Contrôle du cycle cellulaire - H14-15 Cosson PDF

11/10/24 Le contrôle du cycle cellulaire Transition G2/M 1-Utilité Le contrôle du cycle cellulaire: 2-L’horloge centrale a-La mise...

11/10/24 Le contrôle du cycle cellulaire Transition G2/M 1-Utilité Le contrôle du cycle cellulaire: 2-L’horloge centrale a-La mise en évidence du MPF -Un mécanisme qui assure le déroulement correct du M b-Cyclines et CDKs cycle G2 c-Substrats des CDKs (Rb) d-La phase G0 -Une horloge qui coordonne la division des cellules 3-Modulation du cycle a-Réponse aux signaux externes b-Régulation interne: p53 -Un moyen de moduler la prolifération en fonction de 4-Oncogènes et suppresseurs de tumeurs l’état de la cellule (taille, nutriments, problèmes) G1 a-Cancer et évolution b-Oncogènes -Un moyen de moduler la prolifération en fonction de S c-Suppresseurs de tumeur signaux extracellulaires d-Cancer: les thérapies personnalisées Transition G1/S 1 2 3 Mise en évidence du MPF (Mitosis Promoting Factor) Activation des CDKs (cyclin-dependent kinase) Cytoplasme M Cytoplasme Interphase Cycline Concentration de cycline G2/M Activité MPF=activité CDK G2/M P Concentration CDK CDK CDK De CDK G2/M Kinase activatric Division Pas de division Inactive Inactive e Active M S M Phosphorylation Temps de substrats spécifiques 4 5 6 1  11/10/24 Régulation de Rb par les CDK Variation de la concentration de cyclines G2/M Le cycle cellulaire Activation des CDK G2/M (MPF) G1, S, G2 Rb M P P Poly-Ub Gène cible Cycline G2/M G2 non transcrit Fin M Dégradation par le CDK G1/S protéasome Gènes cibles transcrits G1 Ubiquitin Facteur de transcription Ligase S E2F (E1, E2, E3) Transition G1/S Activation des CDK G1/S 7 8 9 Le cycle cellulaire: la phase G0 Concentration de cycline G1/S Signalisation endocrine/ Rb phosphorylée Facteur M paracrine sécrété Concentration G2 de protéine Rb - + Concentratio Communication n de CDK intercellulaire G1/S directe + - G1 S M S S Contact intercellulaire G1 G2 G1 G0 Temps 10 11 12 2  11/10/24 Transduction de signal: récepteur à un facteur de Activation en cascade des kinases croissance Activation d’une kinase par phosphorylation Milieu extracellulaire Facteur de croissance K1 K1 P ATP ADP Kinase K2 K2 P Inactive P Active Kinase inactive Pi Phosphorylation de substrats Phosphatase K3 K3 P Activation cellulaire Cytosol 13 14 15 Facteur de Lésion de l’ADN Stress cytosoliques croissance La sélection naturelle darwinienne Kinases nucléaires Kinases cyto mitogène Activation de p53 Récepteur -Dans une population, certains caractères présentent des variations Transcription -Certaines variations confèrent un avantage Signal p21/WAF1 intracellulaire sélectif -Ces variations sont héréditaires Activation de CDK Inhibition des à Sélection naturelle CDK G1/S Réparation de l’ADN Prolifération cellulaire Mort cellulaire Blocage des divisions (apoptose) cellulaires Charles Darwin (1859) 16 17 18 3  11/10/24 Le cancer est un processus de micro-évolution Sélection naturelle darwinienne et évolution Hyperprolifération Récepteur Tumeur bénigne CDK non activées Pas de prolifération Tumeur maligne cellulaire 19 20 21 Activation en cascade des kinases Un oncogène est un gène muté qui peut induire une Récepteur muté hyperactif (ou surexprimé) prolifération cellulaire incontrôlée. Mutation activatrice (oncogène) Un protooncogène est un gène cellulaire normal qui K1 K1 P peut devenir un oncogène par une mutation. Signal intracellulaire La mutation activatrice provoque une hyperactivité ou Activation de CDK une surexpression de la protéine produite. P K2 K2 Une mutation activatrice sur un des deux allèles d’un protooncogène est suffisante pour augmenter la Prolifération prolifération cellulaire (mutation dominante). cellulaire K3 K3 P incontrôlée 22 23 24 4  11/10/24 Facteur de Une altération de la tyrosine kinase ABL provoque croissance une activité incontrôlée et une division incontrolée mitogène des cellules (Leucémie myéloide chronique) Récepteur Récepteur Signal intracellulaire CDK mutée hyperactive Activation de CDK Imatinib (Glivec) est un inhibiteur de la kinase ABL et un traitement de première ligne de la Prolifération Prolifération cellulaire LMC depuis 2001. cellulaire incontrôlée 25 26 27 Activation en cascade des kinases Un suppresseur de tumeur est un gène cellulaire Tous les cancers Chaque tumeur normal qui empêche la formation d’une tumeur. Altérations Division spécifiques K1 K1 P Un suppresseur de tumeur agit comme un frein à la Caractéristiques rapide (Oncogènes division cellulaire. Suppresseurs) Perte d’une La perte de fonction d’un gène suppresseur de tumeur phosphatase conduit à une division cellulaire incontrôlée. (suppresseur) K2 K2 P Poisons Diagnostic Traitement mitotiques moléculaire Il faut que les deux allèles d’un gène suppresseur (taxol) + soient mutés pour induire un phénotype (mutation Thérapie ciblée récessive). K3 K3 P 28 29 30 5  11/10/24 Traitement du cancer du sein par Trastuzumab Traitement du cancer du colon par Cetuximab Le cancer est un processus de micro-évolution Trastuzumab Cetuximab Récepteur à l’EGF Récepteur à l’EGF Nombre de (HER2) K-ras mutations 0 1 Temps (années) 2 3 Activation de CDK Activation de CDK Adénome (polype) 4 5 Carcinome 1-Test niveau EGF-R 2-Test mutations 6 Cancer invasif 1-Test niveau HER2 Prolifération activatrices de K-ras Prolifération cellulaire cellulaire 7 Traitement/résistance 2-Si niveau HER2 élevé 3-Si EGF-R est élevé, et K- àTraitement Trastuzumab ras non muté àTraitement Cetuximab 31 32 33 6