HS-20089-101 胆道癌 入组培训 20240718 PDF

HS-20089-101项目 5.0版方案及相关背景培训 项目基本信息 研发代号 HS-20089 药物类型 B7-H4 ADC（DAR≈6） 抗体：人源化抗B7-H4单抗，IgG1型 药物结构 可裂解连接子 小分子毒素：HS-9265（拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类，依喜替康衍生物）...

HS-20089-101项目 5.0版方案及相关背景培训 项目基本信息 研发代号 HS-20089 药物类型 B7-H4 ADC（DAR≈6） 抗体：人源化抗B7-H4单抗，IgG1型 药物结构 可裂解连接子 小分子毒素：HS-9265（拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类，依喜替康衍生物） 在早期试验中，不筛选生物标志物，回顾性检测基线肿瘤组织B7-H4表达 生物标记物 探索B7-H4蛋白表达水平与疗效之间的关系 拟开发适应症 晚期实体瘤：卵巢癌&子宫内膜癌 、胆道癌、乳腺癌等 单药I期递增研究已完成（数据公布2023ESMO）：7.2mg/kg Q3W为不可耐受剂量，5.8mg/kg Q3W为MTD，4.8mg/kg Q3W为RP2D 研究阶段与重要进展 单药扩展研究、联合治疗研究积极推进中 国际开发 机密信息 B7 - H 4 靶点信息  B7超家族的第7个成员  重要的抑制性免疫检查点分子  膜蛋白（主要）和可溶型（sB7-H4）两种形式存在  I型跨膜蛋白，由282个氨基酸组成  mRNA表达范围广泛：在上皮组织和非上皮组织器官中均有表达 蛋白水平表达非常有限：在正常组织器官中几乎不表达或低表达 ——mRNA和蛋白表达的差异提示可能存在复杂的转录后调控机制 表达于抗原递呈细胞(APC)、肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞表面  1个氨基末端胞外结构域（含1个免疫球蛋白可变区IgV和恒定区IgC）  1个疏水跨膜结构域  1个仅含2个氨基酸的胞质尾区 B7 - H 4 靶点信息 免疫抑制作用→促进肿瘤逃逸 促进肿瘤发展  抑制T细胞增殖、活化 促进肿瘤细胞增殖分化  促进肿瘤细胞周期G1/S转化  促进Treg细胞活化  肿瘤微环境中HIF-1α释放增多诱导肿瘤细胞B7-H4表达  抑制辅助型T细胞向Th1细胞转化  活化IL-6/STAT3途径 适应性免疫 促进肿瘤细胞侵袭和转移  抑制细胞因子释放 (主)  激活PI3K/AKT/STAT3、JAK2/STAT3和NF-κB等信号通路  使T细胞停留在G0/G1细胞周期 抗凋亡作用  抑制体液免疫反应  诱导细胞调亡因子caspase 活性降低 促进血管生成  抑制祖细胞向中性粒细胞分化 固有免疫 同类产品全球研发进度 目前全球尚无B7-H4靶点产品上市；共有5个B7-H4 ADC进入临床研究阶段 HS-20089为自主研发的平台型药物，在全球研发进度领先，为第一批进入临床的企业，具有成为First-In- Class的潜力。 产品 公司 毒素 DAR 适应症 开发进度 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜 HS-20089 HS-20089 Hansoh Hansoh TOP1i 66 Ph2 Ph2 癌、胆道癌等 癌、胆道癌等实体瘤 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜 Ph1/2 AZD-8205 AstraZeneca TOP1i 8 癌、胆管癌 2021/10/18 FPI 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜 Ph1 SGN-B7H4V Seagen MMAE n/a 癌、NSCLC、胆管癌或胆囊癌、 2022/1/12 FPI 头颈部腺样囊性癌 Mersana 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜 Ph1 XMT-1660 AF-HPA 抗微管蛋白 6 Therapeutics 癌 2022/8/15 FPI Ph1 BG-C9074 BeiGene百济神州 未公开 6 晚期实体瘤 预计2024/5/6 FPI  目 录 CONTENTS 01 Ia期研究结果概述 02 Ib期胆道癌相关知识及治疗指南 03 5.0版方案解读  目 录 CONTENTS 01 Ia期研究结果概述 02 Ib期胆道癌相关知识及治疗指南 03 5.0版方案解读 I a期 研究设计 研究设计：多中心、开放标签的I期临床研究，在晚期实体瘤受试者中评价HS-20089静脉滴注给药的安全性、耐受性、药 代动力学（PK）和有效性 Ia期 剂量递增阶段 Ib期 剂量扩展阶段 研究人群： 加速滴定+BOIN设计* 已入6例，2例DLT 7.2 mg/kg 晚期实体瘤 计划总人数N=30例 ≥3级AE发生率100% 可测量病灶 每组最多不超过15例 5.8 mg/kg 根据临床试验数据的积 给药方式：静脉注射，Q3W N=12例，1例DLT ECOG PS 0~1 PK拓展2例，共14例 累、转化医学研究数据 预期寿命≥12周 截至2023.06.09 N=3，无DLT 和领域研发进展，选择 共入组52例受试者 4.8 mg/kg 器官功能良好 PK拓展20例，共23例 合适的适应症（如乳腺 N=3，无DLT 癌、卵巢癌等） 2.8 mg/kg B7-H4检测：留取组织， 剂量递增至 选择1~3个剂量组 回顾性检测，分析与疗 1.4 mg/kg N=3，无DLT MTD/MAD 效的相关性，为是否进 每组约入组20例受试者 行靶点筛选和伴随诊断 0.7 mg/kg N=3，无DLT 初步评估HS-20089在目 开发积累数据 标人群中的有效性，同 时将继续评估 HS-20089 静脉给药安全性、耐受 *加速滴定：试验起始剂量入组3例受试者，若在DLT观察期内未发生任何2级及以上毒性事件，则在下个剂量组开始，采用加速滴定设计，每剂量组入组1例受试者，按照预设剂量进行 性、PK特征和免疫原性 剂量递增，直至入组的受试者在DLT观察期中发生≥1例次2级及以上毒性事件，则转为BOIN设计继续进行剂量递增试验 I a期 安全性概 述 截至2023.06.30，安全性整体上呈现出随剂量增加安全性风险增大的趋势； DLT、≥ Grade 3 TRAEs、SAE、暂停给药和降低剂量的发生率随剂量增加而升高； 其中5.8 mg/kg剂量组的DLT、SAE、CTCAE≥3级、CTCAE 4级、暂停用药和剂量降低的发生率均高于4.8 mg/kg剂量组。 最常见的与研究药物相关的不良事件为血液学毒性和胃肠道反应。 0.7 mg/kg 1.4 mg/kg 2.8 mg/kg 4.8 mg/kg 5.8 mg/kg 7.2 mg/kg 合计 Q3W Q3W Q3W Q3W Q3W Q3W (N=52) (N=3) (N=3) (N=3) (N=23) (N=14) (N=6) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 任何不良事件 2(66.7) 3(100.0) 3(100.0) 23(100.0) 14(100.0) 6(100.0) 51(98.1) 与研究药物相关的不良事件 2(66.7) 3(100.0) 3(100.0) 23(100.0) 14(100.0) 6(100.0) 51(98.1) 导致DLT的不良事件 0 0 0 0 1(7.1) 2(33.3) 3(5.8) CTCAE≥3级的不良事件 1(33.3) 0 0 11(47.8) 12(85.7) 6(100.0) 30(57.7) 与研究药物相关的CTCAE≥3级的不良事件 0 0 0 11(47.8) 12(85.7) 6(100.0) 29(55.8) CTCAE 4级的不良事件 0 0 0 4(17.4) 6(42.9) 4(66.7) 14(26.9) 与研究药物相关的CTCAE 4级的不良事件 0 0 0 4(17.4) 5(35.7) 4(66.7) 13(25.0) 严重不良事件 1(33.3) 0 0 4(17.4) 5(35.7) 1(16.7) 11(21.2) 与研究药物相关的严重不良事件 0 0 0 2(8.7) 4(28.6) 1(16.7) 7(13.5) 导致暂停用药的不良事件 0 0 0 7(30.4) 4(28.6) 3(50.0) 14(26.9) 与研究药物相关的导致暂停用药的不良事件 0 0 0 5(21.7) 4(28.6) 3(50.0) 12(23.1) 导致剂量降低的不良事件 0 0 0 2(8.7) 4(28.6) 2(33.3) 8(15.4) 与研究药物相关的导致剂量降低的不良事件 0 0 0 2(8.7) 4(28.6) 2(33.3) 8(15.4) 导致永久停药的不良事件 0 0 0 0 0 0 0 与研究药物相关的导致永久停药的不良事件 0 0 0 0 0 0 0 导致死亡的不良事件 0 0 0 0 0 0 0 与研究药物相关的导致死亡的不良事件 0 0 0 0 0 0 0 与研究药物相关的不良事件定义为与研究药物相关关系为“肯定有关”、“可能有关”、“无法评估”的不良事件  I a期HS-20089：在乳腺癌上具有活性 有效性概述 截止2023.10.30，共有48例受试者获得至少一次 肿瘤疗效评估数据，包括3例卵巢癌和1例子宫内 膜癌患者，其余均为乳腺癌患者。 100 Treatment Group 0.7mg/kg 1.4mg/kg 80 有11例受试者为PR（均已经确认；8例TNBC，1 2.8mg/kg 4.8mg/kg 5.8mg/kg 例HR-HER2+，2例卵巢癌）， 19例为SD， 17 7.2mg/kg 60 Best Change From Baseline in Target Lesion Size (%) 例为PD，1例为NE（仅1次肿评结果，SD）。 40 ORR为22.9%（11/48），DCR为62.5% 20 （30/48）。 0 -20 在28例三阴性乳腺癌患者中， ORR为28.6% （8/28），DCR为75.0%（21/28）。 -40 -60 所有剂量组中，共有28例受试者的肿瘤靶病灶出 -80 现缩小，最大缩小72.04%。 -100 在4.8 mg/kg Q3W和5.8 mg/kg Q3W两个剂量 下均观察到较为明确的抗肿瘤治疗效应，但两个剂 量组之间并无显著性差异。 综上，扩展期将采用4.8 mg/kg Q3W剂量  目 录 CONTENTS 01 Ia期研究结果概述 02 Ib期胆道癌相关知识及治疗指南 03 5.0版方案解读 B7-H4与胆道癌 B7H4表达最高的瘤种：子宫内膜癌（94%）、胆管癌（89%）、乳腺癌（HER2+ 78%、TNBC 74%、ER+ 74%）、卵巢癌（77%） Kinneer K, Wortmann P, Cooper ZA, et al. Clin Cancer Res. 2023;CCR-22-2630.  B7-H4与胆道癌 在胆囊癌组织中，B7-H4过表达 B7-H4表达与不良临床特征显著相关2 (肿瘤大小、淋巴结转移、UICC分期) 126例胆囊癌组织， B7-H4的阳性表达率为69.05% 1 B7-H4表达是总生存期和无复发生存期的独立危险因素2 mOS：19.5个月 mOS：12.6个月 P=0.015 在胆管癌组织中，B7-H4过表达 110例胆管癌组织， B7-H4的阳性表达率为49.1% 2 mRFS：16.7个月 mRFS：10.9个月 P=0.046 1. Liu CL, Zang XX, Huang H, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(21):4466-4473. 2. Zhao X, Guo F, Li Z, et al. Oncol Rep. 2016;36(1):419-427. 胆 道 癌疾病背 景  胆道癌（Biliary tract cancer，BTC），是一类起源于上皮细胞的胆道恶性肿瘤，绝大多数为腺癌 分类：根据肿瘤发生的位置不同，包括胆管 癌（Cholangiocarcinomas，CC ）和胆囊 癌（ Gallblader cancer，GBC）。 其中胆管癌（CC）分为肝内胆管癌（iCCA） 和肝外胆管癌（eCCA），肝外胆管癌又分 为肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌 （dCAA）。 BTC eCCA 胆管癌中，肝门部胆管癌占50-60%，远端 胆管癌占20-30%，肝内胆管癌10-20%； 不同部位的胆管癌在临床表现上各有特征， 因此诊断和治疗也不同。 Gallblader cancer 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023 Cholangiocarcinoma - evolving concepts and therapeutic strategies Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management 胆道癌流行病学  胆道癌恶性程度高，预后极差： 侵袭性强，发现时多为晚期； 5年生存期低于5%，术后五年生存率 为7%-20%； 发病率呈上升趋势，以亚洲国家最为 常见。韩国、中国和泰国的发病率 >6/100,000； 全世界胆道恶性肿瘤（包括胆囊癌和 胆管癌）发病率（0.3–6/100,000）， 占所有消化道恶性肿瘤的3%，病死率 （1–6/100,000）占每年癌症相关死 亡病例的2%。 全球胆管癌(A)和胆囊癌(B)的发病率 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023 Biliary tract cancer. Lancet. 2021;397(10272):428-444. 胆 道 癌 异 质 性 强 ， 不 同类 型 分 期/治疗模式有差异  由于胆道系统的胚胎学起源不同，涉及整个胆道系统的BTC的每种类型均具有各自的生物学特性，即 使同一类型的胆管癌，其生物学特性也大不相同，在临床特点、细胞起源、大体病理及分子病理学方 面均有异质性。 Molecular and Immunological Characterization of Biliary Tract Cancers: A Paradigm Shift Towards a Personalized Medicine. Cancers (Basel). 2020;12(8):2190. 胆道癌分期  不同部位胆道癌的TNM分期有差异： 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023 胆道癌的新辅助治疗  胆道癌的新辅助治疗：无标准治疗 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023 胆道癌的术后辅助治疗  胆道癌的术后辅助治疗：标准治疗效果欠佳 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023  晚 期 胆 道 癌 的 治 疗—— 一 线 治 疗  晚期胆道癌的一线治疗： PFS为6-8个月，OS为10-15个月 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023  晚 期 胆 道 癌 的 治 疗—— 二 线 治 疗  晚期胆道癌的二线治疗： PFS为3-7个月，OS为6-10个月 胆道恶性肿瘤诊疗指南CSCO 2023 小结  不同类型胆道癌的治疗模式有差异；  新辅助治疗：尚无标准治疗方案；  术后辅助治疗：效果欠佳；  晚期胆道癌治疗：生存获益十分有限，亟需新的有效的治疗方案。 I b 期 研究设计及入组进度 入组进度：FPI 2024/1/3，截至2024/7/18，入组15例(11例肝内胆管癌、3例胆囊癌、1例肝外胆管癌)。  目 录 CONTENTS 01 Ia期研究结果概述 02 Ib期胆道癌相关知识及治疗指南 03 5.0版方案解读 研 究 设 计-I b 期 研究目的 Ia期（剂量递增期） Ib期（剂量扩展期） -主要研究目的 -主要研究目的 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患者中的有效性 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患 -次要研究目的 者中的安全性和耐受性 1. 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患者中的安全性和 -次要研究目的 耐受性 1. 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患 2. 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患者中的PK特征 者中的PK特征 3. 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患者中的免疫原性 2. 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患 -探索性研究目的 1. 探索基线肿瘤组织B7-H4蛋白表达与疗效之间的关系 者中的有效性 2. 探索基线基因异常状态与疗效之间的关系 3. 评价HS-20089静脉注射给药在晚期实体瘤患 3. 探索基线肿瘤组织PD-L1蛋白表达与疗效之间的关系 者中的免疫原性 4. 探索基线sB7-H4的浓度水平与基线肿瘤组织中B7-H4蛋白表 4. 评价肿瘤组织B7-H4蛋白表达与疗效之间的关 达水平的相关性 系 5. 探索基线及治疗过程中sB7-H4的浓度水平与疗效之间的关系 研究终点 Ia期（剂量递增期） Ib期（剂量扩展期） -主要研究终点： -主要研究终点： 静脉注射HS-20089的有效性：研究者根据RECIST 1.1标准评 静脉注射HS-20089的MTD或MAD 估的ORR -次要研究终点： -次要研究终点： 1. 静脉注射HS-20089的安全性。 1. 静脉注射HS-20089的安全性。 2. 静脉注射HS-20089的药代动力学特征。 2. 静脉注射HS-20089的药代动力学特征。 3. 静脉注射HS-20089的有效性：研究者根据RECIST 1.1标 准评估的DCR、DoR和PFS；独立评审委员会 3. 静脉注射HS-20089的有效性：根据实体瘤疗 （Independent Review Committee，IRC）根据RECIST 1.1 效评价标准1.1（RECIST 1.1）评估的客观缓 标准评估的ORR、DCR、DoR和PFS；总生存期（OS）。 4. 静脉注射HS-20089的免疫原性：抗HS-20089抗体（ADA） 解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解 阳性的受试者比例。 持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。 -探索性研究终点 1. 基线肿瘤组织B7-H4蛋白表达水平与疗效之间的相关性。 4. 静脉注射HS-20089的免疫原性：抗HS-20089 2. 基线基因异常状态与疗效之间的关系； 抗体（ADA）阳性的受试者比例。 3. 基线肿瘤组织PD-L1蛋白表达与疗效之间的关系； 4. 基线血液中sB7-H4浓度水平与基线肿瘤组织中B7-H4表达 5. 基线肿瘤组织B7-H4蛋白表达水平与疗效之间 水平的相关性； 的相关性。 5. 基线及治疗过程中sB7-H4的浓度水平与疗效的相关性。 研究对象 研究对象： Ia期（剂量递增期）：现有标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期实体瘤患者 Ib期（剂量扩展期）：将在如下适应症人群中进行剂量扩展研究，包括： 队列1：局部晚期或转移性TNBC 队列2：局部晚期或转移性HER-2+乳腺癌 队列3：局部晚期或转移性HR+、HER-2-乳腺癌 队列4：局部晚期或转移性胆道癌等其他晚期实体瘤（队列1~3之外） 样本量 样本量： Ia期（剂量递增期）：在本研究的剂量递增期共计入组30例可评估受试者；研究可能进行PK拓展，如需 拓展将选择1~3个剂量组开展，每组最多拓展至15例，预计可能增加入组约27例 Ib期（剂量扩展期）：预计共约150~380例 队列1：约30~60例 队列2：约30~60例 队列3：约30~60例 队列4：≥10例 根据Ia期后续研究数据，经研究者与申办方评估后，可能考虑增加其他剂量的扩展研究，新增剂量的 扩展研究将按确定的剂量水平进行入组，最多入组约40例受试者； 待确定RP2D后，将可能在RP2D剂量上持续入组目标人群受试者，单个目标人群队列最多入组至约100 例受试者。 队列3中要求至少70%的受试者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗。 本研究大约入组207~437例受试者，最终样本量取决于剂量递增期的剂量水平、剂量扩展期队列2、3和 4的入组例数、是否新增扩展剂量组别（以及在确定RP2D后持续入组的受试者例数）。 随机化和盲法 随机化： 不涉及随机化。 盲法： 不适用。 I b 期 — 人群选择  根据剂量递增阶段初步有效性结果，Ib期将在如下适应症人群中进行扩展扩展研究，包括： 队列1：局部晚期或转移性TNBC 队列2：局部晚期或转移性HER-2+乳腺癌 队列3：局部晚期或转移性HR+、HER-2-乳腺癌 队列4：局部晚期或转移性胆道癌等其他晚期实体瘤（队列1~3之外） 如发现更多的目标适应症人群，将可能进行进一步的扩展。 I b 期 — 剂量选择  根据剂量递增阶段安全性及有效性研究数据（截至时间2023-06-30）综合评估，扩展期将采用4.8 mg/kg Q3W剂量进行扩展，剂量的确定依据如下： 1）安全性：7.2 mg/kg剂量组6例受试者在DLT观察期中有2例发生DLT，并且6例受试者均发生了≥3级的 不良事件（其中4例为AE发生时即为≥3级），因此7.2 mg/kg Q3W为不可耐受剂量。5.8 mg/kg剂量组12例 受试者在DLT观察期中有1例发生DLT，因此0.7~5.8 mg/kg Q3W均为安全可耐受剂量，但5.8 mg/kg剂量组 SAE、≥3级AE、延迟给药和剂量下调的发生率均明显高于4.8 mg/kg剂量组。 2）PK特征：本品的PK特征显示HS-20089暴露量随剂量增加而增高，结合本品的作用机制，在尽可能保 障受试者安全的前提下，预计使用更高的剂量将可能带来更好的疗效获益。 3）有效性：最低剂量组0.7 mg/kg Q3W即观察到抗肿瘤治疗反应，同时整体上表现出随着剂量的升高有 效性更好的趋势，其中在4.8 mg/kg Q3W和5.8 mg/kg Q3W两个剂量下均观察到较为明确的抗肿瘤治疗效 应，但两个剂量组之间并无显著性差异。 综上，扩展期将采用4.8 mg/kg Q3W剂量，所有队列受试者接受4.8 mg/kg Q3W给药。 根据剂量递增阶段后续研究数据，经研究者与申办方评估后，可能考虑增加其他剂量的扩展研究，新增 剂量的扩展研究将按确定的剂量水平进行入组，最多入组约40例受试者。 入 选 标 准 （1/5） 受试者必须满足以下入选标准才可入组本研究： 1. 年满18周岁（≥18周岁）的男性或女性。 2. 肿瘤诊断（以最近一次的结果为准）和既往抗肿瘤治疗史： Ia期：经病理学确诊的晚期实体瘤（需提供明确诊断所需关键性免疫组化/肿瘤细胞表型结 果），经标准治疗失败或不耐受标准治疗。 Ib期：经病理学确诊的晚期实体瘤（需提供明确诊断所需关键性免疫组化/肿瘤细胞表型结 果），具体要求如下： 入 选 标 准（2/5） 队列4：局部晚期或转移性胆道癌等其他晚期实体瘤（除队列1~3之外）。局部晚期或 转移性胆道癌具体要求如下（需要同时满足）： （1）经组织学/细胞学证实的、不可切除的晚期或转移性胆道癌（BTC）患者，包括肝 内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）； （2）既往接受过≥1线标准化疗方案治疗后进展或复发，或者对一线标准化疗不耐受， 或者新辅助化疗/辅助化疗后6个月内发生疾病进展或复发。 注意：因末次治疗不耐受而入选的受试者，需要研究者记录对当前治疗不耐受的原因或解 释说明。 入 选 标 准（3/5） 3. 根据RECIST 1.1，受试者至少有1个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、 或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大 短径≥15 mm）。不接受仅有脑病灶作为靶病灶。 4. 肿瘤组织/血液样本的提供： Ia期：需提供新鲜或存档的肿瘤组织样本（新鲜样本优先，最长可接受首次给药前2年内的 肿瘤组织样本；样本类型为福尔马林固定、石蜡包埋[FFPE]的肿瘤组织块或FFPE切片）用 于中心实验室回顾性检测B7-H4的表达。 Ib期： 需提供新鲜肿瘤组织样本（样本类型为福尔马林固定、石蜡包埋[FFPE]的肿瘤组织块或 FFPE切片），用于中心实验室使用IHC方法回顾性检测B7-H4和PD-L1表达；如新鲜样本不 可及，可接受由2年内FFPE肿瘤组织块中新制备的FFPE切片； 同时需要提供外周血样本用于检测sB7-H4水平和肿瘤相关基因异常状态。 入 选 标 准（4/5） 5. ECOG PS为0～1分，并且在首次给药前2周没有恶化。 6. 最小预期生存大于12周。 7. 具有生育能力的女性受试者从签署知情同意起到末次给药或终止治疗（以后发生者为准） 后6个月内愿意采取合适的避孕措施（参考附录十五）且不应该哺乳；男性受试者从签署知 情同意起到末次给药或终止治疗（以后发生者为准）后6个月内愿意使用屏障避孕（即避孕 套）。 8. 女性受试者在首次给药前7天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有 妊娠风险： a. 年龄≥60周岁； b. 在年龄＜60岁、停经≥12个月和近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制的 情况下，卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平在绝经范围内（按照本地正常范围）； 入 选 标 准（5/5） c. 在年龄＜60岁，化疗导致停经≥12个月的情况下，FSH和雌二醇水平两次在绝经范围内 （按照本地正常范围）； d. 在年龄＜60岁，正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经范 围内（按照本地正常范围） e. 既往双侧输卵管切除术（距离首次给药至少4周）； f. 有12个月以上的自然停经（定义为正常月经自然停止至少连续12个月，无其他病理或 生理性原因），或6个月以上的自然停经且FSH和雌二醇水平在绝经范围内（按照本地正常 范围）。 9. 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。 排 除 标 准 （1/7） 1、接受过或正在进行以下治疗： a) 既往使用过或正在使用以B7-H4为靶点的治疗。 b) 研究治疗首次给药前28天内，接受过细胞毒性化疗药物、试验性药物、以抗肿瘤为适应症的中 药治疗或其他抗肿瘤药物（包括内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗或生物治疗等）；或研 究期间需要继续接受这些药物治疗。 c) 研究治疗首次给药前2周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前4周内，接受过超过30%的 骨髓照射，或接受过大面积放疗。 d) 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后稳定2周以上的患者可 以入组）；存在心包积液（稳定2周及以上的少量心包积液允许入组）。如引流时局部使用 （如胸腔灌注）过抗肿瘤药物，同时需满足研究治疗首次给药前洗脱至少5个药物半衰期或21 天（以短者计）才可入组。 e) 研究治疗首次给药前4周内，曾接受过大手术（开颅、开胸或开腹手术）。外科大手术定义参 照附录九的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术。 排 除 标 准（2/7） g) 脑转移（除非无症状、首次给药前病情稳定4周以上且在首次给药前至少2周不需要类固醇治疗及肿瘤 病灶周围无明显水肿的影像学表现）；筛选前的末次治疗中或治疗后因脑转移疾病进展且未经处理的 患者；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫（通过放射影像学检查发现，无论是否有症状）的患 者。 h) 研究药物首次给药前7天内，使用过CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP的强抑制剂、强诱导剂或为 CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP敏感底物治疗窗窄的药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。 i) 正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续 接受这些药物治疗。 2、存在既往治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0版）≥2级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外） 3、其他原发性恶性肿瘤病史，除外： a) 已根治的实体瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低； b) 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣； c) 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌； d) 有明确治疗的非转移性前列腺癌。 排 除 标 准（3/7） 4、骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值（实验室检查抽血前1周内无 纠正治疗）： a) 中性粒细胞计数2.5×ULN；如存在肝 脏转移，则ALT和/或AST>5.0×ULN； f) 肌酐>1.5×ULN并且肌酐清除率1.5×ULN时才需要确认肌酐清除率； g) 国际标准化比（INR）>1.5，且活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN； h) 血清白蛋白（ALB）470 msec； b) 静息ECG提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或ECG形态学异常（例如 完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期> 250 msec等）； c) 存在任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长 QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并药 物； d) 左室射血分数（LVEF）10mg强的松/天）治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘患者和皮肤外用激素类 药品的患者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史（角膜移植除 外）。 13.已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝（筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测 到HBV-DNA检测值≥2×103 IU/mL，若经规律抗病毒治疗再次复测降至2×103 IU/mL以下可入组） 或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且HCV-RNA阳性）、结核（1年内 有活动性结核感染的证据）、梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性）或人类免疫 缺陷病毒HIV感染（抗HIV抗体阳性）等。不主动筛查活动性传染病。 14.现患肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B级肝硬化。 15.其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括间 质性肺病、肺纤维化、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎等，或有此类疾病病史）。 16.既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况。 排 除 标 准（7/7） 17. 患有活动性或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关 节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化、血管炎、肾小球炎等），或高风险 （如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的患者。但允许患以下疾病的受试者入组：1）采 用固定剂量的胰岛素后病情稳定的 I 型糖尿病患者；2）只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状 腺功能减退症；3）无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹、占体表10%以下的皮疹、无眼科症状 的银屑病等）。 18.妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性患者。 19.首次给药前4周内接种过疫苗或发生过任何程度的过敏或超敏反应。 20.既往有严重过敏史者（例如过敏性休克），或曾发生过严重的输液反应，或对重组人源或鼠源蛋 白类物质过敏。 21.对HS-20089的任何组分（抗体偶联药物、抗体、毒素HS-9265）过敏。 22.经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的患者。 23.经研究者判断存在任何危及患者安全或干扰研究评估的状况的患者。 终止治疗标准  指受试者开始研究治疗后由于以下原因不再继续接受研究药物治疗，但后续随访依然按流程 进行，并未退出试验（受试者要求退出、失访以及研究终止或中心关闭除外）： 客观疾病进展（若受试者进入赠药阶段，则按下一条执行） 赠药后疾病进展 不良事件 研究者或申办方认为受试者不适合继续接受研究治疗（如精神疾病或社会状态可能干扰受试者的 权利、安全、合作和参与研究等） 受试者要求终止治疗，但同意继续接受随访 受试者撤回知情同意 死亡 失访 妊娠 研究终止或中心关闭 退出试验标准  终止研究治疗并不代表退出试验，只有受试者不接受任何后续随访或无法收集任何受 试者的随访信息时才被定义为退出试验，受试者可以随时自愿退出试验  退出试验的原因包括： 客观疾病进展（仅限Ia期） 赠药后疾病进展（仅限Ia期） 受试者撤回知情同意 研究终止或中心关闭 受试者失访 受试者死亡 本研究中Ia期受试者因疾病进展（含赠药）退出研究时，应在完成方案规定的终止治疗访视和 安全性访视后退出。 研究药物信息  研究药物：注射用HS-20089  剂型：注射用无菌粉末  规格：50 mg/瓶  给药途径：静脉滴注  有效期：自生产日期起，有效期暂定24个月  储存条件：2~8 ℃，密封避光保存，避免冷冻或振摇 本试验中使用的研究药物均由上海翰森生物医药科技有限公司提供。研究药物将统一包装并 提供给研究中心。 研究药物的制备  HS-20089使用2.6 mL无菌注射用水复溶，溶解时需轻旋小瓶，避免摇晃或震动。  复溶后取适量溶液，使用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进行稀释（稀释后溶液浓度范围必须保持在 0.4~12mg/mL之间），之后连接输液管进行静脉滴注。  药物输注结束后，使用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液冲管，将输注残留在输液管路中的药品输入体内。  输液前后都不得使用该输液通路给予其他药物，除非已进行了冲管，以保证本品与其他药物无混合。  由于本品不含任何具有抗微生物作用的防腐剂和抑菌剂，所以必须要小心谨慎，确保制备的药液无 菌。  稀释后的药物溶液应保持避光状态。  稀释后的药物溶液应尽快使用；如果不立即使用，可在2℃~8℃、避光条件下贮藏24小时或室温 （16℃~30℃）、避光条件下贮藏6小时，禁止冷冻保存。制备后的药物溶液需在以上允许的贮藏时 间内完成使用。  研究药物溶液在制备、贮藏和使用过程中均禁止剧烈摇晃或甩动。  过期或剩余药液必须回收统一处理或在研究中心进行销毁。 给 药 方 案 （1/2） 给药方式：静脉滴注 给药频率：每3周1次（Q3W）给药，21天为1个治疗周期 根据受试者每次给药前的体重称量结果计算HS-20089的给药总量，首次静脉滴注时长90±10 min，如首次用药后未发生输注相关反应，其后的每次滴注时长可以缩短，但不得少于20min（包 括冲洗阶段）。建议静脉滴注时间控制在4小时以内，最长不超过6小时。 使用研究药物直至出现方案规定的治疗终止标准或受试者退出研究。 研究期间，HS-20089给药的窗口期为计划给药时间的±3天（C1D1除外）。如发生延迟给药， 后续给药时间将以前次给药实际日期计算。 给 药 方 案（2/2） Ia期： 剂量递增阶段将从最低预设剂量0.7 mg/kg开始，递增按照预设剂量组0.7 mg/kg、1.4 mg/kg、2.8 mg/kg、 4.8 mg/kg、5.8 mg/kg和7.2mg/kg依次递增。如最高剂量组递增结束未达到MTD或MAD，将由研究者和申办方 共同讨论决定是否继续进行更高剂量的递增，如有必要，将进一步递增至MTD或MAD。基于所获得的试验数 据，可能调整给药剂量或给予其他给药方案（如QW）。 Ib期： 队列1：所有受试者将接受4.8 mg/kg剂量组的研究治疗； 队列2：所有受试者将接受4.8 mg/kg剂量组的研究治疗； 队列3：所有受试者将接受4.8 mg/kg剂量组的研究治疗； 队列4：所有受试者将接受4.8 mg/kg剂量组的研究治疗。 如在研究开展的任何阶段，基于HS-20089已有的阶段性数据已经确定了风险获益比最佳的目标推荐剂量， 基于科学性和受试者获益原则，申请人将在与研究者达成一致的情况下，将目前其他剂量组的受试者直接转 为使用目标推荐剂量进行入组和/或给药。 合 并 用 药 与 治 疗 （1/6） 记录原则：  开始研究治疗前28天起至末次给药后90天内接受的所有合并用药及伴随治疗（包括药物 名称、适应症及抗肿瘤治疗信息等）将全部记录在电子病例报告表（eCRF）中。  如果受试者在末次用药后90天内开始新的抗肿瘤治疗，从接受新的抗肿瘤治疗到末次用 药后90天，则仅记录与试验药物治疗肯定有关、可能有关和无法判定的新发或未解决的 不良事件所用的伴随治疗、伴随用药和新的抗肿瘤治疗等情况，在末次给药后90天之后 仅记录抗肿瘤治疗。  针对与研究药物有关的SAE或特别关注的不良事件的合并用药/伴随治疗，需要记录至不 良事件结束。 合 并 用 药 与 治 疗（2/6） 允许使用的合并用药/治疗：  出于受试者的健康考虑，试验过程中允许针对基础疾病和症状管理的姑息治疗和支持治 疗。如果在医学上可行，建议常规服用非抗肿瘤药物的受试者在整个研究期间继续用药。  首次给药前28天内及研究过程中合并使用的各种治疗与药物，应在eCRF中记录药物剂量、 频率、给药途径和日期等。  受试者如果出现不良事件，应进行密切观察，必要时予以积极对症治疗，并记录和说明 所使用的药物。  允许试验期间接受最佳的口服抗病毒药物进行乙肝治疗，但不允许使用干扰素进行抗病 毒治疗。 合 并 用 药 与 治 疗（3/6） 其他抗肿瘤/抗癌或试验用药：  在疾病进展前，不允许使用其他抗肿瘤治疗如化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、生物治 疗、放射治疗和抗肿瘤适症中药。  在完成研究治疗前因非疾病进展而终止治疗的受试者，允许其在终止研究治疗后使用其 他抗肿瘤治疗。  除因处理毒性反应以外，禁止使用免疫抑制剂及影响免疫系统的药物（如干扰素、胸腺 肽等）。  允许姑息性局部治疗（包括对症状性非靶骨病灶、非靶皮肤病灶，或非靶脑病灶进行姑 息性放疗和姑息性手术切除，对症状性胸腔积液、心包积液、腹腔积液进行引流）。  姑息性放疗如满足以下条件将被允许治疗：引起明显症状的局部病灶，这些病灶在入组 时就已知存在，且不能是靶病灶。  研究治疗期间，受试者可以接受皮质类固醇和/或双膦酸盐或地舒单抗治疗骨转移。 合 并 用 药 与 治 疗（4/6） 造血生长因子：  在DLT观察期内不允许预防性使用造血生长因子，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-单核细 胞集落刺激因子（GM-CSF）、重组人促红细胞生成素（rhEPO）、促血小板生成素（TPO）等。  DLT观察期后以及其他研究阶段，可按研究者需要进行使用。  如果在研究药物给药后观察到明显的贫血，造血生长因子可以在研究者的判断下用于贫血的支持治 疗。除非在医疗上有必要，否则在第1周期内（21天）不应该使用促红细胞生成素。 糖皮质激素：  不建议出于支持性治疗目的而长期、系统性的使用糖皮质激素。  对糖皮质激素的紧急性使用、表面敷用、以喷雾吸入、滴眼或局部注射是可被允许的，需要长期吸 入不会引起全身剂量效应水平的糖皮质激素治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的受试者也是允许的。如果 既往病史需要，允许按生理替代剂量使用全身性糖皮质激素（≤10 mg/d泼尼松或其等效药物）。  允许短暂使用预防性的糖皮质激素以避免过敏反应（例如，静脉造影剂给药前预处理、输血制品前 的预处理等）。 合 并 用 药 与 治 疗（5/6） 手术：  研究期间进行任何手术都应有其理论依据与必要性。  由于目前尚不清楚研究治疗对伤口复原和出血的影响，建议在手术前7天即停止HS-20089 的给药。  术后是否重新试验给药，取决于对伤口愈合与术后复原的临床评估以及研究者评估受试 者继续用药是否能够获益。 影响心脏传导的药物：  在受试者入组后及研究治疗期间，禁止使用已知可延长QTc间期或可能导致尖端扭转性室 性心动过速的药物，直到末次给药后30天。其他延长心脏QT间期的药物应慎用。 合 并 用 药 与 治 疗（6/6） 可能与毒素发生相互作用的药物：  体外研究显示，毒素HS-9265主要经CYP3A4和CYP2D6代谢，且是P-gp和BCRP的底物，故可能会受 到这些代谢酶和转运体的抑制剂或诱导剂影响。研究期间应禁用CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP的 强抑制剂、强诱导剂或为CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP敏感底物治疗窗窄的药物（药物名单详见 方案附录四），直到末次给药后30天。 其他：  在受试者出现腹泻、恶心和呕吐之前不能进行预防性治疗，但是受试者在出现过了上述AE之后允许 预防性用药。  除以上规定的禁用药物之外，慎食火龙果、柑橘类如柚子、橘子及橙子、芒果及含有上述水果的果汁。  对于附录四中的禁用药，受试者在首次使用研究药物前需洗脱附录四中要求的相应时间，并在整个研 究期间以及停用最后一剂研究药物之后30天内不得使用。  如果为了治疗不良事件的临床需要，受试者尽量选用非禁用药，如在必需使用的情况下允许使用，同 时应密切关注受试者的安全性。 风险控制计划 针对上述可能出现的不良事件，方案中做了以下规定以期将风险降至最低：  安全性观察指标的设计涵盖了HS-20089已完成临床前研究中提示需要密切关注的变化以及 重要器官毒性的观察；方案中明确受试者及临床试验的终止标准。  试验在具有临床试验资质的医疗机构中进行，且选择有经验的研究者进行临床研究。  在试验进行和实施过程中，均由有丰富临床经验的医师定期关注及检查受试者的健康状况， 一旦发现有异常变化及时采取相应的救治措施。  除完成方案规定时间点安全性检查以外，采用受试者日记、电话或院内随访的方式监测受 试者于院外发生的不良事件。  研究者如认为有必要，可随时加测各项检查。试验在开始后，如遇特殊事件发生，伦理委 员会、国家食品药品监督管理总局如认为有必要，可以立即叫停本研究。 风 险 控 制 措 施 （1/2） 根据HS-20089临床前毒理研究、早期临床研究和同靶点药物的临床研究中观察到的安全性信 息，对本试验中可能出现的重要潜在风险进行了评估并制定了详细的风险控制措施：  肾脏毒性：本试验排除了肾脏功能储备不足的受试者，并在研究期间定期行尿常规、肾功 能检测、尿蛋白检测。若受试者出现相关症状，将根据3.14.1章节进行毒性管理和剂量调整， 研究者也将参照临床常规的处理原则对患者进行处理。  输液反应：输注HS-20089前一般无需预防用药。最有可能在输液的24小时内发生过敏反应/ 过敏事件。如果发生，应根据情况，减缓或中断输液，给予临床支持治疗，并在以后的用 药前，给予预防性用药。对输液反应的治疗建议详见3.14.1章节。  血液学毒性：本试验排除了骨髓储备不足的受试者，并在研究期间定期监测血常规。若受 试者出现相关症状，将根据3.14.1章节进行毒性管理和剂量调整，研究者也将参照临床常规 的处理原则对患者进行处理。 风 险 控 制 措 施（2/2）  胃肠道反应：本试验排除了首次给药前1个月内出现过消化道出血、胃溃疡出血的受试者。 在研究期间，若受试者出现相关症状，将根据3.14.1章节进行毒性管理和剂量调整，研究者 也将参照临床常规的处理原则对患者进行处理。  间质性肺炎：在本试验已排除其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响 呼吸功能的中重度肺部疾病的受试者。受试者在用药过程中如果观察到新的或恶化的肺部 症状或影像学检查发现异常提示存在间质性肺病，建议参照3.14.1章节进行处理。  免疫原性：所有受试者都将进行免疫原性血样采集，并进行抗HS-20089抗体（ADA）的测 定，评估ADA对安全性的影响。在研究期间，若受试者出现过敏、自身免疫等临床症状， 将根据3.14.1章节进行毒性管理和剂量调整，研究者也将参照临床常规的处理原则对患者进 行处理。 剂 量 调 整 一 般 原 则 （1/2） 本次研究为HS-20089首次人体试验，根据剂量递增阶段的安全性（截至时间2023-06-30）， 最常见的导致延迟给药和剂量下调的与研究药物相关的不良事件为中性粒细胞计数降低、白 细胞计数降低、血小板计数减少和贫血。 对于研究者判断的与研究药物有关的不良事件，建议的毒性处理原则按照“建议的毒性 处理原则”所示。本研究中的毒性指与研究药物有关的不良事件，与研究药物有关包括肯定 有关、可能有关和无法判定，不包括可能无关和肯定无关。 剂 量 调 整 一 般 原 则（2/2） 剂量调整分为中断给药、延迟给药、剂量下调和永久停药。 中断给药：HS-20089在输注过程中因不良事件（例如输液反应），经研究者判断需要中断给药，直 到事件缓解或改善至1级后，可按原输注速率或降低输注速率继续输注治疗，也可能停止本次治疗给药。 发生中断给药的受试者仍应按照原计划进行后续研究流程，包括PK样本的采集。 延迟给药：因不良事件使计划的HS-20089给药时间延迟。HS-20089延迟给药时间不得超过21天（从 计划给药时间开始计算），以保证受试者接受治疗的药物强度。如延迟给药超出以上标准，则受试者结 束研究给药，除非研究者与申办方讨论后一致同意继续用药的情况（例如非感染性肺炎需要恢复28天、 非药物有关毒副作用的原因导致药物延迟给药超过21天且未发生疾病进展等） 。 剂量下调：HS-20089所允许的下调剂量为剂量爬坡阶段已经验证安全性的较低剂量，允许对研究药 物进行至多2个（如需要）剂量水平的剂量减少。如受试者接受2个剂量水平下调后仍不耐受，将终止给 药，不再接受更低剂量的下调，除非研究者与申办方沟通后一致认为有必要进一步下调剂量，如降至预 设的最低剂量仍不耐受，将由SRC讨论决定是否需要进一步下调剂量。 永久停药：经剂量调整原则判断为永久停药的受试者不允许再接受任何剂量的HS-20089给药。 剂量调整水平 剂量调整水平（适用于≥1.4 mg/kg剂量组） 当前剂量组 下调剂量 4.8 mg/kg →3.8 mg/kg 3.8 mg/kg →2.8 mg/kg 注：研究执行过程中，如研究者根据临床实际情况，需要调整剂量降低 水平，研究者需要与申办方沟通并达成一致后，方可执行。 研究流程与访视计划 实验室检查项目 血生化检查 血液学检查 尿液检查 总蛋白 白细胞计数 白细胞（酯酶） 白蛋白 血红蛋白 隐血 丙氨酸氨基转移酶 红细胞比容 pH值 天门冬氨酸氨基转移酶 红细胞计数 蛋白 碱性磷酸酶 中性粒细胞计数 比重 肌酸磷酸激酶 淋巴细胞计数 胆红素（如有） 总胆红素 单核细胞计数 直接胆红素 嗜酸性粒细胞计数 葡萄糖 嗜碱性粒细胞计数 糖化血红蛋白（仅筛选期为必做） 中性粒细胞比例（如有） 乳酸脱氢酶 淋巴细胞比例（如有） 钙 单核细胞比例（如有） 钾 嗜酸性粒细胞比例（如有） 钠 嗜碱性粒细胞比例（如有） 氯 血小板计数 镁 尿素氮/尿素（任选其一） 肌酐、肌酐清除率（根据Cockroft-Gault公式计算）（仅当 肌酐>1.5×ULN时才需要确认肌酐清除率） 淀粉酶（如有）脂肪酶（如有） 凝血功能检查 血妊娠检查（仅限具有生育能力的女性） 凝血酶原时间 人血绒毛膜促性腺激素检测 活化部分凝血活酶时间 凝血酶时间 纤维蛋白原 国际标准化比值（INR） 安 全 性 检 查 计 划 （1/5）  体格检查：筛选期（D-28~D-1）、C1D1给药前、C1D2（仅剂量递增阶段）、C1D4（仅剂量递增阶 段）、C1D8、C1D15、C2D1给药前、C2D8，自第3周期起，每周期给药前，治疗结束/退出时（若之前 7天内未进行），及末次给药后30±3天各检查1次。  生命体征：筛选期（D-28~D-1），C1D1给药前2h内和给药完成后10 min内、给药完成后（4h±15min、 8h±15min、24h±1h（C1D2，不包括Ib期的PK疏采受试者）、72h±2h（C1D4，不包括Ib期的PK疏采受 试者），C1D8，C1D15，C2D1给药前2h内，C2D8，自第3周期起，每周期给药前2h内，治疗结束/退出 时（若之前7天内未进行），及末次给药后30±3天各检查1次。  体重、ECOG PS评分：筛选期（D-28~D-1），每周期给药前，治疗结束/退出时（若之前7天内未进 行），及末次给药后30±3天各检查1次。  血常规：筛选期（D-28~D-1），C1D1（如果筛选期该项检查在首次给药前7天内完成，且受试者基本 情况未改变，无临床迹象提示需要额外检查，则C1D1首次给药前无须再次检测），C1D4（仅剂量递增 阶段），C1D8，C1D15，C2D1给药前3天内，C2D8，自第3周期起，每周期给药前，治疗结束/退出时 （若之前7天内未进行），及末次给药后的30±3天各检查1次。 安 全 性 检 查 计 划（2/5）  尿常规：筛选期（D-28~D-1），C1D1（如果筛选期该项检查在首次给药前7天内完成，且受试者基本 情况未改变，无临床迹象提示需要额外检查，则C1D1首次给药前无须再次检测），C1D4（仅剂量递增 阶段），C1D8，C1D15，C2D1给药前3天内，C2D8，自第3周期起，每周期给药前，治疗结束/退出时 （若之前7天内未进行），及末次给药后的30±3天各检查1次。若任何访视时间点检测尿蛋白≥2+，需 要加测24 h尿蛋白定量。  血生化：筛选期（D-28~D-1），C1D1（如果筛选期该项检查在首次给药前7天内完成，且受试者基本 情况未改变，无临床迹象提示需要额外检查，则C1D1首次给药前无须再次检测），C1D4（仅剂量递增 阶段）、C1D8、C1D15，C2D1给药前3天内、C2D8，自第3周期起，每周期给药前，治疗结束/退出时 （若之前7天内未进行），及末次给药后的30±3天各检查1次。  凝血功能：筛选期（D-28~D-1），C1D1（如果筛选期该项检查在首次给药前7天内完成，且受试者基 本情况未改变，无临床迹象提示需要额外检查，则C1D1首次给药前无须再次检测），C1D8，C2D1给 药前3天内，自第3周期起（含第3周期），每2个周期给药前检查1次，治疗结束/退出时（若之前14天内 未进行），及末次给药后的30±3天各检查1次。 安 全 性 检 查 计 划（3/5）  心电图： Ia 期 ： 受 试 者 将 在 筛 选 期 （ D-28~D-1 ） 、 C1D1 给 药 前 2h 内 和 给 药 完 成 后 4h±30min 、 8h±30min、24h±1h、72h±2h（C1D4）、C1D8、C1D15、C2D1给药前2h内、C2D8、自第3 周期起，每周期给药前2h内，治疗结束/退出时（若之前7天内未进行），末次给药后30±3天 各检查1次。 Ib期：所有受试者将在筛选期（D-28~D-1）、C1D1给药前2h内和给药完成后30min内、 4h±30min、8h±30min，C1D8，C1D15，C2D1给药前2h内和给药完成后30min内、C2D8， C3D1给药前2h内和给药完成后30min内、4h±30min、8h±30min，自第4周期起，每周期第1 天给药前2h内，治疗结束/退出时（若之前7天内未进行），末次给药后30±3天各检查1次 首次给药前7天内若发现心电图QTcF异常须复查1次确认。QTcF按照Fridericia’s标准进行校正。 安 全 性 检 查 计 划（4/5）  超声心动图：包括左室射血分数（LVEF）以及超声检查下是否存在显著异常。筛选期（D- 28~D-1）和终止治疗访视时（若之前28天内未进行）各检查1次，研究期间若出现心电图异 常或胸前区痛、心悸等症状，可酌情加查。  血HCG检测：限育龄期女性，首次给药前7天内；治疗结束/退出时检查1次。 安 全 性 检 查 计 划（5/5）  安全性随访：终止用药的受试者，需进行安全性随访，直至末次给药后90天。末次给药后30 天的随访，受试者应到研究中心进行评估，如已经开始新的抗肿瘤治疗，本次随访应在新的 抗肿瘤治疗开始前进行（如果有7天内的安全性检查结果，可不需要重复检测）；在末次研 究用药后60和90天（±7天）可采用门诊或电话访视进行第二次和第三次安全性随访，收集不 良事件、合并用药/伴随治疗、生存信息和后续抗肿瘤治疗信息。  进展随访期：在疾病进展前因其他原因终止治疗的受试者（如不可耐受的毒性等）应继续进 行疾病进展随访，按照首次给药后24周内每6周（±7天）评估1次、第25周及之后每12周 （±7天）评估1次的评估频率，根据RECIST 1.1进行实体瘤疗效评价，直到研究者判定疾病 进展或退出试验。  生存随访期：仅Ib期。末次给药开始，每12周（±7天）1次。通过电话随访等有效方式进行， 记录受试者生存状态和后续抗肿瘤治疗。 PK、免疫原性及 sB7 -H4生物标志物采样表 PK、免疫原性及sB7-H4生物标志物采样时间点 剂量递增阶段 剂量扩展阶段 周期/天 时间 PK（密采） 免疫原性 PK（密采） PK（稀采） 免疫原性 sB7-H4 给药前 2h内 X X X X X X 30 min内 X X X 4 h ±10 min X X X 8 h ±10 min X X X C1D1 给药完成后 24 h ± 1 h X X 72 h ± 2 h X X 7 d ± 12 h X X 14 d ± 1 d X X X X 给药前 2h内 X X X X X C2D1± 3d 给药完成后 30 min内 X X X 给药前 2h内 X X X X X X 30 min内 X X X 4 h ±10 min X X X 8 h ±10 min X X X C3D1± 3d 给药完成后 24 h ± 1 h X X 72 h ± 2 h X X 7 d ± 12 h X X 14 d ± 1 d X X 给药前 2h内 X X X X X C4D1± 3d 给药完成后 30 min内 X X X C5D1± 3d 给药前 2h内 X 给药前 2h内 X X X X X C6D1± 3d 给药完成后 30 min内 X X X C7D1± 3d 给药前 2h内 X 给药前 2h内 X X X X X C8D1± 3d 给药完成后 30 min内 X X X C9D1± 3d 给药前 2h内 X 自第11周期起，每3个周期D1± 3d 给药前 2h内 X X X X X 如中断治疗>3周，恢复治疗当日给药前2h X X X 终止治疗当日（如可能） X X X X X X （如终止治疗当日已在给药前2h内采集，无需重复采集） 末次用药后30天± 3d（如可能） X X X X X 末次用药后60天± 7d（如可能） X X 末次用药后90天± 7d（如可能） X X 发生DLT或SAE的72h内（如可能） X X X X X PK与免疫原性采样注意事项  “给药完成后30min内”的PK采血点需要在给药后30min内先完成冲管，之后再进行PK采血。 如受试者发生DLT或严重不良事件（SAE），在可能的情况下，建议在发生72 h内采集1次PK 血样；因不良事件中断研究治疗>3周的受试者在恢复治疗当日给药前采集1次，之后按原计 划采集。  受试者PK试验期间，禁用任何CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP的强抑制剂、强诱导剂或 为CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP敏感底物治疗窗窄的药物；此外，在此期间应清淡饮食， 慎食火龙果、柚子、芒果及含有上述水果的果汁，尽量避免吸烟、饮酒/茶、摄入含咖啡和碳 酸的饮料，同时避免剧烈运动。 B 7-H4和PD -L 1生物标志物的检测  所有受试者（仅限Ib期）都将采集/收集肿瘤组织样本进行B7-H4和PD-L1生物标志物的检测， 采集/收集时间点为： 首次给药前； 肿瘤相关基因异常检测  所有受试者（仅限Ib期）都将进行肿瘤相关基因异常检测的血样采集，采血点包括： 筛选期，可接受首次给药前； 安全性评价 根据CTCAE 5.0版对药物安全性进行评价：  不良事件：将不良事件与研究药物的关系分为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无 关和无法判定。  生命体征和体格检查  体重  ECOG PS评分  实验室检查  ECG  超声心动图 PK评价 本研究将分别检测和分析HS-20089的三种组分的血药浓度，包括毒素结合的抗体、总抗 体和游离毒素（HS-9265）。 有效性评价 评估标准：RECIST 1.1 评估时间：  首次给药后的第7周第1天进行首次评估，前24周内每6周评估1次，自第25周及之后每 12周评估1次，直至出现疾病进展或受试者退出试验。  首次被评估为CR、PR的受试者需在4周后（或方案规定的下次疗效评估时）进行确认， 确认后的肿瘤评估不能改变之前固定的检查时间点。  治疗结束或受试者退出时（若之前4周内未进行肿瘤评估）。 免 疫 原 性评价 本研究将对免疫原性样本进行抗HS-20089抗体（ADA）检测，必要时进行中和抗体 （Nab）活性检测，评估ADA对药物PK、安全性及疗效造成的影响。 探索性终点评价  基线肿瘤组织B7-H4蛋白表达与疗效关系的评价： 本研究将检测受试者肿瘤组织样本中B7-H4蛋白表达水平，评估B7-H4蛋白表达与有效性之间的关系。  基因异常状态与疗效关系的评价（仅限Ⅰb期）： 本研究将检测受试者血液样本中的基因异常状态，评估基线基因异常与药物疗效之间的关系。  基线肿瘤组织PD-L1蛋白表达与疗效关系的评价（仅限Ⅰb期）： 本研究将检测受试者肿瘤样本中PD-L1蛋白表达水平，评估PD-L1蛋白表达与药物疗效之间的关系。  sB7-H4生物标志物评价（仅限Ⅰb期）： 本研究将检测受试者血液样本中sB7-H4的浓度，评估sB7-H4与肿瘤细胞B7-H4表达的关系以及sB7-H4与 药物疗效之间的关系。  暴露量与临床反应（疗效和安全性）之间的关系： 数据允许的情况下，本研究将评估HS-20089暴露量与HS-20089有效性和安全性之间的关系。该部分将单 独报告。 E D C录入和审核要求  数据录入在数据产生后1周内完成  SDV在数据产生后1个月内完成 THANK YOU!