Fisiologia Celular e Molecular PDF

Fisiologia Celular e Molecular Aula Teórica #8 Licenciatura em Ciências Biomédicas e da Saúde Ano Lectivo 2024-2025 Modulação das vias de sinalização A resposta de uma célula a uma molécula sinalizadora é determinada pelo receptor da célula para esse sin...

Fisiologia Celular e Molecular Aula Teórica #8 Licenciatura em Ciências Biomédicas e da Saúde Ano Lectivo 2024-2025 Modulação das vias de sinalização A resposta de uma célula a uma molécula sinalizadora é determinada pelo receptor da célula para esse sinal. Os receptores, tal como outras proteínas (i.e., enzimas e transportadores de membrana) apresentam saturação, especificidade e competição. Quando um ligando se combina com um receptor, um de dois eventos ocorre: i) ativa o receptor e inicia uma resposta, ou; ii) ocupa o sítio de ligação e impede o receptor de responder. Um ligando competidor do ligando primário produz uma resposta é conhecido como agonista. Um ligando competidor que bloqueia a atividade do receptor é conhecido como antagonista. Agonistas e antagonistas do receptor. A aumentar a já elevada complexidade das vias de sinalização na célula, variações entre famílias relacionadas de receptores – isoformas- adicionam ainda maior grau de complexidade. Um ligando pode ter efeitos diferentes quando ligado a diferentes isoformas. A resposta do alvo depende do receptor do alvo. Neste exemplo, os vasos sanguíneos contraem ou dilatam dependendo do tipo de receptor. A “regulação para cima” e a “regulação para baixo” permitem que as células modulem as respostas Células expostas a concentrações muito altas de um sinalizador por um período de tempo prolongado tentam conduzir a sua resposta a valores normais por meio de mecanismos de “regulação para baixo” ou dessensibilização. Na regulação para baixo, a célula diminui o número de receptores. p.ex. remoção física de receptores da membrana por endocitose. Na dessensibilização, a célula diminui a afinidade de ligação do receptor. p.ex. pela ligação de um modulador químico ao receptor - os receptores β-adrenérgicos (VSME) descritos na slide anterior podem ser dessensibilizados pela fosforilação do receptor. A regulação para baixo e a dessensibilização são a explicação para o desenvolvimento da tolerância a fármacos, uma condição na qual a resposta a uma determinada dose diminui apesar da contínua exposição ao medicamento. A regulação para cima envolve o aumento do número de receptores para um sinal. p.ex., se um neurônio está lesado e incapaz de libertar quantidades normais do neurotransmissor, a célula-alvo pode regular para cima os seus receptores. Mais receptores fazem a célula-alvo ficar mais responsiva ao neurotransmissor que estiver presente. As células possuem mecanismos de finalização para as vias de sinalização, como a remoção da molécula sinalizadora ou a degradação do complexo receptor-ligando. Muitas doenças têm sido associadas a defeitos em vários pontos das vias de sinalização, como a falta de receptores, receptores defeituosos ou a acção de toxinas. Vias homeostáticas reflexas Os mecanismos de sinalização celular descritos anteriormente são apenas um pequeno componente dos sistemas de sinalização do organismo que mantêm a homeostasia. Para mecanismos de controle local, uma mudança relativamente isolada ocorre numa célula ou tecido, e os sinais parácrinos ou autócrinos libertados representam toda a via de sinalização. Em vias de controlo reflexo mais complicadas, a informação deve ser transmitida para todo o corpo, utilizando sinais químicos ou uma combinação de sinais químicos e eléctricos. Nas vias de controlo reflexo, ocorre uma cadeia de No centro integrador a decisão de responder a uma mudança corresponde ao envio de um sinal elétrico ou químico (eferente) enviado á célula ou tecido-alvo que inicia a resposta. Esta resposta vai, por meio de um mecanismo de retroalimentação (feedback) levar a que o ciclo se inicie (por meio de sinalização aferente) novamente até ao centro integrador. As vias reflexas de longa distância envolvem os sistemas nervoso e endócrino e as citocinas. No primeiro passo da retroalimentação de resposta fisiológica, um estímulo activa um sensor ou receptor. (Como muitos outros termos usados na fisiologia, receptor pode ter diferentes significados) A palavra receptor pode significar uma proteína que se liga a um ligando. Receptor também pode significar uma célula ou estrutura especializada na transdução de estímulos em sinais eléctricos (um receptor sensorial ou sensor). Os receptores sensoriais são classificados como central ou periférico, dependendo de se são encontrados no encéfalo ou fora dele. O controlo neuronal é mais rápido e mais especifico do que o controle endócrino, mas tem menor duração. O controlo endócrino é menos específico e mais lento a iniciar-se, mas dura mais tempo e é amplificado. Muitas vias reflexas são combinações complexas de mecanismos de controlo neural e endócrino. Padrões de vias reflexas  Walter Cannon, o pai da fisiologia norte-americana, descreveu várias propriedades dos sistemas de controle homeostático, na década de 1920, baseado em suas observações do corpo nos estados saudável e doente*. Isto ocorreu décadas antes de os cientistas terem qualquer ideia de como estes sistemas de controlo funcionam aos níveis celular e subcelular. Os quatro postulados básicos da homeostasia de Cannon: 1) O sistema nervoso desempenha um importante papel na manutenção da homeostasia. 2) Alguns parâmetros estão sob controle tónico, o que permite que o parâmetro seja aumentado ou diminuído por um único sinal. *W. B. Cannon. Organization for physiological homeostasis. Physiological Reviews 9: 399-443, 1929. 3) Outros parâmetros estão sob controle antagónico, no qual uma hormona ou neurónio aumenta o parâmetro enquanto outro(a) o diminui. 4) Os sinais químicos podem ter efeitos diferentes em diferentes tecidos do corpo, dependendo do tipo de receptor presente na célula-alvo. SISTEMA ENDÓCRINO “A divisão do sistema endócrino em subsistemas isolados deve ser reconhecida como artificial, conveniente apenas do ponto de vista pedagógico, pois não mostra a natureza interligada de todos esses sistemas.” Howard Rasmussen, Williams’ Textbook of Endocrinology, 1974.  HORMONAS Classicamente, as hormonas são consideradas mensageiros químicos segregados para o sangue por uma célula, ou por um grupo de células epiteliais especializadas. O sangue realizará o transporte até um alvo distante, onde é eficaz em concentrações muito baixas. As hormonas são responsáveis por diversas funções corporais contínuas e de longo prazo. Processos que estão maioritariamente sob controle hormonal incluem metabolismo, regulação do meio interno (temperatura, balanço hídrico e de iões), reprodução, crescimento e desenvolvimento. As hormonas agem nas suas células-alvo de três maneiras básicas: 1) Controlando a taxa de reações enzimáticas; 2) Controlando o transporte de iões ou moléculas através de membranas celulares; 3) Controlando a expressão génica e a síntese proteica. Apesar de o campo científico da endocrinologia ser relativamente jovem, as hormonas são conhecidas desde a antiguidade, sendo as doenças do sistema endócrino documentadas desde há milhares de anos. A primeira associação entre estrutura e função endócrina muito provavelmente foi a associação entre os testículos e a sexualidade masculina. A castração de animais e homens era uma prática comum tanto em culturas ocidentais como em orientais, uma vez que impedia o aparecimento da puberdade, diminuía a líbido e resultava em machos inférteis. 1849, A. A. Berthold - primeira experiência clássica na endocrinologia – Estátua pré-colombiana de uma mulher castração de galos: cristas menores, menor agressividade e menor apetite que mostra uma massa na frente do pescoço. sexual. A massa representa a hipertrofia da 1889, C. Brown-Séquard - auto injeção de extratos de testículos de touro glândula tiróide, ou bócio, uma condição macerados em água → Organoterapia (extratos de glândulas endócrinas). comum no alto dos Andes, onde a dieta não continha o iodo necessário para a produção das hormonas tiroideias. Com a evolução da investigação, alguns pilares da definição “clássica” foram alargados: - A secreção não é feita exclusivamente para o sangue: as Feromonas (ecto-hormonas especializadas) são sinais químicos libertados no meio externo que atuam sobre outros organismos da mesma espécie para provocar uma resposta fisiológica ou comportamental. - A secreção não é feita somente por glândulas epiteliais especializadas; pode ser feita por células endócrinas isoladas (sistema endócrino difuso), por neurónios (dando origem a neuro-hormonas) e, ocasionalmente, por células do sistema imunitário (citocinas). A especificidade de uma hormona depende da existência dos seus receptores específicos numa célula alvo. A partir do momento em que a célula alvo possui esses receptores específicos, as hormonas ligam-se a estes iniciando respostas pelas vias de transdução de sinal. Estas respostas são conhecidas como mecanismo de acção celular. A atividade sinalizadora das hormonas e de outros sinais químicos deve ter duração limitada para o organismo poder responder às mudanças no seu estado interno. Por exemplo, a insulina é segregada quando as concentrações de glicose no sangue aumentam após uma refeição. Enquanto a insulina está presente, a glicose sai do sangue e entra nas células. No entanto, se a atividade da insulina fosse continua, o nível de glicose do sangue poderia cair a um nível em que o sistema nervoso se tornasse incapaz de funcionar apropriadamente – uma situação potencialmente fatal. A actividade hormonal é limitada: pelo fim da secreção, pela remoção da hormona do sangue ou pelo fim da actividade na célula-alvo. O exemplo da insulina é ilustrativo de todas estas estratégias de limitação da acção das hormonas: limitação (mas não total eliminação) da secreção, remoção ou inativação da insulina circulante e finalização da atividade nas células-alvo. Em geral, as hormonas circulantes são degradadas em metabolitos inativos por enzimas encontradas principalmente no fígado e nos rins. Estes metabolitos são então excretados na bílis ou na urina. A taxa desta degradação é indicada pela meia-vida da hormona na circulação, ou seja, o tempo necessário para reduzir a concentração da hormona a metade. (meia vida hormonal= indicador de quanto tempo uma hormona permanece ativa no organismo). Classificação das HORMONAS Três tipos: 1) Peptídicas/proteicas compostos de três ou mais aminoácidos 2) Esteróides derivados do colesterol 3) Derivadas de aminoácidos tirosina (p. ex., catecolaminas e hormonas da tiróide) ou, mais raramente, triptofano (p. ex., melatonina) Hormonas A maioria das hormonas é um péptido ou proteína 1) Hormonas Peptídicas são produzidos como (pré)-pró-hormonas inativas e processadas em pró-hormonas. As pró-hormonas são clivadas formando hormonas ativas e fragmentos peptídicos, os quais são co-secretados. As hormonas peptídicas dissolvem-se no plasma e têm uma meia-vida curta. Ligam-se a receptores na membrana das células-alvo (não conseguem entrar na célula) e iniciam respostas celulares rápidas pela transdução de sinal. Em alguns casos, também estimulam a síntese de novas proteínas.  2) Hormonas Esteróides são sintetizados à medida que são necessárias. São hidrofóbicas, e a maior parte presente no sangue está ligada a proteínas transportadoras. Têm uma meia-vida prolongada. A maioria são produzidas no córtex da glândula suprarrenal e nas gónadas (ovários e testículos). Não são armazenadas nas células endócrinas, devido à sua natureza lipofílica. São produzidas e difundem-se para fora da célula endócrina. O colesterol é a molécula precursora de todas as hormonas esteróides Os receptores esteróides clássicos estão dentro das células, onde ativam e desativam genes e regulam a síntese de novas proteínas. A resposta celular é mais lenta do que com as hormonas peptídicas. As hormonas esteróides também podem ligar-se a receptores na membrana e ter efeitos não genómicos (rápidos). 3) Hormonas amínicas podem comportar-se como hormonas peptídicas típicas ou como uma combinação de hormona esteróide e hormona peptídica. A maioria dos hormonas amínicas são derivados do aminoácido tirosina. Controlo da libertação hormonal As células endócrinas clássicas agem tanto como sensor quanto como centro integrador na via reflexa simples. Glucagon-like peptide-1 Muitos reflexos endócrinos envolvem o sistema nervoso, tanto por meio de neuro- hormonas como por meio de neurónios que influenciam a liberação de hormonas. A glândula hipófise é composta pela adeno-hipófise (uma glândula endócrina verdadeira) e pela neuro-hipófise (uma extensão do encéfalo). A adeno-hipófise segrega seis hormonas “clássicas”. As neuro-hormonas do hipotálamo controlam a liberação destas hormonas. As hormonas hipotalâmicas alcançam a adeno-hipófise através de uma região especializada da (H= hormone) circulação, chamada sistema porta. (Growth) (Thyroid-stimulating) (Adrenocorticotropic) A neuro-hipófise Extensão do encéfalo que segrega neuro-hormonas originalmente produzidas no hipotálamo. Hormonas da via hipotálamo-adeno- hipófise O hipotálamo segrega hormonas que agem nas células endócrinas da adeno-hipófise influenciando a secreção das suas (6) hormonas: -Prolactina -Hormona Estimuladora da Tiróide (TSH) -Hormona Adrenocorticotrófica (ACTH) -Hormona do Crescimento (GH) -Hormona Folículo-Estimulante (FSH) -Hormona Luteinizante (LH) As hormonas hipotalâmicas podem agir como libertadoras (-RH) ou inibidoras (-IH). Hormonas da via hipotálamo-adeno- hipófise O hipotálamo segrega Hormonas que controlam a secreção de outras hormonas são denominadas hormonas tróficas. hormonas que agem nas células endócrinas da adeno-hipófise influenciando a secreção das suas (6) hormonas: -Prolactina -Hormona Estimuladora da Tiróide (TSH) -Hormona Adrenocorticotrófica (ACTH) -Hormona do Crescimento (GH) -Hormona Folículo-Estimulante (FSH) -Hormona Luteinizante (LH) As hormonas hipotalâmicas podem agir como libertadoras (-RH) ou inibidoras (-IH). Nos reflexos endócrinos complexos, as hormonas envolvidas na via agem como sinais de retroalimentação negativa. Alças (loops) curtas de retroalimentação negativa ocorrem com a Prolactina, GH e ACTH. Via de controle da secreção de cortisol O cortisol é uma hormona esteróide segregada pelo córtex da glândula suprarrenal. CRH- hormona libertadora de corticotrofina. ACTH- hormoma adrenocorticotrófica ou corticotrofina. Interações hormonais Se a combinação de duas ou mais hormonas produz um resultado que é maior que o aditivo, esta interação é um sinergismo. (e.g., Glucagon, adrenalina e cortisol) Se uma hormona não pode exercer completamente o seu efeito a menos que uma segundo hormona esteja presente, a segunda hormona tem um efeito permissivo em relação à primeira (e.g., T3 e GH). Se uma hormona se opõe à ação de uma outra, as duas são antagonistas uma da outra (e.g., Insulina e Glucagon). MECANISMOS DE DISFUNÇÃO ENDÓCRINA 1. Efeito agonista Efeito agonista Sinalização hormonal normal 2. Efeito antagonista Efeito antagonista 3. Alteração da ligação das hormonas com as proteínas transportadoras no sangue 4. Modulação de processos metabólicos do organismo, afectando a síntese ou degradação das hormonas. Disfunções endócrinas “Não existem hormonas boas ou más. O equilíbrio hormonal é fundamental e para uma vida saudável... O desequilíbrio leva à doença” W. König, Peptide and Protein Hormones, New York: VCH Publishers, 1993. A) Excesso de hormonas Doenças devidas à hipersecreção hormonal. 1)Tumores malignos ou benignos (adenomas) das glândulas endócrinas ou; 2) Efeitos iatrogênicos – tratamentos com administração de substâncias exógenas Cortisol exógeno, administrado como um fármaco, atua como um sinal de retroalimentação negativa, da mesma forma que o cortisol produzido no corpo atuaria, inibindo a produção de CRH e ACTH. Isto leva a que o organismo deixe de produzir o seu próprio cortisol – atrofia glandular. O reinício do ciclo natural deve ser feito com uma redução gradual da Via de controle da secreção de cortisol. CRH, hormona libertadora de corticotrofina. hormona exógena. ACTH, hormona adrenocorticotrófica; B) Insuficiência de Hormonas Quantidades de um dada hormona são insuficientes – hipossecreção hormonal. Pode ocorrer devido à alteração em qualquer ponto da via de controle endócrino, no hipotálamo, na hipófise, ou noutras glândulas endócrinas. A causa mais comum é a atrofia de uma glândula devido a um processo patológico. As vias de retroalimentação negativa são afetadas pela hipossecreção, mas na direção oposta do que ocorria com a hipersecreção. Exemplo: se o córtex da glândula suprarrenal atrofia como resultado da tuberculose, a produção de cortisol diminui. O hipotálamo e a adeno-hipófise detectam níveis de cortisol abaixo do normal e aumentam a produção de CRH e ACTH, respectivamente, numa tentativa de estimular a glândula suprarrenal a produzir mais cortisol. C) Responsividade anormal dos tecidos A doença resulta, não de problemas glandulares, mas de problemas com os receptores da hormona ou com as vias de transdução de sinal. Regulação para baixo (down-regulation) – a secreção anormalmente alta de uma hormona por um período extenso de tempo, leva as células-alvo a regular para baixo os receptores (diminuir o número) para essa hormona. Exemplo: hiperinsulinémia - altos níveis sustentados de insulina no sangue fazem as células-alvo removerem os receptores de insulina da membrana celular, levando os pacientes a apresentar sinais de diabetes. Anormalias do receptor e da transdução de sinal - Muitas formas de doenças endócrinas hereditárias estão relacionadas com a deficiente ação hormonal na célula-alvo, ao nível do receptor da hormona (e.g., alteração por mutação da sequência proteica do receptor; ausência total dos receptores). Mutações nas vias de transdução podem levar a sintomas de excesso ou deficiência hormonal (e.g., pseudohipoparatiroidismo – sinais de baixo nível de hormonas da paratiróide, independentemente da concentração no sangue – mutação hereditária na proteína G que acopla o receptor à enzima amplificadora do AMPc, a adenilato-ciclase. Como a via de transdução de sinal não funciona, as células-alvo são incapazes de responder à hormona da paratiróide, aparecendo os sinais de deficiência hormonal. As disfunções primárias surgem na última glândula endócrina (por deficiência ou excesso hormonal) da via reflexa. Por exemplo, se um tumor no córtex da glândula suprarrenal começa a produzir quantidade excessiva de cortisol, resulta em uma condição chamada hipersecreção primária. A disfunção secundária é um problema com as hormonas tróficas da adeno-hipófise. Por exemplo, se a hipófise é danificada por um trauma na cabeça e a secreção do ACTH diminui, a deficiência de cortisol resultante é considerada uma hipossecreção secundária de cortisol. Doenças relacionadas com as hormonas tróficas hipotalâmicas são raras. São consideradas como hipossecreção ou hipersecreção terciárias. SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso, é uma rede complexa de neurónios que compõe o controlo rápido dos restantes sistemas do corpo, sendo um dos principais sistemas responsáveis pela manutenção da homeostasia. As divisões do sistema nervoso estão correlacionadas com os passos de uma via reflexa. Os receptores sensoriais monitorizam variáveis reguladas e enviam sinais de entrada para o Sistema Nervoso Central pelos neurónios sensoriais (aferentes). Os sinais de saída, tanto elétricos quanto químicos, percorrem as divisões eferentes (motora somática e autónoma) até os seus alvos em todo o corpo. A transferência da informação e comunicação dependem de: - sinais elétricos que passam ao longo dos neurónios; - interações moleculares entre moléculas sinalizadoras e os seus receptores; - transdução do sinal nas células-alvo. SISTEMA NERVOSO Termo mais As redes neurais sofisticadas são exclusivas do comum Sinónimos sistema nervoso animal. A complexidade da rede neural e de seus componentes determina as propriedades emergentes do sistema nervoso (e.g., consciência, inteligência e emoções), que não podem ser previstas a partir do conhecimento que temos sobre as propriedades individuais das células nervosas e das suas ligações específicas. A procura da explicação das propriedades emergentes torna as Neurociências uma das áreas de estudo mais ativas da fisiologia atual. A investigação em múltiplas direcções realizada por elevado número de instituições e grupos, levou ao desenvolvimento de uma nomenclatura variável. A tabela ao lado apresenta alguns sinónimos. Fig. 2. Brain maps of neural activation in response to happy, sad, angry, fearful and disgusted human faces compared with neutral faces (false discovery rate = 0.001, cluster p < 0.001). Amy = amygdala; FG = fusiform gyrus; MFG = medial frontal gyrus. https://www.youtube.com/watch?v=M7IdXA23JVI&ab_channel=OverlookArt Mas não é só a parte “primitiva” do cérebro que é ativada. A educação musical profissional transforma a experiência musical numa experiência cognitiva - qual peça está a ser tocada?, qual o tempo?, por que foi escolhida esta intensidade? etc. – com uma activação do hemisfério esquerdo (cognição, discurso) O ouvinte“ingénuo” percebe a música de uma forma mais holística, correspondendo apenas a uma ativação do hemisfério direito. A música pode atuar como estimulante e como agente relaxante. Existe extensa investigação que mostra que o corpo reage num desses sentidos quando se ouve música. Quando a música que é “certa” (certa para o pessoa e a situação) pode “vitalizar”: - aumento da frequência cardíaca - aumento da concentração de hormonas do stress (e.g., cortisol) - ativação da secreção das endorfinas - aumento da pressão arterial - aumento da taxa de coagulação - Aumento da actividade do sistema imunológico (e.g., imunoglobulinas). Ou pode estabeler os padrões inversos destes caso seja “depressora”. ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso pode ser dividido em duas partes: - O sistema nervoso central (SNC) consiste no encéfalo e na medula espinal. - O sistema nervoso periférico (SNP) é composto por neurónios sensoriais (aferentes - trazem a informação para o SNC) e neurónios eferentes (levam a informação do SNC de volta para várias outras partes do corpo.) ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO O fluxo da informação pelo Neurónios Eferentes: - neurónios motores somáticos sistema nervoso central (controlam a musculatura esquelética) segue um padrão de reflexo - neurónios autonómicos (controlam básico. os músculos liso e cardíaco, glândulas e alguns tecidos adiposos) - ramificações simpáticas - ramificações parassimpáticas Estímulo → receptor sensorial → sinal de entrada → centro integrador → sinal de saída → efetor → resposta https://www.youtube.com/watch?v=S-Xm7s9eGxU&ab_channel=DistantMirrors https://www.youtube.com/watch?v=rP42C-4zL3w&ab_channel=Cmaj7 - Erik Satie, "Gymnopédie No. 1" (música 1) - Igor Stravinsky, “Le sacré du Primtemps – L’ádoration de la Terre" (música 2) - Música 1 Actividade Parassimpática Controla os processos do corpo durante situações comuns. Conservação e restaurauração; redução da frequência cardíaca e diminuição da pressão arterial; estimulação do processamento dos alimentos pelo trato digestivo e eliminação das excreções; Mobilização da energia do alimento processado para restaurar e criar tecidos. - Música 2 Actividade Simpática Prepara o organismo para situações de stress ou de emergência: “lutar ou fugir”. Aumento da frequência cardíaca; aumento (dilatação) das vias respiratórias ; libertação da energia armazenada, aumento da força muscular. Suor na palma da mão; dilatação das pupilas; “cabelo em pé”. Redução dos processos do corpo não prioritários numa emergência - digestão e formação da urina. Células do Sistema Nervoso - Anatomia e Categorias do neurónio Os neurónios possuem um corpo celular composto por um núcleo e organelos que controlam a actividade celular, dendrites para receber sinais de chegada e um axónio para transmitir sinais eléctricos do corpo celular para o terminal axonal. Interneurónios são neurónios que se encontram inteiramente dentro do SNC (c, d). A região onde o terminal axonal encontra a sua célula-alvo é chamada sinapse. A célula-alvo é chamada de célula pós-sináptica, e o neurónio que libera o sinal químico é chamado célula pré-sináptica. A região entre as duas células é chamada fenda sináptica. Transporte axonal rápido O transporte axonal move proteínas e organelos entre o corpo celular e o terminal do axónio. Células do Sistema Nervoso – Células da Glia SNP: dois tipos de células da glia - Schwann e satélite Ultrapassam o número de neurónios SNC: quatro tipos de células - oligodendrócitos, de 10 a 50:1, fornecem suporte físico microglia, astrócitos e células ependimárias e bioquímico. As células da glia fornecem suporte físico e comunicam com os neurónios. As células de Schwann e as células Satélite são células da glia associadas ao sistema nervoso periférico. Oligodendrócitos, astrócitos, microglia e células ependimais são células da glia encontradas no SNC. A microglia são células imunes modificadas que agem como células fagocitárias. As células de Schwann e os oligodendrócitos formam uma camada isolante (bainha de mielina) em redor do axónio. Os Nódulos de Ranvier são as partes não isoladas da membrana que ocorrem em intervalos ao longo do axónio.  Sinalização eléctrica nos neurónios As células nervosas e musculares são descritas como tecidos excitáveis devido à sua capacidade de propagar sinais elétricos rápidos e por distâncias relativamente longas como resposta a um estímulo (característica específica desses tecidos). Sabe-se, porém, que também outras células geram e utilizam impulsos elétricos (e.g., secreção da insulina) para desencadear processos celulares. Isto deve-se a todas as células vivas possuírem uma diferença de potencial de membrana de repouso (Vm). Isto representa uma diferença de voltagem elétrica através da membrana, nomeadamente um potencial eletronegativo dentro da membrana celular e eletropositivo fora e assim para o potencial elétrico dentro da membrana se manter negativo, apenas os iões positivos, em quantidades suficientes (mas diminutas), devem ser transportados para fora da célula. O potencial de membrana é influenciado por dois fatores: 1. A distribuição desigual de iões através da membrana celular. Em geral, o sódio (Na+), o cloreto (Cl-) e o cálcio (Ca2+) estão mais concentrados no líquido extracelular do que no citosol. O potássio (K+) é mais concentrado no citosol do que no líquido extracelular. 2. Diferenças de permeabilidade de membrana para esses iões. A membrana celular em repouso é muito mais permeável ao K+ do que ao Na+ ou Ca2+. Isto torna K+ o ião que mais contribui para a manutenção do potencial de membrana em repouso.  O potencial de membrana de uma célula permeável a um ião é descrito pela equação de Nernst: 61 𝑖ã𝑜 𝑓𝑜𝑟𝑎 Para o gradiente de concentração de qualquer ião, Eião = 𝐿𝑜𝑔 esse potencial de membrana é chamado potencial 𝑧 𝑖ã𝑜 𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 de equilíbrio (em mV) do ião (Eião) sendo para o potássio, EK= − 90 mV. 61 = 2,303 RT/F a 37°C (R= constante ideal do gás, T = temperatura absoluta, F = constante de Faraday) z = carga elétrica do ião (+1 para K+) [íao]fora e [íao]dentro = concentrações dos iões, respectivamente, fora e dentro da célula. No entanto o valor médio do potencial de membrana em repouso dos neurónios é de -70 mV. Isto deve-se ao facto apesar de K+ ser o ião que mais contribui para a manutenção do potencial de membrana, existirem outros iões a influir neste potencial e a permeabilidade iónica de uma célula mudar quando os canais iónicos na membrana abrem ou fecham. O movimento de apenas alguns iões altera de forma significativa o potencial de membrana. A equação de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) é utilizada para prever o potencial de membrana baseando-se nos gradientes de concentração iónica e permeabilidade da membrana a múltiplos iões. Nas células de mamíferos, assumimos que Na+, K+ e Cl- são os três iões que influenciam o potencial de membrana das células em repouso  Apesar do aspecto intimidador da equação, esta pode ser explicada de forma simples: O potencial de membrana em repouso (Vm) é determinado, para cada ião, pela contribuição combinada do gradiente de concentração X permeabilidade da membrana 61 𝑖ã𝑜 𝑓𝑜𝑟𝑎 Eião = 𝐿𝑜𝑔 𝑧 𝑖ã𝑜 𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 + 122 mV ? Para Ca2+, z=+2; razão de concentração do ião: 1/0,0001= 10 000 (104); log 104= 4. Assim, ECa (mV) = (61 x 4)/(+2)= 122 mV. Se a membrana não é permeável a um ião, o valor de permeabilidade daquele ião é zero, e o ião sai da equação. Por exemplo, células em repouso normalmente não são permeáveis ao Ca2+ e, portanto, o cálcio não faz parte da equação GHK. É através do potencial de ação, uma alteração no potencial da membrana celular diante de um estímulo, que os sinais nervosos são transmitidos por toda a membrana da fibra nervosa. Estes sinais elétricos rápidos viajam sem perder a sua amplitude enquanto se movem do corpo celular, ao longo do axónio, até os terminais axonais. Os potenciais de ação iniciam-se com uma abrupta mudança do potencial de membrana, invertendo a polaridade, tornando o interior da célula positivo e o exterior negativo. Quando o potencial de ação cessa, a condição de repouso é restabelecida rapidamente. Dois tipos de canais iónicos, canal de sódio e canal de potássio, regulados por voltagem, estão envolvidos com o despoletar do potencial de acção. Os primeiros canais a abrir permitem que o sódio atravesse rapidamente a membrana celular em direcção ao líquido intracelular, o que causa a despolarização. Na sequência, canais de potássio abrem-se permitindo que este ião atrevesse a membrana em direcção ao líquido extracelular, o que causa a repolarização. Etapas do potencial de acção → Na+ → K+ → Aniões orgânicos