Fisiologia Umana e degli Ambienti Speciali PDF

FISIOLOGIA UMANA E DEGLI AMBIENTI SPECIALI INTRODUZIONE La fisiologia (“conoscenza della natura”) è la disciplina biologica che studia il funzionamento degli organismi viventi. È una scienza integrata che utilizza principi chimico-fisici per spiegare il...

FISIOLOGIA UMANA E DEGLI AMBIENTI SPECIALI INTRODUZIONE La fisiologia (“conoscenza della natura”) è la disciplina biologica che studia il funzionamento degli organismi viventi. È una scienza integrata che utilizza principi chimico-fisici per spiegare il funzionamento degli esseri viventi, siano essi vegetali o animali, mono o pluricellulari. La fisiologia è quel ramo della biologia che si occupa di studiare le attività e il funzionamento delle diverse parti dell’organismo per permetterci di capire come le cellule lavorino in modo coordinato e poter portare all’ottimizzazione tutto l’organismo. Le cellule sono l’unità vivente dell’organismo. Cellule dello stesso tipo vanno a formare i tessuti (connettivo, epiteliale, muscolare, nervoso…). L’insieme di più tessuti porta alla formazione di organi (cuore, polmoni, fegato, stomaco, cervello, reni…). L’insieme poi degli organi, danno origine all’apparato (es. respiratorio). Perciò la fisiologia si occupa di studiare: cellule, tessuti, organi, apparati e sistemi, quindi in ultima analisi tutto l’organismo. Convenzionalmente si indica con il termine sistema una struttura formata da organi con lo stesso tipo di tessuto, mentre con il termine apparato s’intende un complesso di organi che pur svolgendo compiti simili sono formati da tipi di tessuto differenti. SISTEMA ENDOCRINO Il sistema endocrino è costituito da ghiandole che secernono ormoni. Gli ormoni sono delle sostanze chimiche che agiscono su diversi tessuti bersaglio. Il termine ormoni deriva dal greco e indica che sono sostanze stimolatorie, perciò sono dei messaggeri chimici che vengono riversati direttamente nel circolo sanguigno per essere trasportati ad un organo o a cellule bersaglio (target) dove esercitano la loro funzione a basse concentrazioni da 10-9 a 10-12 M. Le principali ghiandole endocrine sono: ipotalamo, ipofisi suddivisa in: adenoipofisi e neuroipofisi, ghiandola tiroide, ghiandole paratiroidi, pancreas endocrino, ghiandola surrenale suddivisa in: corticale e midollare, ormoni prodotti da ovaio e testicolo. I principali effetti degli ormoni nell’organismo umano riguardano il controllo della riproduzione, la crescita e lo sviluppo di ossa, muscoli e organi diversi, la produzione di energia, ma soprattutto mantengono l’omeostasi, ossia il mantenimento di un equilibrio dell’organismo (es. pH, temperatura, glicemia → valore della concentrazione di glucosio nel plasma…). Il sistema endocrino risponde in maniera adeguata alle sollecitazioni e variazioni dell’ambiente esterno e di quello interno dell’organismo. Per omeostasi s’intende il mantenimento di una condizione di equilibrio nell’organismo per mezzo di meccanismi fisiologici coordinati o meccanismi di feedback. Per il mantenimento dell’omeostasi è perciò essenziale che tra le varie parti dell’organismo ci siano dei sistemi di “comunicazione” rappresentati dal sistema nervoso e dal sistema endocrino. Il sistema endocrino poi, è anche in parte collegato al sistema immunitario. Il sistema endocrino utilizza ormoni, perciò segnali chimici che vengono riversati nel sangue. Il sistema nervoso utilizza meccanismi elettrici (segnale velocissimo) o chimici (relativamente lento perché deve comunicare con il sangue) con bersagli nelle vicinanze. Nel sistema endocrino la ghiandola produce un ormone che viene riversato nel torrente circolatorio, quindi raggiunge tutto il distretto corporeo e agisce soltanto quando riconosce la cellula con il recettore. Il sistema nervoso, quando libera il neurotrasmettitore, un segnale chimico, lo rilascia nelle vicinanze del punto di contatto dove deve agire. L’effetto di un segnale nervoso è istantaneo, mentre gli effetti di un messaggero chimico di tipo endocrino sono lenti perché in alcuni casi gli ormoni innescano meccanismi che implicano la sintesi proteica, ossia la cellula deve produrre proteine… TRASMISSIONE E COMUNICAZIONE La trasmissione nervosa presenta un neurone che rilascia un neurotrasmettitore vicino alla cellula bersaglio. La trasmissione ormonale presenta una cellula endocrina che rilascia un ormone nel circolo sistemico e quando raggiunge l’organo bersaglio si lega al suo recettore. Esiste però anche la trasmissione neuro-ormonale e in questo caso la cellula che produce l’ormone è un neurone che rilascia il suo trasmettitore non sulla cellula post-sinaptica, ma nel torrente circolatorio e agisce solo quando raggiunge il suo organo bersaglio. Esistono vari tipi di comunicazione endocrina: Endocrina: l’ormone prodotto dalle cellule ipofisarie passa in circolo e agisce a distanza sulla ghiandola bersaglio (es. tiroide → ormone TSH (Pannello a) Neuroendocrina: l’ormone viene secreto da un neurone direttamente in circolo e raggiunge l’organo bersaglio (es. rene → ormone ADH o vasopressina) (Pannello b) Paracrina: l’ormone si diffonde attraverso il liquido interstiziale e agisce su una cellula presente nella stessa ghiandola (Pannello c) Autocrina: l’ormone agisce sulla stessa cellula dalla quale è stato secreto (Pannello d) ORMONI Gli ormoni sono sostanze chimiche immesse direttamente nel circolo sanguigno, perciò sono trasportati dal sangue alle cellule o organi bersagli e poi si legano a recettori specifici presenti proprio nelle cellule bersaglio. Per l’espletamento dell’azione ormonale sono necessari: la sintesi e la secrezione dell’ormone, il trasporto nel circolo sanguigno e la destinazione nei tessuti bersaglio. Per quanto riguarda il meccanismo d’azione, i recettori ormonali devono riconoscere l’ormone e permettere la trasduzione del messaggio all’interno delle cellule bersaglio per avere la risposta biologica. Una volta formato il complesso ormone-recettore, accade che nella cellula avvengono dei cambiamenti che portano alla risposta cellulare che può essere la formazione di una proteina, l’attivazione di una via metabolica, l’apertura di un canale… L’adrenalina può avere un’azione di vasocostrizione, quando si lega ad un recettore α adrenergico, mentre può avere un’azione di vasodilatazione, quando si lega ad un recettore β2 adrenergico. Il differente meccanismo d’azione è dovuto infatti al diverso recettore attraverso il quale l’adrenalina entra in contatto. RECETTORI I recettori sono importanti perché la molecola dell’ormone deve essere riconosciuta in maniera specifica dal recettore. Una vola che l’ormone si lega al suo recettore, si attivano una serie di eventi biochimici intracellulari che comportano un effetto biologico dell’ormone stesso. Esistono diverse tipologie di recettori che è possibile trovare: sulla membrana della cellula bersaglio, nel citoplasma o a livello del nucleo. La posizione del recettore dipende dalla struttura molecolare degli ormoni con cui si legheranno. Se un ormone è idrofilo il recettore si trova sulla membrana, se invece l’ormone è lipofilo (es. ormoni steroidei e tiroidei) il recettore si trova o a livello del citoplasma o a livello del nucleo. Il legame ormone-recettore solitamente è un legame debole spesso reversibile. Ogni singola cellula bersaglio può contenere tra i 500 e i 100.000 recettori e il recettore è responsabile della specificità della risposta. Esistono poi recettori agonisti e antagonisti dei farmaci, ossia mimano l’azione degli ormoni utili per la cura di patologie legate al disfunzionamento del recettore. Il legame ormone-recettore spesso provoca la rapida attenuazione della responsività recettoriale, si parla di desensitizzazione. Nella dow-regulation assistiamo alla diminuzione del numero di recettori (endocitosi) o della sua affinità quando è troppo alta la concentrazione dell’ormone, mentre nella up-regulation assistiamo al fenomeno opposto. CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI Gli ormoni sono classificati in 3 grosse classi: 1. Ormoni peptidici o proteici: sono costituiti da almeno 3 aa, sono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico e sono sintetizzati in una forma più lunga detta preproormone (es. insulina) che poi viene tagliato e modificato fino al raggiungimento della forma definitiva, inoltre possono essere immagazzinati in granuli. 2. Ormoni steroidei: derivati del colesterolo, non sono immagazzinabili in granuli, ma sono sintetizzati e rilasciati immediatamente al bisogno. 3. Ormoni amminici: derivati di un solo aa, sintetizzati e rilasciati immediatamente oppure immagazzinati in vescicole come accade con gli ormoni steroidei e le catecolammine. Ormoni peptidici Gli ormoni peptidici rappresentano la maggior parte degli ormoni. Sono proteine di varie dimensioni e comprendono: peptidi, polipeptidi e glicoproteine. Il preproormone ha lo scopo di proteggere e di mantenere inattivo l’ormone fino a quando verrà secreto attraverso esocitosi costitutiva o regolata, perciò possono essere rilasciati in maniera costante oppure solo quando arriva l’input, Gli ormoni peptidici vengono sintetizzati e immagazzinati in vescicole secretorie. Gli ormoni peptidici sono situati sulla membrana cellulare perché hanno una bassa solubilità nei lipidi e non sono in grado di entrare nelle cellule bersaglio. Il legame ormone-recettore determina la sintesi di secondi messaggeri (cAMP, cGMP, IP3, DAG e Ca2+) che porteranno a modificazioni enzimatiche all’interno della cellula. Le molecole che trasportano i segnali intracellulari sono i secondi messaggeri (il primo messaggero è l’ormone). Un esempio di secondo messaggero è il cAMP. L’interazione ormone-recettore può attivare le proteine G che agiscono per aumentare (Gs, stimolatoria) o diminuire (Gi, inibitoria) la concentrazione di cAMP. Questi meccanismi a cascata agiscono da amplificatori. Alcuni recettori hanno attività di tirosina chinasi e agiscono per altre vie di traduzione del segnale. Il legame recettore-ormone può provocare anche endocitosi del recettore ed in tal modo si riduce l’effetto. Alla sintesi segue immagazzinamento in vescicole secretorie fino a quando la cellula non riceve un messaggio per la secrezione. Gli ormoni peptidici sono idrofili (lipofobi), perciò viaggiano nel plasma in forma libera e si legano ad un recettore specifico. Il complesso ormone-recettore innesca la risposta cellulare per mezzo di un sistema di trasduzione del segnale. Si tratta di una risposta veloce e amplificata. Ormoni steroidei Gli ormoni steroidei hanno la caratteristica di avere come precursore comune: il colesterolo. Sono ormoni prodotti dalla corteccia del surrene e dalle gonadi. Gli ormoni steroidei sono lipofili e non sono immagazzinati in vescicole secretorie e prodotti quando sono necessari. Sono prodotti nel reticolo endoplasmatico liscio e fuoriescono dalla cellula per diffusione. La sintesi degli ormoni steroidei inizia dal colesterolo e procede con tappe biosintetiche che sono identiche nel: surrene, ovaio e testicolo. La distribuzione tessuto-specifica degli enzimi della biosintesi steroidea consente la produzione differenziale degli steroidi nelle 3 ghiandole endocrine. Sono rappresentati da: o Glucocorticoidi: zona fascicolata del surrene o Mineralcorticoidi: zona glomerulare del surrene o Androgeni: cellule di Leydig del testicolo, zona reticolare del surrene o Estrogeni e progesterone: ovaio Questi ormoni, essendo lipofili, circolano nel plasma legati a proteine di trasporto perché non sono solubili, ma solo l’ormone libero ha attività biologica. I recettori per gli ormoni steroidei si trovano nel compartimento intracellulare. Il complesso ormone-recettore si lega al DNA attivando o reprimendo uno o più geni. L’mRNA dirige la sintesi di nuove proteine con risposte lente 1:1. Ormoni amminici Gli ormoni amminici sono sintetizzati a partire da un solo aa. Gli ormoni derivati dalla tirosina sono gli ormoni steroidei e le catecolammine. Gli ormoni tiroidei sono prodotti dalla tiroide e si comportano come quelli steroidei legandosi a recettori intracellulari. Le catecolammine (noradrenalina e adrenalina in rapporto 1:3) sono prodotti dalla midollare del surrene. Sono neurormoni che si legano a recettori di membrana come gli ormoni peptidici. L’ormone derivato dal triptofano è la melatonina. LEGAME ORMONE-RECETTORE Il legame che si stabilisce tra ormone e recettore è un legame di tipo chimico. La cellula endocrina produce l’ormone e solo la forma libera è attiva biologicamente, quindi si può legare al recettore. Questo legame però è influenzato dal fatto che l’ormone libero può essere in parte legato ad una proteina di trasporto, ma quando è libero può essere soggetto di degradazione da parte di fegato e reni. Solo nel caso in cui il legame ormone-recettore permette di produrre il cosiddetto effetto biologico. Questo tipo di legame è un legame con un certo grado di affinità. Più è alta l’affinità e più la risposta è alta, quindi anche a basse concentrazioni dell’ormone si può ottenere una risposta molto forte. Gli ormoni che vengono secreti possono circolare in forma libera o legati a proteine di trasporto. Solo la forma libera è attiva. Questo sistema permette di ottenere una riserva di ormone circolante e ne prolunga l’emivita. La velocità di degradazione di un ormone è indicata dalla sua emivita in circolo, cioè il tempo necessario a dimezzare la concentrazione dell’ormone. L’emivita è un indice di durata delle attività di un ormone nell’organismo. La maggior parte delle proteine di trasporto viene sintetizzata a livello epatico. Gli ormoni peptidici sono idrosolubili e quindi circolano liberi nel plasma, senza penetrare all’interno delle cellule e si esplicano i loro effetti solo dopo il legame con i recettori localizzati sulla membrana cellulare. Hanno un’emivita breve, pochi minuti, perciò se l’ormone deve avere un’azione prolungata, deve essere secreto continuamente. Gli ormoni steroidei e tiroidei sono liposolubili e quindi circolano nel plasma legati a proteine di trasporto, diffondono liberamente all’interno della cellula ed esercitano la loro azione dopo il legame con i recettori localizzati nel nucleo. Hanno un’emivita lunga, infatti la tiroxina libera ha un’emivita di pochi minuti, mentre la tiroxina legata ha un’emivita di 7-8 giorni. EFFETTI DI ORMONI DIVERSI SULLO STESSO ORGANO Il concetto di sinergismo afferma che ci sono ormoni differenti che possono dare gli stessi effetti all’interno di uno stesso organismo, di questo ne è un esempio gli ormoni che sono coinvolti nel controllo della glicemia come: glucagone (pancreas), cortisolo (surrene) e epinefrina o adrenalina (midollare del surrene). L’effetto però degli ormoni che agiscono in sinergismo è maggiore della somma dell’effetto prodotto dai singoli ormoni. Il concetto di permissività afferma che in alcuni casi un ormone non può esercitare il suo effetto a meno che non sia presente un secondo ormone. Per un normale sviluppo del sistema riproduttivo è necessaria l’interazione degli ormoni tiroidei e riproduttivi. Il concetto di antagonismo afferma che 2 ormoni agiscono in maniera opposta e ne riducono l’effetto. Un esempio è rappresentato da insulina e glucagone sulla glicemia. DEGRADAZIONE ORMONALE Gli ormoni sono soggetti anche a degradazione. La maggior parte degli ormoni è degradata a livello epatico, la rimanente a livello renale. Alla base di questo processo si verificano delle modificazioni enzimatiche specifiche che possono portare a prodotti finali diversi di quelli originari. I metaboliti sono quindi escreti con la bile o con le urine che rappresentano la via principale del prodotto di escrezione degli ormoni. Il catabolismo può essere recettore-mediato o recettore-indipendente a seconda se il complesso ormone-recettore viene internalizzato nei lisosomi o catabolizzato dalle proteasi circolanti fino ad ottenere aa che possono essere riutilizzati dalla cellula. Per l’insulina, la maggior parte del catabolismo è mediata dal recettore; mentre per quanto riguarda il glucagone, il catabolismo avviene indipendentemente dal recettore. Per gli ormoni steroidei la degradazione avviene prevalentemente a livello epatico e l’escrezione nelle urine o per via intestinale. La concentrazione di un ormone può essere soggetta anche ai ritmi circadiani, cioè la sua produzione non è sempre costante nel tempo, ma ci sono dei momenti particolari della giornata in cui vi è un aumento. GHIANDOLE ENDOCRINE Le principali ghiandole preposte alla secrezione endocrina sono: sistema ipotalamo-ipofisi, tiroide, paratiroidi, surreni, pancreas e gonadi: testicolo e ovaio. Ipotalamo L’ipotalamo è una piccola porzione del cervello molto importante che si trova nella parte più centrale del cervello. Essendo una struttura nervosa contiene parecchi nuclei (agglomerati di cellule nervose) con varia funzione. Svolge un ruolo importante nel sistema nervoso e nel sistema endocrino. È collegato ad un’altra ghiandola vitale, chiamata ipofisi. Fa parte del diencefalo ed è posizionato sotto il talamo e sopra il tronco encefalico. Tutti i cervelli dei vertebrati contengono l’ipotalamo e negli esseri umani è approssimativamente della dimensione di una mandola e presenta meno dell’1% del volume totale del cervello. Ipotalamo, neuroipofisi e ghiandola pineale sono strutture del diencefalo che è una porzione centrale del cervello di origine antica. A livello del SNA, l’ipotalamo controlla: ritmo sonno/veglia, fame, sete, temperatura corporea, risposte emozionali. A livello del sistema endocrino, invece controlla: 6 ormoni importanti dell’ipofisi attraverso la produzione di sostanze (neurormoni) che stimolano la parte anteriore dell’ipofisi (adenoipofisi) a secernere gli ormoni detti tropine ipofisarie le quali, a loro volta, stimoleranno altre ghiandole endocrine a produrre altri ormoni. Gli ormoni prodotti nella parte posteriore dell’ipofisi (neuroipofisi) invece vengono liberati direttamente. L’asse ipotalamo-ipofisario è rappresentato dai nuclei ipotalamici (sopraottico e paraventricolare) che collegano direttamente l’ipotalamo all’ipofisi tramite neuroni che, partendo da essi e terminando con i loro assoni nei capillari della neuroipofisi (porzione posteriore dell’ipofisi, minore per dimensioni), formano un fascio ipotalamo-neuroipofisario che unisce i 2 organi e forma così l’asse ipotalamo-ipofisario. Il sangue scorre dai capillari dell’ipotalamo verso le vene portali che trasportano il sangue ai capillari dell’ipofisi. Questa via diretta permette agli ormoni ipotalamici di agire direttamente sulle cellule dell’ipofisi evitando la diluizione o inattivazione in circolo. Gli ormoni prodotti dall’ipotalamo e che agiscono sull’ipofisi sono: un ormone che favorisce il rilascio degli ormoni da parte dell’ipofisi (RH= Releasing Hormon → Liberine), oppure che lo inibisce (RIH= Release-Inibitor Hormon → Statine). I nomi degli ormoni ipotalamici seguono quelli dell’ipofisi e per quanto riguarda l’adenoipofisi troviamo: ACTH → Ormone adrenocorticotropo, TSH → Ormone stimolante la tiroide, GH (GHRH e GHRIH) → Ormone della crescita, LH → Ormone luteinizzante, FSH → Ormone follicolo stimolante, prolattina. Invece, per quanto riguarda la neuroipofisi troviamo: ADH o vasopressina e OXT o ossitocina. Gli ormoni che inibiscono la liberazione sono prodotti in concentrazioni molto basse, perciò ancora non sono stati tutti riconosciuti e individuati. Il feedback può essere sia negativo sia positivo, nonostante quello negativo sia più comune rispetto a quello positivo. Nel feedback negativo uno stimolo inziale provoca una risposta che comporta una diminuzione dello stimolo iniziale inattivano perciò la risposta. Nel feedback positivo, invece, lo stimolo inziale aumenta una risposta che comporta un aumento dello stimolo iniziale e bisogna che sia presente un fattore esterno in grado di interrompere il feedback positivo, altrimenti il sistema continua ad alimentarsi. Un esempio, per quanto riguarda il feedback positivo, è rappresentato dalla secrezione dell’ormone ossitocina, un ormone prodotto durante le fasi del parto che serve per far aumentare le contrazioni dell’utero durante il parto, in modo da spingere il bambino verso il canale del parto, ma l’attivazione della liberazione dell’ossitocina prodotta dalla neuroipofisi viene stimolata dallo stiramento meccanico della cervice, ossia quando il bambino scende verso il canale del parto tirando meccanicamente questa porzione. Quindi più il bambino spinge più lo stimolo dell’attivazione dell’ossitocina aumenta. Per interrompere questo circuito bisogna che il bambino esca dal canale del parto, non stira più la cervice e quindi l’attivazione dell’ossitocina termina. Un ormone di rilascio stimolatorio ipotalamico (RH) favorisce la sintesi dell’ormone B dell’ipofisi anteriore. L’ormone B (trofico) stimola la ghiandola bersaglio a secernere il suo ormone caratteristico C. L’ormone prodotto dalla ghiandola bersaglio (C) ha un effetto a feedback negativo e inibisce sia la produzione dell’ormone trofico, a livello ipofisario, sia quella del fattore di rilascio ipotalamico. anche l’ormone trofico è in grado di inibire la secrezione di ormone di rilascio da parte dell’ipotalamo e lo stesso ormone di rilascio è in grado di inibire la propria produzione. La regolazione a più livelli è vantaggiosa, infatti il controllo della secrezione è più fine. Si pensa che per ogni ormone trofico, oltre al fattore che ne stimola il rilascio, ne esista anche uno che lo inibisce (RIH). Solo poche di queste molecole sono state isolate. IPOFISI L’ipofisi o ghiandola pituitaria è stata definita la ghiandola principale o dominante dell’organismo perché i suoi ormoni controllano la maggior parte delle funzioni vitali. È una struttura relativamente piccola, infatti ha la dimensione di un fagiolo ed è una struttura estremamente importante e l’evoluzione ha portato alla formazione di una sorta di protezione, la sella turcica. Infatti l’ipofisi è un organo impari e mediano ancorato alla faccia inferiore del cervello mediante un peduncolo di tessuto nervoso (peduncolo ipofisario o infundibulum), allocata nella sella turcica. È costituita da 2 parti: una porzione anteriore definita ipofisi anteriore (adenoipofisi) che è un vero tessuto endocrino di origine epiteliale e una porzione posteriore definita ipofisi posteriore (neuroipofisi) che è un’estensione del tessuto nervoso centrale. L’adenoipofisi o ipofisi anteriore è sotto controllo di fattori ormonali liberanti e/o inibenti la secrezione degli ormoni quali: Tropine ipofisarie tireotropina (TSH) che stimolano la tiroide Ormone adrenocorticotropo (ACTH) che stimola la corticale del surrene Gonadotropine (LH → luteinizzante, FSH → follicolo-stimolante) che regolano l’attività di ghiandole endocrine nelle gonadi Prolattina (PRL) Ormone della crescita (GH) controlla i tessuti somatici Perciò è una vera ghiandola endocrina in rapporto con l’ipotalamo mediante uno speciale gruppo di vasi sanguigni che costituisce il sistema portale ipotalamo-ipofisario. La neuroipofisi o ipofisi posteriore produce ormoni quali: o Ormone antidiuretico (ADH) o vasopressina (AVP) implicato nel controllo della diuresi e del tono vasale o Ossitocina (OXI) responsabile del controllo delle funzioni riproduttive relative al parto e alla lattazione Neuroipofisi Nella neuroipofisi si accumulano e vengono rilasciati nel circolo sistemico i 2 ormoni, ossitocina e vasopressina, prodotti dai neuroni magnocellulari dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo. Ossitocina e vasopressina sono composti da 9 aa. Ormone antidiuretico (ADH)o vasopressina L’ADH viene prodotto se c’è diminuzione della volemia o aumento dell’osmolarità sanguigna. Agisce sui tubuli contorti distali e sui collettori renali favorendo il riassorbimento idrico, ma anche sulle arteriole provocando vasocostrizione. Esistono 2 tipi di recettori ai quali l’ADH può legarsi: - Sulla muscolatura liscia (recettore V1) delle arteriole periferiche, in risposta ad una condizione di ipovolemia, provoca vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa - Sulle cellule del dotto collettore del nefrone (recettore V2), controlla la permeabilità della membrana basale dell’acqua tramite l’inserzione dell’acquaporina-2 nella membrana apicale delle cellule principali L’insufficiente secrezione di ADH o l’insufficiente risposta dei recettori V2 all’ADH causano il diabete insipido caratterizzato da abbondante diuresi. Ossitocina La produzione di ossitocina è controllata in modo diverso a seconda che sia coinvolta nell’eiezione del latte o nel parto. Ossitocina e prolattina agiscono in modo congiunto per favorire l’allattamento. Lo stimolo della suzione viene trasmesso al midollo spinale e all’ipotalamo inducendo secrezione di ossitocina e riduzione di ormone inibente la produzione di prolattina. Durante il parto la sintesi e la liberazione dell’ormone sono indotte per via riflessa della distensione meccanica della vagina e dell’utero. L’OXT agisce sulla muscolatura liscia uterina (miometrio) e sulle cellule mioepiteliali dei dotti galattofori mammari, inducendo, con la loro contrazione, rispettivamente il travaglio nel parto e l’eiezione del latte. L’azione dell’OXT sulla muscolatura liscia uterina riduce, inoltre, l’emorragia post partum. La secrezione di OXT è inibita durante la gravidanza da estrogeni e progesterone. Lo stress emotivo e la paura inibiscono la secrezione di OXT. Recenti studi indicano che l’OXT possa svolgere anche un ruolo nei comportamenti sociali, sessuali e materni, in questo caso agisce come neurotrasmettitore. Adenoipofisi Gli ormoni ipofisari prodotti dall’adenoipofisi sono: 1. ACHT adrenocorticotropo (cellula corticotropa) 20% 2. FSH follicolo-stimolante (cellula gonadotropa) 3. GH crescita (cellula somatotropa) 35% 4. LH luteinizzante (cellula gonadotropa) 5. PRL prolattina (cellula lattotropa) 6. TSH stimolante la tiroide (cellula tireotropa) 5% L’adenoipofisi contiene gruppi di cellule istologicamente diverse. Ormone somatotropo Il GH è un ormone polipeptidico costituito da 191 aa. La secrezione di GH è regolata dall’azione contrapposta di 2 ormoni ipotalamici: GHRH o somatoliberina che ne stimola il rilascio e GHRIH o somatostatina che ne inibisce il rilascio. Le cellule somatotrope che producono GH sono 35-45% di tutta l’ipofisi, hanno forma ovoidale con grossi granuli di secrezione. In circolo si trova legato a proteine vettrici (GHBP). Il catabolismo avviene a livello renale ed epatico. Il GH differisce tra specie diverse e ha un’emivita di circa 20 minuti. La secrezione è pulsatile e avviene ogni 2 ore circa, con un picco dopo 1-2 ore di sonno. Il GH viene secreto soprattutto durante l’infanzia e la gioventù. Dopo i 20 anni, la sua sintesi diminuisce velocemente al punto che di solito la concentrazione di tale ormone in una persona di 50 anni è circa la metà di una di 20. Il GH promuove la divisione e la proliferazione cellulare in tutto l’organismo. Aumenta la sintesi proteica e favorisce l’utilizzo dei grassi come risorsa energetica. Quest’azione è sia diretta nel GH, ma anche attraverso sostanze definite IGF-1 (insulin-like growth factor 1). Gli organi bersaglio del GH sono: − Per l’accrescimento corporeo, quindi ↑ altezza scheletro e dimensione degli organi sono: cartilagine di accrescimento (↑ condrogenesi e ossificazione), altre cellule (es. tessuti molli attraverso ↑ numero e dimensione) − Fegato e muscolo (↑ sintesi proteica e ossidazione acidi grassi, ↓ captazione di glucosio) − Tessuto adiposo (↑ mobilizzazione dei lipidi) Perciò esplica in maniera diretta il suo effetto sulla cartilagine di coniugazione (crescita e proliferazione dei condrociti), determina ritenzione di composti azotati per la sintesi proteica e induce iperglicemia e lipolisi. Nel loro insieme le azioni del GH comportano un aumento della massa magra, una riduzione di tessuto adiposo, un aumento delle risorse energetiche circolanti e il risparmio e recupero di una serie di elettroliti. Tutte queste condizioni favoriscono i processi anabolici, in particolare la crescita corporea, durante gli anni dell’infanzia e dell’adolescenza quando viene secreto il maggior quantitativo di GH. Il processo di allungamento dell’osso ha bisogno di una cartilagine stampo e avviene a livello dell’epifisi. Infatti durante il processo di formazione dell’osso si forma prima un modello cartilagineo che poi viene sostituito dall’osso. Il processo di ossificazione procede dal centro della diafisi verso l’estremità. Il GH ha un’azione sulla cartilagine di accrescimento stimolando condrogenesi e ossificazione, con relativo aumento in dimensioni e numero di condrociti. La crescita dell’organismo dipende da fattori: genetici, ormonali (GH, ormoni tiroidei e sessuali), nutrizionali (proteine, vitamine e minerali). Il GH è maggiormente presente durante l’infanzia, stimola le funzioni metaboliche, la sintesi proteica e la crescita ossea, oltre a stimolare la sintesi di IGF-1, inoltre ha un picco tra i 14-17 anni. Gli ormoni tiroidei hanno un effetto permissivo su GH e IGF-1, quindi stimolano la sintesi proteica e la crescita armonica delle ossa. Gli ormoni sessuali androgeni agiscono direttamente sull’allungamento delle ossa stimolando la produzione di GH e la sintesi proteica per la massa muscolare; gli ormoni sessuali estrogeni invece conferiscono la saldatura delle ossa lunghe. Nell’uomo la crescita avviene in 2 periodi: a) Prima e seconda infanzia: allungamento discontinuo b) Pubertà: accrescimento dovuto a secrezioni di ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni) e del GH che portano alla formazione di cartilagini di congiunzione per la futura formazione delle ossa In caso di alterazione nella secrezione di GH possiamo andare incontro ad alcune patologie come: ▪ Nanismo ipofisario: sviluppo ridotto del corpo, causato da un’insufficiente secrezione di GH durante l’età infantile e l’adolescenza. Corta statura con rapporti tra arti e tronco conservati, si parla di nanismo armonico e si differenzia dal nanismo acondroplastico, che è una malattia genetica autosomica dominante (sul cromosoma 4), per il fatto che gli arti, nonostante la piccola statura della persona, sono proporzionati al resto del corpo. ▪ Nanismo di Laron: recettori anomali che non rispondono al GH che è presente normalmente in circolo  ▪ Gigantismo: dimensioni e statura eccessive causate da un’ipersecrezione di GH durante l’età infantile (prima della pubertà) prima della fusione dell’epifisi ossea ▪ Acromegalia: ingrossamento delle ossa del capo e delle estremità (mani e piedi) causato da un’ipersecrezione di GH durante l’età adulta Prolattina La PRL è un ormone di natura proteica per la formazione della ghiandola mammaria e quindi della secrezione del latte. La secrezione della PRL è indotta dall'ormone ipotalamico PRH. I recettori della PRL sono presenti nelle mammelle. Nella donna, l’ormone inibente la PRL, ossia la dopamina, ne inibisce per la maggior parte il rilascio, ma ogni mese, poco prima delle mestruazioni, c'è una diminuzione del PIH e i livelli ematici di PRL aumentano senza portare alla produzione di latte, ma solo tensione mammaria. In gravidanza PRH (H-rilasciante) ipotalamico stimola produzione di PRL, mentre l'attività di suzione del bambino porta ad una riduzione di PIH (H-inibente). Regola, assieme agli estrogeni, la maturazione della ghiandola mammaria durante le 3 fasi della vita femminile: Pubertà: sviluppo del sistema lobulo-alveolare della ghiandola mammaria (mammogenesi). In questa fase è fondamentale anche il ruolo degli ormoni sessuali. Gravidanza: tutti questi ormoni promuovono un ulteriore sviluppo del tessuto mammario. Allattamento: soltanto dopo il parto induce la lattogenesi grazie alla drastica diminuzione di estrogeni e progesterone e all'aumento del cortisolo. La PRL stimola lo sviluppo e la produzione di latte e ossitocina. Inoltre induce soppressione del ciclo mestruale durante il periodo di allattamento, denominata amenorrea lattazionale e di conseguenza un periodo di refrattarietà alla fecondazione che, comunque, non è sempre certa. Ormone adrenocorticotropo L’ACTH è un polipeptide che controlla la secrezione di corticosteroidi dalla corticale del surrene. Il CRH, ossia il fattore di rilascio ipotalamico di ACTH, è il principale regolatore di sintesi e secrezione di ACTH. Le cellule corticotrope producono un precursore di ACTH la proopiomelanocortina (POMC). Gli ormoni glucocorticoidi inibiscono la produzione di CRH e ACTH. Lo stress stimola la produzione di CRH e ACTH indipendentemente dalla concentrazione ematica di glucocorticoidi. Ormone tireotropo Il TSH è di natura glicoproteica e favorisce la secrezione degli ormoni tiroidei dalla tiroide. Infatti è una glicoproteina formata da 1 unità a ed 1 unità β che unite formano la molecola attiva. Questa è immagazzinata nel Golgi (perché è una glicoproteina) e ha 2 azioni: 1. Azione trofica sulla tiroide 2. Stimola la tiroide a produrre T3 e T4 La produzione di TSH è sotto il controllo ipotalamico, del fattore TRH che quando viene rilasciato stimola il TSH, il quale a sua volta stimola le cellule e i follicoli tiroidei a produrre T3 e T4 e i prodotti rilasciati nel sangue possono agire secondo feedback negativo su adenoipofisi e ipotalamo. Bassi livelli ematici o un metabolismo ridotto stimolano l'ipotalamo a produrre TRH che stimola le cellule tireotrope a produrre TSH. La secrezione degli ormoni tiroidei aumenta anche quando ci sono condizioni di maggiore richiesta di ATP come in caso di basse temperature ambientali, ipoglicemia e gravidanza. Ormone follicolo-stimolante e luteinizzante FSH e LH sono gonadotropine sotto il controllo ipotalamico. L’FSH induce, nelle donne, lo sviluppo ogni mese dei follicoli ovarici e la secrezione degli ormoni estrogeni. Fa aumentare di dimensione il follicolo e stimola l'ispessimento della parete uterina in preparazione dell'impianto dell'uovo. Nei maschi invece, induce la spermatogenesi nel testicolo. L’LH, nelle donne, induce l 'ovulazione, ossia l'espulsione dell'ovocita e la formazione del corpo luteo con la successiva produzione di progesterone a seguito della fecondazione. Nel maschio induce la secrezione di androgeni dalle cellule di Leydig del testicolo. TIROIDE La tiroide è uno dei maggiori organi endocrini. È formata da 2 lobi adesi alla faccia laterale della trachea, a forma di farfalla, ed è molto vascolarizzata (4-6 ml/g). Strutturalmente è organizzata in piccole vescicole, i follicoli, costituiti da un singolo strato di cellule cubiche, che sono ripiene di una sostanza colloidale viscosa, la colloide, da cui derivano gli ormoni tiroidei. È una delle ghiandole endocrine tra le più grandi e pesa all'incirca 15-20 gr. Presenta 2 tipi di cellule endocrine: I. Cellule C (chiare): secernono l'ormone regolante il metabolismo del Ca, la calcitonina II. Cellule follicolari: secernono gli ormoni tiroidei Il follicolo o acino è l'unità anatomo-funzionale della tiroide ed è composto da cellule chiamate tireociti T o cellule follicolari. La colloide, presente all'interno del follicolo, è una soluzione di una glicoproteina, la tireoglobulina (Tg) elaborata dalle cellule follicolari, che costituisce la forma di deposito degli ormoni tiroidei. Tra i follicoli, a ridosso della membrana basale, sono presenti rare cellule parafollicolari o cellule C secernenti calcitonina. Gli ormoni tiroidei sono sotto controllo ipotalamico e ipofisario. La produzione di ormoni tiroidei è pulsatile, ogni 2 ore, ed ha un picco di produzione tra le 23 e le 5 di mattina. T3 e T4 T3 e T4 sono ormoni amminici derivati della tirosina che si trovano esposti sulla tireoglobulina che può contenere fino a 134 residui di tirosina esposti. Quando alla tirosina si uniscono gli atomi di iodio si formano gli ormoni T3 e T4. Esiste anche una forma reverse di T3 che però è inattiva. Maggiore è la produzione di T4, però T3 è la forma attiva dell’ormone. Questi ormoni, possono essere sostituiti da farmaci che mimano l’azione di T3 e T4. La tiroide assorbe mediamente 60-80 μg al giorno di ioduro. La necessità giornaliera di iodio è di 150 μg dalla dieta e nella gravidanza è ancora più alta. Gli alimenti che contengono lo iodio sono dei derivati del mondo marino quindi pesci, molluschi e alghe. Dal 2005, in Italia, è stato possibile inserire sul mercato il sale marino iodato proprio perché l’assenza di iodio può provocare svariate patologie. La sintesi di questi ormoni avviene nella colloide, quindi all’interno del follicolo. Il legame di un atomo di iodio con la tirosina legata alla Tg forma una molecola di MIT. Il legame di 2 atomi di iodio forma una molecola di DIT. L'accoppiamento di 1 MIT e 1 DIT dà T3, mentre quello di 2 DIT dà T4. Questi ormoni vengono poi invaginati e trasportati nella cellula e per azione di un lisosoma vengono liberati e possono raggiugere il circolo sanguigno. La MIT e la DIT vengono deiodate dalla deiodasi e lo iodio riciclato. Gli ormoni sono legati a proteine (quindi non attivi) e costituiscono una riserva che rende disponibile l'ormone attivo man mano che viene utilizzato. Sono protetti dall'inattivazione così da avere un'emivita di circa 7 giorni per il T4 e di 1 giorno per il T3. I recettori degli ormoni tiroidei sono nucleari, infatti i recettori tiroidei si trovano a livello del nucleo e sono in grado di attivare la trascrizione genica che porta ad un aumento del metabolismo basale e nel bambino anche alla crescita. Le azioni di questi ormoni possono essere distinte in: → Effetti metabolici: o Principale effetto: consta nell’aumentare la velocità del ricambio metabolico quindi, aumentare il metabolismo basale, ed è un effetto che avviene su tutte le cellule ad esclusione di: cervello, milza e tiroide. o Azione termogenica o Effetti sul metabolismo glucidico o Lipolisi e lipogenesi o Sintesi proteica → Effetti sistemici: o Sono necessari per sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali o Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale nelle prime settimane di vita o Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale o Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. o Effetti sul sistema cardiovascolare o Interazione con altri ormoni Gli effetti sul metabolismo riguardano soprattutto i fenomeni che portano a: ✓ Aumento di glicogenolisi e gluconeogenesi (free glucosio) ✓ Riduzione delle riserve adipose, perciò si favorisce la lipolisi che fa aumentare la disponibilità di acidi grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi  ✓ Diminuiscono i livelli plasmatici di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo ✓ Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni) con effetto trofico sul muscolo ✓ Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Gli effetti sono mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1. Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la differenziazione del SNC durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose. Un deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del soggetto. Nell'adulto danno problemi psicologici e neurologici a causa di un rallentamento generale delle funzioni corticali. Gli effetti sul sistema cardiovascolare comportano un aumento del numero dei recettori β- adrenergici sul miocardio. Il cuore diventa più sensibile all'azione delle catecolamine (adrenalina e noradrenalina) e: aumenta la contrattilità cardiaca insieme alla frequenza cardiaca, all’eccitabilità della miocellula e al consumo tissutale di O2. Possiamo quindi assistere ad un effetto inotropo positivo se aumenta la contrattilità, oppure ad un effetto cronotropo positivo se aumenta la frequenza cardiaca. Inoltre le interazioni con altri ormoni causano: ❖ Azione sinergica con il GH per la corretta differenziazione e organizzazione dell'organismo ❖ Contrasto all'azione dell'ADH ❖ Stimolano la sintesi di recettori per LH ed FSH nell'ovaio ❖ Corretta spermatogenesi e attività riproduttiva nel maschio ❖ Funzione galattopoietica in sinergismo con gli altri ormoni coinvolti Patologie della tiroide Le patologie legate alla tiroide possono essere di 2 tipi: ipertiroidismo quando la ghiandola produce gli ormoni tiroidei in maniera abnorme, e ipotiroidismo quando ne produce meno del necessario. La sindrome più frequente associata all’ipertiroidismo è la sindrome di Basedow-Graves, dal nome dei 2 scienziati, ed è una malattia autoimmune dove ci sono delle immunoglobuline che simulano l’azione del TSH andando a legarsi a livello dei recettori della tiroide, occupandoli. Il legame con questi recettori stimola la ghiandola a produrre più ormoni tiroidei e alla crescita della ghiandola stessa con la comparsa del cosiddetto gozzo. T3 e T4 che aumentano vanno a fare feedback negativo, quindi il TSH fisiologico diventa sempre più basso perché viene prodotto in maniera minore. Nel caso dell’ipotiroidismo, la causa più comune potrebbe essere semplicemente la mancanza di iodio nella dieta. La minor concentrazione di ormoni tiroidei stimolano l’ipotalamo a produrre più TRH, che a sua volta stimola più TSH con conseguente ingrossamento della tiroide. L’assenza di iodio provoca l’assenza di T3 e T4. Altra causa di ipotiroidismo è la cosiddetta tiroidite di Hashimoto, una particolare forma di tiroidite caratterizzata da una cronica infiltrazione linfocitaria. Frequentemente è silente e porta spesso ad una graduale, ma progressiva e irreversibile ipofunzione della tiroide. Quando la produzione di ormone tiroideo diventa insufficiente, si instaura un quadro di ipotiroidismo. Nell’ipotiroidismo dell’adulto gli ormoni tiroidei se sono ipo o iper secreti influiscono sulla qualità della vita causando: − Rallentamento generale del metabolismo − Facile affaticabilità e sonnolenza − Diminuzione della frequenza cardiaca − Mixedema (ispessimento della pelle) a causa di accumulo di acido ialuronico, accumulo di acqua, glicoproteine e mucopolisaccaridi a livello sottocutaneo − Carotenemia − Scarsa tolleranza del freddo (effetto termogenico) − Voce roca e lenta − Gozzo (TSH elevato) − Rallentamento delle funzioni mentali, perdita di memoria − Fragilità cute, capelli e unghie L'ipotiroidismo nei bambini provoca nanismo «disarmonico», ritardo mentale, e in alcuni casi sordità e rigidità muscolare. Questa sindrome viene detta cretinismo. I segni di ipotiroidismo sono: Diminuzione dei livelli plasmatici di T4 Negli adulti bassa attività metabolica, aumento di peso e diminuita ingestione di cibo, intolleranza al freddo e accumulo di mucopolisaccaridi tissutali (myxedema) Nel feto, ritardo nella crescita e diminuito sviluppo del SNC ("cretinismo") Le cause sono rappresentate da: tiroiditi autoimmuni (tiroidite di Hashimoto), deficit di iodio e disordini ipofisari. La cura da adottare è una somministrazione di Tiroxina per via orale (T4). L’ipertiroidismo è caratterizzato da: − Aumento generalizzato del metabolismo (iperattività, magrezza) − Esoftalmo: infiammazione con ipertrofia immuno-mediata dei muscoli e dei tessuti della cavità orbitale − Gozzo tiroideo − Tachicardia − Aumentata temperatura basale − Scarsa tolleranza al caldo − Cute calda e sudata − Nervosismo, insonnia, tremore, ipereccitabilità Una causa frequente (60-80%) di ipertiroidismo è la sindrome di Basedow-Graves, dovuta ad uno scompenso autoimmune. Vengono prodotti anticorpi TSI che mimano l’azione TSH sul recettore. I segni di ipertiroidismo sono: Aumentati livelli plasmatici di T4 Perdita di peso corporeo e aumentata ingestione di cibo e gozzo tiroideo (dovuto a costante stimolazione) Le cause sono rappresentata dalla malattia di Basedow-Graves, dai recettori TSH mutati e attivi (adenomi tiroidei) e dall’adenoma ipofisario (↑ TSH, raro). Le cure da adottare sono: rimozione chirurgica della tiroide, distruzione delle cellule tiroidee con iodio radioattivo e farmaci che bloccano la sintesi ormonale. Calcitonina La calcitonina è un peptide che agisce sull’osso, inibendo l’attività degli osteoclasti, i soli in cui sono stati trovati i recettori. Si presuppone che stimolerebbe anche quella degli osteoblasti, determinando la deposizione nell’osso di Ca e P e la riduzione della concentrazione plasmatica di Ca2+. La calcitonina lavora in antagonismo con il paratormone. Se i livelli di Ca sono troppo alti, la calcitonina permette deposito di Ca nelle ossa, oppure diminuisce l’assorbimento di Ca nell’intestino o il riassorbimento di Ca nel rene. In questo modo scendono i livelli di Ca nel sangue e si ristabilisce la cosiddetta omeostasi del Ca. Il ruolo fisiologico della calcitonina non è ancora del tutto chiaro. PARATIROIDI Le paratiroidi sono piccole masse endocrine addossate alla superficie dorsale della tiroide. Le paratiroidi e l'ormone da loro prodotto sono essenziali per la vita. Generalmente le paratiroidi sono 4, una coppia per ciascun lobo della tiroide, di cui una superiore e una inferiore. Esse secernono il paratormone, ossia l'ormone che regola il metabolismo di Ca (aumento) e P. Il PTH corregge l'ipocalcemia: mobilitando il Ca dalle ossa, riducendo la quantità di Ca secreta con l'urina e aumentando l'escrezione dei fosfati, inoltre incrementa l'assorbimento di Ca2+ alimentare dall'intestino attraverso la vitamina D. Paratormone L'effetto globale del PTH è quello di aumentare la concentrazione plasmatica dello ione Ca e di ridurre quella del fosfato. Il PTH ha azione sui flussi di Ca fra: osso, tubuli renali, tratto gastrointestinale e plasma. La secrezione del PTH è regolata direttamente dalla concentrazione plasmatica di Ca: l'aumento della calcemia provoca una riduzione della secrezione e deposizione di Ca nelle ossa, la diminuzione della calcemia che determina un incremento della sua secrezione e del riassorbimento di Ca dalle ossa. Il PTH e lo ione Ca costituiscono un sistema di feedback negativo tale che la secrezione di PTH è inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica di Ca. La risposta nella secrezione di PTH, al variare della [Ca2+] plasmatica, si sviluppa in pochi minuti. L’omeostasi della calcemia è assicurata da 2 tipi di meccanismo: I. Ca scambiabile dalle ossa: un meccanismo rapido che permette lo spostamento dell’1% di Ca dello scheletro II. Meccanismo ormonale: intervengono PTH e vitamina D3 (ipocalcemizzante) e calcitonina (ipocalcemizzante) Altri ormoni implicati sono gli estrogeni che hanno un ruolo protettivo dell’osso, per questo si parla di osteoporosi quando si comincia la menopausa, e il cortisolo che influenza negativamente il ruolo protettivo dell’osso. Nell’ipocalcemia si ha la produzione di PTH da parte delle paratiroidi con un effetto principale del riassorbimento di Ca sia nell’osso sia a livello renale e in maniera indiretta anche sull’intestino facendo aumentare la forma attiva della vitamina D3. La vitamina D3 può essere sia prodotta dalla cute sia introdotta con la dieta, ma per attivarsi deve subire 2 reazioni chimiche che avvengono nel fegato e nel rene. Nell’ipercalcemia, invece, si attiva la calcitonina che viene liberata dalle cellule C della tiroide che agiscono sull’osso facendo depositare Ca e così abbassare la calcemia. GHIANDOLE SURRENALI Le ghiandole surrenali sono situate sopra il rene e sono costituite da 2 diverse entità funzionali: corticale e midollare. La zona esterna, o corticale, costituisce circa l’80-90% del peso totale di ciascuna ghiandola ed è la sede di produzione degli ormoni steroidei. La zona interna, o midollare. produce gli ormoni catecolaminici: adrenalina e noradrenalina. Le ghiandole surrenali, per la loro parte midollare derivano dalle creste neurali e, per la loro parte corticale, dal mesoderma in prossimità della parte terminale del mesonefro. La porzione più esterna della corticale, la zona glomerulare, è costituita da piccole cellule che producono mineralcorticoidi (es. aldosterone), mentre la porzione centrale, la zona fascicolata, è costituita da cellule organizzate in colonne longitudinali che producono glucocorticoidi. La porzione più profonda, o zona reticolare, è composta da una rete di cellule interconnesse che producono ormoni sessuali. Ormoni steroidei Il colesterolo è il precursore di tutti gli ormoni steroidei. La sintesi deriva da modificazioni biochimiche della struttura base. Il colesterolo è sintetizzato nelle cellule corticali a partire da acetil-CoA, ma la maggior parte deriva dalle lipoproteine a bassa densità (LDL) presenti in circolo che vengono captate per la presenza di recettori. Le principali caratteristiche delle cellule secernenti steroidi sono: colesterolo accumulato in gocce lipidiche, abbondante reticolo endoplasmatico liscio, mitocondri particolari, presenza di creste tubolari e forma sferica. Gli ormoni steroidei non sono immagazzinabili, vengono quindi liberati nel plasma appena sintetizzati. Inoltre sono liposolubili, ma richiedono proteine di trasporto. Aldosterone L'aldosterone promuove la ritenzione degli ioni Na+ e la secrezione degli ioni K+ e H+ nel rene. I suoi siti d'azione sono la porzione terminale del tubulo contorto distale e del dotto collettore. L'effetto sodioritentivo dell'aldosterone è presente anche in altre sedi, come nelle ghiandole salivari, sudoripare e nella mucosa gastrointestinale. L'effetto netto dell'aldosterone è di aumentare il volume del liquido extracellulare e del sangue e di conseguenza la pressione sanguigna e la gittata cardiaca. Questo processo si ottiene grazie alla ritenzione di Na+ e dell'H2O che ne segue. Cortisolo Gli ormoni glucocorticoidi intervengono sul metabolismo e la loro funzione è quella di aumentare la concentrazione plasmatica di glucosio e per fare ciò possono agire su: Fegato: promuove glicogenolisi epatica aumentando le concentrazioni plasmatiche di glucosio e agendo come antagonista dell'insulina (effetto diabetogeno) Muscolo: catabolismo nel muscolo Tessuto adiposo: aumenta il catabolismo dei lipidi (lipolisi) in modo da avere acidi grassi disponibili per scopi energetici Il cortisolo è essenziale per la vita perché assieme al glucagone evita l’ipoglicemia (effetto permissivo). Inoltre: o Aumenta il riassorbimento osseo (Ca2+) e l’escrezione di Ca2+ nel rene o Inibisce i processi immunologici e infiammatori (suo metabolita cortisone) o Partecipa all'adattamento dell'organismo agli stati di stress di lunga durata, tra i quali anche il digiuno prolungato La secrezione del cortisolo è sotto il controllo dell'ACTH, indotto dall'ormone ipotalamico specifico per il suo rilascio il CRH. In condizioni di grave ipoglicemia la corteccia è in grado di produrre cortisolo anche in assenza di ACTH. L'elevato tasso di cortisolo agisce, con meccanismo a feedback negativo, sull'adenoipofisi. Il cortisolo è prodotto in maniera costante nella giornata, ma presenta un forte ritmo circadiano con un picco durante la mattina (75% di cortisolo quotidiano). Sono presenti sindromi associate ad aumenti o insufficiente produzione di questo ormone come: → Sindrome di Cushing: si ha un aumento plasmatico della concentrazione di cortisolo e di grasso solo in alcuni tessuti (faccia e addome) → Morbo di Addison: causato da un’insufficienza surrenale cronica e dove i sintomi tipici sono: perdita di peso, debolezza muscolare e affaticamento Androgeni ed estrogeni Gli androgeni sono prodotti in minima parte dalle ghiandole surrenali hanno, nel maschio, un significato biologico marginale, perché il testosterone ottenuto da essi è secondario a quello prodotto ex novo nelle gonadi maschili, mentre, nella femmina, sono i soli presenti. Nella donna, gli androgeni sono una fonte di estrogeni in cui sono convertiti nel tessuto adiposo dalle aromatasi. Un eccesso di androgeni surrenalici può tuttavia causare virilizzazione della donna. Midollare del surrene La midollare del surrene (1/4 della massa totale) si sviluppa insieme al sistema nervoso simpatico periferico e alla nascita è già perfettamente funzionante. Sono cellule gangliari simpatiche modificate. È costituita da cellule cromaffini che, a partire dalla tirosina, sintetizzano le catecolamine. Quasi tutta l'adrenalina (epinefrina) circolante (80%) deriva dalla secrezione delle cellule della midollare surrenale, mentre gran parte della noradrenalina (norepinefrina) plasmatica origina dalle terminazioni nervose e dal cervello. La midollare del surrene viene spesso descritta come un ganglio simpatico modificato. I neuroni pregangliari simpatici proiettano dal midollo spinale fino alla midollare del surrene dove stabiliscono delle sinapsi. I neuroni post gangliari (surrenalici) non hanno assoni e quindi non raggiungono le cellule bersaglio con terminazioni. I corpi cellulari di queste cellule dette cromaffini e producono i neurormoni (adrenalina e noradrenalina) che vengono rilasciati nel torrente sanguigno. Lo stimolo che induce la liberazione di questi neurormoni sono i segnali di allarme dal SNC ne stimolano il rilascio. Noradrenalina e adrenalina Noradrenalina e adrenalina rappresentano rispettivamente il 20 e l'80% delle catecolamine circolanti sintetizzate a partire dall'aa tirosina. Questi 2 ormoni intervengono nella reazione adrenergica chiamata «attacco o fuga » e tale reazione ha lo scopo di preparare l’organismo ad uno sforzo psicofisico importante in tempi brevissimi. Dal punto di vista metabolico l'adrenalina stimola: ✓ Nelle cellule muscolari la glicogenolisi ✓ Nelle cellule epatiche, oltre alla glicogenolisi, anche la gluconeogenesi con effetto iperglicemizzante ✓ Negli adipociti la lipolisi, liberando acidi grassi e glicerolo nel sangue ✓ Rinforza i suoi effetti sul metabolismo agendo anche sul pancreas endocrino, stimolando la secrezione di glucagone e inibendo quella dell'insulina. L'adrenalina e la noradrenalina si legano ai recettori adrenergici presenti sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio. L'adrenalina interagisce con i recettori a- e β- adrenergici, mentre la noradrenalina interagisce soprattutto con i recettori a-adrenergici. Le catecolamine possono avere effetti attivanti, nel caso in cui si leghino ai recettori a1 e β, inibenti in seguito a legame con i recettori a2. PANCREAS ENDOCRINO Il pancreas è una ghiandola con funzione sia esocrina (99%) per la prodizione di enzimi digestivi, che endocrina (1%). Le isole di Langerhans, sparse nel tessuto esocrino, secernono nel sangue ormoni regolatori del metabolismo e sono costituite da 4 tipi di cellule, ciascuno secernente un ormone distinto: 1. Cellule α (25-30%): secernono glucagone 2. Cellule β (70%): secernono insulina 3. Cellule δ (D): secernono somatotropina (SS) 4. Cellule Φ (F): secernono polipeptide pancreatico (PP). Gli ormoni pancreatici sono riversati nelle vene pancreatiche e quindi nel circolo portale, pertanto giungono al fegato in concentrazione più elevata che in altri tessuti. Insulina e glucagone agiscono in maniera antagonista. Il glucosio plasmatico è importante che rimanga a livelli costanti e questo fenomeno viene controllato in modo molto fine in base alla condizione in cui ci troviamo, ossia nel caso in cui vi è un eccesso di glucosio nel sangue oppure vi è una diminuzione di glucosio nel sangue. Dopo un pasto ricco di zuccheri, ci si trova in uno stato di sazietà definito come stato assimilativo. In questa fase predomina l’insulina perché è in grado di far entrare nelle cellule il glucosio in eccesso presente nel plasma, e di attivare le vie metaboliche adatte allo stoccaggio del glucosio in eccesso. In una cosiddetta situazione di digiuno definita come stato post-assimilativo invece, il livello di glucosio plasmatico si è abbassato per questo interviene il glucagone che ristabilisce le concentrazioni di glucosio attivando le vie metaboliche necessarie per riuscire a rendere disponibile il glucosio e così ristabilire il livello di glicemia normale. Insulina L'insulina è una proteina (51 aa) costituita da 2 catene lineari (catena A 21 aa e catena B 30 aa) unite da 2 ponti disolfuro. La liberazione in circolo dell'insulina è stimolata primariamente dalla concentrazione plasmatica del glucosio (durante l'iperglicemia) alla quale le cellule β del pancreas sono specificatamente sensibili. Il principale stimolo per la secrezione è una concentrazione plasmatica di glucosio maggiore di 100 mg/dl. Inizialmente si forma la pro-insulina, una struttura che presenta il peptide C, il quale viene staccato nel momento in cui l’insulina deve diventare attiva, poi viene liberato insieme all’insulina; perciò ogni volta che si forma l’insulina si forma anche il peptide C, che potrebbe essere utilizzato per misurare la produzione d’insulina. La secrezione dell’insulina avviene grazie alle cellule β del pancreas. I pacchetti d’insulina sono rilasciati per esocitosi in quantità proporzionali allo stimolo per il 99%, mentre l’1% non è regolato ed è costitutivo per il mantenimento basale. Le cellule bersaglio dell’insulina sono posizionate in: fegato, muscolo e tessuto adiposo. L’insulina regola l'assunzione di glucosio nelle cellule muscolari e adipose aumentando il numero dei trasportatori presenti nella membrana. Quindi l'effetto finale è di portare il glucosio dal plasma nelle cellule. Il legame dell'insulina alla subunità a del suo recettore, costituito da una tirosina chinasi, attiva una sequenza di eventi cellulari che portano: a reclutamento di vescicole citoplasmatiche contenenti GLUT4 che, per fusione, aumentano il numero dei trasportatori disponibili per l'entrata di glucosio nella cellula; alla facilitazione dell'entrata nella cellula di aa, K+, Mg2+ e PO43-; alla modulazione del processo di trascrizione. L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina è ottenuto attraverso la stimolazione della captazione del glucosio ematico all'interno dei tessuti insulino-dipendenti. L’effetto più importante è sulla glicemia, riducendola. Gli effetti dell'insulina sono sul metabolismo di glucosio, acidi grassi e aa in diversi organi bersaglio (fegato, muscolo e tessuto adiposo). In muscolo e tessuto adiposo l’insulina: A livello delle membrane permette la captazione del glucosio attraverso il trasportatore GLUT4 che quando termina l’effetto dell'insulina viene endocitato. Nel muscolo l'aumento di glucosio si associa a stimolazione nella sintesi di glicogeno e incremento di sintesi proteica. Nel tessuto adiposo determina aumento di captazione e sintesi di acidi grassi e deposito sottoforma di trigliceridi. A livello epatico: Le cellule epatiche sono invece sprovviste del trasportatore GLUT4 e il glucosio entra per diffusione facilitata mediato da GLUT2 e il suo ingresso è proporzionale alla glicemia. Nel fegato stimola la sintesi di: glicogeno, trigliceridi, colesterolo, proteine e lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Altri effetti: Stimola la sintesi proteica e l'utilizzazione del glucosio favorendo la crescita dell'organismo. L’insulina è quindi un ormone anabolizzante perché promuove la sintesi di glicogeno, proteine e lipidi. Se l'insulina è assente o scarsa, le cellule passano ad un metabolismo catabolico. Diabete mellito Difetti della secrezione di insulina, dell'azione dell'insulina o entrambi i fattori danno origine al diabete mellito. Il diabete mellito è un disordine metabolico complesso, caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine. La diagnosi si effettua valutando la glicemia a digiuno: Fino a 110 mg/dl → Normale Da 111a 125 mg/dl → Glicemia alterata Oltre → Diabete L'escrezione urinaria di glucosio si ha solo quando è superata la soglia 300 mg/dl renale. L'iperglicemia e le anomalie metaboliche sono la causa di complicanze spesso gravi. Il diabete mellito è la sindrome che comprende un gruppo di malattie metaboliche dovute ad un difetto di secrezione e/o di azione dell'insulina, caratterizzate dalla presenza di iperglicemia e dalla comparsa a lungo termine di complicanze croniche a carico di vari organi, in particolare occhi, rene, nervi, cuore e vasi sanguigni. Il diabete di tipo 1 è detto anche insulino-dipendente, mentre il diabete di tipo 2 è definito insulino- indipendente. Esiste poi anche il diabete mellito gestazionale che viene recuperato dopo il parto dove la glicemia ritorna a livelli normali. I principali tipi di diabete mellito sono: ▪ Richiedente insulina per la sopravvivenza (è il diabete di tipo 1, causato dalla distruzione delle cellule β) perché il pancreas non produce insulina ▪ Non richiedente insulina (diabete di tipo 2) perché l’insulina viene prodotta, ma ci sono problemi recettoriali o a livello del GLUT4 Secondo dati recenti la prevalenza del diabete in Italia si aggira sul 5% della popolazione (oltre 3 milioni di individui). Della popolazione diabetica, 10% è affetta da diabete di tipo 1, il restante 90% da quello di tipo 2 (più frequente nelle donne, dopo i 40 anni o obesi). In tutto il mondo i diabetici sarebbero oltre 190 milioni, in sensibile e costante aumento. Diabete di tipo 1 È una malattia autoimmune dovuta alla distruzione delle cellule β pancreatiche. La malattia spesso si sviluppa durante l'infanzia. L'attivazione impropria della risposta immunitaria sembra sia scatenata da un fattore esterno, per esempio un virus (es. parotite, citomegalovirus) o una tossina. I sintomi compaiono all'improvviso quando l'80-90% delle cellule β è stato distrutto dallo stesso sistema immunitario del paziente. A questo punto la produzione di insulina è inadeguata, per cui l'ormone deve essere somministrato dall'esterno. Diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è più diffuso dopo i 40 anni, ma a causa di alcuni fattori ambientali sfavorevoli è in aumento l'incidenza tra bambini e adolescenti. La componente genetica è molto forte, ma sono molto importanti anche alcuni fattori ambientali come: alimentazione ricca di zuccheri e grassi, povera di fibre, mancanza di esercizio, obesità. L'80% dei diabetici di tipo 2 è obeso → Paesi occidentali: 3-10% La caratteristica del diabete di tipo 2 è la resistenza all'insulina, ovvero l'incapacità dei tessuti bersaglio dell'ormone (fegato, tessuto adiposo e muscolare) di rispondere adeguatamente a livelli normali di insulina in circolo. Vi è una predisposizione perché ci sono 153 varianti genetiche e sono presenti sul cromosoma 19. Glucagone Il glucagone è un ormone iperglicemizzante. È un ormone peptidico trasportato in forma libera nel plasma, la cui secrezione è stimolata dall'ipoglicemia, mentre è inibita dall'iperglicemia. Agisce soprattutto sul fegato, dove stimola le cellule epatiche a rilasciare glucosio attivando gli enzimi preposti alla glicogenolisi e alla gluconeogenesi. Contemporaneamente inibisce la glicogenosintesi. La funzione del glucagone è importante nel digiuno, nell'attività fisica, nelle situazioni di stress. Quando la concentrazione di glucosio plasmatico è superiore a 100 mg/dl viene stimolata l’insulina, mentre quando è inferiore viene stimolato il glucagone. Il glucagone agisce insieme ad altri ormoni come: GH, T3, T4, glucocorticoidi e adrenalina. Per questo motivo sono definiti ormoni diabetogeni. L’insulina invece ha un effetto antidiabetogeno. Livelli di glucosio, insulina e glucagone sono in sincronia con i pasti nell’arco delle 24 ore. Somatostatina La somatostatina è prodotta dalle cellule δ (D) sottoforma di pre-proormone che dà origine a 2 forme di somatostatina con funzioni diverse dalla somatostatina ipotalamica (inibizione del GH). Gli effetti sono inibitori nella liberazione di insulina e glucagone e del polipeptide peptidico PP. Il glucagone ne stimola la produzione, mentre l 'insulina probabilmente l'inibisce. La funzione nel sistema digerente è quella di ridurre la velocità di digestione e rallentare l'assorbimento dei principi nutritivi inibendo la motilità e la secrezione enzimatica ed ormonale del tratto gastro-intestinale. Il polipeptide pancreatico è prodotto dalle cellule F (svuotamento gastrico e motilità intestinale, probabilmente inibitorio). L'ipoglicemia indotta da insulina, la distensione gastrica e la stimolazione del nervo vago aumentano la secrezione di PP, mentre l'iperglicemia e la somatostatina la inibiscono. Il coordinamento fra l'avanzamento del cibo, la sua digestione e l'assorbimento è legato al coordinamento fra le cellule a, β e δ che comunicano per via paracrina. Nelle isole pancreatiche si sviluppa un'interazione tra i diversi ormoni prodotti dalle diverse cellule: ✓ Insulina= riduce la secrezione di glucagone ✓ Glucagone = stimola la produzione di insulina e somatostatina ✓ Somatostatina = riduce insulina, glucagone e PP GONADI Le gonadi svolgono una duplice funzione: producono i gameti che sono le cellule riproduttive (ovulo e spermatozoi) e gli ormoni sessuali. Nell'apparato genitale femminile l'organo endocrino è rappresentato dall'ovaio. Nell'apparato genitale maschile l'organo endocrino è rappresentato dal testicolo. Le strutture coinvolte, per quanto riguarda l’azione endocrina della donna, sono: ovaio con formazione di particolari ormoni che hanno un’azione anche sulla struttura dell’utero, in particolare sulla parete dell’endometrio causando ciclicamente un inspessimento e una desquamazione della parete. Per quanto riguarda l’azione endocrina del maschio, ci sono 2 cellule coinvolte con questi fenomeni che si trovano nei tubuli seminiferi, avvolti nel testicolo. Le cellule di Leydig producono testosterone e sono presenti nella parete interstiziale. Il testosterone viene veicolato grazie a cellule di sostegno dette cellule di Sertoli che aiutano la gametogenesi, ossia la formazione dei gameti. Dalla parete al lume del tubulo seminifero si ha la maturazione e formazione dei gameti, quindi degli spermatozoi. Estrogeni e androgeni sono accomunati dal fatto che sono degli ormoni steroidei, quindi hanno una tappa biosintetica in comune, ossia entrambi derivano dal colesterolo. Inoltre sono ormoni che seguono la stessa linea, ma la presenza di particolari enzimi coinvolti nei diversi passaggi porta alla formazione di ormoni differenti. L’enzima aromatasi induce la trasformazione del testosterone in β- estradiolo, quindi è un enzima che converte il testosterone nella linea degli estrogeni. L’enzima 5-α-reduttasi converte il testosterone in diidrotestosterone (DHT), una forma più attiva del testosterone. Il 5% degli ormoni viene prodotto nella corteccia surrenalica, ma la maggior parte degli ormoni sono prodotti nelle gonadi. Il DHT è un derivato più attivo del testosterone prodotto nei tessuti periferici, importante nella fase fetale, infatti un gene difettivo induce pseudoermafroditismo, e fase adulta, importante per lo sviluppo della prostata. La produzione degli ormoni sessuali maschili e femminili è sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario. GnRH comincia ad essere prodotto attorno alla 4° settimana di vita intrauterina e FSH e LH diventano misurabili alla 11° settimana. Durante la pubertà, si maturano i neuroni che producono GnRH che danno produzione pulsatile che porta il passaggio dalla pubertà alla fase riproduttiva. Nella fase adulta il rilascio di GnRH avviene in maniera tonica, ma con picchi ogni 3 ore in modo che la produzione sia pulsatile. Ormoni androgeni Il testosterone e il diidrotestosterone è sintetizzato dalle cellule interstiziali di Leydig. Sono molecole idrofobiche che circolano nel sangue legate a proteine di trasporto. Solo la quota dissociata è quella attiva. Nel citoplasma delle cellule bersaglio, vengono legate da proteine che li trasportano nel nucleo a modificare la trascrizione del DNA. Svolgono un ruolo nella gametogenesi, infatti: Controllano lo sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari Aumentano la massa muscolare Stimolano la produzione di GH che provoca accrescimento osseo Cambiano il timbro della voce Distribuiscono i peli  Sono responsabili delle calvizie maschile Permettono l’attività delle ghiandole sebacee Hanno un effetto anabolico e stimolante sul metabolismo basale Hanno effetti comportamentali (orientamento sessuale ed aggressività) Permettono la spermatogenesi Il DHT permette la differenziazione dell'apparato genitale Le cellule di Leydig sono già attive nella vita fetale dove producono testosterone e dopo la nascita si inattivano per poi ritornare attive alla pubertà. Livelli di testosterone sono relativamente costanti, ma ci sono dei picchi durante la pubertà che raggiungono il massimo verso la 3° decade della vita e poi diminuiscono. Il testosterone circola legato alla SHBG (30%), all’albumina (68%) e libero (2%). Gli organi bersaglio sono: tessuto muscolare, tessuto adiposo, fegato e apparato pilifero. La spermatogenesi avviene nei tubuli seminiferi presenti nei testicoli. Le cellule del Sertoli che ne costituiscono la parete, concentrano il testosterone prodotto dalle cellule del Leydig nei tubuli e regolano la gametogenesi, ossia il processo di formazione degli spermatozoi. Il processo avviene in 64-74 giorni e la produzione di spermatozoi diminuisce con l'età, ma non si ferma. Le cellule di Leydig sono nel tessuto interstiziale tra i tubuli. Producono testosterone già nel feto per definire i caratteri sessuali maschili, sono inattivi alla nascita e poi riprendono l'attività alla pubertà. Le cellule di Sertoli sono chiamate cellule di sostegno e sono sotto il controllo dell’ormone FSH, mentre le cellule di Leydig sono cellule che producono il testosterone e sono sotto il controllo dell’ormone LH. Le cellule di Sertoli sono chiamate cellule di sostegno e producono le inibine che vengono rilasciate nel sangue e agiscono sull'ipofisi riducendo la liberazione di FSH tramite un meccanismo a feedback negativo. Le cellule del Leydig sono cellule dell'interstizio testicolare addette alla produzione di testosterone e possiedono dei recettori per l'LH, che regola direttamente la sintesi di androgeni, secreti in modo pulsatile. ABP è una proteina prodotta dalle cellule di Sertoli che rende meno lipofilo il testosterone e così non può diffondere fuori dal lume tubulare. Il sesso di un individuo è definito su base genetica, ma la differenziazione dell'apparato genitale dipende da fattori umorali a partire dalla 7° settimana. Nella differenziazione in senso maschile: le cellule di Sertoli producono la proteina anti-mülleriana che provoca l'atrofia del dotto di Müller, le cellule di Leydig producono testosterone per la differenziazione del dotto di Wolff. Per la differenziazione in senso femminile non sono necessari fattori umorali, infatti è sufficiente la mancata produzione di testosterone e ormone anti-mülleriano. Ormoni estrogeni Gli estrogeni sono sintetizzati dalle cellule della granulosa a livello di follicolo e ovaio. Vengono prodotti in modo ciclico seguendo il ciclo ovarico e la loro produzione varia anche durante la vita. Sono presenti nel feto, diminuiscono drasticamente alla nascita per poi aumentare alla pubertà. Con il menarca compare la produzione ciclica e con la menopausa si ha una diminuzione drastica. Gli estrogeni permettono: o Comparsa dei caratteri sessuali secondari o Oogenesi o Maturazione dell'apparato genitale o Proliferazione della mucosa uterina e vaginale o Garantiscono la possibilità di fecondazione e gravidanza o Effetto anabolizzante sul metabolismo o Salute delle ossa o Sostenimento della gravidanza o Interazione con le gonadotropine o Stimolo della secrezione di prolattina o Inducono un'accelerazione della fase di accrescimento osseo e chiusura delle cartilagini di coniugazione delle ossa lunghe Nella menopausa l'ovaio diventa fibroso, i follicoli tendono a scomparire e diminuisce anche la produzione di ormoni. Progesterone Il progesterone è prodotto dal corpo luteo (ovaio). La sua produzione è ciclica, legata al ciclo ovarico. Se si instaura una gravidanza, il corpo luteo permane fino al 6° mese e con esso la produzione di progesterone. Durante gli ultimi 3 mesi di gravidanza, la produzione progestinica è sostenuta dalla placenta. Gli effetti del progesterone sono: − Sviluppo delle ghiandole mammarie durante la gravidanza − Favorisce l'annidamento in utero dell'ovulo fecondato − Effetto termogenico − Azione sul ricambio idrico-salino − Sostiene la gravidanza Il progesterone, con gli estrogeni, regola il ciclo mestruale, ma soprattutto concorre a preparare e mantenere la gravidanza e prepara la ghiandola mammaria alla produzione di latte. Ad un certo punto della gravidanza esso non viene più prodotto dalle ovaie, ma esclusivamente dalla placenta. Ciclo ovarico e ciclo uterino FSH ed LH prodotti dall’ipofisi hanno un’azione ciclica sull’ovaio per la maturazione dei follicoli maturi pronti per l’ovulazione e per la produzione di ormoni estrogeni e progesterone. L’azione di questi ormoni è anche sull’utero, per questo si parla anche di ciclo uterino, la cui parete aumenta ciclicamente di spessore. Dopo la pubertà, per tutta la vita fertile della donna, la zona corticale dell'ovaio va incontro a modificazioni cicliche indotte dalle gonadotropine ipofisarie. Sono presenti follicoli a vari stadi di sviluppo e corpi lutei. Nelle ovaie, con sequenza ciclica di durata media 28 giorni, si verificano eventi proliferativi e maturativi a carico dei follicoli. Tali eventi sono indotti dagli ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisario. Le fasi che caratterizzano il ciclo ovarico sono: follicolare → inizio mestruo fino ad ovulazione (14 giorni) e luteinica → la restante. Nel follicolo primordiale, l’oocita si trova all’inizio della prima divisione meiotica. Il follicolo primario matura fino a formare l’ovulo, poi ciò che resta dalla fuoriuscita dell’ovulo diventa corpo luteo. Il corpo luteo è una struttura secernente che in caso di non gravidanza cessa di funzionare e ricomincia il ciclo. Nella fase follicolare intervengono gli estrogeni, mentre nella fase luteale intervengono sia estrogeni sia progesterone: ✓ Fase follicolare precoce: le cellule della granulosa e della teca sono sotto il controllo rispettivamente di FSH e LH inducono produzione di estrogeno, termina la mestruazione e inizia la proliferazione nell’utero. L’estrogeno ha azione di feedback negativo su FSH e LH. ✓ Fase follicolare tardiva: massima produzione di estrogeno che ora ha un ruolo di feedback positivo e si ha un picco di FSH e LH. L’FSH ha un picco minore forse perché interviene l’inibina. Il picco di LH porta all'ovulazione. Nell’utero assistiamo alla massima proliferazione in attesa di gravidanza. ✓ Ovulazione: dopo 16-24 ore dal picco di LH, l’ovulo cade nelle tube di Falloppio. Il follicolo si trasforma in corpo luteo e inizia la produzione di progesterone. ✓ Fase luteale precoce: il progesterone aumenta in aggiunta a estrogeni. Feedback negativo su FSH e LH. Effetto termogenico del progesterone. ✓ Fase luteale tardiva e mestruazioni: se non c'è fecondazione il corpo luteo degenera, cessa la produzione di progesterone e l’endometrio si squama, perciò compaiono le mestruazioni. Non avviene il feedback negativo su FSH e LH. Gravidanza Con la fecondazione dell’ovocita, le cellule dello zigote iniziano, dopo circa 30 ore, una rapida proliferazione. Diventato blastocisti, circa una settimana dopo la fecondazione, l’ovulo si impianta nella parete endometriale. Circa 9 gironi dopo la fecondazione, la blastocisti produce la gonadotropina corionica umana, prodotta dai villi coriali e dalla placenta, il cui picco di produzione si ha alla 10°-12° settimana, per poi diminuire rimanendo costante negli ultimi mesi di gravidanza. La concentrazione plasmatica di progesterone, a fine gravidanza, è oltre 10 volte i valori osservati nella seconda metà del ciclo mestruale. Anche la produzione di estrogeni aumenta e avviene prevalentemente nella placenta. Placenta Gli ormoni prodotti dalla placenta sono: Gonadotropina corionica umana: per mantenere attivo il corpo luteo e produrre progesterone che dalla 7° settimana verrà prodotto dalla placenta Lattogeno placentare umano: che ha un ruolo di regolazione sul metabolismo della madre e sullo sviluppo mammario Estrogeno Il parto si verifica tra la 38° e la 42° settimana e l’ossitocina stimola le contrazioni del muscolo uterino. Dopo il parto, le ghiandole mammarie producono latte per azione della prolattina, mentre l’eiezione è favorita dall’ossitocina. MUSCOLI I muscoli sono strutture che permettono di mantenere la postura e compiere diverse azioni, siano esse di equilibrio oppure movimenti peristaltici nell’intestino o ancora controllano il battito cardiaco. I muscoli si dividono in lisci e striati, quest’ultima categoria a sua volta si distingue in scheletrico e cardiaco. La contrazione può essere volontaria o involontaria. Al microscopio ottico, il tessuto muscolare dimostra sempre un’alternanza di bande chiare e scure oppure quest’alternanza non la dimostra. Se le striature sono presenti si parla di muscolo striato, mentre se sono assenti si parla di muscolatura liscia o muscolo non striato. In genere i muscoli possono essere categorizzati anche in base alla volontarietà che c’è nel tessuto di reclutare questi gruppi muscolari. Il muscolo volontario è innervato dal cosiddetto sistema nervoso somatico (SNS) (motoneuroni che fanno sinapsi e cominciano il ciclo di contrazione), mentre quello involontario è innervato dal sistema nervoso autonomo o vegetativo (SNA o SNV). MUSCOLO STRIATO SCHELETRICO VOLONTARIO Una fibra è composta da tante miofibrille lunghe per tutta la lunghezza della fibra. Quindi abbiamo un muscolo che funge da parte contrattile e un tendine che funge da parte elastica. Il tendine è una struttura che permette al muscolo di essere agganciato a 2 ossa diverse, in quanto il muscolo accorciandosi si deve avvicinare a 2 ossa. All’interno del muscolo è presente la fibra muscolare che rappresenta la singola cellula muscolare ed è multinucleata, perciò un sincizio ossia una cellula multinucleata originata dalla fusione di cellule progenitrici dette mioblasti. Una miofibrilla è costituita da un sarcomero che è l’unità funzionale del muscolo, ovvero quella più piccola struttura che da sola è in grado di svolgere tutta l’attività di quell’organo. Nella miofibrilla si possono distinguere delle bande (A, I, H) e delle linee (Z ed M). Ci sono proteine spesse di miosina, componenti cellulari del muscolo, e proteine sottili di actina, troponina e tropomiosina. Le proteine che costituiscono il sarcomero possono essere classificate in: Contrattili Regolatorie Strutturali Il filamento spesso è costituito da molecole di miosina di 100-150 nm. Queste molecole sono filamentose e possiedono una testa globulare che contiene 2 siti di legame: 1 lega l’ATP e 1 lega l’actina. Avremo perciò un sito ATPasico-miosinico con funzioni catalitiche e un sito motorio che lega l’actina che provoca il movimento. L’ATP che funge da vera e propria energia nell’organismo umano, si scinde in ADP e un gruppo fosfato, un gruppo fosfato viene liberato e questo processo crea energia. Le teste della miosina sporgono a intervalli regolari. L’aggregazione di circa 300 molecole di miosina porta alla formazione di un miofilamento spesso. Le teste della miosina sono orientate dal centro verso direzioni opposte e sono in grado di legarsi al filamento sottile. La zona nella quale mancano le teste della miosina è definita zona nuda e costituisce la banda H. Il filamento sottile è costituito da molecole di actina che si uniscono a formare una doppia elica. I siti di legame (verdi in foto) sono in grado di agganciarsi alle teste della miosina e qui avverrà il colpo di forza. I monomeri di G-actina si associano spontaneamente in filamenti di F-actina. 2 catene associate di actina portano alla formazione di un miofilamento sottile. Entrano poi in gioco anche troponina e tropomiosina che si avvolgono a spirale attorno al filamento sottile di actina. La troponina è costituita da 3 subunità quali: C (subunità che lega il Ca), I (subunità inibitoria che si lega all’actina negando il legame actina-miosina) e T (subunità che si lega alla tropomiosina). Quando la subunità C lega il Ca, avvengono una serie di modificazione conformazionali e il sito T lo sposterà rendendo visibile l’actina e di conseguenza rendendo possibile il legame actina- miosina. Durante la contrazione si è osservato che cambia la lunghezza e lo schema delle bande. Infatti, prima della contrazione, quando il muscolo è rilasciato, abbiamo una certa lunghezza e delle bande visibili. Quando il muscolo è contratto la zona H, più chiara rispetto alla banda A, si restringeva e così accadeva anche alla banda I; mentre la banda A, quella più scura, restava invariata. Ciò significa che si modificavano le distanze reciproche tra actina e miosina. Possiamo dire che esista un meccanismo fisico alla base di tale fenomeno che prende il nome di teoria dello scorrimento, la quale afferma che durante la contrazione i filamenti non modificano la loro lunghezza, ma aumenta il grado di sovrapposizione tra i miofilamenti sottili e quelli spessi perché i filamenti sottili scorrono verso il centro del sarcomero. Quando siamo in uno stato privo di eccitazione, non c’è alcun legame con il ponte trasversale perché il sito di legame della miosina è visibile e pronto per legarsi, ma quello dell’actina è occupato e ostruito dalla tropomiosina. Quando arriva il Ca, esso si lega al sito C della troponina, tale legame provoca un cambio di conformazione che permette l’apertura delle subunità C, T ed I così da trascinare via la tropomiosina, quindi i siti motori dell’actina ora sono visibili e accessibili alla miosina, Il legame actina-miosina innesca poi il colpo di forza che tira il filamento sottile verso le linee M, quindi verso l’interno. Infatti dopo il contatto actina-miosina, il ponte trasversale cambia forma, piegandosi all’interno, e rema verso il centro del sarcomero. Un singolo colpo di forza trascina il filamento sottile solo per una piccola frazione dell’accorciamento totale provocato dalla ripetizione ciclica dei colpi di forza che completa l’accorciamento. Alcuni ponti trasversali remano e altri no, mentre alcuni tirano e gli altri afferrano. Questo fenomeno conferisce continuità al movimento dei filamenti e permette di risparmiare energia. Il Ca2+ è il collegamento tra eccitazione e contrazione. Inoltre il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione rappresenta l’insieme dei procedimenti che partendo dall’attivazione della fibra muscolare a livello della sinapsi, portano alla contrazione muscolare. Gli attori principali che partecipano a questo meccanismo sono: motoneurone (neurone con il nucleo contenuto a livello delle corna anteriori del midollo spinale) e giunzione neuromuscolare o placca motrice (dove comunicano la parte nervosa e la fibra muscolare grazie al neurotrasmettitore acetilcolina). In questo fenomeno ci sono anche altre strutture importanti per la contrazione che entrano in gioco e nello specifico sono 2 strutture membranose che si collocano all’interno della fibra muscolare e sono il tubulo T e il reticolo sarcoplasmatico. Attraverso la superficie della membrana cellulare passa il potenziale d’azione. Troviamo delle invaginazioni chiamati tubuli T che si addentrano all’interno della fibra e raggiungono i sarcomeri per poter interagire con gli stessi. Il reticolo sarcoplasmatico è una membrana molto sottile che scorre longitudinalmente e circonda ogni miofibrilla. All’estremità di ogni rete membranosa ci sono delle cisterne che, in funzione del reticolo sarcoplasmatico, contengono il Ca. Il potenziale d’azione raggiunge l’assone con le sue svariate ramificazioni, entrano ioni Ca e viene rilasciata acetilcolina dalle vescicole nella fessura sinaptica. L’acetilcolina reagisce con i recettori nicotinici creando il potenziale di placca (EPP) che originerà un potenziale d’azione che correrà a livello della membrana plasmatica, la attraverserà e si addentrerà all’interno della miofibrilla attraversando i tubuli T fino a raggiungere le cisterne che permettono il rilascio di Ca. Il meccanismo terminerà quando l’acetilcolina non si aggancerà più ad alcun recettore. La contrazione termina quando il Ca viene recuperato e si trova all’interno del reticolo sarcoplasmatico. La miosina è ad alta energia, quindi il ponte trasversale si dice che sia armato e l’ATP che si presenta sottoforma di ADP + gruppo fosfato, carica energia alla testa della miosina. In assenza di Ca non c’è alcun legame e alcun rilascio di acetilcolina, perciò actina e miosina sono staccati e la testa della miosina è ricca di energia. Quando si presenta il Ca, egli si lega alla troponina trasportandola via e permettendo il legame con la tropomiosina che può esporre il suo sito di legame che permette l’interazione tra actina e miosina. Dopodiché avviene la flessione o rematura causata dal ponte trasversale; il fosfato viene rilasciato durante il colpo di forza, mentre l’ADP direttamente dopo. Successivamente si è nel complesso di rigor, questo legame ora è molto forte e resta tale fino a quando non arriva nuovo ATP disponibile che si andrà a legare al sito attivo ATPasico permettendo così la disarmatura del ponte trasversale e di conseguenza il suo distaccamento, ovvero le 2 proteine del filamento spesso e di quello sottile si staccheranno e poi il sito catalitico ATPasico scinderà l’ATP in ADP + gruppo fosfato ritornando quindi allo stato armato. Nel caso di morte invece, questo stato di legame molto forte resta costante per svariato tempo andando a costituire il cosiddetto rigor mortis. L’attività contrattile dura molto più a lungo dell’evento elettrico che l’ha generata. Questo accade perché il ripetersi dei cicli dei ponti trasversali richiede tempo e la ricaptazione del Ca2+ all’interno delle cisterne richiede tempo. La stimolazione di un muscolo ripetuta nel tempo induce ripetizioni delle scosse singole con forma e grandezza uguali alle precedenti, tuttavia variano considerevolmente da un muscolo all’altro. Nel muscolo troviamo sempre una parte contrattile rappresentata dai sarcomeri che usando i colpi di forza si contraggono e una componente non contrattile rappresentata da: tendini, tinina… La componente contrattile è collegata in serie alla componente elastica. Un muscolo è generalmente attaccato a 2 ossa (separati da un’articolazione) per mezzo di tendini che si estendono dai 2 capi del muscolo. Durante il movimento la posizione dell’articolazione cambia mentre un osso si muove rispetto all’altro. Esistono in particolar modo 2 tipi di contrazioni: isotonica e isometrica. Il meccanismo d’azione è lo stesso, ma ciò che varia è la possibilità che ha il muscolo di accorciarsi oppure no. Nella contrazione isometrica, al muscolo è impedito di accorciarsi, così la tensione si sviluppa ad una lunghezza muscolare costante (es. carico troppo pesante, la tensione è deliberatamente interiore a quella per spostare un peso, come postura, o tenere un bicchiere). Nella contrazione isotonica invece, la tensione muscolare rimane costante, mentre il muscolo cambia la lunghezza (es. movimenti del corpo, spostare oggetti esterni) ed è concentrica quando il muscolo si accorcia ed eccentrica quando il muscolo si allunga (abbassamento del carico verso terra). La contrazione isometrica si verifica abbastanza spesso, rispetto a quella isotonica che si verifica raramente. Questo genere di studi viene solitamente effettuato in vitro con l’utilizzo di set up sperimentali e preparati costituiti da particolari tessuti muscolari isolati. È possibile collegare i set up per gli studi di contrazione di tipo isometrico alla figura a che vede il muscolo isolato teso tra 2 supporti rigidi per non permettere al muscolo di accorciarsi. Il muscolo poi è collegato ad uno stimolatore in grado di stimolarlo tetanicamente (Stimolazione tetanica: stimolazione massimale in grado di evocare il rilascio di ioni Ca). Per lo studio della contrazione isotonica a livello della figura b invece, abbiamo bisogno di un set up mobile e di un muscolo collegato ad uno stimolatore per essere così in grado di accorciarsi e spostare un carico. Possiamo perciò affermare che la contrazione isometrica è la contrazione del tutto o nulla (si accorcia se la forza/tensione è superiore al carico). La componente contrattile (sarcomero) si accorcia, ma la componente elastica si allunga, quindi non vi è contrazione perché la parte contrattile non è attaccata direttamente ai capi del muscolo, ma tramite la parte elastica. Nella contrazione isotonica invece, intensità e forma della contrazione dipendono dalla grandezza del carico. All’aumentare del carico aumenta la latenza, ovvero l’intervallo di tempo che intercorre tra lo stimolo e l’inizio dell’accorciamento; mentre diminuisce la velocità e di conseguenza diminuisce anche la durata di accorciamento. Spesso le contrazioni non sono pure, ma sono una combinazione delle 2 (isometrica e isotonica) come ad esempio camminare e tenere l’equilibrio. Oppure piegare un arco per tirare la freccia (non avviene né a tensione né a lunghezza costante), ma è una continua progressione. Alcuni muscoli non sono attaccati ad estremità ossee, ma funzionano come i muscoli della lingua (da una parte non sono attaccati) e gli sfinteri che sono anelli di muscolatura che controllano l’escrezione del corpo di urina e feci, contraendosi tonicamente. L’unità motoria è l’ins