Quy Định Về Thực Hàn Thử Thuốc Trên Lâm Sàng PDF

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC KHOA DƯỢC QUY ĐỊNH VỀ THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG GVC.ThS. NGÔ THỊ THU HẰNG 1  MỤC TIÊU 1. Phân tích được các nguyên tắc GCP 2. Trình bày quyền và trách nhiệm của tổ chức, cá nhân trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm...

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC KHOA DƯỢC QUY ĐỊNH VỀ THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG GVC.ThS. NGÔ THỊ THU HẰNG 1  MỤC TIÊU 1. Phân tích được các nguyên tắc GCP 2. Trình bày quyền và trách nhiệm của tổ chức, cá nhân trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng 3. Hiểu được qui trình thử thuốc trên LS 4. Phân tích được các thuốc phải thử LS, miễn thử lâm sàng và miễn một số giai đoạn thử LS. 5. Trình bày được thiết kế , cỡ mẫu nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng 2  CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NỔI BẬT GẦN ĐÂY  Thử nghiệm RECOVERY (2020) - Đây là một nghiên cứu lâm sàng lớn được thực hiện tại Anh với hơn 11.000 bệnh nhân COVID-19. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng sử dụng Dexamethasone, một loại thuốc kháng viêm corticosteroid, có thể cải thiện tỷ lệ sống sót của bệnh nhân COVID-19 nặng.  Thử nghiệm REGEN-COV (2021) - Nghiên cứu này là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kép mù, tiên lượng, được thực hiện tại Hoa Kỳ với hơn 4.500 người tham gia. Nghiên cứu này chứng minh rằng sử dụng một loại kháng thể tổng hợp có tên gọi là REGEN-COV (còn được gọi là Casirivimab / Imdevimab) có thể giảm tỷ lệ lây nhiễm COVID-19 khi bị tiếp xúc với virus.  Thử nghiệm DAPA-CKD (2020) - Nghiên cứu này là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kép mù, được thực hiện tại nhiều quốc gia với hơn 4.300 bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính và đái tháo đường. Nghiên cứu này chứng minh rằng sử dụng Dapagliflozin, một loại thuốc chống đái tháo đường, có thể cải thiện sức khỏe thận và giảm tỷ lệ tử vong do bệnh thận ở những bệnh nhân này. 3  CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NỔI BẬT GẦN ĐÂY  Thử nghiệm EMPEROR-Reduced (2020) - Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kép mù, tiên lượng, được thực hiện tại nhiều quốc gia với hơn 3.700 bệnh nhân mắc suy tim mãn tính. Nghiên cứu này chứng minh rằng sử dụng Empagliflozin, một loại thuốc chống đái tháo đường, có thể giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện vì suy tim ở những bệnh nhân này.  Tài liệu tham khảo  Horby, P., Lim et al. (2021). Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. New England Journal of Medicine, 384(8), 693-704.  Weinreich, D. M., Sivapalasingam, S. et al. (2021). REGEN-COV antibody combination and outcomes in outpatients with Covid-19. New England Journal of Medicine, 385(21), 1884- 1894.  Heerspink, H. J., Stefánsson, B. V. et al. (2020). Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. New England Journal of Medicine, 383(15), 1436-1446.  Packer, M., Anker, S. D. et al. (2020). Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. New England Journal of Medicine, 383(15), 1413-1424. 4  THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng bệnh nhân nhằm phát hiện hoặc xác minh tác dụng dược lý/ lâm sàng và/hoặc dược lực học của sản phẩm nghiên cứu và/hoặc nhằm xác định bất cứ phản ứng có lợi nào đối với sản phẩm nghiên cứu và/hoặc nhằm nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ với mục đích khẳng định tính an toàn và/hoặc hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu. 5 [1,2,3,4] [5,6] 2.5% 2.0% 20.0% 0.05% Tỷ lệ thành công 7 Nghiên cứu Nghiên cứu thử Nghiên cứu sau cấp tiền lâm sàng nghiệm lâm sàng phép -Tính chất vật lý Giai đoạn 1: an toàn, - Độc tính trên liều phù hợp, dược tế bào Duyệt lực học, dược động Cơ - AN toàn trên hồ sơ học quan động vật chuyển quản lý - Dược động sang Giai đoạn 2: an toàn, xem học thử liều tối ưu, hiệu quả xét cấp - Liều thích hợp nghiệm điều trị, dự phòng phép lâm thuốc sàng Giai đoạn 3: hiệu quả, mới an toàn, phác đồ dùng, điều kiện tốt Giai đoạn 4: hiệu quả nhất khi mở rộng đối tượng, thay đổi phác đồ, hiệu quả kinh tế, cộng đồng, xã hội… 2-8 năm 3-8 năm 8  Thực hành lâm sàng tốt Tiêu chuẩn trong việc thiết kế, tiến hành, thực hiện, giám sát , kiểm tra, phân tích, ghi chép và báo cáo các TNLS để đảm bảo tính chính xác, tin cậy của dữ liệu và các kết quả báo cáo ; đảm bảo quyền, tính toàn vẹn, tính bảo mật của các đối tượng thử nghiệm được bảo vệ 9  Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử 1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội Đồng Nghiên Cứu Y Khoa « những nghiên cứu với những nhóm chứng chọn ngẫu nhiên, là điều cần có trong y khoa lâm sàng » 1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở USA : lợi ích hay nguy hại chưa biết rõ 10  Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử 1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế  Anh: chỉ có thể mua streptomycine để điều trị cho 50 BN lao  Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của streptomycine. Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa chấp thuận 1948 kết quả được công bố : lợi ích thật rõ ràng!  Khởi sự những nghiên cứu R&D để tổng hợp thuốc streptomycine 11 Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử The British Streptomycin Trial in tuberculosis Sir Austin B Hill BMJ 1948 2: 849-855 12 CÁC NGUYÊN TẮC ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH LÂM SÀNG TỐT 13 Tại sao cần tuân thủ theo nguyên tắc?  Tội ác chiến tranh - (đầu những năm 1940)  Nghiên cứu Bệnh Giang mai ở Tuskegee (1932-1972)  Nghiên cứu Willowbrook - (1963-1966)  Nghiên cứu Milgram Obedience (đầu những năm 1960) 14  Lịch sử của thử nghiệm LS Lịch sử: Lạm dụng cơ thể con người nhân danh lợi ích y học 15  Các hướng dẫn trước khi có GCP Bộ luật Nuremberg (1948)  Tự nguyện, chấp thuận tham gia nghiên cứu  Giảm tối thiểu khả năng nguy cơ  Các nghiên cứu viên có đủ năng lực và sử dụng các thiết kế nghiên cứu phù hợp  Chấm dứt nghiên cứu nếu: Người tham gia nghiên cứu muốn dừng lại Phát hiện thấy có nhiều khả năng nguy cơ rõ rệt http://www.ushmm.org/research/doctors/index.html 16  Các hướng dẫn trước khi có GCP  Bản tuyên bố Helsinki (1964)  Cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích  Vì lợi ích của đối tượng nghiên cứu  Độc lập đánh giá đề cương nghiên cứu  Đặc biệt bảo vệ các nhóm đối tượng dễ bị tổn thương http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/ 17  Các hướng dẫn trước khi có GCP Báo cáo Belmont (Chính phủ Mỹ, 1979)  Tôn trọng con người Tự nguyện chấp thuận tham gia nghiên cứu  Hướng thiện Không gây hại hay khả năng nguy cơ < lợi ích của nghiên cứu  Công bằng Lựa chọn đối tượng nghiên cứu 18  Bộ luật Liên Bang Mỹ (Điều luật chung) Điều luật chung (Chính phủ Mỹ, 1991) 45 CFR 46 1.Được hội đồng đạo đức chấp thuận trước 2.Cần chữ ký chấp thuận của người tham gia và ghi chép lại quá trình này 3.Tuyển chọn các đối tượng tham gia nghiên cứu một cách công bằng 4.Dành sự bảo vệ đặc biệt cho các nhóm đối tượng dễ bị tổn thương 5.Liên tục xem xét lại các nghiên cứu đã được chấp thuận 19 Hội đồng các tổ chức quốc tế về Y học Hướng dẫn CIOMS Nuremberg Phiếu chấp thuận tham gia Nghiên cứu tại các nước đang phát triển Helsinki Bảo vệ nhóm dễ tổn thương Phân bổ chi phí và phúc lợi Vai trò của hội đồng đạo đức CIOMS 20 Hội nghị quốc tế hợp nhất các nguyên tắc của GCP (ICH) Chuẩn hóa sự phát triển thuốc và quy trình chấp nhận đăng ký thuốc Các chuẩn mực phát triển đề cương nghiên cứu Đánh giá của hội đồng đạo đức Trách nhiệm của các nghiên cứu viên Trách nhiệm của nhà tài trợ 21  Giới thiệu về Thực hành lâm sàng tốt GCP là… là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn cho việc thiết kế, tổ chức triển khai, thực hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và báo cáo về thử thuốc trên lâm sàng nhằm bảo đảm tính tin cậy, chính xác của dữ liệu và báo cáo kết quả nghiên cứu, bảo vệ quyền, sự an toàn và bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu. 22 Ai có lợi từ việc thực hành lâm sàng tốt?  Những người tham gia nghiên cứu  Những nghiên cứu viên và cơ sở nghiên cứu  Nhà tài trợ 23 Nguyên tắc đạo đức - ICH GCP Sức khỏe của người tham gia NC Cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ Chấp thuận của hội đồng đạo đức Chấp thuận tham gia nghiên cứu một cách tự nguyện Bảo mật thông tin cá nhân cuả người tham gia 24  Nguyên tắc khoa học - ICH GCP  Thiết kế đề cương chính xác về mặt khoa học  Nghiên cứu được các cá nhân có năng lực thực hiện  Có hệ thống đảm bảo chất lượng / kiểm soát chất lượng 25  Các thành phần then chốt trong nghiên cứu lâm sàng Nhà tài trợ Nhà tài trợ là các cá nhân, đơn vị, các tổ chức có trách nhiệm đề xướng, quản lý, hỗ trợ tài chính cho một nghiên cứu lâm sàng 26  Các thành phần then chốt trong nghiên cứu lâm sàng Nghiên cứu viên Nghiên cứu viên là người chịu trách nhiệm tiến hành nghiên cứu tại điểm nghiên cứu. Nếu nghiên cứu do nhiều cá nhân tại điểm nghiên cứu cùng tham gia thực hiện, Nghiên cứu viên sẽ chịu trách nhiệm là trưởng nhóm và có thể được gọi là Nghiên cứu viên chính. 27  Các thành phần then chốt trong nghiên cứu lâm sàng Cơ quan pháp chế Các cơ quan pháp chế là các cơ quan chức năng có quyền kiểm tra số liệu nghiên cứu lâm sàng được báo cáo và tiến hành thanh tra. 28  Các thành phần then chốt trong nghiên cứu lâm sàng Uỷ ban Kiểm tra/Ủy ban Đạo đức Là cơ quan độc lập được các thành viên y khoa, khoa học và không phải khoa học chỉ định nhằm chịu trách nhiệm bảo vệ quyền lợi, đảm bảo an toàn và sức khỏe cho đối tượng là con người tham gia nghiên cứu lâm sàng, bằng việc kiểm tra và phê duyệt các đề cương nghiên cứu cũng như các phương pháp và hình thức lấy hay lưu trữ hồ sơ chấp thuận tham gia nghiên cứu. 29  Các thành phần then chốt trong nghiên cứu lâm sàng Đối tượng tham gia nghiên cứu  Là những cá nhân mà các nghiên cứu viên có thể: Thu thập số liệu qua điều trị hay qua phỏng vấn họ Thu thập thông tin cá nhân riêng tư của họ  Trong nghiên cứu thử nghiệm thuốc Là người tiếp nhận thuốc nghiên cứu Hoặc là người đóng vai trò đối chứng 30  Vai trò của các thành phần khác tham gia nghiên cứu lâm sàng Cán bộ Điều phối nghiên cứu Cán bộ Quản lý số liệu Cán bộ thống kê sinh học Cán bộ theo dõi nghiên cứu Các thành viên khác? 31  1. GCP (Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng)  CƠ SỞ PHÁP LÝ THÔNG TƯ 29/2018/TT-BYT QUY ĐỊNH Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (có hiệu lực từ 01/01/2019)  MỤC TIÊU 1. Trình bày được các quy định chung về GCP 2. Trình bày được nội dung của Nguyên tắc Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng I. CÁC QUY ĐỊNH VỀ GCP 1 QUY ĐỊNH CHUNG (Phạm vi điều chỉnh, Các khái niệm) 2 ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 3 ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 4 ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 5  I.NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG 1. Phạm vi điều chỉnh  Áp dụng Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng; đánh giá việc đáp ứng Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng và hồ sơ, quy trình thử thuốc trên lâm sàng.  Các hoạt động thử thuốc trên lâm sàng có liên quan đến khám bệnh, chữa bệnh ngoài việc tuân thủ quy định tại thông tư hiện hành còn phải tuân thủ các quy định của pháp luật về khám bệnh, chữa bệnh. 36  ĐỐI TƯỢNG ÁP DỤNG Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng, bao gồm: a) Cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc trên lâm sàng b) Cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc c) cơ sở khám bệnh, chữa bệnh, cơ sở nghiên cứu khoa học và cơ sở khác thực hiện hoạt động nhận thử thuốc trên lâm sàng, nhận thử tương đương sinh học của thuốc không vì mục đích thương mại. Các cơ quan, tổ chức, cá nhân có liên quan đến hoạt động thử thuốc trên lâm 37 sàng.  2. CÁC KHÁI NIỆM ✦ Thử thuốc trên lâm sàng là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc trên người tình nguyện nhằm thăm dò hoặc xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc; nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của thuốc; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc.  1. CÁC KHÁI NIỆM ✦ Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP) là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn cho việc thiết kế, tổ chức triển khai, thực hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và báo cáo về thử thuốc trên lâm sàng nhằm bảo đảm tính tin cậy, chính xác của dữ liệu và báo cáo kết quả nghiên cứu, bảo vệ quyền, sự an toàn và bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu.  1. CÁC KHÁI NIỆM ✦ Các quy định quốc tế về thử thuốc trên lâm sàng được Bộ Y tế công nhận  Hướng dẫn về GCP được quy định trong Hướng dẫn chung của Hội nghị hòa hợp quốc tế các yêu cầu kỹ thuật đối với đăng ký dược phẩm sử dụng cho người (International Conference on I Iamonization of Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use - ICH),  Hướng GCP của WHO và các hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng của các cơ quan quản lý tham chiếu  1. CÁC KHÁI NIỆM ✦ Hồ sơ sản phẩm dành cho nghiên cứu viên (Investigator’s Brochure - IB)  tài liệu chứa các thông tin, dữ liệu về nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng của thuốc nghiên cứu. ✦ Phiếu thu thập thông tin nghiên cứu hoặc Bệnh án nghiên cứu (Case Report Form - CRF)  công cụ bằng giấy hoặc điện tử được thiết kế để thu thập dữ liệu nghiên cứu của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng.  2. CÁC KHÁI NIỆM ✦ Cơ quan quản lý tham chiếu quy định trong Thông tư này bao gồm:  Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), Mỹ, Nhật Bản, Pháp, Đức, Thụy Điển, Anh, Thụy Sỹ, Úc, Canada, Bỉ, Áo, Ai Len, Đan Mạch và Hà Lan. II. QUY ĐỊNH CHUNG VỀ ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG  Các trường hợp đánh giá, thanh tra, kiểm tra việc đáp ứng Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng  Đánh giá lần đầu dược thực hiện cùng với việc cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược cho cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc trên lâm sàng và cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc (sau đây gọi tắt là cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc). Đối với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng quy định tại điểm c khoản 1 Điều 2 Thông tư này, đánh giá lần đầu được thực hiện khi cơ sở có triển khai hoạt động thử thuốc trên lâm sàng.  Đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP được thực hiện 03 năm một lần kể từ ngày ký biên bản đánh giá của lần đánh giá liền trước (không bao gồm các đợt đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm tra của Bộ Y tế, Sở Y tế).  Đánh giá đột xuất việc đáp ứng GCP được thực hiện theo quy định  Công tác thanh tra, kiểm tra việc duy trì đáp ứng GCP của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được thực hiện theo quy định của pháp luật về thanh tra, kiểm tra.  Mức độ tuân thủ Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng  Mức độ 1:  Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đáp ứng GCP trong trường hợp không có nội dung cần khắc phục, sửa chữa.  Mức độ 2:  Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng còn có nội dung phải khắc phục, sửa chữa để đáp ứng GCP trong trường hợp nội dung cần khắc phục, sửa chữa không ảnh hưởng đến chất lượng nghiên cứu và an toàn, sức khỏe của người tham gia thử thuốc.  Mức độ 3:  Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng không đáp ứng GCP trong các trường hợp sau: a) Có nội dung sai lệch với tiêu chuẩn GCP có nguy cơ ảnh hưởng đến chất lượng nghiên cứu và/hoặc sức khỏe, an toàn của đối tượng tham gia thử thuốc; b) Gian lận, giả mạo, sửa chữa số liệu, dữ liệu, tài liệu. III. ĐÁNH GIÁ LẦN ĐẦU VIỆC ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG  Hồ sơ đề nghị đánh giá lần đầu việc đáp GCP  Là Hồ sơ đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược (được nộp khi đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, cơ sở KINH DOANH DỊCH VỤ THỬ THỬ THUỐC không phải nộp thêm hồ sơ để đánh giá đáp ứng GCP)  theo quy định tại Điều 38 của Luật dược và Điều 32 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP  tài liệu kỹ thuật về cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc được trình bày theo hướng dẫn về hồ sơ tổng thể quy định tại Phụ lục II ban hành kèm theo Thông tư này hoặc hồ sơ tổng thể được cập nhật trong trường hợp bổ sung phạm vi hoạt động, có đóng dấu của cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc.  TRÌNH TỰ ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP - Các cơ sở nộp 01 bộ hồ sơ + phí thẩm định đến cơ quan tiếp nhận của Bộ Y tế tương ứng theo quy định.  Trình tự tiếp nhận và thẩm định hồ sơ: Thực hiện theo quy định tại Điều 33,050,051 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP  TRÌNH TỰ ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP Cơ quan tiếp nhận của Bộ Y tế a) Cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc trên lâm sàng và các cơ sở có hoạt động nhận thử thuốc trên lâm sàng không vì mục đích thương mại nộp 01 bộ hồ sơ theo quy định đến Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế; b) Cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc và các cơ sở có hoạt động nhận thử tương đương sinh học của thuốc không vì mục đích thương mại nộp 01 bộ hồ sơ theo quy định đến Cục Quản lý Dược, Bộ Y tế. Cục Quản lý Dược làm đầu mối tiếp nhận hồ sơ và phối hợp với Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo tổ chức đánh giá việc đáp ứng thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng.  TRÌNH TỰ ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày nhận được hồ sơ hợp lệ, Cơ quan tiếp nhận (Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo hoặc Cục Quản lý Dược) thành lập Đoàn đánh giá và gửi cho cơ sở thử thuốc quyết định thành lập Đoàn đánh giá Trong thời hạn 15 ngày, kể từ ngày có quyết định thành lập, Đoàn đánh giá tiến hành đánh giá thực tế tại cơ sở thử thuốc.  QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 6 bước  Bước 1. Đoàn đánh giá công bố Quyết định thành lập Đoàn đánh giá, mục đích, nội dung và kế hoạch đánh giá tại cơ sở thử thuốc trên lâm sàng  Bước 2. Cơ thử thuốc trên lâm sang trình bày tóm tắt về tổ chức, nhân sự và hoạt động triển khai, áp dụng GCP hoặc các vấn đề khác theo nội dung của đợt đánh giá;  Bước 3. Đoàn đánh giá tiến hành đánh giá thực tế việc triển khai áp dụng GCP tại cơ sở bảo theo từng nội dung cụ thể;  Bước 4. Đoàn đánh giá họp với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng để thông báo về mức độ đáp ứng GCP của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng theo quy định tại Điều 7 Thông tư này, các nội dung chưa đáp ứng, cần khắc phục, sửa chữa phát hiện được trong quá trình đánh giá (nếu có); thảo luận với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng trong trường hợp cơ sở không thống nhất với đánh giá của Đoàn đối với từng nội dung.  QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP  Bước 5. Lập và ký biên bản đánh giá: + Lập biên bản đánh giá theo Mẫu quy định + Biên bản đánh giá phải thể hiện thành phần Đoàn đánh giá, thành phần của cơ sở thử thuốc trên lâm sang, địa điểm, thời gian, phạm vi đánh giá, vấn đề chưa thống nhất giữa Đoàn đánh giá và cơ sở thử thuốc trên LS(nếu có). + Lãnh đạo cơ sở thử thuốc cùng Trưởng Đoàn đánh giá ký xác nhận vào biên bản đánh giá. + Biên bản đánh giá được làm thành 03 bản: 01 bản lưu tại cơ sở thử thuốc, 02 bản lưu tại Cơ quan tiếp nhận.  Bước 6. Hoàn thiện Báo cáo đánh giá: + Đoàn đánh giá có trách nhiệm lập báo cáo đánh giá GCP theo Mẫu quy định, + Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có ý kiến không thống nhất với nội dung đánh giá, trong thời hạn 30 ngày, kể từ ngày ký biên bản đánh giá, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có văn bản giải trình gửi Cơ quan tiếp nhận hồ sơ kèm theo bằng chứng (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) chứng minh liên quan đến nội dung đánh giá đó;  QUY TRÌNH ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP  Bước 6. Hoàn thiện Báo cáo đánh giá: + Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản giải trình của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ xem xét báo cáo đánh giá GCP, giải trình của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng, lấy ý kiến tư vấn chuyên gia trong lĩnh vực có liên quan (nếu cần) và có văn bản trả lời cơ sở thử thuốc trên lâm sàng. Văn bản trả lời phải nêu rõ nội dung chấp thuận, không chấp thuận đối với giải trình của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng. Thời gian này không tính vào thời hạn đánh giá.  XỬ LÝ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GCP 1. Cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 1: Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày ký biên bản đánh giá, Cơ quan tiếp nhận trình Bộ trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược và thực hiện cấp Giấy chứng nhận GCP theo Mẫu số quy định nếu cơ sở thử thuốc đã có đề nghị trong Đơn đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược.  XỬ LÝ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GCP 2. Cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 2:  Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày ký biên bản đánh giá, Cơ quan tiếp nhận gửi báo cáo đánh giá GCP cho cơ sở thử thuốc trên LS  Sau khi hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải có văn bản báo cáo kèm theo bằng chứng (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) chứng minh đã hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa các nội dung được ghi trong Báo cáo đánh giá;  XỬ LÝ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GCP 2. Cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 2:  Trong thời hạn 20 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ xem xét báo cáo khắc phục của cơ sở thử thuốc và kết luận về tình trạng đáp ứng GCP của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng:  Trường hợp việc khắc phục, sửa chữa của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đã đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận hồ sơ thực hiện theo quy định  Trường hợp việc khắc phục, sửa chữa của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng chưa đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản yêu cầu tiếp tục khắc phục, sửa chữa, bổ sung cho đến khi đạt yêu cầu.  XỬ LÝ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GCP 2. Cơ sở tuân thủ GSP ở mức độ 2:  Trong thời hạn 06 tháng, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản yêu cầu khắc phục, sửa chữa, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải nộp báo cáo khắc phục, sửa chữa theo yêu cầu. Sau thời hạn trên, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng không khắc phục, sửa chữa hoặc sau 12 tháng kể từ ngày nộp hồ sơ đề nghị lần đầu mà hồ sơ khắc phục, sửa chữa không đáp ứng yêu cầu thì hồ sơ đã nộp không còn giá trị.  XỬ LÝ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GCP 3. Cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 3:  Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày ký biên bản đánh giá, Cơ quan tiếp nhận ban hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng GCP kèm theo báo cáo đánh giá GCP cho cơ sở thử thuốc trên LS và không cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược.  XỬ LÝ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GCP  4. Trong thời gian 05 ngày làm việc, kể từ ngày cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược hoặc chứng nhận cơ sở đạt GCP, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ công bố trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận hồ sơ các thông tin sa) Tên và địa chỉ cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đáp ứng GCP;  b) Họ tên người chịu trách nhiệm chuyên môn, số chứng chỉ hành nghề;  c) Số giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh và số giấy chứng nhận đạt GCP (nếu có);  d) Thời gian hết hiệu lực của việc đánh giá đáp ứng GCP và ngày đánh giá định kỳ tiếp theo;  đ) Phạm vi hoạt động của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng. III. ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG  ĐÁNH GIÁ ĐỊNH KỲ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 1.Đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP 1.1. Tháng 11 hàng năm, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ công bố trên Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận hồ sơ về kế hoạch đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng trong năm kế tiếp và gửi bản kế hoạch này đến các cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có tên trong kế hoạch.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 1.Đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP 1.2. Căn cứ kế hoạch đánh giá định kỳ do Cơ quan tiếp nhận hồ sơ công bố, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ theo quy định về Cơ quan tiếp nhận hồ sơ trong thời gian tối thiểu 30 ngày, trước thời điểm đánh giá theo kế hoạch đã được Cơ quan tiếp nhận hồ sơ công bố.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 1.Đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP 1.3. Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng không nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ theo thời hạn quy định trong thời hạn 15 ngày kể từ ngày cơ sở phải nộp hồ sơ, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản yêu cầu cơ sở thực hiện việc nộp hồ sơ theo quy định. 1.4. Trong thời hạn 45 ngày, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản yêu cầu, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải nộp hồ sơ kèm theo giải trình lý do chậm nộp hồ sơ theo quy định.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 1. Đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP 1.5. Sau khi nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GCP theo thời gian quy định, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được tiếp tục hoạt động thử thuộc trên lâm sàng theo phạm vi quy định tại giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược hoặc giấy chứng nhận đạt GCP đối với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng quy định tại điểm c khoản 1 Điều 2 Thông tư này, kể từ ngày nộp hồ sơ cho đến khi có kết quả đánh giá định kỳ.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 2. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc đáp ứng GCP 2.1. Trường hợp báo cáo đánh giá GCP kết luận cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 1 Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử thuốc trên lâm sàng và ký biên bản đánh giá, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ thực hiện việc cấp giấy chứng nhận đạt GCP theo Mẫu quy định nếu cơ sở có đề nghị trong đơn; nếu cơ sở không đề nghị cấp giấy chứng nhận đạt GCP, báo cáo đánh giá việc đáp ứng GCP kết luận cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đáp ứng GCP có giá trị chứng nhận cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đạt GCP và được sử dụng làm căn cứ để cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được tiếp tục thực hiện hoạt động thử thuốc trên lâm sàng.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 2. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc đáp ứng GCP 2.2. Trường hợp biên bản đánh giá GCP kết luận cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 2:  Trong thời hạn 05 ngày làm việc, kể từ ngày ký biên bản đánh giá, Cơ quan tiếp nhận gửi báo cáo đánh giá GCP cho cơ sở để tiến hành khắc phục, sửa chữa tồn tại và gửi báo cáo khắc phục về Cơ quan tiếp nhận;  Trong thời hạn 45 ngày, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản yêu cầu, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa và có văn bản báo cáo kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) đã hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa tồn tại được ghi trong báo cáo đánh giá;  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 2. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc đáp ứng GCP 2.2. Trường hợp biên bản đánh giá GCP kết luận cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 2:  Trong thời hạn 20 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, Cơ quan tiếp nhận đánh giá kết quả khắc phục của cơ sở và kết luận về tình trạng đáp ứng GCP của cơ sở như sau:  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 2. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc đáp ứng GCP 2.2. Trường hợp biên bản đánh giá GCP kết luận cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 2: Trường hợp việc khắc phục của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đã đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận hồ sơ thực hiện việc cấp giấy chứng nhận đạt GCP Trường hợp việc khắc phục của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng chưa đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản yêu cầu nội dung cần tiếp tục khắc phục, sửa chữa và nộp báo cáo bổ sung. Thời hạn gia hạn để tiếp tục khắc phục, sửa chữa và báo cáo là 45 ngày, kể từ ngày có văn bản yêu cầu.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 2. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc đáp ứng GCP 2.2. Trường hợp biên bản đánh giá GCP kết luận cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 2: Trong thời hạn 90 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế mà cơ sở thử thuốc trên lâm sàng không có báo cáo khắc phục hoặc sau khi khắc phục theo quy định mà kết quả khắc phục vẫn tiếp tục không đạt yêu cầu, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ ban hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng GCP và tùy theo tính chất, mức độ vi phạm sẽ có biện pháp theo quy định.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 2. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc đáp ứng GCP 2.3. Trường hợp biên bản đánh giá GCP kết luận cơ sở tuân thủ GCP ở mức độ 3:  Trong thời hạn 05 ngày làm việc, kể từ ngày kết luận cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá duy trì đáp ứng GCP hoặc từ ngày ban hành Quyết định thu hồi giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp do cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc không duy trì đáp ứng GCP,  Cơ quan tiếp nhận hồ sơ cập nhật trên Trang Thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận hồ sơ về tình trạng đáp ứng GCP theo nội dung quy định đối với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đáp ứng GCP hoặc thông tin về việc thu hồi giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, giấy chứng nhận đạt GCP (nếu có) đã cấp đối với cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc không duy trì đáp ứng GCP.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi 3.1. cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải thực hiện thủ tục đề nghị cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy định hoặc Hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng GCP hoặc báo cáo thay đổi nếu thuộc một trong các trường hợp sau đây: a) Thay đổi thuộc một trong các trường hợp được quy định tại điểm b khoản 1 Điều 36 của Luật dược; b) Thay đổi địa điểm thử thuốc đối với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng quy định tại điểm c khoản 1 Điều 2 Thông tư này; c) Thay đổi vị trí một trong các phòng kỹ thuật phục vụ thử thuốc trên lâm sàng (phòng khám, điều trị, phòng cấp cứu, phòng xét nghiệm, khu vực thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 1) tại cùng địa điểm kinh doanh/thử thuốc;  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi d) Bổ sung một trong các phòng kỹ thuật phục vụ thử thuốc trên lâm sàng (phòng khám, điều trị, phòng cấp cứu, phòng xét nghiệm, khu vực thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 1) ở vị trí mới tại cùng địa điểm kinh doanh/thử thuốc; đ) Mở rộng một trong các phòng kỹ thuật phục vụ thử thuốc trên lâm sàng (phòng khám, điều trị, phòng cấp cứu, phòng xét nghiệm, khu vực thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 1) trên cơ sở cấu trúc phòng đã có; e) Sửa chữa, thay đổi lớn về cấu trúc, bố trí trong một trong các phòng kỹ thuật phục vụ thử thuốc trên lâm sàng (phòng khám, điều trị, phòng cấp cứu, phòng xét nghiệm, khu vực thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 1).  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi 3.2. Trường hợp cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc có thay đổi theo quy định tại điểm a ở 3.1, cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc phải gửi hồ sơ đề nghị cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy định của Luật Dược. Trình tự đánh giá việc đáp ứng GCP, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá mức độ tuân thủ GCP thực hiện theo quy định  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi 3.3. Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng quy định tại điểm c khoản 1 Điều 2 Thông tư này có thay đổi theo quy định tại điểm b khoản 1 Điều này, cơ sở phải gửi hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng GCP theo quy định tại khoản 2 Điều 8 Thông tư này. Trình tự đánh giá việc đáp ứng GCP, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá mức độ tuân thủ GCP thực hiện theo quy định tại các điều 9, 10 và 11 Thông tư này.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi 3.4. Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại điểm c và điểm d khoản 1 Điều này, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cơ quan tiếp nhận hồ sơ. a) Cơ quan tiếp nhận hồ sơ thực hiện đánh giá thực tế tại cơ sở thử thuốc trên lâm sàng. Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đáp ứng yêu cầu, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản đồng ý với thay đổi của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng; b) Trình tự đánh giá, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có thay đổi theo quy định tại điểm c khoản 1 Điều này được thực hiện theo quy định tại các điều 9, 10 và 13 Thông tư này;  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi 3.4. Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại điểm c và điểm d khoản 1 Điều này, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cơ quan tiếp nhận hồ sơ. c) Trình tự đánh giá, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có thay đổi theo quy định tại điểm d khoản 1 Điều này được thực hiện theo quy định tại các điều 9, 10 và 11 Thông tư này.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi 3.5. Trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại các điểm đ và e ở 3.1, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cơ quan tiếp nhận hồ sơ. Cơ quan tiếp nhận hồ sơ thực hiện đánh giá báo cáo thay đổi của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng. a) Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản thông báo, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ ban hành văn bản thông báo về việc đồng ý với nội dung thay đổi trong trường hợp việc thay đổi đáp ứng yêu cầu; b) Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản thông báo, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ ban hành văn bản thông báo về nội dung cần khắc phục, sửa chữa trong trường hợp chưa đáp ứng yêu cầu;  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 3. Kiểm soát thay đổi c) Trong thời hạn 45 ngày, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận hồ sơ có văn bản thông báo, cơ sở thử thuốc trên lâm sàng phải hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa và có văn bản thông báo kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) đã hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa tồn tại được nêu trong văn bản thông báo; d) Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được báo cáo khắc phục kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận), Cơ quan tiếp nhận hồ sơ đánh giá kết quả khắc phục của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng và kết luận về tình trạng đáp ứng GCP của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng: - Trường hợp việc khắc phục đã đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận hồ sơ ban hành văn bản thông báo về việc đồng ý với nội dung thay đổi; - Trường hợp việc khắc phục chưa đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận hồ sơ thực hiện việc đánh giá đột xuất, xử lý kết quả đánh giá theo quy định tại Điều 15 Thông tư này.  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 4. Đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm tra việc duy trì đáp ứng GCP Theo yêu cầu của Bộ Y tế, Sở Y tế, căn cứ vào mức độ nguy cơ ảnh hưởng của thuốc thử đối với sức khỏe của người tham gia thử thuốc, mức độ tuân thủ GCP, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ tiến hành đánh giá đột xuất việc duy trì đáp ứng GCP tại cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đối với một trong các trường hợp sau đây: a) Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng khắc phục chưa đáp ứng yêu cầu theo quy định tại điểm d khoản 5 Điều 14 Thông tư 29 b) Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng tuân thủ GCP ở mức độ 2 quy định tại khoản 2 Điều 7 Thông tư 29 phải được đánh giá đột xuất ít nhất 01 lần trong thời hạn 03 năm kể từ ngày kết thúc đợt đánh giá kỳ trước; c) Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có kết quả thanh tra, kiểm tra của cơ quan chức năng kết luận có vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn GCP;  ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GCP 4. Đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm tra việc duy trì đáp ứng GCP Theo yêu cầu của Bộ Y tế, Sở Y tế, căn cứ vào mức độ nguy cơ ảnh hưởng của thuốc thử đối với sức khỏe của người tham gia thử thuốc, mức độ tuân thủ GCP quy định tại Điều 7 Thông tư 29, Cơ quan tiếp nhận hồ sơ tiến hành đánh giá đột xuất việc duy trì đáp ứng GCP tại cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đối với một trong các trường hợp sau đây: d) Có thông tin phản ánh, kiến nghị cơ sở thử thuốc trên lâm sàng vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn GCP; đ) Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng không nộp hồ sơ đánh giá việc duy trì đáp ứng GCP theo quy định tại khoản 4 Điều 12 Thông tư 29  ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP  ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 1. Thành phần: a) Đại diện 01 Lãnh đạo Cơ quan tiếp nhận hồ sơ làm Trưởng Đoàn; b) 01 Chuyên viên Cơ quan tiếp nhận hồ sơ làm Thư ký Đoàn; c) Đại diện các đơn vị thuộc Bộ Y tế (mỗi đơn vị tối đa không quá 01 thành viên), bao gồm: Cục Quản lý Khám, chữa bệnh; Vụ Pháp chế; Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học quốc gia; Cục Quản lý Dược; Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo; Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền Long trường hợp cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền; d) 01 thành viên là đại diện Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương (sau đây được gọi tắt là Sở Y tế) nơi cơ sở thử thuốc trên lâm sàng đặt trụ sở chính đối với trường hợp cơ sở trực thuộc Sở Y tế; d) Thành viên của cơ quan, đơn vị liên quan trong trường hợp cần thiết.  ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 2. Tiêu chuẩn thành viên tham gia Đoàn đánh giá: a) Có trình độ đại học trở lên; b) Đã được tập huấn về GCP, đánh giá GCP; c) Trung thực, khách quan và nghiêm chỉnh chấp hành quy chế, quy định pháp luật trong quá trình đánh giá, không có xung đột lợi ích với cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc được đánh giá theo quy định tại Khoản 3 Điều này; d) Trưởng Đoàn phải có trình độ đại học y, dược trở lên và có kinh nghiệm trong công tác quản lý thử nghiệm lâm sàng từ 05 năm trở lên.  ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 3. Nguyên tắc đánh giá xung đột lợi ích: Thành viên Đoàn đánh giá được coi là có xung đột lợi ích với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá nếu thuộc một trong các trường hợp sau đây: a) Đã từng làm việc trong vòng 05 năm gần đây cho cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá; b) Đã tham gia hoạt động tư vấn trong vòng 05 năm gần đây cho cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá; c) Đang có quyền lợi về tài chính với cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá; d) Có vợ hoặc chồng, con, bố hoặc mẹ, anh chị em ruột của bố hoặc mẹ hoặc vợ hoặc chồng hoặc con đang làm việc cho cơ sở thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá.  ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 4. Trách nhiệm của Đoàn đánh giá: a) Đánh giá toàn bộ hoạt động của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng theo GCP tương ứng tại Điều 4 Thông tư 29, tài liệu cập nhật GCP (nếu có) và các quy định chuyên môn kỹ thuật có liên quan; ghi nhận cụ thể các nội dung đánh giá, tồn tại phát hiện được, lập biên bản và báo cáo đánh giá; b) Lập hoặc giải trình về báo cáo kết quả đánh giá GCP trong trường hợp cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có ý kiến không thống nhất với nội dung Báo cáo; c) Bảo mật toàn bộ thông tin liên quan về đợt đánh giá và toàn bộ thông tin liên quan đến hoạt động thử thuốc trên lâm sàng của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng; trừ trường hợp có sự đồng ý của cơ sở hoặc theo yêu cầu của cơ quan Nhà nước có thẩm quyền để phục vụ công tác thanh tra, kiểm tra, điều tra.  ĐOÀN ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG GCP 2. Quyền hạn của Đoàn đánh giá: a) Kiểm tra toàn bộ khu vực có liên quan đến hoạt động thử thuốc trên lâm sàng của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng; b) Yêu cầu cung cấp hồ sơ tài liệu liên quan đến hoạt động thử thuốc trên lâm sàng của cơ sở thử thuốc trên lâm sàng; c) Thực hiện việc thu thập hồ sơ tài liệu bằng chứng (sao chụp tài liệu, chụp ảnh, quay video) chứng minh về tồn tại phát hiện được trong quá trình đánh giá; d) Lập biên bản và yêu cầu cơ sở thử thuốc trên lâm sàng tạm dừng hoạt động thử thuốc trên lâm sàng nếu trong quá trình đánh giá Đoàn phát hiện cơ sở thử thuốc trên lâm sàng có vi phạm ảnh hưởng nghiêm trọng tới an toàn, sức khỏe của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng hoặc tính chính xác, trung thực của dữ liệu nghiên cứu và báo cáo người có thẩm quyền xử lý theo quy định.  NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN GCP (Phụ lục I- kèm theo TT 29/2018/TT-BYT) N.TẮC GCP THUỐC, NLTT 1. Thuật ngữ 2. Các nguyên tắc 3. QUYỀN VÀ TRÁCH NHIỆM CỦA TỔ CHỨC, CÁ NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 4. Đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng 5. Triển khai nghiên cứu thử thuốc trên lâm sang N.TẮC GCP THUỐC, NLTT 1. Thuật ngữ 2. Các nguyên tắc 3. QUYỀN VÀ TRÁCH NHIỆM CỦA TỔ CHỨC, CÁ NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 4. Đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng 5. Triển khai nghiên cứu thử thuốc trên lâm sang  GCP-1. Thuật ngữ  1. Tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng  là tổ chức, cá nhân sở hữu thuốc nghiên cứu, có nhu cầu thử thuốc trên lâm sàng và có cam kết cung cấp tài chính cho thử thuốc trên lâm sàng.  2. Nghiên cứu viên  là người chịu trách nhiệm thực hiện nghiên cứu tại địa điểm nghiên cứu.  GCP-1. Thuật ngữ  3. Nghiên cứu viên chính  Nghiên cứu viên chỉ đạo, chịu trách nhiệm trực tiếp cho việc hoàn thành nghiên cứu và báo cáo trực tiếp quá trình, kết quả nghiên cứu với nhà tài trợ.  4. Quy trình thực hành chuẩn (Standard Operation Proceduce - SOP)  là văn bản hướng dẫn chi tiết để đạt được sự thống nhất trong việc thực hiện một công việc, nhiệm vụ cụ thể trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng.  GCP-1. Thuật ngữ  5. Giám sát nghiên cứu (Research monitoring and supervision)  là quá trình kiểm tra, theo dõi tiến độ nghiên cứu, sự tuân thủ của nghiên cứu viên theo đề cương đã được phê duyệt và những quy định của pháp luật về nghiên cứu.  6. Kiểm tra của Hội đồng đạo đức hoặc kiểm tra của tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng (audit)  việc kiểm tra có hệ thống và độc lập các hoạt động và các tài liệu liên quan đến nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng để xác định các hoạt động liên quan nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng được đánh giá có được tiến hành, các dữ liệu có được ghi chép, phân tích và báo cáo chính xác theo đúng đề cương, các SOP của nhà tài trợ, GCP và các quy định của pháp luật.  GCP-1. Thuật ngữ  7.Kiểm tra của cơ quan quản lý có thẩm quyền (inspection)  Là hoạt động của cơ quan quản lý tiến hành đánh giá chính thức các tài liệu, cơ sở vật chất, hồ sơ và các nguồn lực khác liên quan tới nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng. Kiểm tra của Cơ quan quản lý có thể tiến hành tại nơi thử nghiệm, cơ sở của tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng hoặc tổ chức hỗ trợ nghiên cứu, hoặc tại các cơ sở khác được cơ quan quản lý coi là phù hợp.  GCP-1. Thuật ngữ  8. Biến cố bất lợi (adverse event - AE)  sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình, thời gian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến người tham gia thử thuốc trên lâm sàng, có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng.  GCP-1. Thuật ngữ  9. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc (biến cố bất lợi ngoài dự kiến - unexpected SAE)  là các biến cố bất lợi xảy ra trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng, mà bản chất hoặc mức độ nặng hoặc mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả đối với người bệnh của biến cố không giống với mô tả hoặc chưa được dữ liệu chi tiết từ trước trong đề cương hoặc các tài liệu nghiên cứu có liên quan.  GCP-1. Thuật ngữ  10. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc (biến cố bất lợi ngoài dự kiến - unexpected SAE)  là các biến cố bất lợi xảy ra trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng, mà bản chất hoặc mức độ nặng hoặc mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả đối với người bệnh của biến cố không giống với mô tả hoặc chưa được dữ liệu chi tiết từ trước trong đề cương hoặc các tài liệu nghiên cứu có liên quan. 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 1. Các thử thuốc trên lâm sàng phải được tiến hành theo những nguyên tắc cơ bản của đạo đức nghiên cứu y sinh học trong Tuyên ngôn Helsinki 2. Các lợi ích và rủi ro hay những bất tiện đối với người tham gia thử thuốc trên lâm sàng, đối với xã hội hoặc cộng đồng dân cư cần phải được cân nhắc, xem xét đầy đủ, kỹ lưỡng trước khi bắt đầu một nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng trên cơ sở bảo đảm sự an toàn, sức khỏe và quyền lợi của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng 97 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 3. Việc thử thuốc trên LS chỉ bắt đầu tiến hành nếu dự đoán lợi ích cho người tham gia thử thuốc trên lâm sàng và cho xã hội là vượt trội so với rủi ro có thể xảy ra.  Những lợi ích về mặt khoa học và xã hội cần phải được cân nhắc, xem xét đầy đủ, kỹ lưỡng trên cơ sở bảo đảm sự an toàn, sức khỏe và quyền lợi của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng. 4. Thử thuốc trên LS phải được tiến hành trên cơ sở tuân thủ nghiêm ngặt đề cương, quy trình nghiên cứu đã được Hội đồng đạo đức, HĐ khoa học thông qua và được cơ quan quản lý có thẩm quyền phê duyệt.  Bất kỳ thay đổi nào trong đề cương, quy trình nghiên cứu đều phải được báo cáo kịp thời và được cơ quan, tổ chức có thẩm quyền phê duyệt đầy đủ 98 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 5. Việc xét duyệt các nghiên cứu thử thuốc trên LS cần được xem xét toàn diện, kỹ lưỡng trên cơ sở được cung cấp đầy đủ các thông tin về tiền lâm sàng, lâm sàng và những kết quả nghiên cứu khác từ trước có liên quan đến thuốc thử (nếu có). 99 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 6. Người tham gia nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng được bảo đảm các quyền sau  cung cấp đầy đủ các thông tin liên quan  yêu cầu giải thích và làm rõ thêm các thông tin liên quan đến nghiên cứu khi cần thiết  tôn trọng những đặc điểm riêng về văn hóa, tập quán của cá nhân, vùng, dân tộc và quyết định việc tham gia hay không tham gia nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  cung cấp miễn phí các dịch vụ y tế một cách phù hợp  Nếu chưa đến tuổi thành niên, bị hạn chế năng lực hành vi dân sự hoặc mất năng lực hành vi dân sự phải được sự đồng ý của người đại diện theo quy định của pháp luật 100 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 7. Cơ sở nhận thử thuốc trên lâm sàng có trách nhiệm bố trí các bác sỹ có chuyên môn phù hợp để thực hiện việc chăm sóc y tế và đưa ra các quyết định y tế đối với người tham gia thử thuốc trên lâm sàng trong các trường hợp cần thiết và theo quy định của pháp luật. 8. Mỗi cá nhân tham gia việc tiến hành thử thuốc trên lâm sàng cần bảo đảm các tiêu chuẩn về trình độ chuyên môn, được đào tạo, bồi dưỡng và có kinh nghiệm để thực hiện nhiệm vụ tương ứng của họ trong thử thuốc trên lâm sàng. 101 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 9. Mọi thông tin về thử thuốc trên LS phải được ghi chép, xử lý, quản lý và lưu giữ đúng quy định để có thể có báo cáo chính xác, lý giải, giám sát kiểm tra tính chính xác và tin cậy của các thông tin và dữ liệu về thử thuốc trên lâm sàng. 10. Các tài liệu ghi chép được sử dụng để xác định danh tính của người tham gia thử thuốc trên LS phải được bảo vệ và lưu giữ bảo đảm quyền được giữ bí mật riêng phù hợp với quy định của pháp luật. 102 2. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 11. Thuốc thử phải được sản xuất, quản lý theo quy định, bảo quản phù hợp với các hướng dẫn thực hành tốt tương ứng và chỉ được sử dụng cho nghiên cứu theo đúng đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt. 12. Hệ thống bảo đảm CL và các phương pháp để bảo đảm CL trong thử thuốc trên LS phải được thực hiện đầy đủ và chính xác theo đúng các quy định về bảo đảm chất lượng trong hướng dẫn này và các quy định pháp luật về bảo đảm chất lượng thuốc dùng trong nghiên cứu. 13. Tôn trọng văn hóa, bản sắc, truyền thống và tập tục của cộng đồng dân cư nơi nghiên cứu thử thuốc trên LS được thực hiện. 103 3. QUYỀN VÀ TRÁCH NHIỆM CỦA TỔ CHỨC, CÁ NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU THỬ THUỐC TRÊN LS 104 3.1. Tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng Quyền  Lựa chọn tổ chức đáp ứng yêu cầu về cơ sở vật chất và cán bộ chuyên môn để thử thuốc;  Sở hữu toàn bộ kết quả nghiên cứu của thuốc thử lâm sàng. Trách nhiệm  Bồi thường thiệt hại cho người tham gia thử thuốc trên lâm sàng nếu có rủi ro xảy ra do thử thuốc theo quy định của pháp luật;  Ký kết hợp đồng về việc thử thuốc trên lâm sàng với cơ sở nhận thử thuốc;  Chịu trách nhiệm trước pháp luật về chất lượng và tính an toàn của thuốc do mình cung cấp. 105  3.2.Cơ sở nhận thử thuốc trên lâm sàng  Quyền  Tiến hành hoạt động thử thuốc trên lâm sàng theo quy định;  Nhập khẩu, mua hóa chất, chất chuẩn, mẫu thuốc phục vụ cho hoạt động thử thuốc trên lâm sàng;  Sử dụng kết quả nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng theo thỏa thuận với tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng.  Trách nhiệm  Chịu trách nhiệm về kết quả nghiên cứu thử thuốc trên LS;  Chịu trách nhiệm về sự an toàn của người tham gia thử thuốc trên LS và bồi thường thiệt hại cho người tham gia thử thuốc trên LS nếu có rủi ro xảy ra do lỗi của cơ sở nhận thử thuốc trên LS theo quy định của pháp luật;  Bảo đảm trung thực, khách quan trong thử thuốc trên lâm sàng;  Độc lập về kinh tế, tổ chức nhân sự đối với tổ chức, cá nhân có thuốc thử LS 106  3.3. Quyền và trách nhiệm của nghiên cứu viên Quyền  Được hưởng quyền lợi về tài chính theo thỏa thuận với tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng;  Ký hợp đồng nghiên cứu với nghiên cứu viên chính hoặc cơ sở nhận thử thuốc trên lâm sàng để phối hợp thực hiện một số nội dung đặc thù của thử thuốc trên lâm sàng  Đề xuất với nghiên cứu viên chính thay đổi đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng trong trường hợp cần thiết; dừng hoặc kết thúc sớm thư thuốc trên lâm sàng nếu phát hiện biến cố bất lợi có ảnh hưởng nghiêm trọng đến an toàn và sức khỏe của người tham gia thử thuốc hoặc của cộng đồng. 107  3.3. Quyền và trách nhiệm của nghiên cứu viên  Trách nhiệm  góp ý đề cương , bản cung cấp thông tin, và phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng cùng các tài liệu có liên quan;  Phối hợp xây dựng và hoàn thiện hồ sơ đề nghị phê duyệt nghiên cứu thứ thuốc trên lâm sàng;  Thực hiện các nội dung được nghiên cứu viên chính phân công liên quan đến việc triển khai nghiên cứu  Tuân thủ đề cương và quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt ngoại trừ trường hợp cần thay đổi ngay lập tức để đảm bảo an toàn cho người tham gia thử thuốc;  Đề xuất nghiên cứu viên chính thay đổi đề cương nghiên cứu trong trường hợp cần thiết. Việc triển khai đề cương thay đổi chỉ được tiến hành sau khi đã được cơ quan, tổ chức có thẩm quyền phê duyệt;  Bồi thường thiệt hại cho người tham gia thử thuốc khi xảy ra biến cố bất lợi gây thiệt hại nghiêm trọng đến an toàn và sức khỏe của người tham gia thử thuốc mà nguyên nhân là do nghiên cứu viên vi phạm đề cương nghiên cứu;  Hoàn chỉnh hồ sơ đề nghị phê duyệt kết quả thử thuốc trên lâm sàng 108 trình cơ quan có thẩm quyền thẩm định, phê duyệt.  3.4. Quyền và trách nhiệm của nghiên cứu viên chính  Quyền  Được hưởng quyền lợi về tài chính theo thỏa thuận  Đề xuất đơn vị phối hợp và danh sách nghiên cứu viên với tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng và cơ quan quản lý;  Đề xuất phòng thí nghiệm có hệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng với tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng và cơ quan quản lý;  Ký hợp đồng nghiên cứu với cơ quan, tổ chức, cá nhân để phối hợp thực hiện một số nội dung đặc thù của thử thuốc trên lâm sàng trên cơ sở tuân thủ đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt;  Đề xuất tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng thay đổi đề cương nghiên cứu trong trường hợp cần thiết;  Dừng hoặc kết thúc sớm nghiên cứu nếu phát hiện biến cố bất lợi có ảnh hưởng nghiêm trọng đến an toàn và sức khỏe của người tham gia thử thuốc hoặc của cộng đồng;  Công bố kết quả nghiên cứu theo thỏa thuận với tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng 109 3.3. Quyền và trách nhiệm của nghiên cứu viên  Trách nhiệm  Chịu trách nhiệm cao nhất về an toàn và sức khỏe của người tham gia thử thuốc tại cơ sở nhận thử thuốc trên lâm sàng;  Thiết kế hoặc tham gia góp ý đề cương nghiên cứu, bản cung cấp thông tin nghiên cứu và phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu cùng các tài liệu nghiên cứu có liên quan;  Phối hợp với cơ sở nhận thử thuốc trên lâm sàng và tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng xây dựng và hoàn thiện hồ sơ đề nghị phê duyệt nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng;  Tổ chức triển khai nghiên cứu; lựa chọn người tham gia thử thuốc; ghi chép, lưu giữ tài liệu nguồn, tài liệu thiết yếu; báo cáo định kỳ và đột xuất theo quy định; theo dõi, giám sát việc thực hiện nghiên cứu theo đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt và các quy định hiện hành;  Tuân thủ đề cương và quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt, trừ trường hợp cần thay đổi ngay lập tức để đảm bảo an toàn cho người tham gia thử thuốc; 110  3.3. Quyền và trách nhiệm của nghiên cứu viên  Trách nhiệm  Thực hiện việc chi trả cho người tham gia thử thuốc theo nội dung của Bản cung cấp thông tin nghiên cứu và Phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu đã được phê duyệt;  Đề xuất tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng thay đổi đề cương nghiên cứu trong trường hợp cần thiết. Việc triển khai đề cương thay đổi chỉ được tiến hành sau khi đã được cơ quan, tổ chức có thẩm quyền phê duyệt;  Cung cấp hồ sơ, tài liệu liên quan đến thử thuốc trên lâm sàng cho các cơ quan, tổ chức có thẩm quyền khi có yêu cầu kiểm tra, giám sát và thanh tra nghiên cứu;  Bồi thường thiệt hại cho người tham gia thử thuốc khi xảy ra biến cố bất lợi gây thiệt hại nghiêm trọng đến an toàn và sức khỏe của người tham gia thử thuốc mà nguyên nhân là do nghiên cứu viên chính vi phạm đề cương nghiên cứu;  Phối hợp với tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng hoàn chỉnh hồ sơ đề nghị phê duyệt kết quả thử thuốc trên lâm sàng trình cơ quan có thẩm quyền thẩm định, phê duyệt. 111  3.5.Quyền và nghĩa vụ của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng  Quyền  Trước khi thử thuốc, được cung cấp thông tin đầy đủ, trung thực và những rủi ro có thể xảy ra;  Được tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng bồi thường thiệt hại nếu có thiệt hại do thử thuốc gây ra;  Được giữ bí mật về thông tin cá nhân có liên quan;  Không phải chịu trách nhiệm khi đơn phương chấm dứt việc tham gia thử thuốc trên lâm sàng;  Khiếu nại, khởi kiện, tố cáo về hành vi vi phạm pháp luật của tổ chức, cá nhân có thuốc thử lâm sàng và nhận thử thuốc.  Nghĩa vụ  tuân thủ hướng dẫn của nghiên cứu viên theo hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng đã được phê duyệt. 112 4. Quy trình thử thuốc trên lâm sàng Các giai đoạn thử thuốc trên lâm sàng Hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng Quy trình 113 Các giai đoạn thử thuốc trên lâm sàng Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Giai đoạn 3 Giai đoạn 4 114 115 Các giai đoạn thử thuốc trên lâm sàng  Giai đoạn 1  đánh giá sơ bộ về tính an toàn của thuốc.  Giai đoạn 2  xác định liều tối ưu cho thử nghiệm lâm sàng và chứng minh tính an toàn, hiệu quả của thuốc bao gồm cả tính sinh miễn dịch của vắc xin thử trên đối tượng đích.  Giai đoạn 3  nghiên cứu trên quy mô lớn nhằm xác định tính ổn định của công thức, tính an toàn, hiệu quả Điều trị ở mức tổng thể của thuốc  hoặc để đánh giá hiệu quả bảo vệ và tính an toàn của vắc xin trên đối tượng đích.  Giai đoạn 4  được tiến hành sau khi thuốc đã được lưu hành nhằm tiếp tục đánh giá tính an toàn, hiệu quả Điều trị của thuốc và theo dõi hiệu quả bảo vệ của vắc xin sau khi được dùng rộng rãi trong cộng đồng dân cư theo đúng Điều kiện sử dụng. 116  Hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng a) Đơn đề nghị thử thuốc trên lâm sàng; b) Hồ sơ thông tin sản phẩm nghiên cứu; c) Hồ sơ pháp lý của sản phẩm nghiên cứu; d) Đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng và bản thuyết minh; đ) Lý lịch khoa học của nghiên cứu viên; e) Bản cung cấp thông tin và phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng; g) Biên bản đánh giá về khoa học và đạo đức trong nghiên cứu của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở; h) Nhãn thuốc nghiên cứu. 117  Quy trình  Đăng ký nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng;  Phê duyệt nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng (phê duyệt lần đầu / thay đổi trong quá trình thực hiện thử thuốc trên lâm sàng: thay đổi đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng hoặc bản cung cấp thông tin nghiên cứu và phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu của người tham gia thử thuốc trên lâm sàng;  Tổ chức thực hiện thử thuốc trên lâm sàng;  Phê duyệt kết quả thử thuốc trên lâm sàng. 118 5. CÁC THUỐC PHẢI THỬ LS, MIỄN THỬ LS VÀ MIỄN MỘT SỐ GIAI ĐOẠN THỬ LS 119 THUỐC PHẢI THỬ LÂM SÀNG ĐẦY ĐỦ CÁC GIAI ĐOẠN  Thuốc mới, trừ trường hợp:  Thuốc mới đã được cấp phép lưu hành tại ít nhất một nước trên thế giới nhưng chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả.  Thuốc mới đã được cấp phép lưu hành tại ít nhất một nước trên thế giới và có đầy đủ dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả, trừ vắc xin.  Thuốc dược liệu có sự kết hợp mới của dược liệu đã từng sử dụng làm thuốc tại Việt Nam và có chỉ định đối với các bệnh thuộc danh Mục do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành, trừ trường hợp  đã được cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc trước ngày Luật này có hiệu lực, trừ thuốc có chỉ định đối với các bệnh thuộc danh Mục do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành.  Vắc xin lần đầu tiên đăng ký lưu hành tại Việt Nam, trừ trường hợp:  đã được cấp phép lưu hành tại ít nhất một nước trên thế giới và 120 có dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả.  THUỐC MIỄN THỬ LÂM SÀNG a) Thuốc generic; b) Thuốc mới đã được cấp phép lưu hành tại ít nhất một nước trên thế giới và có đầy đủ dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả, trừ vắc xin; c) Thuốc dược liệu đã được cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc trước ngày Luật này có hiệu lực, trừ thuốc có chỉ định đối với các bệnh thuộc danh Mục do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành. 121  Thuốc miễn một số giai đoạn thử lâm sàng a) Thuốc mới đã được cấp phép lưu hành tại ít nhất một nước trên thế giới nhưng chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả; b) Thuốc dược liệu không thuộc trường hợp thuốc dược liệu đã được cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc trước ngày Luật này có hiệu lực, trừ thuốc có chỉ định đối với các bệnh thuộc danh Mục do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành. c) Vắc xin đã được cấp phép lưu hành tại ít nhất một nước trên thế giới và có dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả. 122 6. ĐIỀU KIỆN VỀ THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG 123  ĐIỀU KIỆN VỀ THỬ THUỐC TRÊN LS Điều kiện về thuốc thử lâm sàng Điều kiện về hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng (đọc) Tiêu chuẩn chuyên môn đối với nhân sự 124  6.1. Điều kiện về thuốc thử lâm sàng Thuốc thử lâm sàng phải bảo đảm các yêu cầu:  Đã được nghiên cứu ở giai đoạn tiền lâm sàng;  Có dạng bào chế ổn định;  Đạt tiêu chuẩn chất lượng theo hồ sơ đăng ký thử lâm sàng. Nhãn thuốc thử lâm sàng phải ghi dòng chữ “Thuốc dùng cho thử lâm sàng. Cấm dùng cho Mục đích khác”. 125  6.2. Hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng Tiếng Việt (01 bản gốc có chữ ký, đóng dấuvà 03 bản sao) gồm: 1. Đơn đề nghị thử thuốc trên lâm sàng của cơ quan, tổ chức, cá nhân có thuốc thử trên lâm sàng 2. Hồ sơ sản phẩm dành cho nghiên cứu viên bằng tiếng Việt hoặc bằng tiếng Anh kèm theo bản tóm tắt bằng tiếng Việt 3. Đơn đề nghị thẩm định, xét duyệt đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng của tổ chức nhận thử 4. Hợp đồng hợp tác nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng giữa cơ quan, tổ chức, cá nhân có thuốc thử và tổ chức nhận thử và hợp đồng hợp tác giữa cơ quan, tổ chức, cá nhân có thuốc thử với tổ chức nghiên cứu lâm sàng, tổ chức quản lý địa điểm 126 nghiên cứu nếu có  6.2. Hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng 5. Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 6. Lý lịch khoa học và Giấy chứng nhận về thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng GCP của nghiên cứu viên chính/ chủ nhiệm đề tài do Bộ Y tế hoặc do các tổ chức được Bộ Y tế công nhận cấp. 7. Bản cung cấp thông tin về nghiên cứu và phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu 8. Biên bản đánh giá về mặt khoa học và đạo đức trong nghiên cứu của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở (tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng). 9. Văn bản xác nhận tham gia của các tổ chức nghiên cứu đối với nghiên cứu đa trung tâm tại Việt Nam. 10. Văn bản chấp thuận tham gia nghiên cứu của Ủy ban nhân dân tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương đối với các nghiên cứu tại thực địa. 127  6.2. Hồ sơ thử thuốc trên lâm sàng 11. Các tài liệu về thuốc thử lâm sàng, gồm: a) Tài liệu nghiên cứu về thuốc: thành phần công thức, quy trình sản xuất, tiêu chuẩn chất lượng, phiếu kiểm nghiệm thuốc (đối với thuốc hóa dược, thuốc đông y, thuốc từ dược liệu: phiếu kiểm nghiệm của cơ quan kiểm nghiệm thuốc trung ương hoặc của nhà sản xuất đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP); đối với vắc xin: phiếu kiểm nghiệm chất lượng của cơ quan kiểm định quốc gia hoặc chứng nhận xuất xưởng đối với lô vắc xin, sinh phẩm của cơ quan quản lý thuốc quốc gia nước sở tại). b) Tài liệu nghiên cứu tiền lâm sàng của thuốc cần thử: các báo cáo nghiên cứu về tác dụng dược lý, độc tính, tính an toàn, đề xuất về liều dùng, đường dùng, cách sử dụng. c) Tài liệu nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng các giai đoạn trước (nếu đề nghị thử thuốc trên lâm sàng ở giai đoạn tiếp theo). 12. Bản sao có chứng thực giấy chứng nhận sản phẩm (CPP) hoặc giấy phép lưu hành thuốc (FSC) và giấy chứng nhận đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) của cơ quan quản lý nhà nước có thẩm quyền đối với các thuốc đề nghị nghiên cứu thử lâm sàng đánh giá về tính an toàn, thử128 lâm sàng giai đoạn 4. 13. Nhãn thuốc nghiên cứu theo quy định tại điều khoản của 6.3.Tiêu chuẩn chuyên môn đối với nhân sự 1. Nghiên cứu viên thử thuốc trên lâm sàng a) Có văn bằng, chứng chỉ chuyên môn được cấp hoặc công nhận tại Việt Nam phù hợp với vị trí công việc; b) Có chứng chỉ hành nghề còn giá trị phù hợp với công việc được giao c) Có Giấy chứng nhận hoàn thành khóa học GCP do Bộ Y tế cấp hoặc cơ sở có chức năng đào tạo về GCP cấp, cập nhật định kỳ 03 năm một lần; d) Có Giấy chứng nhận hoàn thành khóa học báo cáo an toàn trong thử thuốc trên lâm sàng theo GCP do Bộ Y tế cấp hoặc cơ sở có chức năng đào tạo về báo cáo an toàn trong thử thuốc trên lâm sàng cấp, cập nhật định kỳ 03 năm một lần; đ) Đội ngũ nghiên cứu viên có đủ số lượng, thành phần phù hợp với công việc được giao và có đủ thời gian dành cho nghiên cứu. 129 6.3.Tiêu chuẩn chuyên môn đối với nhân sự 2. Nghiên cứu viên chính thử thuốc trên lâm sàng Tiêu chuẩn a-b-c-d giống của nghiên cứu viên và thêm: đ) Có đủ trình độ kiến thức về chuyên ngành, kinh nghiệm lâm sàng, năng lực thực hành bảo đảm các nguyên tắc GCP, nắm vững các quy định về thử thuốc trên lâm sàng, có khả năng triển khai thực hiện đề cương nghiên cứu đầy đủ, đúng tiến độ; e) Trong cùng một thời điểm nhất định mỗi nghiên cứu viên chính không chủ trì quá 03 nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng. 130 6.3.Tiêu chuẩn chuyên môn đối với nhân sự 3. Thành viên bộ phận quản lý nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng: a) Có trình độ đại học trở lên thuộc khối ngành sức khỏe; b) Có Giấy chứng nhận hoàn thành khóa học GCP do Bộ Y tế cấp hoặc cơ sở có chức năng đào tạo về GCP cấp, cập nhật định kỳ 03 năm một lần. 4. Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở được thực hiện theo quy định tại Thông tư số 45/2017/TT-BYT ngày 16/11/2017 của Bộ trưởng Bộ Y tế quy định việc thành lập, chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn của Hội đồng đạo 131 đức trong nghiên cứu y sinh học.  6.5.Điều kiện của người tham gia thử thuốc trên LS 1. Người tham gia thử thuốc - tình nguyện, đáp ứng yêu cầu chuyên môn - phải ký thỏa thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu với cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc trên lâm sàng - chưa đủ 18 tuổi, bị hạn chế năng lực hành vi dân sự, mất năng lực hành vi dân sự hoặc không có năng lực hành vi dân sự thì phải được sự đồng ý của người đại diện theo quy định của pháp luật. 2. Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú: - Hồ sơ nghiên cứu phải nêu rõ lý do tuyển chọn đối tượng này - biện pháp phù hợp để bảo vệ người tham gia thử thuốc trên lâm sàng. 132 7. ĐĂNG KÝ, THẨM ĐỊNH, PHÊ DUYỆT NGHIÊN CỨU THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG, THAY ĐỔI ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG, PHÊ DUYỆT KẾT QUẢ THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG (đọc thêm) 133  Quy trình đăng ký  Gửi hồ sơ đăng ký nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo (xử lý trong 5 ngày)  Hoàn thiện hồ sơ nghiên cứu  Phối hợp với Cục khoa học công nghệ và đào tạo (tối đa 60 ngày)  Nộp hồ sơ nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  Cục trưởng Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo ra văn bản chấp nhận (trong 5 ngày) 134  Trình tự phê duyệt nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng, thay đổi đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng, phê duyệt kết quả thử thuốc trên lâm sàng  Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng gửi hồ sơ  Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo xử lý trong 5 ngày  Cơ sở thử thuốc trên lâm sàng hoàn thiện hồ sơ (tối đa 60 ngày)  Hội đồng đạo đức quốc gia thẩm định  đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng/ thẩm định thay đổi đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng/ biên bản nghiệm thu nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng (25 ngày)  Bộ trưởng Bộ Y tế quyết định phê duyệt đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng nếu đề cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng đạt yêu cầu (5 ngày)  Trường hợp đề cương nghiên cứu không được phê 135 duyệt hoặc cần sửa chữa, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo có văn bản thông báo cho cơ sở và nêu  8. Thiết kế nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  Thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 1  người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân.  Việc lựa chọn nhóm người tham gia thử thuốc phải được lý giải hợp lý dựa trên việc cân nhắc các nguy cơ và lợi ích của thuốc nghiên cứu.  Thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 2, 3 và 4  Bệnh nhân (đối với nghiên cứu đánh giá tác dụng điều trị)  hoặc người tham gia thử thuốc có nguy cơ mắc bệnh cao (đối với nghiên cứu đánh giá tác dụng dự phòng).  Nếu có sự tham gia của nhóm đối tượng khác phải có lý giải phù hợp. 136  8. Thiết kế nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  Lựa chọn nhóm đối chứng, so sánh trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng cần được cân nhắc và lý giải hợp lý trong số các phương pháp dưới đây: a) So sánh đối chứng với giả dược; b) So sánh đối chứng với nhóm không điều trị bằng thuốc nghiên cứu; c) So sánh đối chứng giữa các mức liều khác nhau; d) So sánh đối chứng với một hoạt chất khác; đ) So sánh đối chứng với các dữ liệu lịch sử. 137  8. Thiết kế nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  Nghiên cứu giai đoạn 3 để phục vụ mục đích đăng ký thuốc phải  thiết kế phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng.  Nếu không khả thi phải có lý giải phù hợp.  Nghiên cứu giai đoạn 3 để khẳng định an toàn và hiệu lực thuốc, có thể áp dụng các nguyên tắc sau đây trong thiết kế nghiên cứu để giảm thiểu các sai lệch: a) Yêu cầu làm  bắt buộc đối với trường hợp biến số chính của nghiên cứu có tính chất chủ quan hoặc khó đo lường chính xác (ví dụ: mức độ đau, mức độ đáp ứng của khối u trên phim chụp cộng hưởng từ...)  không bắt buộc đối với các nghiên cứu mà biến số chính có thể đo lường được khách quan và chính xác.  Nếu không thể làm mù phải có lý giải hợp lý về cách thức kiểm soát, giảm thiểu sai số được sử dụng trong nghiên cứu. b) Phân nhóm ngẫu nhiên  yêu cầu quan trọng để đảm bảo khách quan trong việc chia nhóm.  Trường hợp không thể phân nhóm ngẫu nhiên phải có lý giải hợp lý. 138  8. Thiết kế nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng  Đối với các thuốc từ dược liệu, thuốc cổ truyền  tùy theo kinh nghiệm, sự hiểu biết và mức độ thuyết phục của các bằng chứng về an toàn và hiệu quả của các thành phần dược liệu mà việc thiết kế trong từng giai đoạn nghiên cứu sẽ được xem xét dựa trên từng hồ sơ, đề cương cụ thể.  Giai đoạn 4 là nghiên cứu sau khi thuốc đã được cấp phép lưu hành  Thiết kế như một nghiên cứu quan sát không can thiệp;  nghiên cứu giám sát an toàn dựa trên các cơ sở dữ liệu y tế hoặc hệ thống báo cáo giám sát an toàn sẵn có  hoặc thiết kế chặt chẽ giống như nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3 để khẳng định tính an toàn hoặc hiệu quả của thuốc trong điều kiện sử dụng thực tế. 139  9. CỠ MẪU NGHIÊN CỨU  Giai đoạn 1  cân nhắc thận trọng dựa trên kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng.  Khuyến cáo là 10-30 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có). Nếu ít hơn thì phải lý giải hợp lý.  Giai đoạn 2  khuyến cáo ít nhất là 50 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có).  Các thuốc từ dược liệu, thuốc cổ truyền It nhất là 30 đối tượng. Nếu ít hơn thì phải lý giải hợp lý. 140  9. CỠ MẪU NGHIÊN CỨU  Giai đoạn 3  Tính toán và biện giải đầy đủ.  Khuyến cáo ít nhất là 100 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có).  Đối với các thuốc từ dược liệu, thuốc cổ truyền, ít nhất là 50 đối tượng. Nếu ít hơn thì phải lý giải hợp lý.  Giai đoạn 4  theo yêu cầu của cơ quan quản lý hoặc phải được tính toán và biện giải đầy đủ.  Khuyến cáo ít nhất là 200 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có). Nếu ít hơn thì phải lý giải hợp lý. 141  10. Xử trí các biến cố bất lợi (AE) trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng tại Việt Nam TH xảy AE gây nguy hiểm, TH thử nghiệm dẫn đến đe doạ đến tính mạng người tổn thương về sức khoẻ tham gia thử thuốc trên LS: người tham gia thử thuốc - dừng ngay thử nghiệm trên LS: trên người tham gia thử đó, - nghiên cứu viên chính/ tổ chức cấp cứu, nghiên cứu viên phải - khắc phục và giải quyết dừng nghiên cứu điều trị, hậu quả, theo dõi diễn biến sức - lập biên bản, báo cáo khẩn khỏe của đối tượng đó cho Hội đồng đạo đức các cho đến khi ổn định, ghi cấp/ Cục KHCN và ĐT, TT nhận và báo cáo các biến DI và ADR cố 142