Fase della Ricerca e Sviluppo Farmaci 2024-2025 (PDF)

Lezioni di Progettazione e sviluppo del farmaco Prof. Andrea Duranti – Scuola di Farmacia Università degli Studi di Urbino Carlo Bo FASE DELLA RICERCA E ASPETTI INTRODUTTIVI ALLA FASE DELLO SVILUPPO Il materiale didattico inserito nella piattaforma Moodle costituisc...

Lezioni di Progettazione e sviluppo del farmaco Prof. Andrea Duranti – Scuola di Farmacia Università degli Studi di Urbino Carlo Bo FASE DELLA RICERCA E ASPETTI INTRODUTTIVI ALLA FASE DELLO SVILUPPO Il materiale didattico inserito nella piattaforma Moodle costituisce un elemento di raccordo tra lezioni e studio individuale, ed è fornito per un utilizzo strettamente personale con l’obiettivo di rendere maggiormente fruibili gli argomenti trattati. I contenuti ricalcano quanto presentato in aula ma non sono da considerarsi sostitutivi del libro di testo Si fa presente che il materiale non è da diffondere, fotocopiare o utilizzare per scopi diversi da quelli relativi alla preparazione individuale Anno accademico 2024-2025 Nel capitolo 1 saranno analizzate le caratteristiche della fase della ricerca e saranno introdotte le problematiche incontrate nelle fasi di ricerca e sviluppo di un farmaco, attraverso la descrizione dei principali fattori che le influenzano e dei quesiti che è necessario porsi nel passaggio da una fase all’altra Obiettivo del capitolo 1 è quello di trasmettere e far acquisire a studentesse e studenti capacità analitiche in merito alle difficoltà che si incontrano sin dalle prime fasi del percorso che mira a portare in commercio un nuovo farmaco  FASE DELLA RICERCA E ASPETTI INTRODUTTIVI ALLA FASE DELLO SVILUPPO Ricerca di base e ricerca applicata Tempo necessario per il processo di R&S Costo necessario per il processo di R&S Caratteristiche peculiari del mercato farmaceutico Quesiti che precedono la fase dello sviluppo  FASE DELLA RICERCA DI UN FARMACO Ricerca di base e Ricerca applicata La ricerca di base attiene alla conquista di nuove conoscenze, quali quelle che possono derivare dagli studi svolti, nella stragrande maggioranza dei casi a livello accademico ma anche in strutture di ricerca che fanno riferimento a istituzioni di altra natura L’organizzazione di strutture interne all’industria farmaceutica che si occupano di ricerca di base, infatti, negli anni è stata da tempo sempre più sostituita da contratti in esterno attraverso la stipula di grant ad hoc per progetti mirati Nel campo della chimica farmaceutica il risultato è funzionale alla creazione di nuovi paradigmi che possono contribuire alla progettazione e allo sviluppo di un farmaco, consentendo così di arrivare direttamente alla fase della ricerca successiva a quella iniziale Con ricerca applicata, pertanto, può essere considerato quanto deriva dalla fase precedente e attiene poi al trasferimento nella vita quotidiana (con esiti più o meno prevedibili)  Ma esiste un confine netto tra le due fasi della ricerca? Una risposta plausibile è che tra ricerca di base e ricerca applicata ci sia un un continuum di innovazione e di applicabilità che si presentano allo stato puro soltanto ai due estremi Il laboratorio accademico che progetta una nuova molecola con potenzialità terapeutiche e l’industria farmaceutica che l’acquista e la sviluppa fino a trasformarla in un farmaco finito rappresentano abbastanza bene le due situazioni estreme, che sono accomunate da un elemento di successo dato dalla buona qualità della ricerca svolta, sia essa di base o applicata Ricerca di base Ricerca applicata Università Industria farmaceutica Nel settore farmaceutico assumerà un ruolo fondamentale la creazione di idee e quello successivo dedicato alla loro valutazione e selezione Entrambi i processi sono guidati dagli orientamenti provenienti dal piano strategico, dove vanno definiti: le aree terapeutiche di interesse economico per l’azienda il grado di innovatività compatibile (livello di rischio economicamente accettabile) la tipologia dei farmaci-obiettivo Vien da sé che le indicazioni strategiche non siano omogenee per tutte le aree considerate, essendo esse dipendenti sia dalla disponibilità di conoscenze e competenze (know-how) tecniche e scientifiche, sia da valutazioni complesse di natura economico- commerciale (equilibrata ripartizione delle risorse tra le tematiche di ricerca, pressioni della concorrenza, necessità di recuperare situazioni che non hanno dato un esito positivo…) Allora per inquadrare in modo completo il processo di R&S di un farmaco è necessario porsi un interrogativo e provare a darsi delle risposte Quali sono le problematiche all’origine dell’intero processo? In altre parole, perché ci sono situazioni che le influenzano? Per rispondere è necessario considerare le (macro)criticità legate ai tre scenari di seguito descritti 1) Tempo necessario per il processo di R&S 2) Costo necessario per il processo di R&S 3) Caratteristiche peculiari del mercato farmaceutico Come si può osservare in aggiunta al dato relativo ai tempi, che può assumere valori medi anche >, la % di fallimento (attrition) nel processo di R&S è estremamente elevata TEMPO NECESSARIO PER IL PROCESSO DI R&S (ANNI ‘60-‘90) Da: Giardina GAM, Organization of the industrial process of pharmaceutical research and development. CICLI TEMPORALI NECESSARI PER IL PROCESSO DI R&S # # Food and Drug Administration (ente statunitense deputato alle revisione e all’approvazione dei farmaci) Da: Giardina GAM, Organization of the industrial process of pharmaceutical research and development.  COSTO NECESSARIO PER IL PROCESSO DI R&S (1) Da: Giardina GAM, Organization of the industrial process of pharmaceutical research and development.  COSTO NECESSARIO PER IL PROCESSO DI R&S (2) La spesa è molto alta e varia tra 1.3 e 2.8 bilioni (BL) $ (in base alle fonti) Le informazioni di Wouters et al. [varianti da 0.765 BL $ (farmaci per il sistema nervoso) a 2.7 BL $ (antitumorali e immunomodulatori)] provengono da fonti pubbliche ed escludono le spese da venture capital (capitali a rischio), che nella R&S sono consistenti (nel 2016 almeno 3.2 BL $ in totale) Anno della rilevazione: 2018 (pre-pandemia) Va considerato però che mediamente solo 0.374 BL $ sono i costi per la R&S con il restante investimento destinato al fallimento La più alta stima di DiMasi et al. (anno di riferimento: 2013) sembra riflettere una combinazione di costi clinici più elevati sostenuti da chi sviluppa farmaci con un peso molecolare grande e stime più basse di successo della sperimentazione per ciascuna fase dello sviluppo rispetto ai dati più recenti presentati da Wong et al., per i quali i costi sono inferiori Da: Wouters OJ et al. JAMA 2020, 323, 844-853. Wouters OJ et al. JAMA 2020, 324, 518. DiMasi JA et al. J. Health Econ. 2016, 47, 20-33. Wong CH et al. Biostatistics 2019, 20, 273-286.  Grado di successo degli studi clinici L’immagine, che fotografa il grado di successo degli studi clinici oncologici negli anni pre-pandemici, ci consente di osservare valori % molto bassi vs i farmaci che iniziano la sperimentazione clinica. Nel 2018 solo l’8% delle molecole testate sono state approvate e sono entrate nella fase post-marketing (fase clinica IV)  Ragioni “tecniche” per il fallimento degli studi clinici (1) Responsabile di progetto non qualificato. La mancanza di previsione della gestione del rischio e la scarsa motivazione del team sono i difetti più diffusi di un project manager Team non produttivo. Le principali cause sono lo scarso spirito di squadra e la scarsa motivazione, la mancanza di esperienza nella collaborazione e, soprattutto, sia un elevato turnover del personale sia una gerarchia di squadra sbilanciata Complessità del protocollo. Il grande numero di modifiche riguardanti il protocollo iniziale, che impattano su circa la metà degli endpoint (punti di fine osservazione per la misura degli obiettivi prefissati), è un chiaro indicatore dell’eccessiva complessità del protocollo Dilemma “Obiettivi di completamento del progetto” vs “Idoneità dei volontari”. Gli interessi contrastanti tra obiettivi di reclutamento e ammissibilità dei volontari limitano la qualità dei dati Da: Andrianov A, Cyntegrity.com.  Ragioni “tecniche” per il fallimento degli studi clinici (2) Qualità dei dati. La mancanza di questa caratteristica influenzerà negativamente gli intervalli di confidenza risultanti determinando criticità nei risultati dello studio Scarsa formazione e scarsa verifica. Disegno dello studio non ben organizzato e variabilità nelle procedure di misurazione con il rischio di ottenere risultati di scarsa importanza statistica Problemi etici. Sia in situazioni di buona fede sia in quelle nelle quali si manifesta malafede il rischio di fallimento è elevato, con gravi danni alla reputazione dell’azienda farmaceutica, degli enti di ricerca a contratto (CRO – Contract Research Organization) e dei medici Da: Andrianov A, Cyntegrity.com.  Ragioni “scientifiche” per il fallimento degli studi clinici di fase III Da: Hwang TJ et al. JAMA Network 2016, 176, 1826-1833. CARATTERISTICHE PECULIARI DEL MERCATO FARMACEUTICO Prezzi fissati d’autorità Assenza del rapporto tra domanda e offerta Messaggi informativi rivolti esclusivamente alla classe medica Requisiti di qualità del prodotto stabiliti per legge Competitività strettamente connessa alla capacità di innovare Ruolo centrale dell’industria nelle strategie aziendali Si consideri anche che, in aggiunta a quelli considerati come causa del fallimento, costituiscono un aspetto critico anche i motivi del rallentamento, che includono: rilievi di tossicità ambigui complessità sintetica Situazioni quali quelle analizzate, nel complesso portano pertanto chi deve sviluppare un farmaco a fare valutazioni ponderate e a porsi molti interrogativi, soprattutto nel periodo che precede la fase dello sviluppo  Quesiti che precedono la fase dello sviluppo (1) La molecola sottoposta agli studi preliminari: Ø rappresenta un progresso da un punto di vista scientifico? Ø In che misura contribuisce a curare la malattia? Ø Rappresenta un miglioramento in termini di efficacia e di sicurezza rispetto alle molecole presenti nelle specialità medicinali esistenti? Ø Per il farmaco eventualmente realizzato con la molecola in esame si prevede una quota di mercato abbastanza ampia da giustificare l'investimento e alla fine di quale periodo? Ø Quale quota di mercato potrebbe assorbire questo prodotto? Ø Dal momento che il numero dei progetti che un’azienda può portare avanti simultaneamente è limitato, questa molecola rappresenta un’opzione strategica? Ø Quale priorità assegnarle?  Quesiti che precedono la fase dello sviluppo (2) Ø Che cosa serve alla realizzazione del progetto industriale? Ø Quali sono le difficoltà legate alla sintesi chimica, all’estrazione, all’accessibilità delle materie prime? Ø Quali costi si prevedono? Ø Che tipo di ricerca scientifica occorre condurre e quanto ampia? Ø Quali sono le difficoltà tecniche che la ricerca presenta? Ø Quanto costerà? Ø L’azienda in questione possiede le necessarie risorse umane e finanziarie ed è in grado di sfruttarle adeguatamente? Ø In quale particolare periodo sarà possibile dare inizio al progetto?  Attraverso la disamina dei contenuti le studentesse e gli studenti dovranno acquisire conoscenze e competenze specifiche sugli aspetti considerati nel capitolo 1, e dovranno essere in grado di produrre sia valutazioni critiche indipendenti e ragionamenti sulle problematiche relative al processo di R&S di un farmaco, sia abilità comunicative attraverso l’utilizzo di una terminologia propria delle tematiche trattate