SISTEMA HORMONAL FEMININO PDF

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* Cobra fudebr du alças na prova. ↳ o al a judica do undomório prelacionada surdão a estroguno e , preparação velacionado as caracurisi e José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Morpo então produz progesterona e a Corpo albicansy cicatriz de Tecido conjuntivo SISTEMA HORMONAL FEMININO Consiste em três hierarquias de hormônio, a saber: 1. O hormônio de liberação hipotalâmica, chamado HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROPINA (GnRH). 2. Os hormônios sexuais hipofisários anteriores, o HORMÔNIO FOLICULOESTIMULANTE (FSH) e o HORMÔNIO LUTEINIZANTE (LH), ambos secretados em resposta à liberação de GnRH do hipotálamo. 3. Os hormônios ovarianos, ESTROGÊNIO e PROGESTERONA, que são secretados pelos ovários, em resposta aos dois hormônios sexuais femininos da hipófise anterior. Esses diversos hormônios são secretados com intensidades drasticamente distintas, durante as diferentes partes do ciclo sexual feminino mensal. Mipotalamo Gary LM/FGH Aromataa Hipopise Quario estrogonio/prograturam & ustrodid/progrationa E FgHr (H Abaixa ovulação Pico LH -a FGH não soba muito -Progresterona & Ovocto a citoplasma abundante espermatozoide Relaxamento de prograterana Piroal In constipação Mul garm gespurmotacita espermatogonic espan ↳ esperm A quantidade de GnRH liberada pelo hipotálamo aumenta e diminui de modo bem menos drástico durante o ciclo sexual mensal. Esse hormônio é secretado em pulsos curtos, em média uma vez a cada 90 minutos. CICLO OVARIANO MENSAL; FUNÇÃO DOS HORMÔNIOS GONADOTRÓPICOS Esse padrão rítmico mensal da secreção dos hormônios femininos é denominado ciclo sexual mensal feminino (ou, menos precisamente, ciclo menstrual). O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto como 20 dias ou longo como 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de duração anormal esteja, com frequência, associado à menor fertilidade. Existem dois resultados significativos do ciclo sexual feminino: PRIMEIRO, apenas um só óvulo costuma ser liberado dos ovários a cada mês, de maneira que geralmente apenas um só feto, por vez, começará a crescer. SEGUNDO, o endométrio uterino é preparado, com antecedência, para a implantação do óvulo fertilizado, em momento determinado do mês.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 HORMÔNIOS GONADOTRÓPICOS E SEUS EFEITOS NOS OVÁRIOS As mudanças ovarianas que ocorrem durante o ciclo sexual dependem inteiramente dos hormônios gonadotrópicos FSH e LH, que são secretados pela hipófise anterior. Na ausência desses hormônios, os ovários permanecem inativos, como ocorre durante toda a infância, quando quase nenhum hormônio gonadotrópico é secretado. Entre os 9 e os 12 anos de idade, a hipófise começa a secretar progressivamente mais FSH e LH, levando ao início de ciclos sexuais mensais normais, que começam entre 11 e 15 anos de idade. Esse período de mudança é denominado puberdade, e o primeiro ciclo menstrual é denominado menarca. Hipofise a /12 a secria FSM LH 11115 o Aum Durante cada mês do ciclo sexual feminino, ocorre aumento e diminuição cíclicos, tanto de FSH quanto de LH. O FSH e o LH estimulam suas células-alvo ovarianas ao se combinarem aos receptores muito específicos de FSH e LH, nas membranas das células-alvo ovarianas. Os receptores ativados, por sua vez, aumentam a secreção das células e, em geral, também o crescimento e a proliferação das células. CRESCIMENTO DO FOLÍCULO OVARIANO – FASE “FOLICULAR” DO CICLO OVARIANO Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada ovócito é circundado por uma camada única de células da granulosa; o ovócito, com esse revestimento de células da granulosa, é denominado FOLÍCULO PRIMORDIAL. Obs.: Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa ofereçam nutrição ao óvulo e secretem um fator inibidor da maturação do ovócito que mantém o ovócito parado em seu estado primordial, no estágio de prófase da divisão meiótica. socito Fator inibidor da maturação do Em seguida, depois da puberdade, quando FSH e LH da hipófise anterior começam a ser secretados em quantidades significativas, os ovários, em conjunto com alguns dos folículos em seu interior, começam a crescer. O primeiro estágio de crescimento folicular é o aumento moderado do próprio ovócito, cujo diâmetro aumenta de duas a três vezes. Em seguida, ocorre, em alguns folículos, o desenvolvimento de outras camadas das células da granulosa. Esses folículos são chamados FOLÍCULOS PRIMÁRIOS. estimulado principalmente por for (folicula primaria do entral ( DESENVOLVIMENTO DE FOLÍCULOS ANTRAIS E VESICULARES: Durante os primeiros dias de cada ciclo sexual mensal feminino, as concentrações de FSH e LH, secretados pela hipófise anterior, aumentam de leve a moderadamente, e o aumento do FSH é ligeiramente maior do que o de LH e o precede em alguns dias. Esses hormônios, especialmente FSH, causam o crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês. O efeito inicial é a rápida proliferação das CÉLULAS DA GRANULOSA, levando ao aparecimento de muitas outras camadas dessas células. Além disso, as células fusiformes, derivadas do interstício ovariano, agrupam-se em diversas camadas por fora das células da granulosa, levando ao aparecimento de uma segunda massa de células, denominadas TECA, que se dividem em duas camadas. -TECA INTERNA: as células adquirem características epitelioides semelhantes às das células da granulosa e desenvolvem a capacidade de secretar mais hormônios sexuais esteroides (estrogênio e progesterona). -TECA EXTERNA: se desenvolve, formando a cápsula de tecido conjuntivo muito vascular, que passa a ser a cápsula do folículo em desenvolvimento.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Depois da fase proliferativa inicial do crescimento, que dura alguns dias, a massa de células da granulosa secreta o líquido folicular que contém concentração elevada de estrogênio. O acúmulo desse líquido ocasiona o aparecimento de antro (cavidade ou espaço) dentro da massa de células da granulosa. O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral só é estimulado, principalmente, por FSH. foliculos primordiais primriee , terciorios Variculares a natroganio folicula moduro Então, há crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores, denominados FOLÍCULOS VESICULARES. Esse crescimento acelerado é causado pelos seguintes fatores: 1. O estrogênio é secretado no folículo e faz com que as células da granulosa formem quantidades cada vez maiores de receptores de FSH, o que provoca um efeito de feedback positivo, já que torna as células da granulosa ainda mais sensíveis ao FSH. 2. O FSH hipofisário e os estrogênios se combinam para promover receptores de LH nas células originais da granulosa, permitindo, assim, que ocorra a estimulação pelo LH, além da estimulação do FSH, e provocando aumento ainda mais rápido da secreção folicular. 3. A elevada quantidade de estrogênio na secreção folicular mais a grande quantidade de LH da hipófise anterior agem em conjunto, causando a proliferação das células tecais foliculares e aumentando também a sua secreção. Quando os folículos antrais começam a crescer, seu cresci mento se dá de modo quase explosivo. APENAS UM FOLÍCULO AMADURECE COMPLETAMENTE POR MÊS E OS RESTANTES SOFREM ATRESIA: Após uma semana ou mais de crescimento — mas antes de ocorrer a ovulação —, um dos folículos começa a crescer mais do que os outros, e os outros 5 a 11 folículos em desenvolvimento involuem (processo denominado atresia); então, diz- se que esses folículos ficam atrésicos. Foi sugerida a seguinte hipótese: as grandes quantidades de estrogênio do folículo em crescimento mais rápido agem no hipotálamo, deprimindo a secreção mais intensa de FSH pela hipófise anterior, bloqueando, dessa forma, o crescimento posterior dos folículos menos bem desenvolvidos. Sendo assim, o folículo maior continua a crescer por causa de seus efeitos de feedback positivo intrínsecos, enquanto todos os outros folículos param de crescer e, efetivamente, involuem. Esse processo de atresia é importante, pois normalmente permite que apenas um dos folículos cresça o suficiente todos os meses para ovular, o que, em termos gerais, evita que mais de uma criança se desenvolva em cada gravidez. O folículo único atinge diâmetro de 1 a 1,5 centímetro na época da ovulação, quando é denominado FOLÍCULO MADURO. OVULAÇÃO A ovulação na mulher que tem ciclo sexual de 28 dias se dá 14 dias depois do início da menstruação. Um pouco antes de ovular, a parede externa protuberante do folículo incha rapidamente, e a pequena área no centro da cápsula folicular, denominada estigma, projeta-se como um bico. Em 30 minutos ou mais, o líquido começa a vazar do folículo através do estigma, e cerca de 2 minutos depois o estigma se rompe inteiramente, permitindo que um líquido mais viscoso, que ocupava a porção central do folículo, seja lançado para fora. O líquido viscoso carrega consigo o ovócito cercado por massa de milhares de pequenas células da granulosa, denominada coroa radiada.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 UM PICO DE HORMÔNIO LUTEINIZANTE É NECESSÁRIO PARA A OVULAÇÃO: O LH é necessário para o crescimento folicular final e para a ovulação. Sem esse hormônio, mesmo quando grandes quantidades de FSH estão disponíveis, o folículo não progredirá ao estágio de ovulação. Cerca de dois dias antes da ovulação (por motivos que ainda não estão totalmente entendidos), a secreção de LH pela hipófise anterior aumenta bastante, de 6 a 10 vezes e com pico em torno de 16 horas antes da ovulação. O FSH também aumenta em cerca de duas a três vezes ao mesmo tempo, e FSH e LH agem sinergicamente causando a rápida dilatação do folículo, durante os últimos dias antes da ovulação. O LH tem ainda efeito específico nas células da granulosa e tecais, convertendo-as, principalmente, em células secretoras de progesterona. Portanto, a secreção de estrogênio começa a cair cerca de um dia antes da ovulação, enquanto quantidades cada vez maiores de progesterona começam a ser secretadas. É nesse ambiente de (1) crescimento rápido do folículo; (2) menor secreção de estrogênio após fase prolongada de sua secreção excessiva; e (3) início da secreção de progesterona que ocorre a ovulação. Sem o pico pré-ovulatório inicial de LH, a ovulação não ocorreria. Início da Ovulação: LH ocasiona rápida secreção dos hormônios esteroides foliculares que contêm progesterona. Dentro de algumas horas ocorrem dois eventos, ambos necessários para a ovulação: 1. A teca externa (i. e., a cápsula do folículo) começa a liberar enzimas proteolíticas dos lisossomos, o que causa a dissolução da parede capsular do folículo e o consequente enfraquecimento da parede, resultando em mais dilatação do folículo e degeneração do estigma. 2. Simultaneamente, há um rápido crescimento de novos vasos sanguíneos na parede folicular,e, ao mesmo tempo, são secretadas prostaglandinas (hormônios locais que causam vasodilatação) nos tecidos foliculares. Esses dois efeitos promovem transudação de plasma para o folículo, contribuindo para sua dilatação. Por fim, a combinação da dilatação folicular e da degeneração simultânea do estigma faz com que o folículo se rompa, liberando o ovócito.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 CORPO LÚTEO – FASE LÚTEA DO CICLO OVARIANO Durante as primeiras horas depois da expulsão do ovócito do folículo, as células da granulosa e tecais internas remanescentes se transformam, rapidamente, em células luteínicas. Elas aumentam em diâmetro, de duas a três vezes, e ficam repletas de inclusões lipídicas que lhes dão aparência amarelada. Esse processo é chamado luteinização, e a massa total de células é denominada CORPO LÚTEO. As CÉLULAS DA GRANULOSA no corpo lúteo desenvolvem vastos retículos endoplasmáticos lisos intracelulares, que formam grandes quantidades dos hormônios sexuais femininos PROGESTERONA e estrogênio (com mais progesterona do que estrogênio durante a fase lútea). As CÉLULAS TECAIS formam, basicamente, os androgênios ANDROSTENEDIONA e TESTOSTERONA, em vez dos hormônios sexuais femininos. Entretanto, a maioria desses hormônios também é convertida pela enzima aromatase, nas células da granulosa, em estrogênios, os hormônios femininos. O corpo lúteo cresce normalmente até cerca de 1,5 centímetro em diâmetro, atingindo esse estágio de desenvolvimento 7 a 8 dias após a ovulação. Então, ele começa a involuir e, efetivamente, perde suas funções secretoras, bem como sua característica lipídica amarelada, cerca de 12 dias depois da ovulação, passando a ser o CORPUS ALBICANS, que, durante as semanas subsequentes, é substituído por tecido conjuntivo e absorvido ao longo de meses. FUNÇÃO LUTEINIZANTE DO HORMÔNIO LUTEINIZANTE: A alteração das células da granulosa e tecais internas em células luteínicas depende essencialmente do LH secretado pela hipófise anterior. Na verdade, é a função que dá nome ao LH — “luteinizante” —, significado de “amarelado”. A luteinização também depende da extrusão do ovócito do folículo. Um hormônio local, ainda não caracterizado no líquido folicular, denominado fator inibidor da luteinização, parece controlar o processo de luteinização até depois da ovulação. Produz * progesterona e estroganio SECREÇÃO PELO CORPO LÚTEO: UMA FUNÇÃO ADICIONAL DO HORMÔNIO LUTEINIZANTE: O corpo lúteo é um órgão altamente secretor, produzindo grande quantidade de progesterona e estrogênio. Uma vez que o LH (principalmente o secretado durante o pico ovulatório) tenha agido nas células da granulosa e tecais, causando a luteinização, as células luteínicas recém-formadas parecem estar programadas para seguir a sequência pré-ordenada de: (1) proliferação; (2) aumento; e (3) secreção seguida por (4) degeneração. Tudo isso ocorre em aproximadamente 12 dias. Obs.: outro hormônio com quase as mesmas propriedades do LH, a gonadotropina coriônica (HCG) secretada pela placenta, pode agir no corpo lúteo, prolongando sua vida — geralmente durante, pelo menos, os primeiros 2 a 4 meses de gestação. INVOLUÇÃO DO CORPO LÚTEO E INÍCIO DO PRÓXIMO CICLO OVARIANO: O estrogênio, em especial, e a progesterona, em menor extensão, secretados pelo corpo lúteo durante a fase luteínica do ciclo ovariano, têm potentes efeitos de feedback na hipófise anterior, mantendo intensidades secretoras reduzidas de FSH e LH. Além disso, as células luteínicas secretam pequenas quantidades do hormônio inibina. Esse hormônio inibe a secreção de FSH pela hipófise anterior. O resultado são concentrações sanguíneas reduzidas de FSH e LH, e a perda desses hormônios, por fim, faz com que o corpo lúteo se degenere completamente, processo denominado involução do corpo lúteo. inibina letrizante produz a que iniba a FSH Mulas  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 A involução final normalmente se dá ao término de quase 12 dias exatos de vida do corpo lúteo, em torno do 26º dia do ciclo sexual feminino normal, dois dias antes de começar a menstruação. Nessa época, a parada súbita de secreção de estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo lúteo remove a inibição por feedback da hipófise anterior, permitindo que ela comece a secretar novamente quantidades cada vez maiores de FSH e LH. O FSH e o LH dão início ao crescimento de novos folículos, começando novo ciclo ovariano. A escassez de progesterona e estrogênio, nesse momento, também leva à menstruação uterina. RESUMO A cada 28 dias, mais ou menos, hormônios gonadotrópicos da hipófise anterior fazem com que cerca de 8 a 12 novos folículos comecem a crescer nos ovários. Um desses folículos finalmente “amadurece” e ovula no 14o dia do ciclo. Durante o crescimento dos folículos, é secretado, principalmente, estrogênio. Depois da ovulação, as células secretoras dos folículos residuais se desenvolvem em corpo lúteo que secreta grande quantidade dos principais hormônios femininos, estrogênio e progesterona. Depois de outras duas semanas, o corpo lúteo degenera, quando, então, os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, diminuem bastante, iniciando a menstruação. Um novo ciclo ovariano, então, se segue. FUNÇÃO DOS HORMÔNIOS OVARIANOS – ESTRADIOL E PROGESTERONA Os estrogênios promovem, essencialmente, a proliferação e o crescimento de células específicas no corpo, responsáveis pelo desenvolvimento da maioria das características sexuais secundárias da mulher. As progestinas atuam, basicamente, preparando o útero para a gravidez e as mamas para a lactação. ESTROGÊNIOS: Na mulher não grávida normal, os estrogênios são secretados em quantidades significativas apenas pelos ovários, embora quantidades mínimas também sejam secretadas pelos córtices adrenais. Durante a gravidez, uma quantidade enorme de estrogênios também é secretada pela placenta. O principal estrogênio é o b-estradiol. latação atuam preparando o vero para a gravidez / namas PROGESTINAS: Sem dúvida, a progestina mais importante é a progesterona. Na mulher não grávida, geralmente a progesterona é secretada em quantidades significativas, apenas durante a segunda metade de cada ciclo ovariano, pelo corpo lúteo. Grande quantidade de progesterona também é secretada pela placenta durante a gravidez, especialmente depois do quarto mês de gestação. ↳ mas SÍNTESE DE ESTROGÊNIOS E PROGESTINAS: todos são esteroides sintetizados nos ovários. Durante a síntese, basicamente progesterona e androgênios (testosterona e androstenediona) são sintetizados primeiro; em seguida, DURANTE A FASE FOLICULAR do ciclo ovariano, antes que esses dois hormônios iniciais possam deixar os ovários, quase todos os androgênios e grande parte da progesterona são convertidos em estrogênios pela enzima aromatase, nas células da granulosa. Como as células da teca não têm aromatase, elas não podem converter androgênios em estrogênios. No entanto, os androgênios se difundem das células da teca para as células da granulosa adjacentes, onde são convertidos em estrogênios pela aromatase, cuja atividade é estimulada por FSH. DURANTE A FASE LÚTEA DO CICLO, muito mais progesterona é formada do que pode ser totalmente convertida, o que responde pela grande secreção de progesterona no sangue circulante nesse momento.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Além disso, cerca de 1/15 a mais de testosterona é secretado no plasma da mulher pelos ovários, do que é secretado no plasma masculino pelos testículos. E Estrogênios e Progesterona São Transportados no Sangue Ligados às Proteínas Plasmáticas: Tanto estrogênios quanto progesterona são transportados no sangue, ligados principalmente à albumina plasmática e a globulinas de ligação específica a estrogênio e progesterona. A ligação entre esses dois hormônios e as proteínas plasmáticas é fraca o bastante para que sejam rapidamente liberados aos tecidos, durante período de aproximadamente 30 minutos. Obs.: Fígado degrada o estrogênio. Obs.: 2: Poucos minutos após ter sido secretada, quase toda a progesterona é degradada em outros esteroides que não têm qualquer efeito progestacional. Assim como no caso dos estrogênios, o fígado é especialmente importante para essa degradação metabólica. FUNÇÕES DOS ESTROGÊNIOS NO ÚTERO: Eles causam proliferação acentuada do estroma endometrial e grande desenvolvimento das glândulas endometriais, que posteriormente ajudarão no fornecimento de nutrição ao óvulo implantado. NAS TUBAS UTERINAS (TROMPAS DE FALÓPIO): Os estrogênios fazem com que os tecidos glandulares desse revestimento proliferem; e, o mais importante, aumentam o número de células epiteliais ciliadas que revestem as trompas de Falópio. Além disso, a atividade dos cílios é consideravelmente intensificada. Esses cílios sempre batem na direção do útero, ajudando a propelir o óvulo fertilizado nessa direção.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 FUNÇÕES DA PROGESTERONA NO ÚTERO: promover alterações secretoras no endométrio uterino, durante a última metade do ciclo sexual feminino mensal, preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado. Além desse efeito no endométrio, a progesterona diminui a frequência e a intensidade das contrações uterinas, ajudando, assim, a impedir a expulsão do óvulo implantado. Progesterona NAS TUBAS UTERINAS (TROMPAS DE FALÓPIO): promove também aumento da secreção pelo revestimento mucoso das trompas de Falópio. Essas secreções são necessárias para nutrir o óvulo fertilizado e em divisão, enquanto ele passa pela trompa de Falópio, antes de se implantar no útero. CICLO ENDOMETRIAL MENSAL E MENSTRUAÇÃO Associado à produção cíclica mensal de estrogênios e progesterona pelos ovários, temos um ciclo endometrial no revestimento do útero, que opera por meio dos seguintes estágios: (1) proliferação do endométrio uterino; (2) desenvolvimento de alterações secretoras no endométrio; e (3) descamação do endométrio, que conhecemos como menstruação. FASE PROLIFERATIVA (FASE ESTROGÊNICA) DO CICLO ENDOMETRIAL OCORRENDO ANTES DA OVULAÇÃO: No início de cada ciclo mensal, grande parte do endométrio foi descamada pela menstruação. Após a menstruação, permanece apenas uma pequena camada de estroma endometrial, e as únicas células epiteliais restantes são as localizadas nas porções remanescentes profundas das glândulas e criptas do endométrio. Sob a influência dos estrogênios, secretados em grande quantidade pelo ovário, durante a primeira parte do ciclo ovariano mensal, as células do estroma e as células epiteliais proliferam rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada de 4 a 7 dias após o início da menstruação. Em seguida, durante a próxima semana e meia, antes de ocorrer a ovulação, a espessura do endométrio aumenta bastante, devido ao crescente número de células estromais e ao crescimento progressivo das glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos no endométrio. As glândulas endometriais, especialmente as da região cervical, secretam um muco fino e pegajoso. Os filamentos de muco efetivamente se alinham ao longo da extensão do canal cervical, formando canais que ajudam a guiar o espermatozoide na direção correta da vagina até o útero.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 FASE SECRETORA (FASE PROGESTACIONAL) DO CICLO ENDOMETRIAL OCORRENDO APÓS A OVULAÇÃO: Durante grande parte da última metade do ciclo mensal, depois de ter ocorrido a ovulação, a progesterona e o estrogênio são secretados em grande quantidade pelo corpo lúteo. Os ESTROGÊNIOS causam leve proliferação celular adicional do endométrio durante essa fase do ciclo, enquanto a PROGESTERONA causa inchaço e desenvolvimento secretor acentuados do endométrio. As glândulas aumentam em tortuosidade, e um excesso de substâncias secretoras se acumula nas células epiteliais glandulares. Além disso, o citoplasma das células estromais aumenta; depósitos de lipídios e glicogênio aumentam bastante nas células estromais; e o fornecimento sanguíneo ao endométrio aumenta ainda mais, em proporção ao desenvolvimento da atividade secretora, e os vasos sanguíneos ficam muito tortuosos. A finalidade geral dessas mudanças endometriais é produzir endométrio altamente secretor que contenha grande quantidade de nutrientes armazenados, para prover condições apropriadas à implantação do óvulo fertilizado, du rante a última metade do ciclo mensal. A partir do momento em que o óvulo fertilizado chega à cavidade uterina, vindo da trompa de Falópio (o que ocorre 3 a 4 dias depois da ovulação), até o momento em que o óvulo se implanta (7 a 9 dias depois da ovulação), as secreções uterinas, chamadas “leite uterino”, fornecem nutrição ao óvulo em suas divisões iniciais. Em seguida, quando o óvulo se implanta no endométrio, as células trofoblásticas, na superfície do ovo implantado (no estágio de blastocisto), começam a digerir o endométrio e absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando, assim, grandes quantidades de nutrientes para o embrião recém-implantado. MENSTRUAÇÃO: Se o óvulo não for fertilizado, cerca de dois dias antes do final do ciclo mensal, o corpo lúteo no ovário subitamente involui e a secreção dos hormônios ovarianos (estrogênio e progesterona) diminui. A menstruação é causada pela redução de estrogênio e progesterona, especialmente da progesterona, no final do ciclo ovariano mensal. O primeiro efeito é a redução da estimulação das células endometriais por esses dois hormônios, seguida rapidamente pela involução do endométrio para cerca de 65% da sua espessura prévia. Em seguida, durante as 24 horas que precedem o surgimento da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos, que levam às camadas mucosas do endométrio, ficam vasoespásticos, supostamente devido a algum efeito da involução, como a liberação de material vasoconstritor — possivelmente um dos tipos vasoconstritores das prostaglandinas, presentes em abundância nessa época. O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal desencadeiam necrose no endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. Gradativamente, as camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero, em locais de hemorragia, até que, em cerca de 48 horas depois de surgir a menstruação, todas as camadas superficiais do endométrio tenham descamado. A massa de tecido descamado e sangue na cavidade uterina mais os efeitos contráteis das prostaglandinas ou de outras substâncias no descamado em degeneração agem em conjunto, dando início a contrações que expelem os conteúdos uterinos. OBS.: Normalmente, o líquido menstrual não coagula porque uma fibrinolisina é liberada em conjunto com o material endometrial necrótico. Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue cessa, porque, nesse momento, o endométrio já se reepitalizou.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 LEUCORREIA DURANTE A MENSTRUAÇÃO: Durante a menstruação, grandes quantidades de leucócitos são liberadas em conjunto com o material necrótico e o sangue. É provável que alguma substância liberada pela necrose endometrial cause tal eliminação de leucócitos. Como resultado desses leucócitos e, possivelmente, de outros fatores, o útero é muito resistente às infecções durante a menstruação, muito embora as superfícies endometriais estejam desprotegidas. Essa resistência à infeção apresenta um importante efeito protetor. - INTERAÇÃO ENTRE OS HORMÔNIOS OVARIANOS E HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIOS O HIPOTÁLAMO SECRETA GnRH, FAZENDO COM QUE A HIPÓFISE ANTERIOR SECRETE FSH E LH A secreção da maioria dos hormônios hipofisários anteriores é controlada por “hormônios de liberação”, formados no hipotálamo e, em seguida, transportados para a hipófise anterior por meio do sistema portal hipotalâmico-hipofisário. No caso das gonadotropinas, um hormônio de liberação, o GnRH, é importante. A Secreção Pulsátil Intermitente de GnRH pelo Hipotálamo Estimula a Liberação Pulsátil de LH pela Hipófise Anterior: O hipotálamo não secreta GnRH continuamente, mas, sim, em pulsos de 5 a 25 minutos de duração que ocorrem a cada 1 a 2 horas. É intrigante o fato de que, quando o GnRH é infundido continuamente, de modo a estar disponível o tempo todo, em vez de em pulsos, sua capacidade de causar liberação de LH e FSH pela hipófise anterior se perde. Portanto, por motivos desconhecidos, a natureza pulsátil da liberação de GnRH é essencial à sua função. A liberação pulsátil de GnRH também provoca produção intermitente de LH a cada 90 minutos em média. Centros Hipotalâmicos de Liberação do Hormônio Liberador de Gonadotropina. A atividade neuronal que ocasiona a liberação pulsátil de GnRH ocorre primariamente no hipotálamo médio-basal, especialmente nos núcleos ar queados dessa área. Portanto, acredita-se que esses núcleos arqueados controlam grande parte da atividade sexual feminina, embora neurônios localizados na área pré-óptica do hipotálamo anterior também secretem GnRH em quantidades moderadas. Múltiplos centros neuronais no sistema “límbico” (o sistema de controle psíquico) transmitem sinais aos núcleos arqueados para modificar tanto a intensidade de liberação de GnRH quanto a frequência dos pulsos, oferecendo, assim, uma explicação parcial para o fato de fatores psíquicos, muitas vezes, modificarem a função sexual feminina. EFEITOS DO FEEDBACK NEGATIVO DO ESTROGÊNIO E DA PROGESTERONA NA DIMINUIÇÃO DA SECREÇÃO DE FSH E LH Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção de LH e FSH. Além disso, quando existe progesterona disponível, o efeito inibidor do estrogênio é multiplicado, muito embora a progesterona, por si só, tenha pouco efeito. Esses efeitos de feedback parecem operar basicamente na hipófise anterior de modo direto, mas também operam em menor extensão no hipotálamo, diminuindo a secreção de GnRH em especial, alterando a frequência dos pulsos de GnRH.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 INIBINA DO CORPO LÚTEO INIBE A SECREÇÃO DE FSH E LH: Além dos efeitos de feedback do estrogênio e da pro ges terona, outros hormônios parecem estar envolvidos, sobretudo a inibina, que é secretada em conjunto com os hor mônios esteroides sexuais pelas células da granulosa do corpo lúteo ovariano. Esse hormônio tem o mesmo efeito em mulheres e homens — isto é, inibe a secreção de FSH e, em menor extensão, de LH pela hipófise anterior. Portanto, acreditasse que a inibina seja especialmente importante ao diminuir a secreção de FSH e LH, no final do ciclo sexual mensal feminino.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 EFEITO DE FEEDBACK POSITIVO DO ESTROGÊNIO ANTES DA OVULAÇÃO – O PULSO PRÉ-OVULATÓRIO DE LH Por motivos ainda não inteiramente compreendidos, a hipófise anterior secreta grandes quantidades de LH por 1 ou 2 dias, começando 24 a 48 horas antes da ovulação. Ocorre também um pico pré-ovulatório bem menor de FSH. Experimentos mostraram que a infusão de estrogênio em mulher acima do valor crítico por 2 a 3 dias, durante a última parte da primeira metade do ciclo ovariano, causará rapidamente o crescimento acelerado dos folículos ovarianos, bem como com grande rapidez também a secreção acelerada de estrogênios ovarianos. Durante esse período, as secreções de FSH e LH pela hipófise são, em primeiro lugar, ligeiramente suprimidas. Em seguida, a secreção de LH aumenta subitamente de seis a oito vezes, e a secreção de FSH aumenta em cerca de duas vezes. A maior secreção de LH faz com que ocorra a ovulação. Não se sabe a causa desse pico súbito na secreção de LH. Entretanto, as diversas possíveis explicações são: 1. Já se sugeriu que o estrogênio, nesse ponto do ciclo, tem efeito de feedback positivo peculiar de estimular a secreção hipofisária de LH e, em menor extensão, de FSH, o que contrasta com seu efeito de feedback negativo normal, que ocorre durante o restante do ciclo feminino mensal. 2. As células da granulosa dos folículos começam a secretar quantidades pequenas, mas cada vez maiores, de progesterona, mais ou menos um dia antes do pico pré-ovulatório de LH, e sugeriu-se que tal fato poderia ser o fator que estimula a secreção excessiva de LH. Sem esse pico pré-ovulatório normal de LH, a ovulação não ocorrerá. OSCILAÇÃO DE FEEDBACK DO SISTEMA HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO- OVARIANO A oscilação do feedback que controla o ritmo do ciclo sexual feminino parece operar, de certa forma, na seguinte sequência de eventos: 1. Secreção Pós-ovulatória dos Hormônios Ovarianos e Depressão das Gonadotropinas Hipofisárias. Entre a ovulação e o início da menstruação, o corpo lúteo secreta grandes quantidades de progesterona e estrogênio, bem como do hormônio inibina. Todos esses hormônios, em conjunto, têm efeito de feedback negativo combinado na hipófise anterior e no hipotálamo, causando a supressão da secreção de FSH e LH e reduzindo-os a seus níveis mais baixos, cerca de 3 a 4 dias antes do início da menstruação. 2. Fase de Crescimento Folicular. Dois a 3 dias antes da menstruação, o corpo lúteo regride quase à involução total, e a secreção de estrogênio, progesterona e inibina do corpo lúteo diminui a um nível baixo, o que libera o hipotálamo e a hipófise anterior do efeito de feedback negativo desses hormônios. Portanto, mais ou menos um dia depois, em torno do momento em que se inicia a menstruação, a secreção hipofisária de FSH começa novamente a aumentar em até o dobro; em seguida, vários dias após o início da menstruação, a secreção de LH também aumenta ligeiramente. Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos ovarianos, atingindo um pico de secreção de estrogênio em torno de 12,5 a 13 dias depois do início do novo ciclo sexual feminino mensal. Durante os primeiros 11 a 12 dias desse crescimento folicular, a secreção hipofisária das gonadotropinas FSH e LH caem ligeiramente devido ao efeito do feedback negativo, especialmente do estrogênio, na hipófise anterior. Em seguida, há aumento súbito e acentuado da secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Esse aumento da secreção é o pico pré-ovulatório de LH e FSH, que é seguido pela ovulação. -  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 3. O Pico Pré-ovulatório de LH e FSH Causa a Ovulação. Cerca de 11,5 a 12 dias depois do início do ciclo mensal, o 1 declínio da secreção de FSH e LH chega a seu fim súbito. Acredita-se que o alto nível de estrogênio nesse momento (ou o começo da secreção de progesterona pelos folículos) cause efeito estimulador de feedback positivo na hipófise anterior, como explicado antes, levando a grande pico na secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Qualquer que seja a causa desse pico pré-ovulatório de LH e FSH, o grande excesso de LH leva à ovulação e ao desenvolvimento subsequente tanto do corpo lúteo quanto da sua secreção. Assim, o sistema hormonal inicia seu novo ciclo de secreções, até a próxima ovulação. CICLOS ANOVULATÓRIOS — CICLOS SEXUAIS NA PUBERDADE Se o pico pré-ovulatório de LH não tiver grandeza suficiente, a ovulação não ocorrerá, e diz-se que o ciclo é “anovulatório”. As fases do ciclo sexual continuam, mas são alteradas das seguintes maneiras: primeiro, a ausência de ovulação leva ao não desenvolvimento do corpo lúteo, de maneira que não há quase nenhuma secreção de progesterona, durante a última porção do ciclo. Em segundo lugar, o ciclo é encurtado por vários dias, mas o ritmo continua. Por isso, é provável que a progesterona não seja necessária à manutenção do ciclo em si, muito embora possa alterar seu ritmo. Os primeiros ciclos depois do início da puberdade geralmente são anovulatórios, assim como os ciclos que ocorrem alguns meses a anos antes da menopausa, talvez porque o pico de LH não seja potente o bastante, nessas épocas, para provocar ovulação. **AQUI COMEÇA O TRATADO DE GINECOLOGIA DO BEREK** FISIOLOGIA REPRODUTIVA O processo reprodutivo feminino envolve o sistema nervoso central (sobretudo o hipotálamo), a glândula pituitária (hipófise), o ovário e o útero (endométrio). Todos devem funcionar de maneira apropriada a fim de que a reprodução ocorra normalmente. O hormônio liberador de gonadotrofina hipotalâmico (GnRH) regula, de maneira simultânea, tanto o hormônio luteinizante (LH) quanto o hormônio folículo estimulante (FSH) na hipófise ao ser secretado de modo pulsátil. A frequência do pulso determina a quantidade relativa da secreção de LH e FSH. O ovário responde ao FSH e ao LH de maneira definida, sequencial, para que se produza o crescimento folicular, haja a ovulação e o corpo lúteo se forme. O ciclo é concebido a fim de que se produza umambiente adequado para a gravidez; se esta não ocorrer, o ciclo é reiniciado. No início do ciclo menstrual, o ovário produz estrogênio, responsável pelo crescimento endometrial. Em seguida à ovulação, é também produzida em quantidades significativas a progesterona, a qual transforma o endométrio tornando-o ideal à implantação do embrião. Se não ocorrer gravidez, o ovário cessa a produção de estrogênio e progesterona, o endométrio é descartado, e o ciclo se reinicia. NÍVEIS DE RETROALIMENTAÇÃO (FEEDBACK) PARA O HIPOTÁLAMO Vários são os níveis de retroalimentação para o hipotálamo, os quais são conhecidos como alças de retroalimentação longas, curtas e ultracurtas. ALÇA DE RETROALIMENTAÇÃO LONGA: é composta de estímulo endócrino a partir de hormônios circulantes, como a retroalimentação de androgênios e estrogênios atuando sobre os receptores esteroides presentes no hipotálamo. ALÇA DE RETROALIMENTAÇÃO CURTA: os hormônios hipofisários podem atuar sobre o hipotálamo e servir a importantes funções regulatórias.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 ALÇA DE RETROALIMENTAÇÃO ULTRACURTA: secreções hipotalâmicas são capazes de atuar direto no próprio hipotálamo. HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROFINA (GnRH) O GnRH é o fator que controla a liberação da secreção das gonadotrofinas (FSH e LH). É um decapeptídio produzido por neurônios com corpos celulares localizados principalmente no núcleo arqueado do hipotálamo. SECREÇÃO PULSÁTIL: O GnRH é incomparável entre os hormônios liberadores quanto à sua capacidade de regular, de maneira simultânea, a secreção de dois hormônios – FSH e LH. É também incomparável entre os hormônios corporais, uma vez que precisa ser liberado em MODO PULSÁTIL para ser efetivo e, dessa maneira, influenciar a liberação das duas gonadotrofinas. A exposição contínua do gonadotrofo ao GnRH resulta no fenômeno chamado regulação negativa ou redução de resposta (down-regulation), no qual o número de receptores GnRH da superfície celular do gonadotrofo é diminuído. De modo similar, a exposição intermitente ao GnRH irá “regular positivamente” ou se “autoestimular” (autoprime) o gonadotrofo para elevar seu número de receptores de GnRH, o que possibilita à célula ter resposta maior à exposição subsequente de GnRH. A secreção pulsátil contínua de GnRH é necessária, pois a meia-vida do GnRH é muito curta (apenas de 2 a 4 minutos), resultante de rápida clivagem proteolítica. A secreção pulsátil de GnRH varia tanto em frequência quanto em amplitude ao longo do ciclo menstrual e é firmemente regulada. A FASE FOLICULAR é caracterizada por pulsos de secreção de GnRH frequentes e de pequena amplitude. Na FASE FOLICULAR TARDIA, há aumento tanto na frequência quanto na amplitude dos pulsos. Na LÚTEA, entretanto, há o alongamento do intervalo entre os pulsos. A amplitude na fase lútea é maior que aquela na fase folicular, mas declina de maneira progressiva durante as 2 semanas. Essa modificação em frequência de pulso possibilita a variação da secreção de LH e FSH ao longo do ciclo menstrual. Por exemplo, diminuir a frequência de pulsos de GnRH diminui a secreção de LH, mas eleva o FSH, um importante aspecto da intensificação da disponibilidade de FSH na fase lútea tardia. Obs.: A frequência de pulso não é o único determinante da resposta hi-pofisária; influências hormonais adicionais, como as exercidas por peptídios ovarianos e esteroides sexuais, podem modular o efeito do GnRH. AGONISTAS DE GnRH: Os agonistas GnRH são modificações da molécula nativa para aumentar a afinidade ou diminuir a degradação do receptor. Seu uso leva à ativação persistente dos receptores GnRH, como se existisse exposição contínua a GnRH, o que leva à supressão da secreção de gonadotrofina (LH e FSH) pela hipófise. Uma liberação inicial de gonadotrofinas é seguida por uma profunda supressão da secreção. A liberação inicial de gonadotrofinas representa a secreção de estoques hipofisários em resposta à ligação de receptores e ativação.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Com a ativação persistente do receptor de GnRH, entretanto, há o efeito de regulação negativa (down-regulation) e a diminuição na concentração de receptores de GnRH. Como resultado, a secreção de gonadotrofina diminui e a produção de esteroides sexuais cai a níveis vistos em castração. ANTAGONISTAS DE GnRH: Modificações adicionais da molécula de GnRH resultam em um análogo que não apresenta qualquer atividade intrínseca, mas compete com o GnRH pelo mesmo sítio receptor. Esses antagonistas de GnRH produzem um bloqueio competitivo de receptores de GnRH, evitando, assim, a estimulação por GnRH endógenos e causando uma queda imediata na secreção de gonadotrofina (LH e FSH) e de esteroides sexuais (ESTRÓGENO E PROGESTERONA). OBS.: evidências sugerem que os antagonistas possam não apenas funcionar como inibidores competitivos, mas também regular, de maneira negativa, os receptores de GnRH, contribuindo ainda mais para a perda de atividade da gonadotrofina. Espera-se que o espectro do tratamento com antagonistas seja similar àqueles de agonistas de GnRH, embora com início mais rápido da ação. OPIÓIDES: As endorfinas parecem inibir a liberação de GnRH dentro do hipotálamo, resultando na inibição da secreção de gonadotrofina. Esteroides sexuais ovarianos podem intensificar a secreção de endorfinas centrais, diminuindo ainda mais os níveis de gonadotrofinas. As concentrações de endorfina variam, de maneira significativa, ao longo do ciclo menstrual, com níveis máximos na fase lútea e mínimos durante o fluxo menstrual. FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL CICLO OVARIANO FASE FOLICULAR: A retroalimentação hormonal promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo dominante, que deve estar maduro na metade do ciclo e preparado para a ovulação. A média de duração da fase folicular humana varia de 10 a 14 dias, e a variabilidade nessa duração é responsável pela maioria das alterações na duração total do ciclo. Desenvolvimento folicular: O desenvolvimento folicular é um processo dinâmico que continua da menarca até a menopausa. O processo é concebido para possibilitar o recrutamento mensal de uma coorte de folículos e, por fim, liberar um único folículo dominante e maduro durante a ovulação em cada mês.  Folículos Primordiais: O recrutamento (de forma desconhecida) e o crescimento iniciais dos folículos primordiais independem das gonadotrofinas e afetam uma coorte por vários meses. No estágio de folículo primordial, pouco depois do recrutamento inicial, o FSH assume o controle da diferenciação e o crescimento folicular, possibilitando que uma coorte de folículos continue a diferenciação. Este processo sinaliza a mudança de um crescimento independente de gonadotrofina para um crescimento dependente de gonadotrofina. As primeiras mudanças observadas são o CRESCIMENTO DO OVÓCITO e a EXPANSÃO de uma única camada de células foliculares da CAMADA GRANULOSA.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Obs.: O declínio na produção de estrogênio, progesterona e inibina-A na fase lútea, pelo agora corpo lúteo evanescente do ciclo anterior, torna viável o aumento do FSH, que estimula esse crescimento folicular.  Folículo pré-antral: o crescimento da coorte de folículos continua, impelido pelo estímulo de FSH. O ovócito aumentado secreta uma substância rica em glicoproteína (a zona pelúcida) que o separa das células da granulosa circundantes. Ocorre a proliferação mitótica continuada das CÉLULAS DA GRANULOSA circundantes. De modo simultâneo, ocorre a proliferação das CÉLULAS DA TECA no estroma, na fronteira com as células da granulosa. Ambos os tipos celulares funcionam de maneira sinérgica para produzir estrogênio, que é secretado na circulação sistêmica. Teoria das duas células, duas gonadotrofinas (princípio fundamental do desenvolvimento folicular): Afirma haver uma subdivisão e compartimentalização da atividade de síntese de hormônios esteroides no folículo em desenvolvimento. Uma relação sinergética deve existir: o LH estimula as células da teca a produzirem androgênios (em especial, androstenediona, mas também testosterona), que, por sua vez, são transferidos às células da granulosa para aromatização estimulada pelo FSH, transformando-se em estrogênio. Esse estrogênio produzido localmente cria um microambiente dentro do folículo, o qual é favorável ao crescimento e à nutrição continuados. O FSH e o estrogênio local servem para estimular mais a produção de estrogênios, a síntese e a expressão do receptor de FSH, bem como a proliferação e a diferenciação das células da granulosa. Obs.:Os androgênios desempenham duas funções reguladoras positivas no desenvolvimento folicular. Dentro do ovário, eles promovem tanto a proliferação de células da granulosa quanto a atividade de aromatase, além de inibirem a morte celular programada dessas células. Enquanto o nível de estrogênio periférico se eleva, ele tem um efeito de retroalimentação negativa sobre a hipófise e o hipotálamo para diminuir os níveis de FSH circulantes. A produção ovariana elevada de inibina-B diminui ainda mais a produção de FSH até esse momento. A queda do nível de FSH em razão da progressão da fase folicular representa uma ameaça ao crescimento folicular contínuo. O ambiente adverso resultante pode ser suportado apenas por folículos com uma vantagem seletiva de ligar as moléculas de FSH em declínio – aqueles com o maior número de receptores de FSH. O folículo dominante, portanto, pode ser reconhecido como aquele com um microambiente ricamente estrogênico e com maior número de receptores de FSH. Enquanto ele cresce e se desenvolve, o folículo continua a produzir estrogênio, que resulta em uma redução ainda maior do FSH circulante e cria um ambiente mais adverso para os outros folículos competidores. Esse processo se mantém até que todos os membros da coorte inicial, com exceção do único folículo dominante, tenham sofrido atresia. Tudo está pronto para a ovulação.  Folículo pré-ovulatório: são caracterizados por um antro preenchido de fluido, o qual é composto de plasma com secreção de células da granulosa. As células da granulosa, nesse ponto, diferenciaram-se ainda mais em uma população heterogênea. A elevação dos níveis de estrogênios tem efeito de retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Por outro lado, o LH sofre uma regulação bifásica pelo estrogênio circulante. Em concentrações mais baixas, o estrogênio inibe a secreção de LH. Em níveis mais altos, ele intensifica a liberação de LH. Essa estimulação precisa de um nível alto e sustentado de estrogênio por mais de 48 h. Uma vez que o nível elevado de estrogênio produz retroalimentação positiva, há o aumento repentino e substancial na secreção de LH. Obs.Em concomitância a esses eventos, as interações locais estrogênio-FSH no folículo dominante induzem receptores LH na superfície de células da granulosa. A exposição a níveis mais altos de LH causa uma resposta específica pelo folículo dominante – e, como consequência, a luteinização das células da granulosa, a produção de progesterona e o início da ovulação. A ovulação se dará no único folículo maduro, folículo de Graaf, em um período de 10 ou 12 h após o pico de LH. ATENÇÃO: os esteroides sexuais não são os únicos reguladores das gonadotrofinas no desenvolvimento folicular. Dois peptídios relacionados, derivados da célula da camada granulosa, foram identificados desempenhando funções opostas na retroalimentação da hipófise: 1) INIBINA: secretada de duas maneirasInibina B (secretada principalmente na fase folicular e estimulada pelo FSH) e Inibina A (secretada principalmente na fase lútea). Ambos os tipos de inibina agem para inibir a síntese e liberação de FSH. 2) ATIVINA: estimula a liberação de FSH pela hipófise e potencializa sua ação no ovário. OVULAÇÃO: O aumento repentino de LH na metade do ciclo é responsável pela elevação expressiva nas concentrações locais de prostaglandinas e enzimas proteolíticas na parede folicular. Essas substâncias enfraquecem, de modo progressivo, a parede folicular e, por fim, possibilitam que uma abertura se forme. A ovulação muito provavelmente representa uma vagarosa extrusão do ovócito por meio dessa abertura no folículo em vez de uma ruptura da estrutura do folículo. FASE LÚTEA: do período da ovulação até o início da menstruação dura, em média, 14 dias. Após a ovulação, a periferia folicular é transformada em um regulador primário da fase lútea: o corpo lúteo. Células da granulosa membranosas que permanecem no folículo começam a adquirir lipídios e o pigmento luteínico amarelo característico, em razão do qual recebe o nome. Essas células são estruturas secretoras ativas que produzem progesterona, as quais sustentam o endométrio da fase lútea. Além disso, o estrogênio e a inibina-A são produzidos em quantidades significativas. Ao contrário do que ocorre quando se dá o desenvolvimento do folículo, a membrana basal do corpo lúteo degenera para possibilitar que vasos sanguíneos proliferantes invadam as células da granulosa luteínicas em resposta à secreção de fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Essa resposta angiogênica torna viável que grandes quantidades de hormônio lúteo entre na circulação sistêmica.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Função e regulação hormonal: As mudanças hormonais da fase lútea são caracterizadas por uma série de interações por retroalimentação negativa concebidas para levar à regressão do corpo lúteo se a gravidez não ocorrer. Os esteroides do corpo lúteo (estradiol e progesterona) fornecem retroalimentação central negativa e causam diminuição na secreção de FSH e LH. A secreção continuada de ambos os esteroides diminuirá os estímulos para o recrutamento folicular subsequente. De modo similar, a secreção lútea de inibina também potencializa a diminuição de FSH. No ovário, a produção local de progesterona inibe o desenvolvimento adicional e o recrutamento de folículos adicionais. A função continuada do corpo lúteo depende da produção continuada de LH. Na ausência desta estimulação, o corpo lúteo invariavelmente regressará após um período de 12 a 16 dias e formará o CORPO ALBICANS, semelhante a uma cicatriz. Na ausência de gravidez, o corpo lúteo regride, e os níveis de estrogênio e progesterona diminuem, o que, por sua vez, elimina a inibição central sobre a secreção das gonadotrofinas e possibilita que os níveis de FSH e de LH se elevem outra vez e recrutem outra coorte de folículos. Se a gravidez realmente ocorrer, o hCG placentário mimetizará a ação do LH e estimulará, de modo contínuo, o corpo lúteo a secretar progesterona. A implantação bem-sucedida resulta em sustentação hormonal para que se possibilite a manutenção continuada do corpo lúteo e do endométrio. A função lútea continuada é essencial à manutenção da gravidez até aproximadamente 5 semanas de gestação, quando é produzida progesterona suficiente pela placenta em desenvolvimento (transição luteoplacentária). VARIAÇÕES HORMONAIS 1. Ao começo de cada ciclo menstrual mensal, os níveis de esteroides gonadais são baixos e vêm diminuindo desde o final da fase lútea do ciclo anterior. 2. Com a involução do corpo lúteo, os níveis de FSH começam a se elevar, e uma coorte folicular em crescimento é recrutada. Cada um desses folículos secreta níveis crescentes de estrogênio enquanto se desenvolve na fase folicular. O aumento de estrogênio, por sua vez, é o estímulo para a proliferação endometrial. 3. A elevação dos níveis de estrogênio provém de uma retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH hipofisário, que começa a declinar próximo à metade da fase folicular. Além disso, os folículos em crescimento produzem inibina-B, que suprime a secreção de FSH pela hipófise. De maneira oposta, o LH inicialmente diminui em resposta a níveis de estradiol elevados, mas, em um momento mais tardio na fase folicular, o nível de LH é dramaticamente aumentado (resposta bifásica) 4. Ao final da fase folicular (pouco antes da ovulação), receptores de LH/FSH-induzidos estão presentes na superfície de células da granulosa e, com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona 5. Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, o aumento repentino de LH hipofisário é disparado, o que desencadeará a ovulação, que ocorre de 24 a 36 h mais tarde. A ovulação anuncia a transição para a fase lútea – secretora. 6. O nível de estrogênio é reduzido durante a fase lútea inicial, pouco antes da ovulação até o meio da fase lútea, quando começa a se elevar outra vez como resultado da secreção do corpo lúteo. De modo semelhante, a inibina-A é secretada pelo corpo lúteo 7. Os níveis de progesterona se elevam após a ovulação e podem ser usados como um sinal presumido de que a ovulação ocorreu.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 8. A progesterona, o estrogênio e a inibina-A agem centralmente para suprimir a secreção de gonadotrofina e um novo crescimento folicular. Esses hormônios permanecem elevados durante o tempo de vida do corpo lúteo e, então, diminuem com a sua involução, preparando o caminho, portanto, para o próximo ciclo. CICLO UTERINO O progresso do ciclo histológico do endométrio pode ser visto em duas partes: as glândulas endometriais e o estroma circundante. Os dois terços superficiais do endométrio correspondem à zona que prolifera e é, por fim, descartada a cada ciclo se não ocorrer gravidez. Essa porção do endométrio que passa pelo ciclo é conhecida como DECÍDUA FUNCIONAL. A DECÍDUA BASAL é a região mais profunda do endométrio. Ela não sofre proliferação mensal significativa, mas, em vez disso, é a fonte de regeneração endometrial após cada menstruação. FASE PROLIFERATIVA: Por convenção, o primeiro dia de sangramento vaginal é chamado de dia 1 do ciclo menstrual. Após as menstruações, a decídua basal é composta por brotos glandulares e estroma denso escasso na sua localização adjacente ao miométrio. A fase proliferativa é caracterizada pelo crescimento mitótico progressivo da decídua funcional no preparo para a implantação do embrião em resposta à elevação dos níveis circulantes de estrogênio. No início da fase proliferativa, o endométrio é, de certa maneira, fino (de 1 a 2 mm). A mudança notada predominantemente durante esse período é a evolução das glândulas endometriais – a princípio, retas, estreitas e curtas – em estruturas mais longas e tortuosas. Por todo esse período, o estroma é uma camada compacta densa, e estruturas vasculares não são vistas com frequência. FASE SECRETORA: Dentro de 48 a 72 h após a ovulação, o início da secreção de progesterona produz uma mudança no aspecto histológico do endométrio ao passar para a fase secretora, assim denominada pela presença evidente de produtos eosinofílicos ricos em proteína e secretados na luz glandular. Em contraposição à fase proliferativa, a fase secretora do ciclo menstrual é caracterizada pelos efeitos celulares da progesterona, além dos efeitos do estrogênio. Em geral, os efeitos da progesterona são antagonistas àqueles do estrogênio, e há diminuição progressiva na concentração de receptores de estrogênio nas células endometriais. Como resultado, durante a segunda metade do ciclo, a síntese de DNA induzida pelo estrogênio e a mitose celular são bloqueadas. Durante a fase secretora, as glândulas endometriais formam vacúolos característicos contendo glicogênio. No sexto ou no sétimo dia pós-ovulatório, é comum a atividade secretora das glândulas ser máxima e o endométrio estar plenamente preparado para a implantação do blastocisto. O estroma da fase secretora permanece sem modificações histológicas até aproximadamente o décimo sétimo dia pós-ovulatório, quando há o aumento progressivo do edema. Tal como ocorre com o edema estromal máximo na fase secretora tardia, as artérias espiraladas tornam-se claramente visíveis e, então, alongam-se de maneira progressiva, espiralando-se durante o restante da fase secretora. Por volta do dia 24, um padrão de coloração eosinofílico, conhecido como cuffing, é visível no estroma perivascular. A eosinofilia progride, então, para formar ilhas no estroma, seguidas de áreas de confluência.  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 Aproximadamente 2 dias antes da menstruação, há um aumento dramático no número de linfócitos polimorfonucleares que migram a partir do sistema vascular. Essa infiltração leucocitária anuncia o colapso do estroma endometrial e o início do fluxo menstrual. MENSTRUAÇÃO: Na ausência de implantação, a secreção glandular cessa, e ocorre o colapso irregular da decídua funcional. A descamação resultante dessa camada do endométrio é chamada menstruação. A destruição do corpo lúteo com consequente queda da produção de estrogênio e progesterona é a causa presumida da descamação. Com a retirada dos hormônios sexuais, há profundo espasmo vascular das artérias espiraladas, que, por fim, leva à isquemia endometrial. De maneira simultânea, há um rompimento de lisossomos e a liberação de enzimas proteolíticas, que, depois, promovem destruição tecidual local. Essa camada do endométrio é então descamada, deixando a decídua basal como a fonte subsequente do crescimento endometrial. As prostaglandinas são produzidas ao longo do ciclo menstrual e estão em sua concentração máxima durante a menstruação. A prostaglandina F2α (PGF2α) é um vasoconstritor potente, causando vasospasmo arteriolar e isquemia endometrial adicionais. O PGF2α produz contrações miometriais que diminuem o fluxo sanguíneo da parede uterina local e podem servir para expelir fisicamente o tecido endometrial descartado do útero. Obs.: Um ciclo menstrual normal dura de 21 a 35 dias, com média de 2 a 6 dias de fluxo  José Eduardo Palacio Soares – Bloco Gestação – GT1 RESUMO DA REGULAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL 1. O GnRH é produzido no núcleo arqueado do hipotálamo e secretado de modo pulsátil para dentro da circulação porta, por onde viaja para a hipófise anterior. 2. O desenvolvimento folicular ovariano passa de um período de independência para uma fase de dependência de FSH. 3. Enquanto o corpo lúteo do ciclo anterior definha, diminui a produção lútea de progesterona e inibina-A, possibilitando, assim, a elevação dos níveis de FSH. 4. Em resposta ao estímulo de FSH, o folículo cresce, diferencia-se e secreta quantidades aumentadas de estrogênio e inibina-B. 5. O estrogênio estimula o crescimento e a diferenciação da camada funcional do endométrio, que se prepara para a implantação. O estrogênio trabalha concomitante com o FSH ao estimular o desenvolvimento folicular. 6. A teoria da dupla célula, determina que, com a estimulação de LH, as células ovarianas da camada da teca produzam androgênios que serão convertidos em estrogênios pelas células da camada granulosa sob o estímulo de FSH. 7. A elevação dos níveis de estrogênio e inibina retroalimenta negativamente a hipófise e o hipotálamo, além de reduzir a secreção de FSH. 8. O único folículo destinado a ovular a cada ciclo é chamado folículo dominante. Possui relativamente mais receptores de FSH e produz uma concentração maior de estrogênios que os folículos que sofrerão atresia. É capaz de continuar a crescer apesar dos níveis diminuídos de FSH. 9. Altos e sustentados níveis de estrogênio causam o aumento repentino da secreção de LH hipofisária, que desencadeia a ovulação, a produção de progesterona e a evolução para a fase secretora ou lútea. 10. A função lútea o depende da presença de LH. O corpo lúteo secreta estrogênio, progesterona e inibina-A, que servem para manter a supressão das gonadotrofinas. Sem a secreção continuada de LH, o corpo lúteo regredirá após um período de 12 a 16 dias. A diminuição resultante de secreção de progesterona resulta na menstruação. e Função inibina A progesterono L l s e r ve para inibir a gonadrotafina 11. Se a gravidez ocorre, o embrião secreta hCG, que mimetiza a ação de LH ao sustentar o corpo lúteo. Este, por sua vez, continua a secretar progesterona e sustenta o endométrio secretor, possibilitando que a gravidez continue a se desenvolver.