a humanos ha ocurrido 3 veces (simpre desde el chimpancé común): el grupo M del VIH-1 (responsable de la actual pandemia), primera mitad del sg XX el grupo O del VIH-1: restringido a África occidental ecuatorial el grupo N del VIH-1: sólo en Camerún VIH-2 procede de SIVsm de monos de selvas costeras de Senegal a Costa de Marfil. El salto a humanos también ha ocurrido varias veces Dada la larga incubación de la enfermedad y la corta vida de los monos, éstos no desarrollan SIDA VIH-1 SIVrcm ?? SIVcpz Hay muchas teorías, SIVgsn ninguna probada  DISTRIBUCIÓN DEL VIH Hay 35-40 millones de personas Evolución de la infectadas por enfermedad VIH en el mundo, y más del 70% viven en África subsahariana  TRANSMISIÓN DE VIH Transmisión por agujas y jeringas (2ª causa en España) evitar drogas parenterales (no compartir agujas y jeringas) exigir esterilidad o desinfección (acupuntura, tatuajes, aretes, manicuras) Transmisión sexual (1ª causa en España) No existe ningún signo externo de seropositividad »seropositivos transmiten virus aunque no sean sidosos –usar preservativo masculino y/o femenino con espermicida  Líderes de Opinión SIDA: tristes palabras de Benedicto XVI en Africa Negar, como hizo el Papa, la efectividad del preservativo para evitar la transmisión sexual del sida es científicamente un despropósito. Actualidad de los datos de VIH y SIDA (a oct 2022) Se ha cobrado 40,1 M de vidas 36,9 M de infectados (1,5 M durante el año 2020), 38 M de infectados (oct 2022) 680.000 muertes (en el 2020) y 650.000 muertes (en 2021), han caído un 43% en los últimos 10 años. 1/3 de los infectados por VIH están sin diagnosticar 2/3 de los infectados viven en África. En España: 3.250 muertos (año 2018), 3.500 (año 2020) En España, tasa de infección por VIH-1: 6,94 por 100.000 habitantes (84%, hombres). La tasa en menores de 30 años: 18,2 por 100.000 habitantes. El mayor grupo de riesgo es el de adolescentes, donde se incrementa año tras año - 250.000 nuevos casos anuales en 2015, …. 400.000 casos anuales en 2030  TRANSMISIÓN DE VIH Transmisión por sangre y derivados inactivación virus por calentamiento (+60ªC): Riesgo bajo personal sanitario (riesgo extracciones, heridas…) – protección de lesiones y salpicaduras (barreras: guantes, mascarilla, gafas, bata) Transmisión madre-feto y madre-lactante prueba serodiagnóstica antes de concebir: Riesgo 25-50% Como inactivar el virus el virus se inactiva con lejía, H2O2, detergentes, alcohol, calor 60ºC heridas: limpiar con agua y jabón ropa manchada de sangre o líquidos corporales – agua caliente (>70ºC) y detergente – agua fría y desinfectante (lejía 1/10) – lavado en seco  ONCOVIRUS - Carcinógenos químicos (tabaco, cadmio, aminas heterocíclicas, benceno, etc.) - Carcinógenos físicos (radiaciones ionizantes: rayos gamma, luz UV) - Susceptibilidad genética (activación de protooncogenes, inactivación de genes supresores de tumores, genes de reparación, enzimas detoxificantes) - Virus oncogénicos (15 %): EBV, HBV, HCV, HHV-8, HPV, HTLV-1, HTLV-2 HCV Sarcoma de Kaposi