Hücrelerarası ve Hücre İçi Sinyal İletim Mekanizmaları PDF

HÜCRELERARASI VE HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİM MEKANİZMALARI Dr. Öğr. Üyesi Yunus Emre EKŞİ Hücreler Arası İletişim Hücreler arası iletişim, hücrelerin birbirleri ile haberleşerek organizasyonlarını, bölünme ve büyüme miktarlarını ve hücresel diğer fonksiyonlarını yerine getirebilmeleri açıs...

HÜCRELERARASI VE HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİM MEKANİZMALARI Dr. Öğr. Üyesi Yunus Emre EKŞİ Hücreler Arası İletişim Hücreler arası iletişim, hücrelerin birbirleri ile haberleşerek organizasyonlarını, bölünme ve büyüme miktarlarını ve hücresel diğer fonksiyonlarını yerine getirebilmeleri açısından çok önemli bir işlemdir. Hücreler arası iletişim bakterilerden mayalara, mayalardan memelilere kadar tüm hücrelerde gözlenir. Örnek olarak mayalarda a faktörü ve 𝛼 faktörü içeren iki farklı hücrenin karşılıklı olarak içerdikleri faktörler aracılığıyla kurdukları iletişim sonucunda füzyon olarak a/𝛼 hücresini meydana getirir.  Bakterilerde Quorum sensing (çevreyi algılama) adı verilen sinyalleşme yolakları bakteriyal yaşam için çok önemlidir. Bakteriler ve prokaryotlar yaşamak için kolonileşirler. Bu mekanizmaların olmadığı ve ya düzgün çalışmadığı durumlarda bakterilerin yaşaması ve büyümesi mümkün değildir.  Çok hücreli organizmalara geldiğimizde hücrelerarası iletişim, iletişimde bulunan hücrelerin birbirlerine uzaklığına bağlı olarak 5 temel grupta toplanabilir. Bunlar; 1) Doğrudan Temas 2) Parakrin 3) Sinaptik 4) Endokrin 5)Nöro endokrin sinyalleşme olarak sıralanabilir. Hücreler Arası İletişim Doğrudan Temas: Hücreler, doğrudan hücre membranlarında yerleşik ligand ve reseptörler aracılığıyla iletişim gerçekleştirir. Hücreler Arası İletişim Parakrin: Hücreler, salgıladıkları lokal ligandlar aracılığıyla komşu hücrelere etki eder. Hücreler Arası İletişim Sinaptik: Nörotransmitterler sinapslardan geçerek doğrudan hedef hücre üzerinde etki gösterir. Hücreler Arası İletişim Endokrin: Sentezlenen ligand moleküller kan damarlarına diffüze olarak vücut içerisinde herhangi bir yerdeki hedef hücreye ulaşır. Hücreler Arası İletişim Nöroendokrin: Sentezlenen nörotransmitterler sinapslardan kan damarlarına geçerek vücut içerisindeki herhangi bir yerdeki hedef hücreye ulaşır. Hücreler Arası İletişim Bunların dışında bir de hücre içerisinde üretilen ligandların, o hücrenin kendi membran yüzeyinde bulunan reseptörlerine bağlanmasıyla meydana gelen hücrenin kendisiyle sinyalleşmesi yani ‘’Otokrin sinyalleşme’’ mekanizması da mevcuttur.  Hayvan hücreleri çeşitli fonksiyonları yerine getirebilmek için çoklu sinyal moleküllerine ihtiyaç duyar. Farklı sinyal moleküllerinin aynı anda etkisi ile hücre gideceği yolu seçer. Ligandlar Ligandlar: Ligand, hücre yüzeyinde bulunan çeşitli hücre içi sinyal yolakları üzerinde düzenleyici reseptörlere bağlanarak, reseptörleri aktive veya pasifize eden uyarı molekülleridir. Ligandlar çok çeşitli yapılarda olabilirler; hormonlar ( peptid hormonlar Örn insülin, glukagon, gastrin, sekretin, FSH, LH, TSH,vasopressin gibi.), aminoasit türevleri( epinefrin, nörepinefrin, histamin gibi, ) Ligandlar hücre içerisine giriş şekillerine göre ikiye ayrılır; Suda Çözünenler Yağda Çözünenler  Ligandlar Suda çözünen sinyaller Yağda çözünen sinyaller Hormonların çoğu Tiroid hormonları Büyüme faktörleri Retinoik asit Nörotransmitterler Steroid hormonlar Lokal kimyasal mediatörler - Hidrofobik özelliktedir Eicosanoidler - Taşıyıcı molekül - Hidrofilik özelliktedir - Kanda uzun süre kalırlar - Çok hızlı etki - Uzun süreli etki - Hızlı yıkım Hücreler Arası İletişim Reseptörlerde temel olarak 2 bölümde incelenir. A) HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ (Suda çözünür reseptörler) B) HÜCRE İÇİ RESEPTÖRLER (Steroid hormon reseptörleri)  Hücreler Arası İletişim Hücre içerisine sinyal iletimi temel olarak 3 farklı şekilde olur; A) İntramembran reseptör hücre içerisinde alt yolakları aktive edecek bir dizi proteinle kompleks halinde bulunur Ligand bağlandığında aktive olan reseptör, yapısına bağlı olan diğer proteinleri aktive eder ve bir kaskat şeklinde aktivasyon devam ederek alt sinyal yolakları aktive edilir. En sık fosforile edilen amino asitler ökaryotlarda serin, treonin, tirozindir, prokaryotlarda ve bitkilerde ise histidindir  Hücreler Arası İletişim Hücre içerisine sinyal iletimi temel olarak 3 farklı şekilde olur; B) İntramembran reseptöre hücre içerisinde reseptör inaktif durumda iken bağlı olmayan, fakat reseptöre bir ligand bağlanması durumunda reseptörün hücre içi kısmındaki aktif bölgelere bağlanarak aktive olup alt sinyal yolaklarının aktivasyonu sağlanır.  Hücreler Arası İletişim Hücre içerisine sinyal iletimi temel olarak 3 farklı şekilde olur; C) Reseptör aktivasyonu, plazma mebranındaki komşu, spesifik fosfolipidlerin fosforilasyonunu arttırır. Hiperfosforile olan bu lipidler bir çok alt sinyal yolağında etkili intrasellüler proteinler için aktivasyon bölgesi haline gelir. Hücre Yüzey Reseptörleri Üç bölümde incelenir; A) İYON KANALI RESEPTÖRLERİ B) G-PROTEİNİ BAĞLI RESEPTÖRLER C) ENZİM BAĞLI RESEPTÖRLER A) İyon Kanalı Reseptörleri İyon kanalı reseptörleri homolog, çok geçişli transmembran proteinlerdir. Bir çok nörotransmitterin etkisini gösterdiği reseptörlerdir. Bunlar arasında; asetilkolin, GABA, dopamin, epinefrin, histamin, glutamat, glisin nörotransmitterleri etkilerini bu tip reseptörler üzerinden gösterir. Bir ligand farklı hücrelerde farklı mekanizmaları tetikleyebilir. Örn asetilkolin kalp hücrelerinde, tükrük bezi hücrelerinde ve kas hücrelerinde farklı fonksiyonların meydana gelmesini sağlar. A) İyon Kanalı Reseptörleri B)G Proteini Bağlı Reseptörler (GPCR) Hücre membranını 7 kez transmembranal olarak geçen reseptör proteinlerdir. Hayvan hücre yüzey proteinleri arasında en çok bulunandır Yüzden fazla çeşidi tanımlanmıştır. Hormonlar, nörotransmitterler bu reseptörler aracılığıyla sinyal iletimini sağlarlar.  Adenilat Siklaz Siklik AMP Protein Kinaz A CREB: cAMP Response Element Binding Protein - Fosfolipaz C, Fosfatidilinositol 4,5 bifosfatı hidroliz ederek İnositol 1,4,5 trifosfat (IP3) ve Diaçilgliserol (DAG) olarak isimlendirilen ikincil habercilerin oluşumuna yol açar. -DAG ve Ca Protein Kinaz C’yi aktifleştirir. Protein Kinaz C de MAP kinazı fosforilleyerek aktif hale getirir. Hücre proliferasyonu artar. C) Enzim Bağlı Reseptörler Enzim bağlı proteinler tipik olarak tek bir transmembran proteinden oluşur. GPCR’lardan farklı olarak sitozolik bölgede ya doğrudan bir enzime bağlıdır veya enzim aktivitesini kendisi görür. (instrinsik) GPCR ve enzim bağlı reseptörler ortak birçok yolağı aktive etmektedirler. En önemli aile Reseptör Tirozin Kinaz ailesidir. Reseptör Tirozin Kinazların Dimerizazyon Yoluyla Aktivasyonu Feedback (Geri Besleme ) Hücre kontrollü bir mekanizmadır. Eksprese olan bir protein veya aktive olmuş bir yolak her zaman aktif durumda kalmaz. Bu kontrol temel olarak 2 şekilde kontrol edilir hücrede; 1)Pozitif feedback 2)Negatif feedback Desensitizasyon Wnt/β-katenin sinyal yolu Wnt/β-katenin sinyal yolu hem erken embriyonik gelişimin düzenlenmesinde, hem de erişkin dokularda apoptoz, anjiogenez, sinaps oluşumu gibi olaylarda rol almaktadır. Wnt/β‐katenin sinyal yolunun hedefi hücre zarı, sitoplazma ve çekirdekteki β‐katenin seviyesinin ayarlanmasıdır. β‐Katenini kodlayan gende mutasyonlar meydana geldiğinde over ve kolon kanseri başta olmak üzere birçok kanser tipinin oluşumu gerçekleşebilmektedir.  P53 YOLAĞI P53, TP53 geni tarafindan kodlanan, özellikle DNA hasar sonucu olusan hücresel yanıtı kontrol eden bir transkripsiyon faktörüdür. DNA hasari düzeltilene kadar hücre siklusunun durmasina, eger ki hasar tamir edilemezse hücrenin apoptozise gitmesini sağlar. Hücre sitrese maruz bırakılırsa cevap olarak p53 proteininin hücre içindeki miktarında artış görülür.  P53 Yapısı 1-Transaktivasyon Domaini: Transkripsiyonun aktivasyonu ile p53'ün fonksiyonel ve yapısal stabilizasyonu. 2-Sekans Spesifik DNA Baglanma Domaini: DNA'nin minör oluğundaki pentamer GGGCA konsensus dizilerine baglanir. 3-Tetramerizasyon Domaini: Protein- protein etkilesimlerine yardımcı olur, p53'ün DNA’ya baglanmasini kararli hale getirir Aktif halde iken hücrede tetramer olarak bulunur Akt YOLAĞI  PIP2: fosfotidilinositol 4,5-bisfosfat PIP3: fosfotidilinositol 1,4,5-trisfosfat PDK1: Fosfoinositid bağımlı (dependent) kinaz İNSÜLİN YOLAĞI