Hematopoetik Fizyoloji Txt-1 PDF

IV KANIN BİLEŞİMİ, FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ VE İŞLEVİ PROF. DR. MELEK BOR-KÜÇÜKATAY B O LU M Kan, ara maddesi sıvı olan bir dokudur. Sıvı fazı plazma, katı fazı ise plazma içinde süspansiyon halinde dağılan kan hücrelerinden (eritrosi...

IV KANIN BİLEŞİMİ, FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ VE İŞLEVİ PROF. DR. MELEK BOR-KÜÇÜKATAY B O LU M Kan, ara maddesi sıvı olan bir dokudur. Sıvı fazı plazma, katı fazı ise plazma içinde süspansiyon halinde dağılan kan hücrelerinden (eritrositler, lökositler, tro m b o sitle r) oluşmaktadır. Kan ile ilgili kavramlar y "hem/o-” veya "hemat/o-” ön ekleriyle başlar. Kan, yaş, cinsiyet, vücut tipine göre değişmekle birlikte vücut ağırlığının yaklaşık %8’ini oluşturur. Rengini eritrosit içeriğindeki hem oglobin (HbveyaHGB) molekülünün yapısında bulunan demirden (Fe++) alır. Taşıdığı oksijen (02) miktarına göre açık (arteriyel) veya vb metabolitler, hormonlar, nörotransmitterler, vitaminler, koyu (venöz) kırmızı renkte görülür. Tuzlu, hafif metalik mineraller, enzimler, kofaktörler, antikorlar, asit-bazlar, li­ tada sahip olup, içerdiği yağ asitleri kendine özgü kokusu­ pitler, mineraller, pigmentlerin ilgili vücut bölgelerine ta­ nu verir. Miktarı erkeklerde yaklaşık 5-6 litre (I), kadınlarda şınmasıdır. 02 ve besin maddelerinin dokulara, C02 ve atık ise 4-5 I kadardır. Isısı - 38 °C, pH’sı 7,35-7,45 arası olup maddelerin de üretildikleri dokulardan vücuttan uzaklaştı­ hafif alkalidir. Venöz kanın pH’sı (7,35) içeriğindeki asidik rılmak amacıyla sırasıyla akciğerler, böbrekler (üre) ve ka­ bir bileşik olan karbondioksit (C02)’ten dolayı arteriyel raciğere taşınması yaşamsal öneme sahiptir. Bu maddeler kana göre (7,45) daha düşüktür. Kan, sudan daha kalın ve protein veya diğer taşıyıcı moleküllere bağlı şekilde taşı­ yoğun bir sıvıdır. Akışkanlığı suya göre 3-5 kat daha azdır. nabildikleri gibi, bazıları da serbest, plazmada çözünmüş Plazma ve hücrelerin özgül ağırlıkları tarafından belirlenen şekilde taşınırlar. Böylece kan, dolaşımın devamlılığının dansitesi 1050-1060’dır. Total kan hacminin %80’i sistemik, sağlanması yoluyla, hücresel beslenme, boşaltım ve tamir %20’si ise pulmoner dolaşımda bulunur. Kan iç ortamın en işlevlerine önemli katkılar sunar. önemli unsurlarından biridir. Sürekli hareket halinde ol­ 2) V ücut sıcaklığının düzenlenm esi: Kan, vücutta metabo­ ması, bileşimindeki dinamik denge, vücuttaki her hücreyle lizma sırasında üretilen yüksek ısının, oluştuğu dokulara devamlı temas halinde olması ve miktarının fazla olması (karaciğer, kalp, kas vb) zarar vermeden organizmaya ve sebebiyle homeostazın (iç denge) korunmasına önemli özellikle dış ortama verileceği vücut bölgelerine (özellikle katkılar sunar. Kanın içeriği damar içindeki dolaşımı sıra­ deri, akciğerler)taşınmasını sağlar. sında bazı özel görevli dokular tarafından sürekli kontrol 3) pH’ nın korunm ası: Eritrositlerin içinde bulunan Hb edilir. Kandan iç ortamın yapısında herhangi bir değişiklik mükemmel bir asit-baz tamponu olup, kanın tamponlama meydana geldiğini bildiren bir mesaj alınması durumunda, özelliğinin büyük kısmını Hb oluşturur. Kandaki H C 03', fos­ düzenleyici sistemler (sinir sistemi, hormonlar vb) devreye fatlar, proteinler de doku metabolizması sırasında oluşan girerek ilgili organlara gerekli emirleri göndermek suretiy­ asit ve bazların nötralizasyonunu gerçekleştirir. Böylece le iç dengenin korunmasını sağlarlar. kandaki tampon sistemler akciğer ve böbreklerle beraber vücut pH'sının korunmasını sağlar. KANIN GÖREVLERİ 4) O rganizm asu-tuz dengesinin korunması: Plazma pro­ teinlerinin onkotik etkileri sayesinde gerçekleşir. Damarlar 1) Madde taşımmı: Kan, tüm vücudu dolaşan bir sıvı ol­ ile interstisyel bölge arasında sıvı alışverişinin sağlanması duğundan, madde taşımmı için ideal ortamı oluşturur. yoluyla vücut su-elektrolit dengesi, vücut sıvılarının hac­ Kanın temel görevi başta solunum gazları (oksijen-02, mi ve böylece ozmotik basınç düzenlenmiş olur. Ek olarak, karbondioksit-C02) ve gastrointestinal sistemden emilen hücresel şişme ve büzüşmenin engellenmesi ile hücre besin maddeleri olmak üzere, üre, kreatinin ve ürik asit Plazma (Tam kanın %55’i) Beyaz kan hücreleri tabakası Lökosit ve trombositler (Tam kanın C 5 a -------------- iC3b C5b C6 C7 C3c + C3d C8 C9 ( in a k tif ü rü n le r) M e m b ra n a ta k M AC. -> k o m p le k s i: (C 5 b6 7 8 9 ) H ü cre p a rça la n m a sı Lökositler ve Bağışıklık Sistemi Ş e il 18-3. (4> Kompleman aktivasyonu; (B) Alternatif kompleman yolağının faktör H ve I tarafından kontrolü. Ag-Ab, antijen-antikor; MAC, membran atak kompleksi. Açıklama metin içindedir. C3b mikroorganizmaları tamamen kaplar. C3b kaplı pa­ proteinler, PAMP’ leri tanır ve kompleman gibi doğal bağı­ tojenler fagositik hücrelere C3b reseptörleri aracılığıyla şıklığın bir mediyatörü olarak görev yaparlar. Esas olarak bağlanır. Böylece mikroorganizmalar fagositoz için duyarlı karaciğerde sentezlenmelerine rağmen endotelyal hüc­ hale getirilir. Patojenlerin fagositlerin tanıyabileceği mole­ reler, fibroblastlar, monositler ve adipositlerde de üreti­ küllerle kaplanması işlemine opsonizasyon adı verilir. C5a lebilirler. Tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a) ve interlö- ve C3a kompleman ürünleri birlikte mast hücrelerinin deg- kin-1 beta (IL-1Ş), hepatositlerden serum amiloid-A (SAA), ranülasyonuna neden olur (anaflatoksinler). Böylece mast serum-amiloid-P (SAP) ve cross-reaktif protein (CRP) gibi hücrelerinden salgılanan mediyatörlerden bazıları kapiller akut faz reaktanlarının üretimine neden olur. TNF-a ve IL­ geçirgenliği artırdığı gibi bazıları da kemotaktik özellikle­ IŞ, mononükleer fagositlerden, endotel hücrelerinden ve riyle lökositlerin dolaşımdan enfeksiyon bölgesine göçü­ fibroblastlardan IL-6 üretimini uyararak, IL-6 aracılığıyla ne neden olur. MAC ise, elektrolitlere ve suya tamamen da CRP ve fibrinojen gibi akut faz reaktanlarının sente­ geçirgen bir transmembran kanal olarak görev yaparak zini tetikler. CRP, SAA ve SAP, bakteri ve apopitotik hüc­ mikroorganizmanın lizisine neden olur. Kompleman siste­ re yüzeylerindeki fosforilkoline bağlanarak makrofajlar mi antimikrobiyal etkilerine ilave olarak hümoral bağışıklık tarafından bakteri ve apopitotik hücrelerin fagositozu­ kapsamında B lenfosit yanıtlarını ve antikor üretimini uya­ nu kolaylaştıran bir opsonin gibi görev yapar. CRP klasik rır. C3 bir mikrop tarafından alternatif yol ile aktive edildi­ kompleman yolağının proteinlerini de aktive edebilir. Bu ğinde onun yıkım ürünü C3d, B lenfositlerdeki tip 2 komp­ çözünebilir plazma proteinlerinin düzeyleri enfeksiyonda leman reseptörüne bağlanarak B hücre yanıtlarını artırır. artış gösterdiğinden, bu koruyucu yanıt akut faz yanıtı Özet olarak, kompleman sisteminin aktivasyonu ile oluşan olarak adlandırılır. ürünler enflamatuvar mediyatörler aracılığıyla inflamas- Doğal bağışıklığın sitokinleri: Çözünebilir proteinler olan yonu uyarır; mikrobiyal yüzeylerde por oluşturarak hedef sitokinler, lökositlerin kendi aralarında ve diğer hücrelerle mikroorganizmanın lizisine neden olur; B lenfositlerin ya­ iletişiminde önemli rol oynarlar. Sitokinlerin büyük bölü­ nıtlarını artırarak antikor üretimine yol açar. mü, genel olarak lökositler tarafından üretildiği ve löko- A kut faz proteinleri: Plazmada bulunan ve topluca "akut sitlere etki ettiği göz önüne alınarak interlökin (IL)’ler ola­ faz proteinleri” olarak adlandırılan çeşitli çözünebilir rak adlandırılır. Ancak sitokinler, lökositler dışında başka 261  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi hücrelerden de üretildiği gibi, etkilerini lökositlerin yanı Eozinofillerin granülleri yüksek derecede larvasidal bir po­ sıra başka hücrelere de gösterebilirler. Doğal bağışıklık lipeptit olan ana temel protein, eozinofil katyonik protein, kapsamındaki sitokinlerin ana kaynağı mast hücreleri, peroksidaz ve perforin benzeri bir molekül içerir. Eozino­ DC’ Ier ve makrofajlar olmasına rağmen, epitel hücrele­ filler C3b için yüzey reseptörlerine sahiptirler. Birçok hel- ri ve diğer farklı hücre tipleri de sitokin salgılayabilirler. mint, alternatif kompleman yolunu aktive ederek C3b ile Kazanılmış bağışıklık yanıtında sitokinlerin esas kaynağı kaplanır. Böylece eozinofiller C3b reseptörleri aracılığı ile T lenfositleridir. Sitokinler üretildiği hücre üzerinde etki parazitlere bağlanırlar. Aktive olan eozinofiller ana temel gösterebildiği gibi (otokrin etki), etkilerini yakınındaki proteinleri ve katyonik proteinlerini serbestleterek parazit komşu hücreler üzerinde de gösterebilirler (parakrin etki). membranına zarar verir. Ayrıca aktive eozinofiller oluştur­ Enfeksiyonlara karşı tetiklenen doğal bağışıklık yanıtların­ dukları reaktif oksijen metabolitlerini ve parazitlerde kü­ da DC ve makrofaj uyarılarıyla fazla miktarlarda sentezle- çük delikler açarak ölümlerine neden olacak perforinleri nen sitokinler etkilerini salgılandıkları bölgenin uzağında salgılarlar. Eozinofiller, allerjik reaksiyonların en iyi katı­ da gösterebilirler (endokrin etki). Klasik proenflamatuvar lımcıları olarak bilinirler. sitokin üçlüsü IL-1, IL-6 ve TN Fyi kapsamaktadır. TNF, Allerjik reaksiyonların olduğu dokularda toplanma eğili­ IL-1 ve kemoatraktan sitokinler (kemokinler), daha sonra mindedirler. Bu durum, allerjik reaksiyonlara katılan bazofil bahsedileceği gibi enfeksiyon bölgesine nötrofil ve mono- ve mast hücrelerinden salgılanan ve eozinofillerin allerjik sitlerin göçüne neden olurlar. TNF ve IL-1 sistemik olarak dokuya göç etmesine neden olan eozinofil kemotaktik fak­ hipotalamusa etki ederek ateşin yükselmesine neden olur­ törden kaynaklanır. Eozinofillerin bazofil ve mast hücrele­ lar. TNF, IL-1 ve IL-6, daha önce bahsedildiği gibi akut faz rinden serbestlenen inflamasyonu uyarıcı maddeleri orta­ proteinlerinin üretimini de sağlarlar. DC’Ier ve makrofajla- dan kaldırdığı, allerjen-antikor kompleksini yıkarak lokal rın mikrobiyal ürünlere karşı ürettiği IL-12, NK hücrelerini enflamatuvar sürecin yayılımını önlediği belirtilmektedir. etkileyerek bu hücrelerden makrofajları etkinleştiren tip Allerjik reaksiyonlara katılan bazofil ve mast hücrelerinde II interferon (IFNy) üretimine yol açar (Şekil 18-4). IFNy T bulunan immünoglobülin (Ig) E reseptörleri eozinofillerde lenfositlerde de üretilir. Bu nedenle hem doğal bağışıklık de bulunmaktadır, inflamasyon bölgesindeki eozinofille­ hem de kazanılmış bağışıklık kapsamında değerlendirilir. rin kazanılmış bağışıklık mekanizmalarında bahsedileceği Bunların dışında doğal bağışıklık kapsamında değerlendi­ gibi sınıf II MHC proteinlerini eksprese edebildiği, böylece rilen, DC’Ier, makrofajlar, epitel hücrelerinden salgılanan eozinofillerin antijen sunan hücre (ASH) olarak görev yapa­ çok sayıda sitokin vardır. bildiği belirtilmektedir. B azofiller ve mast hücreleri: Bazofiller kemik iliğinde ol­ DOĞAL BAĞIŞIKLIĞIN HÜCRELER! gunlaşan, kan dolaşımında bulunan ve inflamasyonun ol­ N ötrofiller: P olim orfnükleer lökositler olarak da bilinen 18- LökositLer ve Bağışıklık Sistemi duğu periferik dokulara göç edebilen granülositlerdir. Ba­ nötrof iller, özellikle bakteri ve mantar enfeksiyonları olmak zofil gelişimi, kazanılmış bağışıklık kapsamında yer alan üzere birçok enfeksiyona ilk yanıt veren hücrelerdir. Daha tip 2 yardımcı T lenfositlerin (Th2) enflamatuvar yanıtlarıy­ sonra bahsedileceği gibi, akut inflamasyonun baskın hüc­ la tetiklenir. Bazofiller kemik iliğinde olgunlaşırken, mast releridir. Dolaşımdaki patojenleri fagosite ettiği gibi, enfek­ hücreleri olgun morfolojik ve biyokimyasal özelliklerini do­ siyon bölgesinden salgılanan mediyatörler ile damar dışı kularda kazanır (Şekil 18-1). Mast hücreleri bağ dokusunda dokulara göç ederek enfeksiyon alanındaki patojenleri de ve mukozal yüzeylerde bol miktarda bulunur. Bazofiller ve fagosite eder ve yıkıma uğratır. Ayrıca doku hasarının bu­ mast hücreleri; histamin, proteazlar, proteoglikanlar gibi lunduğu bölgelere de çekilerek hücre atıklarının temizlen­ çeşitli mediyatörler içerir, inflamasyonda, kapiiier geçir­ mesinde önemli rol oynar. Bu hücrelerin, yıkıcı etkilerinden genlik artışına ve vazodilatasyona neden olan histaminin dolayı, enfeksiyon veya hasar bölgesindeki mediyatörler ana kaynağı mast hücreleridir. Bazofiller ve mast hücre­ tarafından uyarılmadıkça, dolaşımdan dokuya geçişlerine leri aynı zamanda, inflamasyon bölgesine diğer hücreleri izin verilmez. Sitoplazmalarında önemli antimikrobiyal ak- toplayan ve aktive eden çeşitli sitokinler ve kemokinler tivitelere sahip granüller içerirler. Bu grandilerin içerikleri üretirler. Mast hücreleri, TNF-a, IL-6 ve IL-1 p sentezlerler. Tablo 18-1’de verilmiştir. Böylece enfeksiyonlarla savaşan doğal bağışıklıkta önem­ Eozinofiller: Parazit enfeksiyonlarında kan düzeyleri yük­ li rol oynarlar. Diğer taraftan bazofiller ve mast hücreleri, selir ve parazitin bulunduğu dokuya göç ederler. Parazit igE ve IgG ile başlatılan enflamatuvar yanıtlarda önemli enfeksiyonları dışındaki enfeksiyon tiplerine karşı korun­ rol oynayarak kazanılmış bağışıklığa da katılırlar. Allerjik mada önemleri kuşkuludur. Kemik iliğinde oluşan eozino- reaksiyonlara neden olan IgE, bazofil ve mast hücrelerine fillerin hepsi dolaşıma geçmez, bir kısmı olgun eozinofil tutunma eğilimindedir. Bu hücrelere tutunan IgE antiko­ havuzunu meydana getirmek üzere kemik iliğinde kalır. runa özgül antijenin bağlanması bazofil ve mast hücrele­ Paraziter enfeksiyonlarda IL-5, depo havuzundaki eozi- rinde yırtılmaya neden olarak büyük miktarda histamin, nofillerin dolaşıma geçmesine ve kan eozinofil düzeyinde bradikinin, serotonin, heparin, anaflaksinin yavaş tepkiyen artışa (eozinofili) neden olur. Bu durum, eozinofillerin inf- maddesi gibi enflamatuvar mediyatörlerin salgılanmasına lamasyon bölgesine göçünü kolaylaştırır. Eozinofiller özel­ neden olur. Böylece hafif ürtiker ve rinitten ciddi anaflaktik likle parazitlere karşı savunma yaptıkları gastrointestinal şoka kadar değişebilen boyutlarda olabilen ani tip aşırı du­ sistem mukozası ile alt genitoüriner yollar ve solunum mu­ yarlılık reaksiyonlarına katılırlar. Bu konu ileride detaylı bir kozasında lokalize olurlar. şekilde tartışılmıştır. 262  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi M onositler ve makrofajlar: Makrofajlar, dokulara yaygın toplayan hücrelerden T lenfositlerini uyaran ASH'lere dö­ bir şekilde dağılmışlardır. Dokulardaki makrofajların bü­ nüşürler. Böylece DC’Ier doğal bağışıklık ile kazanılmış yük bir kısmı embriyogenez sırasında ortaya çıkar ve doku­ bağışıklık arasında bir köprü oluşturur. Plazmasitoid DC’Ier lara girerler. Girdikleri bölgeye bağlı özellikler kazanarak kan ve dokularda bulunur. Bunlar, plazma hücrelerine ben­ akciğerlerde alveolar makrofajlara, karaciğerde Kupfer zerliklerinden dolayı plazmasitoid DC’Ier olarak adlandı­ hücrelerine, dalakta splenik makrofajlara ve lenf düğümü rılırlar. Plazmasitoid DC’ Ier, doğal bağışıklığın önemli ya­ medullar sinüslerinde lenfoid makrofajlara dönüşürler. Di­ nıtlarından biri olan antiviral savunmada rol oynayan tip I ğer doku makrofajları; beyindeki mikroglialar, böbrekteki interferonların esas üreticisi olarak görev yaparlar. mezengiyal hücreler ve kemikteki osteoklastlardır. Bu hüc­ Doğal lenfoid hücreler: ILC’Ier lenfosit benzeri hücreler­ relerin hepsi monositik kök hücrelerden kaynaklandığı için dir. Kemik iliği ortak lenfoid öncülerinden üretilirler (Şekil monosit-makrofaj sistemi olarak adlandırılırlar. Retikülo- 18-1). Deri, akciğer ve bağırsak gibi dokularda lokalize ol­ endotelyal sistem olarak da adlandırılan bu sistemin gün­ muşlardır. T lenfositlerin alt kümelerinin işlevlerine benzer cel kullanımı monosit-makrofaj sistemidir. Kemik iliğinde fonksiyon gösterirler ancak T hücre antijen reseptörlerine olgunlaşan monositler dolaşıma geçer ve burada yaklaşık (TCR) sahip değillerdir. PRR içermeyen ILC’Ierin mikroor­ 72 saat kaldıktan sonra dokulara giderek doku makrofaj- ganizmaları ve hasarlı hücreleri tanıma mekanizmaları larına dönüşürler. Monositler ve makrofajlar da sitotoksik bilinmemektedir. Enfeksiyona karşı erken savunma sağ­ granüller içermekle beraber bakterilerin hücre duvarındaki larlar. inflamasyon veya doku hasarı sinyallerine belirli peptidoglikanlara saldıran lizozimleri yüksek düzeylerde sitokinler üreterek cevap verirler ve ürettikleri sitokinlere sekrete ederler. Nötrofillerin aksine makrofajlar çok dü­ göre 3 gruba ayrılırlar. NK hücrelerinin, grup 1 ILC’ Ier kap­ şük düzeylerde myeloperoksidaz içerirler, inflamasyonda samında değerlendirilebileceği belirtilmektedir. önemli rol oynayan sitokinleri (IL-1, TNFa) üreterek ve pa­ Doğal katil hücreleri: NK hücreleri; virüs veya hücre içi tojenleri fagosite edip haraplayarak konak savunmasında bakterilerle enfekte hücreleri, onarılamayacak kadar hasar önemli rol oynarlar. Makrofajlar farklı fonksiyonların ger­ görmüş hücreleri, tümör hücrelerini ve DNA hasarı ile stres çekleştirilmesi için klasik ve alternatif yollar olarak adlan­ aşamasına gelen hücreleri ortadan kaldıran ve makrofaj- dırılan iki farklı yoldan aktive olabilirler. Klasik makrofaj ları etkinleştiren bir sitokin olan IFNy’yı salgılayan büyük etkinleşmesi, TLR’ler aracılığıyla ve ya T h1 ve NK hücrelerin­ granüler lenfositlerdir (Şekil 18-4). Ancak T ve B lenfosit­ den salgılanan IF Ny gibi sitokinlerin uyarısı ile gerçekleşir. lerine özgü antijen reseptörleri taşımazlar. NK hücrelerinin Bu yol ile etkinleşen makrofajlar M1 makrofajları adını alır. aktivasyonu, granül içeriklerinin enfekte veya hedef hüc­ Alternatif yol, güçlü TLR uyarılarının olmadığı koşullarda, re ile temas ettikleri hücre dışı ortama salınmasına neden Th2 hücreler tarafından üretilen IL-4 ve IL-13 gibi sitokin­ olur. Bu grandilerin içerisinde bulunan perforin, hedef hüc­ Lökositler ve Bağışıklık Sistemi lerin uyarısı ile gerçekleşir ve M2 makrofaj gelişimine ne­ renin üzerinde porlar oluşturur. Diğer bir granül proteini den olurlar. M1 makrofajlar bakteri ve mantarların öldürül­ olan granzim B ise, porlardan içeri girerek hedef hücrede mesinde, M2 makrofajlar ise helmintlerin öldürülmesinde apopitozisi tetikler. Patojenlerle karşılaşan makrofajlar ve rol oynarlar. Ayrıca M2 makrofajlar antienflamatuvar etki DC’Ierden salgılanan IL-15, IFNave IFNp, IL-12 gibi sitokin­ göstererek inflamasyonu denetlemede ve doku onarımın- ler ile NK hücrelerinin daha güçlü koruma yapması sağla­ da rol oynarlar. M1 ve M2 makrofajları arasındaki dengenin nır. IL-15, NK hücrelerinin gelişiminde ve olgunlaşmasında, korunması önemlidir. Dengenin M2 makrofajlarının lehine tipi IFN’ler ve IL-12 ise NK hücrelerinin öldürücü etkileri- kayması, fibrozis ve çeşitli hastalıkların patogenezine kat­ ninin güçlendirilmesinde rol oynar. Patojenleri fagosite kıda bulunur. eden makrofajların ürettiği IL-12, NK hücrelerini uyararak, D endritik hücreler: DC’ Ier, enfeksiyonlara karşı fiziksel NK hücrelerinden IFNy üretilmesine ve salınmasına neden bir engel oluşturan epitel ve subepitel dokuda, sekonder olur. IFNy ise makrofajları etkinleştirerek fagosite ettikleri lenfoid organların T hücreden zengin bölümlerinde ve mikroorganizmaların yıkımına neden olur. NK hücrelerin­ az miktarda diğer organlarda bulunur. DC'Ierin klasik ve den salgılanan IFNy aynı zamanda DC’Ierin antijen sunma plazmasitoid olarak adlandırılan, yerlerine ve yanıtlarına fonksiyonunu artırır (Şekil 18-4). göre farklılıklar gösteren iki grubu vardır. Dokulardaki ve Doğal bağışıklık kapsamında değerlendirilen diğer len­ lenfoid organlardaki DC’Ierin çoğunluğunu klasik DC’Ier fo sitle r: T ve B lenfositleri ile ortak özelliklere sahip bazı oluşturur. Derideki epidermal DC’Ier Langerhans hücreleri lenfositler, doğal bağışıklık kapsamında değerlendirilir. Bu olarak adlandırılır. Klasik DC’ Ier epitelde patojen ile karşı­ kapsamda değerlendirilen NKT hücreleri, epitel ve lenfoid laştığında, mikropları ya da onların antijenlerini fagositoz organlarda, T hücreleri ise epitelde bulunur. Bu lenfosit­ veya endositozla hücre içine alır. DC, antijenleri hücre içine ler T ve B lenfositlerdeki gibi antijen reseptörleri taşırlar. alırken mikrobik ürünler ayrıca DC’Ier, doku epitel hücreleri Bununla birlikte bu hücreler, kazanılmış bağışıklık kapsa­ ve makrofajlardaki TLR’lere bağlanarak IL-1 veya TNF gibi mında anlatılacağı gibi, sınıf I MHC ve sınıf II MHC ile su­ sitokinlerin salgılanmasına neden olurlar. TLR sinyalleri nulan protein yapıdaki antijenleri tanımazlar. NKT hücreleri ve sitokinler DC’nin fenotipinde değişikliklere neden olur. sınıf I MHC moleküllerine benzeyen, CD1 molekülleri ile su­ Böylece klasik DC’ ler epitele yapışma özelliğini kaybede­ nulan lipit antijenleri tanıyabilirler, yö T lenfositler ise sı­ rek epitelden ayrılır. Lenf damarı aracılığı ile epitelin drene nıf I MHC benzeri moleküllerle sunulan mikrobiyal lipitleri olduğu lenf düğümlerine doğru göç ederler. Burada antijen ve küçük fosforillenmiş antijenleri tanırlar. B-1 lenfositler 263  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi periton boşluğunda ve mukozal dokularda bulunur. Ba­ çeşitli sitokinler önemli fonksiyonlara sahiptir. İki grupta ğırsak duvarını aşan mikroplara ve mikrobiyal toksinlere sınıflandırılan inflamasyon mediyatörlerinden poli peptitler cevap olarak, doğal antikorlar olarak adlandırılan IgM ya­ (örneğin kininler), hasarlı bölgede enzimatik olarak plaz­ pısında antikorlar üretirler. Marjinal bölge B hücreleri ise madaki proteinlerden oluşurlar. Diğer grup mediyatörler dalak ve diğer lenfoid foliküllerin kenarında bulunur. Kana ise enfekte bölgede bulunan hücrelerden (mast hücreleri geçen polisakkaritten zengin mikroplara karşı hızlı antikor ve hasarlanmış hücreler) veya inflamasyonla dokuya göç üretiminden sorumludurlar. eden hücrelerden (örneğin nötrofiller) salınan maddelerin oluşturduğu gruptur. Birçok kimyasal mediyatör birden DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITLARI fazla reseptörüyle etkileşerek birbirinden farklı etkiler Doğal bağışıklık sistemi, genellikle akut enflamatuvar ya­ sergileyebilir. Örneğin, histamin Hi reseptörleri aracılığı nıtı ve antiviral savunma mekanizmalarını tetikleyerek pa­ ile proenflamatuvar etki gösterirken, H2 reseptörleri ara­ tojenleri ortadan kaldırır. Patojenler veya diğer hasar verici cılığı ile antienflamatuvar etkilere neden olur. H3 resep­ etkenler esas olarak nötrofiller ve doku makrofajları tara­ törlerinin aktivasyonu ise histamin salınımını kontrol eder. fından uzaklaştırılır. Vazodilatasyonve kapiller geçirgenlik artışı: İnflamasyon­ İNFLAMASYON da görülen ani değişikliklerden biri vazodilatasyon ve buna İnflamasyon, vücudun bakteri, kimyasal madde, sıcaklık bağlı yerel kan akımı artışıdır. Hasarlı bölgede artmış kan veya herhangi bir diğer olay nedeniyle ortaya çıkan doku akımı kızarıklık ve ısı artışından sorumludur. Enflamatuvar hasarına verdiği lokal ve gerekli bir yanıttır. Bu yanıt hasar­ mediyatörler hasar bölgesinde kapiller ve venüllerdeki en­ lı bölgeye konak savunmasında rol alan hücreleri ve prote­ dotel hücrelerini kasıp aralarındaki mesafeyi genişleterek inleri ulaştıran bir doku tepkisidir. İnflamasyon farklı aşa­ kapillerlerdeki proteinlerin hasarlı alana geçmesine neden malardan oluşan bir süreçtir. İnflamasyonda birçok belirti olur. İnterstisyel alana geçen fibrinojen ve diğer proteinler ortaya çıkmaktadır. Bu belirtiler çok fazla sayıda kimyasal interstisyel alandaki sıvının pıhtılaşmasına sebep olarak mediyatörle ortaya çıkar ve düzenlenir. Bu mediyatörler bakteri ve toksik ürünlerin vücuda yayılımını geciktirir. Bu arasında özellikle kininler, kompleman, histamin, eiko- olay inflamasyonun “duvar örme” etkisi olarak adlandırılır. zanoitler, trombosit aktive edici faktör, kemokinler dahil Vazodilatasyon ve protein geçirgenliğindeki artış plazma- Viral enfeksiyonla PRR’lerin aktivasyonu Makrofaj 18 - Lökositler ve Bağışıklık Sistemi PAMP-PRR bağlanması j Makrofaj Hedef hücre Dendritik hücre M ikrobisidal öldürülm enin I I Hedef hücrenin öldürülm esinin I i T le n fo sitle re antijen sunumunun I artırılm ası artırılm ası artırılm ası Ş ekil 18-4 NK hücrelerinin fonksiyonları. 264  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi nın interstisyel sıvıya filtrasyonunu artırarak ödeme neden hücrelerarası bağlantıların zayıflatıİmasıyla oluşturulan olur. Bu durum enfeksiyon bölgesindeki şişlikten sorum­ açıklıklarla kandan doku aralıklarına geçer. Ardından ha­ ludur. Sızan sıvı eksuda olarak, enfekte olmuş yara duru­ sarlı bölgeye göç ederler. Hasarlı bölgedeki hücrelerden munda ise irim olarak adlandırılır. Enfekte bölge daha fazla salgılanan kemoatraktanlarla gerçekleştirilen bu olay nöt- sıvıyla dolup etrafındaki dokudan izole olursa bu apse ola­ rofillerin hasar bölgesindeki bakterilere yönelmesini sağ­ rak isimlendirilir. lar (Şekil 18-5). Bazofillerin ve eozinofillerin kemotaksisi inflamasyonun başlamasıyla, dolaşımdaki nötrofiller ka- belirli koşullarda gerçekleşir. Kemotaksis sürecinde birçok pillerlerin ve venüllerin endotellerinin arasından geçerek lökosit tipinin göçünde seçicilik vardır. Farklı lökositler için inflamasyonlu alana göç ederler. Dokudaki çeşitli enfla- gereken adezyon molekülleri yine çeşitli kemoatraktanlar matuvar mediyatörler, granülositlerin ve monositlerin bu tarafından kontrol edilir. Kemoatraktan olarak görev yapan kimyasal maddenin kaynağına doğru hareketine neden sitokinler, kemokinler olarak adlandırılır. Bir sitokin tipi nöt­ olur. Bu çok basamaklı süreç kem otaksis olarak adlandı­ rof i ilerin kemotaksisine neden olurken, farklı tipteki bir si­ rılır. Bu süreçte inflamasyonlu dokuda makrofajlar ve diğer tokin eozinofillerin kemotaksisine neden olur, hücrelerden üretilen TNF ve IL-1 gibi enflamatuvar sito- inflamasyon alanına ilk giden lökosit çeşidi nötrofiller ol­ kinler hasar bölgesinin yakınındaki damarların endoteline masına rağmen inflamasyon başladıktan sonra dakikalar etki ederek, endotel hücre yüzeyinde selektinler ve hücre­ içerisinde dokulardaki sabit makrofajların çoğunun hare­ lerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi adezyon mole­ ketli hale geçmesi enfeksiyona karşı ilk savunma hattını küllerinin ekpresyonunda artışa neden olurlar. Selektinler, oluşturur, inflamasyonlu doku bölgesine nötrofillerden nötrof i ilerdeki ligandları ile reaksiyona girerek n öt rof i iler i n sonra monositler göç eder. Kandan inflamasyonlu dokuya inflamasyon bölgesindeki endotele yapışmasını sağlarlar. çekilen monositler, burada makrofajlara dönüşürler. Akut M arjinasyon adı verilen bu ilk süreçte nötrofiller gevşek bir inflamasyon başladıktan sonra kemik iliğine taşınan inf­ şekilde adezyon moleküllerinin yardımıyla endotel hücre­ lamasyon ürünleri öncelikle kemik iliğindeki nötrofiller ve lerine bağlanır. Rolling olarak adlandırılan bir sonraki ba­ monositlerin depo havuzundaki hücrelerin kana ve ardın­ samakta, oluşan köprüler gevşek olduğundan ve sürekli dan inflamasyonlu doku bölgesine geçmesine neden olur. olarak yapılıp yıkıldığından nötrofiller endotel boyunca Aynı enflamatuvar ürünlerle kemik iliğindeki granülositik hareket ederler. Bu basamak geri dönüşümlüdür, inflamas­ ve monositik öncü kök hücreler uyarılır ve 3-4 gün sonra yon bölgesinden kaynaklanan IL-8 ve kompleman ürünleri yeni üretilen hücreler inflamasyonlu doku bölgesine git­ gibi kemotaktik faktörlerle aktive olan nötrofillerde integ- mek üzere dolaşıma katılırlar, inflamasyon bölgesinde rinler olarak adlandırılan adezyon moleküllerinde konfor- aktif makrofajlardan üretilen TNF, IL-1 ve koloni uyarıcı masyonal değişiklikler meydana gelir. Adezyon adı verilen faktörler doku inflamasyonu ile başlayan ve çok sayıda Lökositler ve Bağışıklık Sistemi daha sonraki basamakta ise, integrinler, endotelde ICAM lökositin oluşumu ile devam eden ve inflamasyon etkenini denen ligandları ile daha güçlü bağlantılar kurar. Böylece, uzaklaştıran güçlü bir geri bildirim mekanizması oluşturur, nötrofillerin kan akımıyla uzaklaşması engellenir. Diyape- inflamasyonlu dokudaki uyaran devam ederse kemik iliği dez olarak isimlendirilen dördüncü basamakta, nötrofiller söz konusu lökositleri aylarca hatta yıllarca normalin 20- kapillerlerin ve venüllerin endotel hücreleri arasındaki 50 katı oranında üretmeye devam edebilir. Marjinasyon ve Rolling Kemokinler tarafından Qn Diyapedez 1 3 a ıntegrın aktivasyonu 3 3 r İntegrin (düşük afiniteli) /) * İntegrin ( yüksek afiniteli N ötrofil 1 Integrın lıgantı P-selektin E-selektin (ICAM-1) Mikrobu fagosite Kemokinler 0. Sitokinler (TNF, IL-1) etmiş makrofaj kil 18-f Nötrofillerin kandan inflamasyonlu dokuya göçü. ICAM, hücrelerarası adezyon molekülü-1. Açıklama metin içindedir. 265  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi Fagositoz ve öldürm e: Fagosit bir mikroorganizmayı fa­ olarakadlandırılır. NET’lerekstraselüler bakterileri ve man­ gosite etmeden önce, PAMP’lerin fagosit yüzeyindeki tarları hareketsizleştirebilir ve öldürebilirler. Aktive makro- PRR’lere bağlanması gerekir. Fagosit PAMP’nin tanınma­ fajların intraselüler ve ekstraselüler hedeflerini öldürme sıyla aktive olur. Fagosit reseptörleri aracılığıyla gönderi­ kapasitesi nötrof illerden yüksek düzeydedir. Makrofajların len sinyaller, aktin-miyozin kasılma sistemini aktive ederek öldürme mekanizmaları özellikle oksidatif mekanizmalar, partikül etrafında her yöne doğru psödopodlar uzatır. Karşı nitrik oksit (NO) ve sitokinler ile gerçekleşir. Makrofajların karşıya gelen psödopodlar birbiri ile kaynaşarak fagosite da bazı durumlarda NET-benzeri yapılar oluşturabileceği edilen parçacığı içeren kapalı bir bölme oluşturur. Oluşan belirtilmektedir. Patojenin fagositozundan sonra nötrofil- bu bölme, sitoplazma boşluğunun içine çökerek hücre za­ ler ölürken, makrofajlar fagositoza devam edebilir. rından ayrılır ve fagositik vezikül (fagozom) oluşturur. Kısa Akut inflamasyon normal koşullarda kendini sonlandıran bir süre sonra, nötrofil ve makrofajlardaki sitoplazmik gra- bir süreçtir, inflamasyonda rol oynayan kimyasal mediya- nüller ve lizozom membranı, fagozom membranı ile kay­ törlerin yarı ömrü kısa olduğu için veya enzimatik olarak naşarak çeşitli sindirim enzimleri ve bakterisidal etkenler inaktive edildikleri için (ör. kininazlar kininleri inaktive fagozomlara boşaltılır. Kaynaşan membranların oluşturdu­ ederler) ortadan kalkarlar. Günler sonra inflamasyonlu do­ ğu bu yeni yapıya fagolizozom adı verilir (Şekil 18-6). Fa- kuda irin olarak adlandırılan, içinde ölü nötrofiller ve mak- golizozom içinde bulunan lizozomal enzimler ile fagosite roflar, nekrotik doku parçaları ve doku sıvısı bulunan bir edilen parçacık sindirilir. Fagolizozomlarda antimikrobi- boşluk oluşur. Enfeksiyon baskılandıktan sonra irin içeriği yal moleküllerle gerçekleştirilen önemli oksijen bağımsız otolize uğrar ve son ürünler lenfatik akım ile uzaklaştırıla­ mekanizmalar bulunmaktadır. Bunlar arasında; katyonik rak doku hasar belirtilerinin çoğu kaybolur. IL-4, IL-10 ve proteinler ve defensinler, mikrobiyal membranların yapı TGF-p gibi anti-enflamatuvar sitokinler hasarlı doku onarı- ve fonksiyonlarını bozar. Grandilerdeki katyonik prote­ mında önemli rol oynar. inlerin ve defensinlerin antimikrobiyal etkilerinin yeterli ANTİVİRAL SAVUNMA olmadığı durumda, katepsin G ve bakterisidal geçirgenlik interferonlar ve NK hücreleri, virüslere karşı korunmada artırıcı protein ile bakteriyel membranlarda daha ileri ha­ önemli rol oynarlar, interferonlar sitokin olup, tip I ve tip sar oluşturulur. Laktoferrin demiri bağlayarak, bakterilerin II interferonlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Tip I inter­ büyüme ve çoğalmalarını engeller. Lizozimler, bakterilerin feronlar, konak hücre içindeki viral replikasyonu özgül ol­ proteoglikan hücre duvarlarını parçalar. Nötrof iller ve mak- mayan bir etki ile inhibe ederler. Bu interferonlar viral bir rofajlar, lizozomal enzimlerin yetersiz kaldığı durumlarda enfeksiyona yanıt olarak birçok hücre tarafından üretilir ve bile birçok bakteriyi öldüren bakterisidal ajanlara sahiptir. hücre dışı sıvıya salgılanır. Tip I interferonlar enfekte olsun Bunlar fagozom zarlarındaki enzimler tarafından oluşturu­ veya olmasın salgı yapan hücrelerin ve diğer hücrelerin lan güçlü okside edici ajanlardır. Fagositoz başlatılırken, 18- Lökositler ve Bağışıklık Sistemi plazma membran reseptörlerine bağlanarak hücrede düzi­ diğer bir PRR üzerinden giden sinyal, NF-kB aracılığıyla nelerce farklı antiviral proteinlerin sentezini uyarır. Hücre plazma membranına bağlı bir enzim olan NADPH oksida- enfekte ise veya enfekte olacaksa bu antiviral proteinler­ zı aktive eder. NADPH aktivasyonu ile oksijen; süperoksit le virüslerin çoğalma yetenekleri engellenir. Tip I interfe­ anyonu ( 0 2), hidrojen peroksit (H20 2), tekil oksijen (10 2) ronlar aynı zamanda tümör hücrelerini öldürebilirler ve bir ve hidroksil radikalleri (OH) gibi güçlü bakterisidal ajanla­ enfeksiyon sırasında ateş oluşumuna neden olabilirler. Tip ra indirgenir (Tablo 18-1, Şekil 18-6). Ayrıca lizozomal en­ I interferonlar özgül olmadıkları için, değişik tipteki birçok zimlerden miyeloperoksidaz, hidrojen peroksit ve klorür virüs çoğalmasını engelleyebildiği gibi; değişik tipteki bir­ iyonları arasındaki reaksiyonu katalize ederek hem bakteri çok virüs, tip I interferon sentezini uyarabilir. hem de virüsleri öldürebilen hipoklorit oluşumuna neden Tip I interferon ve tip II interferonlar, virüs ile enfekte hüc­ olur. Süperoksit anyonu, süperoksit dismutaz enzimi ile releri yıkıma uğratan ve doğal bağışıklık kapsamında de­ moleküler oksijen ve hidrojen peroksite dönüşür. Bu işlem ğerlendirilen NK hücrelerinin öldürücü etkilerini güçlendi­ sırasında hidrojen iyonları tüketilir. Bu nedenle pH’daki rirler. IFNy, NK hücreleri tarafından (Şekil 18-4) ve ileride yükselme fagositik granüllerdeki oksijen bağımsız katyo­ bahsedileceği gibi edinsel bağışıklığın bir hücresi olan ak­ nik proteinlerin antibakteriyel fonksiyonlarını kolaylaştırır. tive T h1 hücreleri tarafından üretilir. Tip II interferonların tip Oksijen bağımlı ve bağımsız mekanizmalar Tablo 18-Tde I interferonların etkilerini kolaylaştırdığı belirtilmektedir. özetlenmiştir. Hücre içinde öldürülen mikroorganizma­ Tip II interferon, makrofajların bakteri öldürücü etkilerini, lar, hidrolitik enzimlerle sindirilerek hücre dışına salınır. DC’ Ierin T lenfositlere antijen sunumunu artırır (Şekil 18- Fagositler, hücre içi öldürme mekanizmalarına ek olarak 4). Enflamatuvar süreçlerde bir kemokin olarak görev ya­ bakterisidal etkiye sahip granül içeriklerini hücre dışına par. Bu durumda tip II interferon, hem doğal hem de edinsel boşaltırlar. Bu durumda konak dokusuna zarar verebilirler. bağışıklıkta önemli rol oynayan bir sitokindir. Böylece, normalde koruyucu bir yanıt olan inflamasyon, doku hasarına yol açabilir. Aktif nötrof iller kendilerini öldü­ KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIK ren bir yolağı aktive ederek intraselüler içeriklerini ekstra­ Doğal bağışıklık hücrelerinin ve moleküllerinin, enfeksi­ selüler alana salgılayabilirler. Bu içerikler salgılandıkları yonla başa çıkmada yetersiz kaldığı durumlarda kazanıl­ yerde bir ağ oluşturarak mikroorganizmaları öldürebilirler. mış bağışıklık devreye girer. Doğal bağışıklığın hücresel ve Bu ağ benzeri yapı “ n ötrofil ekstraseNüler tra p s ” (NETs) hümoralelamanlarından kaçan patojenler kazanılmış bağı- 266  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi Tablo 18-1. Fagolizozomlardaki antimikrobiyal mekanizmalar. Oksijen-bağımsız antimikrobiyal mekanizmalar Defensinler Katyonik proteinler Nötral proteazlar (Katepsin G ve Elastaz) Bakterisidal geçirgenlik artırıcı protein Laktoferrin Lizozim (Muraminidaz) Asit hidrolazlar Matriks metalloproteinaz 8 ve 9 Oksijen-bağımlı antimikrobiyal mekanizmalar Reaktif oksijen ürünlerinin oluşturulması 0 2 + NADPH NADPHoksidaz * o2- + NADPH 2 0 2 +2H+ Süperoksit dismutazA h20 2 + 10 2- Ih20 2 Miyeloperok^daz__ > HOC| K|oram,n|er.. _____________________ Ch____________________________ Nitrik oksit oluşumu 0 2 + L-arjinin Nitrik oksit sentaz NO. (nitrik oksit) INU.’+n.U2 -------------------------------- ONOO'(toksik peroksinitrit radikali) Mikrobun fagosit reseptörlerine bağlanması Lökositler ve Bağışıklık Sistemi Lektin Fagosit membranının reseptörü mikrobu kuşatması Fagozom Fagozom ve oluşumu lizozom membranının Fagozom kaynaşması içindeki (Fagolizozom) vrfıikrop C3 reseptörü NADPH Lizozom oksidaz Lizozom İNOS Sitrullin Fagolizozomlarda ROS, NO ve lizozomal enzimlerle mikropların öldürülmesi Şekil 18-6 Fagositoz ve hücre içi öldürme mekanizmaları. İNOS, indüklenebilir nitrik oksit sentaz; ROS, reaktif oksijen metabolitleri. 267  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi şıklığın T ve B lenfositlerinin ürünleri ile uzaklaştırılır. Ka­ dönüşmez. Bir kısmı bellek hücrelerine dönüşür. Bellek zanılmış bağışıklığa antijen adı verilen yabancı moleküller hücre klonlan özgül antijenle tekrar karşılaştığında daha ile uyarılan lenfositler aracılık eder. Bununla beraber kaza­ hızlı ve daha güçlü immün yanıt oluşturur. İlk karşılaşmada nılmış bağışıklık mekanizmaları ile patojenleri yok etmede, ortaya çıkan immün yanıt primer immün yanıt olarak ad­ genellikle doğal bağışıklık sisteminin hücresel elemanları landırılır. Aynı antijenle tekrar karşılaşıldığında ortaya çı­ ve molekülleri de kullanılır. Kazanılmış bağışıklık, doğal kan daha hızlı ve etkili immün yanıt bellek hücreleri tarafın­ bağışıklığın antimikrobiyal mekanizmalarının gücünü artı­ dan gerçekleştirilir. Bu yanıta sekonder immün yanıt denir. rarak fonksiyon görür. LENFOSİTLERİN OLGUNLAŞMASI KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIK YANITLARININ Lenfositlerin olgunlaşması daha önce bahsedildiği gibi T ÖZELLİKLERİ ve B lenfosit öncüleri kemik iliğinde gelişir. B lenfositler Kazanılmış bağışıklık milyonlarca farklı antijeni birbirin­ gelişimlerini kemik iliğinde tamamlayıp olgunlaşırlar. Her den ayırt etme yeteneğine sahiptir. Antijenleri ayırt etme bir olgun B lenfosit yüzeyinde farklı değişken ve sabit böl­ yeteneği özgüllük olarak adlandırılır. Her bir lenfosit tek ge genlerinin bir araya getirilmesiyle oluşturulan özgül bir tip bir antijene özgüllük gösterir. Her bir T hücresi antijene antikor eksprese eder ve bu genin yeniden düzenlenmele­ özgül tek çeşit reseptör eksprese eder. Bir kişi, milyonlarca rinin ilk aşamaları kemik iliğinde gerçekleşir. Kemik iliğin­ farklı antijeni tanıyabilen lenfosit popülasyonuna sahiptir. de kendi antijenleriyle güçlü bir şekilde etkileşime giren Bu repertuvar antijene maruz kalmaksızın gelişir. İmmün olgunlaşmamış B lenfositler, negatif seçilim ile öldürülür­ sisteme fazla sayı ve çeşitte antijene yanıt verme imkanı ler. B lenfositler kemik iliğinde tamamen olgunlaşırken, T sağlayan bu çeşitlilik, antijene maruz kalma öncesi gen lenfositler timusta olgunlaşırlar. B ve T lenfositler morfo­ parçalarının farklı rekombinasyonları ile ve immünoglo- lojik olarak benzer görünümdedirler. Bununla beraber B ve bülinlerde ilave olarak, antijene maruziyetten sonra mole­ T lenfositler ve diğer birçok immün hücre, yüzey proteinleri küllerin mutasyonu ile gerçekleşir. Bir antijenin, en uygun eksprese ederler. Böylece lenfositler monoklonal antikor reseptöre sahip T ve B lenfositleri tarafından tanınması, panelleri ile saptanan yüzey proteinleri ile ayırt edilebilir­ klonal seçim olarak adlandırılan bir süreç ile bu lenfositle­ ler. Bunların çoğuna CD numaraları verilmiştir. CD, farklı­ ri aktive ederek çoğalmalarına ve farklılaşmalarına neden laşma kümesi (cluster of differentiation) anlamına gelir. olur. Böylece klonal seçim ile antijene özgül T ve B lenfo­ Nitekim, T hücre sınıflaması genellikle plazma membran- sitlerin sayısı artar. Özgül bir antijenle uyarılmış bu lenfosit larında bulunan CD4 ve CD 8 proteinlerine göre yapılır. Yar­ soyu klon olarak adlandırılır. Böylece başlangıçtaki hüc­ dımcı T hücreleri CD4 proteinine sahiptir ve CD4+ olarak reye eş ve aynı tip antijeni tanıyabilen çok sayıda lenfosit adlandırılır, sitotoksik T hücreleri ise CD 8 proteinine sahip­ oluşur. Klonal büyüme olarak adlandırılan bu süreç ile tir ve CD 8+ hücreler olarak adlandırılırlar. 18 - LökositLer ve Bağışıklık Sistemi kazanılmış bağışıklığın hızla artan patojenlere karşı uygun T lenfosit olgunlaşması, B lenfosit olgunlaşmasından daha hareket etmesi sağlanır. Aktive edilen lenfositlerin hepsi karmaşık bir süreci kapsar. T lenfosit öncüleri olgunlaşma­ fonksiyonlarını gerçekleştirmek üzere etkin lenfositlere larını tamamlamak için kemik iliğinden timusa göç ederler. Timus Timik eğitim Perifer P o z itif s e ç ilim Ç ifte Çifte negatif p o zitif Olgun T-hücresi T-hücresi T-hücresi (CD8 veya CD4 Kemik iliği içeren hücre) S e lf M H C ’le ri S e lf M HC veya tanıyam ayan M H C + S e lf T -h ü cre le rin in p e p tit ko m p le ksin e a p o p ito z is i y ü k s e k a fin ite ile b a ğ la na n T -h ü cre le rin in a p o p ito z is i Ş ekil 18-7. T hücre olgunlaşm ası ve tim ik eğitim. TEC, tim ik e p ite l hücresi; DC, d e n d ritik hücre. 268  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi Bu öncülerde henüz TCR, CD4 ya da CD8 eksprese edilme- den; venler aracılığıyla dalaktan ayrılarak mikropları yok miştir. Bu hücreler, CD4 ve CD8 içermedikleri için çifte ne­ etmek için enfeksiyonun bulunduğu bölgelere gidebilirler. gatif T hücreler olarak adlandırılırlar. TCR alfa zinciri ve TCR KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIK ÇEŞİTLERİ beta zinciri genlerinin rekombinasyonunu takiben, hücreler Kazanılmış bağışıklık sisteminin birbirinden bağımsız ol­ antijenlere karşı çeşitlendirilen TCR ile birlikte CD4 ve CD8 mayan hücresel ve hümoral bağışıklık olmak üzere iki te­ eksprese ederek çifte p o zitif hücrelere dönüşürler. Self mel bileşeni vardır. Hücresel bağışıklık, T lenfositler aracı­ (kendi) antijenlerini tanıyan ve timik epitel hücrelerinden lığıyla gerçekleşen immün yanıttır ve hücre içi mikroplara eksprese edilen sınıf I ve sınıf II majör histokom patibili- karşı savunma sağlar. Hücresel bağışıklıkta önemli rol oy­ te kom pleksi (MHC) proteinleriyle kompleks oluşturan T nayan T lenfositler temelde sitotoksik T lenfositler ve yar­ hücreleri çoğalırken, oluşturmayanlar apopitozise uğrar dımcı T lenfositler olmak üzere iki gruba ayrılır. Hümoral (pozitif seçilim ). Bu olay timusun kodeksinde gerçekleşir. bağışıklığa antikorlar aracılık eder. Antikorlar, B lenfosit­ Bu aşamada sınıf I MHC proteinine özgül hücreler CD4’ü lerin farklılaşmış bir şekli olan plazma hücreleri tarafından kaybederek sitotoksik T hücrelerine dönüşürler. Sınıf II sentezlenir ve salgılanır. Hümoral bağışıklık ile hücre dışı MHC proteinine özgül hücreler CD8’İ kaybederek yardımcı mikroplara karşı savunma gerçekleştirilir. T hücrelerine dönüşürler. P ozitif seçilim sonucu apopito­ zise uğramayan hücreler, timusun medullasında negatif HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK seçilim e uğrarlar. Bu aşamada, makrofajlar veya DC’Ierde Antijenlerle T lenfositlerin etkileşim i: Hücre aracılı yanıt­ bulunan self MHC’ Iere veya MHC+ self antijen kompleks­ lar, antijenin özgül T lenfosit reseptörleri ile tanınmasıyla lerine yüksek afinite ile bağlanan T hücreleri apopitozise başlar. B lenfositlerden farklı olarak T hücre reseptörü uğrarlar. Sadece CD4 veya CD8 içeren hücreler (tek pozitif işlenmemiş antijeni doğrudan tanıyamaz. Protein yapılı hücreler) timusu terk ederler (Şekil 18-7). Böylece vücudun antijenler, ASH’ler tarafından işlenip ASH’lerdeki MHC mo­ kendi peptitlerine karşı immün yanıt verilmesi engellenmiş lekülleri ile kombinasyon halinde sunulduğunda T lenfosit olur. T lenfositlerin timusta işlenmesi büyük oranda do­ reseptörüne bağlanabilir. ğumdan hemen önce veya doğumu izleyen birkaç ay içinde MHC proteinleri, lökositlerin antijenleri olarak özgül anti­ gerçekleşir. Bu nedenle doğum sonrası dönemden sonra ti- korlar kullanılarak tanımlanabildiği için insan lökosit an­ mus bezinin uzaklaştırılması T lenfosit işlevlerini zayıflatır tijenleri (HLA) olarak adlandırılır. MHC I ve MHC II olmak ancak ortadan kaldırmaz. üzere iki çeşit MHC protein sınıfı vardır. Sınıf I MHC prote­ inleri tüm çekirdekli hücrelerin yüzeyinde, sınıf II MHC pro­ LENFOİD ORGANLAR teinler ise DC, makrofajlar ve B lenfositler gibi ASH’lerde B lenfositler kemik iliğinde, T lenfositler timusta olgun­ bulunurlar. Sitotoksik T lenfositler, antijene sınıf I MHC laştığı için kemik iliği ve timus prim er lenfoid doku olarak Lökositler ve Bağışıklık Sistemi proteinleri ile bağlanırken; yardımcı T lenfositler antijene adlandırılır. Primer lenfoid dokuların dışındaki herhangi bağlanabilmek için sınıf II MHC proteinlerine ihtiyaç duyar­ bir yere perifer adı verilir. Lenfositler tarafından kazanıl­ lar. Yardımcı T hücrelerindeki CD4 ve sitotoksik T hücrele­ mış immün yanıtların başlatıldığı periferdeki özelleşmiş rindeki CD8 proteinleri, MHC molekülleri için ko-reseptör alanlar sekonder lenfoid dokular veya sekonder lenfoid olarak görev yapar. Bu ko-reseptörler, MHC proteinlerinin T organlar olarak adlandırılır. Lenf düğümleri, dalak, bağır­ hücre reseptörüne bağlanmasını kolaylaştırırlar (Şekil 18- sak (bağırsakla ilişkili lenfoid doku, GALT), mukoza (mu­ 8A). Böylece T hücreleri tarafından antijen tanınmasında koza ilişkili lenfoid doku, MALT) sekonder lenfoid dokular­ önemli rol oynarlar. dır. Kemik iliği ve timusta olgunlaşan lenfositler sekonder T hücre reseptörleri: aO ve y8 olmak üzere iki tip T hücre lenfoid organlara yönelirler. Bu hücrelerin çoğu sekonder reseptörü vardır, a ve 0 zincirleri taşıyan T hücre resep­ lenfoid organlar, kan, lenf ve vücudun tüm dokuları ara­ törleri, antijenin MHC molekülleri ile sunulmasına ihtiyaç sında dolaşırlar. Sekonder lenfoid organlardaki lenfositler gösterirken; y ve 6 zinciri taşıyan T hücre reseptörleri, an­ sürekli olarak onları drene eden lenfatik damarlara girer tijenin MHC ile sunulmasına ihtiyaç duymaz. Dolaşımdaki ve buradan kana geçerler. Kandaki bazı lenfositler de vü­ ve periferik organlardaki T hücrelerinin yalnızca % 1-5’i y cudun tüm dokularındaki venüllerin endoteli aracılığı ile ve 8 zincirlerini taşıyan T hücrelerinden oluşur. Bununla interstisyel sıvıya geçer. Buradan lenfatik kapillerlere gi­ birlikte, bu hücreler; cilt, bağırsak, üreme sistemi ve akci­ rerek lenf damarlarıyla lenf düğümlerine geçer ve burada ğerler gibi epitelden zengin dokularda çok daha yaygındır. yerleşirler. B ve T lenfositler, lenf düğümleri ve dalak gibi Bu hücrelerin, B hücrelerine benzer şekilde çözünebilir sekonder lenfoid organlarda farklı bölgelerde bulunurlar. antijeni tanıyabileceği düşünülmektedir. y8 T hücrelerinin B lenfositler lenf düğümünün kodeksindeki foliküllerde antijen tanıma mekanizması açık değildir. y8 T hücreleri; bulunurken, T lenfositler foliküllere bitişik olarak parakor- sınıf I MHC benzeri moleküllerle sunulan patojen kaynak­ tekste bulunurlar. T lenfositlerinin bulunduğu yerde ayrıca lı lipitleri ve küçük fosforillenmiş antijenleri tanıyabilir. T T lenfositlere antijen sunan D C ler de yer alır. Naif lenfo­ hücrelerinin küçük bir grubunu oluşturan NKT hücreleri sitler olarak adlandırılan daha önce antijenle immün yanıt ise aO T hücre reseptörlerini taşır. Ancak bu reseptörler oluşturmamış deneyimsiz lenfositler, sekonder lenfoid or­ CD1 ailesine ait klasik olmayan sınıf I MHC moleküllerle ganlarda antijen ile aktive edilerek efektör hücrelere dö­ sunulan lipit antijenlerini tanırlar. y8 T hücrelerinin çoğu nüşür. Buradan efferent lenfatik damarlarla lenf düğümün MHC ko-reseptörleri olan CD4 veya CD8’İ eksprese etme- 269  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi mektedir. Bu durumun yö T hücrelerinin, antijenin MHC ile 3-Sitokin sunulmasına ihtiyaç duymamasından kaynaklanabileceği salgısı belirtilmektedir. Antijen sunumu: DC'Ier, vücuda giren mikropların pro­ tein yapıdaki antijenlerini toplayıp sekonder lenfoid or­ Dendritik ganlarda yoğunlaştırdığı gibi, antijenleri naif CD4+ veya hücre CD8+ T lenfositlere sunarak onları etkinleştiren en güçlü ASH’lerdir. Diğer bir ASH, tüm dokularda bulunan makro- 1-Antijen 2 -Ko-stimülasyon sunumu fajlardır. Fagosite ettikleri mikropların antijenlerini daha önce DC tarafından etkinleştirilmiş etkin T hücrelerine Naif sunarlar. B lenfositler de ASH olarak görev yapar. B lenfo­ T-hücresi sitler içlerine aldıkları protein antijenlerinin peptit parçala­ rını işleyip, lenfoid dokuda yardımcı T hücrelerine sunarak K lonal b üyüm e I ve fa rk lıla ş m a ^ hümoral immün yanıtların gelişmesine neden olurlar. T hücresinin peptit-MHC kompleksine bağlanması T hücre aktivasyonunda önemli olmakla beraber bu bağlanma T Efektör hücre aktivasyonuna neden olmaz. ASH’ler aynı zaman­ T-hücresi da yüzeylerinde “ eş-uyaran” moleküllerini sergileyerek T hücrelerini aktive ederler. T hücrelerindeki adezyon mo­ lekülleri ASH’deki eş uyaranları tanıyarak T hücrelerinin S ito k in le rin ve/veya s ito to k s ik e n zim le rin ü re tim i ASH’ye bağlanmasını sağlar. ASH’nin eş-uyaranla T len- fosite bağlanması, ASH’den IL-1 ve TNF-a gibi sitokinlerin salgılanmasına neden olur. Bu sitokinler ise parakrin etki ile T lenfositi aktive eder. Böylece ASH, T lenfositin akti­ vasyonuna üç şekilde katkı sağlar; 1. antijen sunumu, 2. eş-uyaranlar ile T hücresindeki adezyon moleküllerinin Dendritik hücre eşleşmesi (ko-stimülasyon), 3. sitokin salgısı (Şekil 18-8B). Fd Aktive edilen T lenfositlerden üretilen ve salgılanan IL-2, Naif T A n tije n tanıma W otokrin etki ile özgül T hücresinin çoğalmasına ve klonal hücresi (/) (CD4+ veya büyümesine neden olur. Çoğalan hücrelerden bazıları, CD8+) © Antijen D e n d tritik hücre sunucu Sitokin 0) B -h ü cre si salgılanması hücre M a k ro fa j (örneğin IL-2) (D Sınıf II ^ MHC K lonal büyüm e Sitotoksik T-hücresi Yardımcı T-hücresi Farklılaşma V irü sle e n fe k te veya d e ğ işim e B e lle k T -hücresi E fe k tö r T-hücresi uğram ış (CD4+ veya CD8+) (yardım cı T h ü cre si veyc h ü cre s ito to k s ik T-hücresi) S ito k in veya s ito to k s ik e n zim le rin ü re tim i Şekil 18 A) T hücrelerine antijen sunumu ve ko-reseptörlerin (CD4 ve CD8) rolü. (B) Antijen ve eş uyaranlar ile T hücrelerin aktivas­ yonu. (C) T hücre aktivasyonu ile gelişen klonal büyüme ve efektör T hücrelere farklılaşma. Açıklama metin içindedir. 270  Lökositler ve Bağışıklık Sistemi efektör T lenfositlere (yardımcı T lenfosit veya sitotoksik T hücre içine alan fagositler, mikrobiyal proteinleri efektör lenfosit) bazıları ise uzun süre yaşayacak bellek T hücrele­ yardımcı T hücrelerine sunarak T hücrelerinin kendileri­ rine farklılaşır (Şekil 18-8C). ni uyaran antijenle tekrar karşılaşmasına neden olurlar. Yardım cı T hücrelerine sunum : ASH tarafından hücre içine Bu durumda sitokin salgılama yeteneği kazanan efektör alınan proteinler, ASH'nin endozomlarında veya fagolizo- hücrelerde çeşitli sitokinler ve yüzey molekülleri, özellik­ zom olarak bilinen hücre içi veziküllerinde proteolitik en­ le CD40 Ligand (CD40L) üretilir. Böylece diğer lökositlerin zimlerle daha küçük peptitlere parçalanır. Parçalanma ile bu bölgeye toplanması ve aktivasyonu sağlanır. CD40L; ortaya çıkan peptit yapılar, endozomlar içinde endoplazmik dendritik hücreler, makrofajlar ve B lenfosit yüzeylerinde retikulumda sentezlenen sınıf II MHC molekülü ile bağla­ eksprese edilen CD40 reseptörü ile bağlanarak bu hücre­ nırlar. Peptit-sınıf II MHC kompleksi membrana taşınır ve leri etkinleştirir (Şekil 18-9B). Sekonder lenfoid organlarda yardımcı T hücrelerine sunulmak üzere membrana yerleş­ kalan diğer efektör CD4+ yardımcı T hücreler ise daha son­ tirilir. Böylece yardımcı T hücreleri, sınıf II MHC molekül­ ra bahsedileceği gibi sekonder lenfoid organlardan lenfo­ leri ile kompleks oluşturan hücre dışı kaynaklı peptitlerle id foliküllere göç ederek antikor üretimi için B lenfositlere uyarılırlar. yardım eder. S itotoksik hücrelere sunum : Sınıf I MHC molekülleri, Farklı CD4+ yardımcı T hücre alt gruplarının oluşumu pa­ hücre tarafından sentezlenen endojen peptitleri sunar. Bu tojenin doğasına bağlıdır. Örneğin lipopolisakkarit gibi antijenik proteinler; virüslerden veya değişime uğramış patojen ürünleri DC’ Ierdeki TLR’ler aracılığıyla DC’ lerden konak genlerinden kaynaklanabildiği gibi fagosite edilmiş IL-12 ve IL-27 salgılanmasına neden olarak, naif T lenfositi mikropların vezikülleri parçalayıp sitozole geçmesinden de ThTe dönüştürür. Lektin reseptörleri aracılığıyla DC’ lerden kaynaklanabilir. Virüs konak hücreye girdiğinde virüse ait salgılanan IL-4 ve IL-6, Th2 oluşumuna neden olur. Naif T nükleik asitler viral proteinleri sentezler. Kanserli bir hüc­ lenfositlerinin efektör hücrelere farklılaşması; antijenin rede çeşitli nedenlerle değişime uğrayan genler vücutta tanınması ve eş uyarana yanıt olarak T lenfositlerde tetik­ bulunmayan ve antijen gibi davranan proteinleri sentezler. lenen biyokimyasal sinyallerle gerçekleşir. Bu sinyaller; si­ Virüsle enfekte hücrelerde veya kanserleşen hücrelerde tokinleri, sitokin reseptörlerini ve T hücre yanıtlarına dahil üretilen veya fagozomlardan sitoplazmaya geçen antijenik olan diğer molekülleri eksprese eden çeşitli transkripsiyon proteinler proteozom larda sitozolik enzimlerle küçük pep­ faktörlerinin aktivasyonuna neden olur (Şekil 18-9A). titlere parçalanarak endoplazmik retikuluma taşınırlar. Bu­ Enfekte hücrelerin sitoplazmasındaki mikropların peptit rada sınıf I MHC molekülleri ile kompleks oluşturup sitotok­ parçaları ise sınıf I MHC molekülleri ile sitotoksik T hücre­ sik T hücrelerine sunulmak üzere hücre yüzeyine taşınırlar. lerine sunularak bu hücrelerin sitotoksik fonksiyonlarının Birçok virüs, antijenik peptitlerin sitozolden endoplazmik ortaya çıkmasına neden olurlar. Sitotoksik T lenfositlerin Lökositler ve Bağışıklık Sistemi retikuluma taşınmasını bloke ederek ve endoplazmik reti­ işlevsel sitotoksik T lenfositlere farklılaşmasında yar­ kulumda yeni sentezlenen sınıf I MHC moleküllerini uzak­ dımcı T lenfositlere ihtiyaç duyulur. Virüsle enfekte hücre laştırarak, enfekte ettikleri hücrelerin yüzeyinde sınıf I ASH’ ler, özellikle DC’Ier tarafından yutulduğunda sitozol- MHC moleküllerinin üretimini ve ekspresyonunu engeller. deki viral antijenler sınıf I MHC molekülleri ile sitotoksik Böylece söz konusu virüsle enfekte hücrelerin sitotoksik T T lenfositlere, veziküllerdeki antijenleri sınıf II MHC mo­ lenfositlerce yıkımı engellenir. Sınıf I MHC moleküllerinin lekülleri ile yardımcı T lenfositlere sunularak her iki hücre yokluğunda enfekte hücreler NK hücreleri tarafından tanı­ aktive edilir (çapraz sunum). Bazen ASH enfekte olabilir ve nıp yok edilirler. antijenleri doğrudan sunabilir. Yardımcı T hücreler, sito­ toksik T hücrelerinin klonal büyümesini ve farklılaşmasını HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK YANITLARI uyaran sitokinler veya membran proteinleri üretir. Yardımcı iki tip hücresel bağışıklık yanıtı geliştirilir. Birinci tipin­ T hücreler aynı zamanda sitotoksik T hücrelerini uyarmak de yardımcı T hücrelerden salgılanan sitokinler ile fa­ üzere ASH’leri de aktive edebilir. Virüsle enfekte hücre ye­ gosit aktive edilerek hücre içine alınmış mikroorganiz­ rine kanser hücresi olması durumunda da benzer olaylar malar öldürülür. Diğer tipinde ise, sitotoksik T hücreleri gelişir (Şekil 18-10A). Bazı virüslere karşı sitotoksik yanıtlar ile sitoplazmasında veya çekirdeğinde mikrobiyal veya için yardımcı T hücre yardımına ihtiyaç duyulmaz. Uyarılan antijenik protein içeren enfekte hücreler yok edilerek or­ sitotoksik T lenfositler, perforin ve granzim içeren salgıla­ tadan kaldırılır. Hücresel bağışıklık yanıtı sekonder len- rını hedef hücre ile kendisi arasındaki boşluğa salgılarlar. foid organlarda naif T lenfositlerin antijene yanıt olarak Perforin, hedef hücrenin plazma ve endozomal membran çoğalması ve efektör hücrelere farklılaşmasıyla başlar bütünlüğünü bozarak granzimlerin sitozole geçişini kolay­ (Şekil 18-8B, C). Efektör hücrelerin ortaya çıkması mik­ laştırır ve apopitozu başlatır (Şekil 18-10B). roplara maruziyetten sonra 3-4 gün içinde gerçekleşir. Yardımcı T hücre alt gruplarının fonksiyonları: Th1 hücre­ CD4+ serisinin efektör hücreleri farklı sitokinleri üretme leri, hücre içi bakteriyel ve viral enfeksiyonlara verilen ya­ yeteneği kazanırlar. CD4+ yardımcı T hücreleri sitokin nıtları düzenleyen IFNy salgılarlar. IFNy, makrofajları aktive profillerine göre Th1, Th2, Th17 ve Treg olarak adlandırılan ederek fagosite ettikleri mikropları öldürme yeteneğini ar­ alt gruplar oluştururlar (Şekil 18-9A). Bu hücrelerin çoğu tırır. IFNy'nm makrofajlardaki reseptörlerine bağlanması ve sekonder lenfoid organlardan enfeksiyon bölgesine göç Th1’ lerdeki yüzey moleküllerinin makrofajlardaki reseptör­ eder. Enfeksiyon bölgesinde mikroorganizmaları yutarak leriyle kenetlenmesi ile tetiklenen yolaklar makrofajların 271 Lökositler ve Bağışıklık Sistemi mikrobisidal etkilerini artırır (Şekil 18-9B). Ayrıca sitotok- kemik iliği öncülerinden nötrofil ve makrofaj üretimine ne­ sik T lenfositlerin aktivasyonuna ve çoğalmasına yardımcı den olurlar. IL-4 aracılı IgE salgısı, IL-5 kaynaklı eozinofil olurlar. artışı ve IL-3/4 aracılı mast hücre çoğalması oluşturarak Th2 hücreler, B hücre çoğalmasını, farklılaşmasını destek­ parazitlere ve diğer hücre dışı patojenlere karşı savunma leyen IL-4, IL-5 ve IL-13 ürettikleri için B lenfositlerin çok meydana getirirler. Th2 hücreler tarafından üretilen IL-4 ve önemli yardımcılarıdır. Salgıladıkları sitokinlerle, B lenfo­ IL-13 helmintlerin öldürülmesinde önemli olan M2 makro­ sitlerin çoğalmasına ve yüksek afiniteli antikor oluşturmak faj gelişimine neden olurlar. Th1 ve Th2 hücreler birbirleri­ üzere farklılaşmasına neden olurlar. Th2’ler ayrıca IL-3 ve nin etkilerini karşılıklı olarak baskılayabilirler. granülosit-monosit koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) üreterek Th17 hücreleri akut enflamatuvar yanıtları tetikler ve özel-. STAT4 IFN T-bet TNF Naif CD4+ T-hücresi IL-4. STAT6 IL-5 & GATA3 IL-13 IL-17 A IL-17F IL-22 Dendritik hücre IL-23.2. IL-10.. TGFR CD4+ Th1 hücresi Fagosite