Farmakologi - Årskog PDF

Document Details

RiskFreeChrysoprase4520

Uploaded by RiskFreeChrysoprase4520

Universitetet i Oslo

N.R. Årskog

Tags

pharmacology medicine drug actions

Summary

These notes cover the module on pharmacology, including pharmacodynamics, pharmacokinetics, and different drug classes. The document discusses topics like agonist-receptor binding, drug interactions, and various therapeutic applications. The primary focus is on understanding drug actions on the body and their characteristics.

Full Transcript

Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Farmakodynamikk 4 Binding av agonist til reseptor 4 Sammenheng mellom konsentrasjon og binding 4 Dose og effekt...

Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Farmakodynamikk 4 Binding av agonist til reseptor 4 Sammenheng mellom konsentrasjon og binding 4 Dose og effekt 5 Fulle og partielle agonister 5 Ulike typer antagonisme 7 Interaksjon mellom fulle og partielle agonister 8 Selektivitet 8 Effekt og toksisitet 8 Respons i befolkningsgrupper 9 Farmakokine kk 10 Biologisk tilgjengelighet 10 Clearance 10 Halveringstid 11 Distribusjonsvolum 12 Steady state 12 Støtdose 13 Vedlikeholdsdose 13 Nulte- og førsteordens kinetikk 14 An psyko ka 15 Klassi ikasjon 15 Egenskaper 16 Bivirkninger 18 Behandlingsgjennomføring 19 An depressiva 20 Klassi ikasjon 20 Virkningsmekanismer 20 Bivirkninger 23 Behandlingsgjennomføring 23 Bipolar lidelse (litium) 24 Anxioly ka, seda va, hypno ka 25 Klassi ikasjon 25 Benzodiazepiner 26 Behandlingsgjennomføring 27 Andre preparater 28 Medikamenter ved hjertesvikt 28 Europeiske retningslinjer for behandling av hjertesvikt 29 Angrepspunkter for behandling 31 RAAS-hemmere 31 β-blokkere 32 Aldosteronantagonister 34 Andre legemidler 34 Akutt hjertesvikt 35 Medikamenter ved ateromatose og koronarsykdom 36 Ateromatose 36 Lipidsenkning og –modi isering 36 Hemming av blodplater 37 Koagulasjonshemming og ibrinolyse 39 1 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Stabilisering av aterosklerotiske plakk og vasodilatasjon 40 Koronarsykdom 40 Hjertemuskulatur, glatt muskulatur og sirkulasjon 41 Nitrater 42 Ca2+-kanalblokkere og andre legemidler 43 Medikamenter ved atrieflimmer 43 Antikoagulasjon 43 Frekvenskontroll 44 Rytmekontroll 45 Medikamenter ved hypertensjon 46 RAAS-hemmere 48 Diuretika 49 Ca2+-antagonister 49 β-blokkere 49 Andre preparater 50 Valg av preparat ved komorbiditet 50 Medikamenter ved diabetes 51 Insulin 51 Insulinpreparater 52 Insulinbehandling 53 Type 2-diabetes 54 Behandling av type 2-diabetes 54 Legemidler som stimulerer insulinfrigjøring fra β-celler 55 Legemidler som øker cellenes sensitivitet for insulin 56 Legemidler som hemmer opptak/reopptak av glukose 57 Medikamenter ved osteoporose 57 Redusert osteoklastaktivitet 58 Økt osteoblastaktivitet 59 Medikamenter ved tyreoidealidelser 59 Tyreoideahormoner 59 Tyreoideahormoner som legemidler 60 Hypertyreose 60 Immunmodulerende medikamenter 61 Immunstimulerende midler 62 Immunsupprimerende midler 62 Glukokortikoider 63 Cancermidler 65 Cancermidler 65 Tradisjonelle cytostatika 66 Alkylerende agens 67 Antimetabolitter 68 Cytotoksiske antibiotika 68 Plantealkaloider 69 Hormonbehandling 69 Legemidler rettet mot cellulære signalmekanismer 70 Medikamentell immunrettet terapi 71 Opioider 72 Ulike typer smerte 72 Nedadstigende smertebaner 72 2 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Analgetisk virkningsmekanisme 73 Andre effekter av opioider 73 Toleranse og avhengighet 74 Opioidantagonister 74 Nevrologisk farmakologi 75 Epilepsi 75 Parkinsons sykdom 77 Multippel sklerose 80 Alzheimers sykdom 81 Primære hodepiner 82 Øyefarmakologi 83 Administrasjon 83 Autonome funksjoner i øyet 84 Autonom farmakologi 84 Diagnostiske farmaka 85 Indifferente farmaka 85 Antibakterielle farmaka 85 Antivirale farmaka 86 Antiallergiske og karkonstringerende farmaka 86 Antiin lammatoriske farmaka 87 Antineovaskulariserende farmaka 88 Farmaka som på virker produksjon og drenasje av kammervann 88 ØNH-farmakologi 89 Allergisk rhinosinusitt 89 Glukokortikoider 90 Antibiotika 90 Individuell medikamentell behandling 91 Dosering av legemiddel 91 Farmakogenetikk 92 Eliminasjon 93 Eksempler på individuell forskjell i legemiddelrespons 94 Legemiddelinteraksjoner 95 Farmakodynamiske interaksjoner 95 Farmakokinetiske interaksjoner 95 Metabolske interaksjoner 96 Fase 1-metabolisme – inhibisjon av enzymer 97 Fase 1-metabolisme – induksjon av enzymer 98 Fase 2-metabolisme 98 Ekskresjon 98 Interaksjonsanalyse 98 Resep orskrivning 99 De inisjoner 99 Reseptpliktige legemidler 99 Rett til å rekvirere legemidler 100 Rekvirering av legemidler 100 Utfylling av resepter 101 Legemidler på det norske markedet 102 Pris på legemidler 103 Refusjon av utgifter til legemidler 104 Refusjon av utgifter til annet medisinsk utstyr 106 3 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog 4 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Farmakodynamikk Kilder - Kurs 1 i farmakologi, 1. september 2016 Farmakodynamikk er læren om hva et legemiddel gjør med kroppen. Binding av agonist l reseptor Assosiasjon er prosessen der et legemiddel bindes til en reseptor. Dissosiasjon er prosessen der et legemiddel gå r fra en reseptor. Ved reversibel bimolekylær binding forekommer følgende likevekt: 𝐴 + 𝑅↔𝐴𝑅 Ut fra dette kan følgende uttrykk for ligandbinding til reseptor utledes: [ ] 𝐾 [+𝐴[]𝐴] [𝐴𝑅] = 𝑅0 𝐷 [R0] = Total konsentrasjon av reseptorer = [R] + [AR] KD = Dissosiasjonskonstanten = Den konsentrasjonen av agonist som gir halvparten av maksimal reseptorbinding. Sammenheng mellom konsentrasjon og binding Uttrykket for ligandbinding til reseptor uttrykkes gra isk på følgende må te: Som grafen til venstre viser, er dette en hyperbel. Grenseverdien den nærmer seg er lik antall reseptorer, fordi agonisten ikke kan binde seg til lere reseptorer enn det innes reseptorer. Det er vanlig å la skalaen på X-aksen være logaritmisk, slik at det dannes et så kalt semilogaritmisk plott, som er vist til høyre. Fordelen med det semilogaritmiske plottet er at 1/2R0 og dermed log KD, som er en veldig viktig størrelse, mye lettere kan leses av fra kurven. 5 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Dose og effekt I mange tilfeller er effekten E proporsjonal med [AR], slik at E = [AR] og Emax = [R0]. Da vil legemiddelet ha maksimal effekt nå r agonist har bundet seg til alle reseptorene. Nå r dette er tilfelle, gjelder: [ [𝐸] = 𝐸𝑚𝑎𝑥 ] 𝐸𝐷 [𝐴+] [𝐴] 50 [Emax] = Maksimal effekt av legemiddelet ED50 = Dosen av agonisten som gir 50% av maksimal effekt. På samme må te som ovenfor, kan dette framstilles som et semilogaritmisk plott: Fulle og par elle agonister Emax er et uttrykk for en agonists effektivitet, altså hvor godt den virker i høye nok konsentrasjoner. ED50 er på sin side et uttrykk for agonistens potens, altså hvor lav konsentrasjon som trengs for å oppnå 50% av maksimal effekt. På bakgrunn av dette kan man skille mellom fulle og partielle agonister, og legemidler med høy og lav potens. I tillegg innes legemidler som er agonister, som binder seg til et ligand uten å utøve noen effekt, samt inverse agonister, som utøver negativ effekt ved ligandbinding: 6 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Legemiddel 1 er en full agonist fordi Emax er maksimal av hva som er mulig for det biologiske systemet. Samtidig har legemiddelet høy potens, fordi ED50 er lavere enn for legemidlene 2 og 6. Legemiddel 2 er på samme må te som legemiddel 1 en full agonist, da disse har samme Emax. Imidlertid er legemiddel 2 mindre potent, fordi ED50 er høyere enn hva den er for legemiddel 1. Legemiddel 3 er en full antagonist, som binder seg til ligand uten at dette har noen effekt på det biologiske systemet. Den antagonistiske effekten av en antagonist skyldes dermed at agonister utkonkurreres (se nedenfor). Begrepet partiell antagonist er et substrat med lavere effekt enn agonisten det skal utkonkurrere, men fortsatt med noe effekt. Dermed kan dette like gjerne betraktes som en partiell agonist, og partiell antagonist er dermed et uttrykk som bør unngå s, selv om en partiell agonist i visse situasjoner kan virke som en antagonist. Legemiddel 4 er en invers agonist, som ved binding til ligand utøver negativ effekt på det biologiske systemet, altså reduserer den biologiske responsen i forhold til utgangspunktet. Legemiddel 5 er en partiell agonist fordi selv høye konsentrasjoner av legemiddelet ikke vil gi en maksimal respons i det biologiske systemet. Imidlertid er dette legemiddelet like potent som legemiddel 1, fordi ED50 er den samme. Legemiddel 6 er også en partiell agonist. Fordi effekten i høye konsentrasjoner er større enn for legemiddel 5, er dette legemiddelet mer effektivt. Det er imidlertid mindre potent enn alle de andre legemidlene, fordi ED50 er høyere. 7 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Ulike typer antagonisme Reversible kompetitive antagonister binder seg ikke-kovalent til ligandets aktive sete, slik at de konkurrerer med agonisten om binding, men kan utkonkurreres med økende konsentrasjon av agonist. Dermed vil en reversibel kompetitiv antagonist redusere agonistens potens, men ikke dens effekt. Det skjer en så kalt parallell høyreforskyvning av kurven. Dette er den vanligste typen av antagonister. Irreversible kompetitive antagonister binder seg kovalent til ligandets aktive sete, og kan dermed ikke utkonkurreres med økende konsentrasjon av agonist. Dermed vil en irreversibel kompetitiv antagonist redusere agonistens effekt. Denne typen antagonister er sjeldne som legemidler. Pseudoirreversible kompetitive antagonister binder seg ikke kovalent til reseptorens aktive sete, men binder seg allikevel med så høy af initet at effekten blir den samme som ved irreversibel kompetitiv antagonisme. Ikke-kompetitive antagonister binder seg til allosteriske seter på ligandet, og reduserer agonistens af initet for det aktive setet. Siden agonist og antagonist ikke bindes til samme sete, kan ikke agonisten utkonkurrere antagonisten, og resultatet er redusert effekt av agonisten. Legemidler av denne typen er vanligere enn irreversible kompetitive antagonister. Potensering skjer nå r et substrat binder seg til et allosterisk sete som fører til at agonisten få r større af initet for det aktive setet. Da kreves lavere konsentrasjoner av agonisten før 50% av maksimal effekt nå s, og agonisten har blitt mer potent. 8 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Interaksjon mellom fulle og par elle agonister Fulle og partielle agonister kan på virke hverandre: Kurvene i midten viser at ved fravær av full agonist, vil den maksimale effekten av den partielle agonisten gjelde. Med økende konsentrasjon av full agonist vil denne etter hvert utkonkurrere den partielle agonisten, og ved høy konsentrasjon av full agonist er den partielle agonisten helt utkonkurrert, og effekten er som ved full agonist alene. Kurvene til høyre viser at økende konsentrasjoner av den partielle agonisten, nå r den fulle agonisten innes i en fast konsentrasjon, kan utkonkurrere den fulle agonisten. Nå r konsentrasjonen av partiell agonist er høy nok, vil den fulle agonisten være fullstendig utkonkurrert, og effekten på det biologiske systemet er som ved høy konsentrasjon av partiell agonist alene. Dette viser at en partiell agonist kan virke som en antagonist, og man kan muligens bruke uttrykket partiell antagonisme om denne situasjonen. Selek vitet Selektive legemidler har høyere af initet for en reseptor enn for en annen, slik at de binder seg kraftigere til en reseptor enn til en annen ved samme konsentrasjon. For at man skal kunne snakke om at et legemiddel er selektivt, bør det være > 50 ganger forskjell i af initet mellom to reseptorer. Eksempel En selektiv β1-blokker har høyere af initet for β1-reseptorer enn for β2-reseptorer. Som illustrasjonen viser, er selektiviteten relativ: Den er liten ved lave konsentrasjoner av antagonisten, større i et midtre doseområ de, og avtar igjen ved høye konsentrasjoner. Effekt og toksisitet Et legemiddel må opp i en viss konsentrasjon for å være effektivt, men dersom konsentrasjonen blir for høy, blir legemiddelet toksisk. Avstanden mellom minste effektive konsentrasjon og den toksiske konsentrasjonen kalles den terapeutiske 9 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog bredden, som er den konsentrasjonen man ønsker å oppnå ved riktig administrasjon og dosering av et legemiddel. En enda høyere dose vil være letal: Respons i befolkningsgrupper Responsen på et legemiddel er ikke universell, men individuell mellom mennesker. Derfor kan man ikke snakke om ED50 som en konstant størrelse, men heller en varierende størrelse som kan følge en normalfordeling i befolkningen: 10 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Som kurven viser, vil lertallet av befolkningen ha en ED50 i det midtre områ det, mens noen vil ha en lavere eller høyere ED50. Jo mer ekstremt avviket fra lertallet i midten er, jo færre mennesker vil ha dette. Farmakokine kk Kilder - Kurs 2 i farmakologi, 7. september 2016 - Kurs 3 i farmakologi, 2. november 2016 Farmakokinetikk er læren om hva kroppen gjør med et legemiddel. Biologisk lgjengelighet Biologisk tilgjengelighet (F) er hvor mye av den administrerte dosen av et legemiddel som er tilgjengelig i systemsirkulasjonen. Ved intravenøs tilførsel er den biologiske tilgjengeligheten lik den administrerte dosen. Ved peroral tilførsel er den imidlertid avhengig av legemiddelets oppløselighet og graden av førstepassasjemetabolisme. Biologisk tilgjengelighet henger sammen med plasmakonsentrasjonen av et legemiddel over tid, som kan kalkuleres ved å tegne en kurve over denne, og så må le arealet under kurven (AUC). Dette kan gjøres med integrasjon, eller følgende formel: 𝐷𝑜𝑠𝑒×𝐹 𝐴𝑈𝐶 = 𝐶𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑛𝑐𝑒 Som grafene ovenfor viser, vil lengre absorpsjonstid av et legemiddel forlenge tiden legemiddelet foreligger i effektive konsentrasjoner i kroppen. Ved IV-administrasjon vil alt legemiddelet bli tilgjengelig for metabolisme med en gang og konsentrasjonen synker raskt, men ved forsinket absorpsjon vil bare litt og litt bli tilgjengelig for metabolisme, og den effektive plasmakonsentrasjonen forlenges. Dette er blant annet relevant for ruseffekt, der et legemiddel som absorberes raskt gir en rask stigning i konsentrasjon og dermed uttalt ruseffekt, samt større abstinenser nå r det gå r raskt ut av kroppen igjen. Dersom legemiddelet har svært lang halveringstid, sees ingen abstinens fordi kroppen ikke merker at rusmiddelet forsvinner. Mange andre faktorer på virker også ruseffekt og abstinens for ulike stoffer. Clearance Clearance er en teoretisk størrelse som beskriver hvor raskt et legemiddel metaboliseres og skilles ut, uttrykt som hvor mange milliliter blod som fullstendig renses for legemiddelet per minutt. Uttrykket ovenfor kan omformes på følgende må te: 𝐷𝑜𝑠𝑒×𝐹 𝐶𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑛𝑐𝑒 = 𝐴𝑈𝐶 11 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Halverings d En lineær kurve for plasmakonsentrasjonen etter peroral administrasjon av et legemiddel er vist nedenfor. Plasmakonsentrasjonen kan deles inn i en absorpsjonsfase, en distribusjonsfase og en eliminasjonsfase. I absorpsjonsfasen tas legemiddelet opp i blodet, i distribusjonsfasen fordeles det til ulike vev (se senere), og i eliminasjonsfasen vil det metaboliseres og elimineres. Dersom man gjør om kurven for plasmakonsentrasjon til et semilogaritmisk plott med Y-aksen, vil de tre fasene komme enda tydeligere fram: Det sees da at halveringstiden er raskere i distribusjonsfasen enn i eliminasjonsfasen, og at disse to fasene tydelig kan skilles med den så kalte vinkelkoef isienten. Det er halveringstiden i eliminasjonsfasen man tenker på nå r man snakker om halveringstid, og det er denne størrelsen som er farmakologisk relevant. For et legemiddel som følger førsteordens metabolisme vil halveringstiden være konstant. Det er også slik at en dobling av dosen av legemiddelet vil forlenge effekten av legemiddelet med é n halveringstid, som gitt av følgende formel: 1 𝑛 𝐶 = 𝐶0 × ( ) 2 12 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog C = plasmakonsentrasjon C0 = plasmakonsentrasjon ved tid = 0, som er en tenkt konsentrasjon der den lineære grafen (på det semilogaritmiske plottet) for halveringstiden i eliminasjonsfasen skjærer Y-aksen. n = Antall halveringstider Logisk nok er formelen for halveringstid lik den generelle matematiske formelen for en kurve med eksponentielt fall. Generelt sier man at det tar 5 halveringstider før et legemiddel er ute av kroppen. Altså : 1 5 𝐶 = 100%× ( )2 = 3, 125% Etter 5 halveringstider er 3,125% av legemiddelet igjen i kroppen, som er så lite at det sjelden har farmakologisk effekt. Distribusjonsvolum Distribusjonsvolum er en teoretisk størrelse som beskriver hvor stort plasmavolum man ville trengt for å romme hele den administrerte dosen av et legemiddel i den konsentrasjonen som innes i pasientens plasma. Av dette følger at: Lite distribusjonsvolum: Mye av legemiddelet innes i plasma Stort distribusjonsvolum: Mye av legemiddelet er fordelt til vev utenfor plasma Distribusjonsvolumet henger sammen med halveringstid og clearance på følgende må te: 𝑙𝑛2×𝑉𝑑 𝐶𝑙𝑇 = 𝑡1/2 ClT = Total clearance Vd = Distribusjonsvolum t1/2 = Halveringstid Steady state Ved steady state er tilførselshastigheten og eliminasjonshastigheten for et legemiddel lik. Uavhengig av doseringsstørrelse og doseringsintervall (så lenge disse er konstante) oppnå s et steady state for legemidler som følger førsteordens metabolisme etter fem halveringstider. Dose, doseringsintervall og steady state-konsentrasjon er proporsjonale størrelser, og henger også sammen med biologisk tilgjengelighet (F) og clearance av legemiddelet. Hvor mye steady state-konsentrasjonen svinger henger sammen med doseringsintervallet og halveringstiden for legemiddelet, og 13 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog svingningene begrenses av langsom absorpsjon av legemiddelet (se over). Steady state-konsentrasjonen beregnes med følgende formel: 𝐹×𝐷 𝐶𝑆𝑆 = 𝐶𝑙𝑇×τ CSS = Steady state-konsentrasjon F = Biologisk tilgjengelighet D = Dose ClT = Total clearance τ = Doseringsintervall. Ved IV tilførsel er dose per tidsenhet den relevante størrelsen. Støtdose Støtdose er relevant for legemidler med svært lang halveringstid, der det kan ta ukevis før en steady state-konsentrasjon nå s med regelmessige og konstante doser. Da kan det gis en større støtdose ved oppstart av legemiddelet, slik at plasmakonsentrasjonen raskt kommer på ønsket nivå , før dosen reduseres tilstrekkelig til å opprettholde ønsket steady state-konsentrasjon. Støtdosen kan beregnes med følgende formel: 𝐶𝑝×𝑉𝑑 𝐷= 𝐹 D = Støtdose Cp = Ønsket plasmakonsentrasjon Vd = Distribusjonsvolum F = Biologisk tilgjengelighet, uttrykt som fraksjon. Ved IV tilførsel er F = 1. Vedlikeholdsdose Vedlikeholdsdose er den dosen som må administreres regelmessig for å holde en jevn steady state-konsentrasjon. Så lenge administrert dose per tid er lik, vil aldri gjennomsnittlig steady state-konsentrasjon endres selv om doseringsintervallet (og dermed dosestørrelsen) endres. Det eneste dette vil endre, er hvor mye konsentrasjonen svinger mellom hver dose. Lengre doseringsintervaller gir større svingninger, men dette kan være uproblematisk dersom det terapeutiske vinduet for legemiddelet er bredt. Dersom dette er smalt, må doseringsintervallet reduseres. Formelen for beregning av vedlikeholdsdose for en gitt steady state-konsentrasjon, er en omskrivning av plasmakonsentrasjonen ved steady state, og 14 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog er gitt ved: 𝐶𝑠𝑠×𝐶𝑙𝑇×τ 𝐷= 𝐹 Siden total clearance er gitt ved formelen 𝑙𝑛2×𝑉𝑑 𝐶𝑙𝑇 = 𝑡1/2 følger det at vedlikeholdsdosen D er gitt ved: 𝐶𝑠𝑠×𝑉𝑑×𝑙𝑛2×τ 𝐷= 𝑡1/2×𝐹 D = Vedlikeholdsdose CSS = Ønsket steady state-konsentrasjon Vd = Distribusjonsvolum τ = Doseringsintervall. Ved IV tilførsel er dose per tidsenhet den relevante størrelsen. t1/2 = Halveringstid F = Biologisk tilgjengelighet ClT = Total clearance Nulte- og førsteordens kine kk Førsteordens kinetikk Farmakokinetikken som til nå er omtalt, forholder seg til førsteordens kinetikk, som gjelder for de leste legemidler. Ved førsteordens kinetikk er det proporsjonalitet mellom administrert dose og steady state-konsentrasjonen av legemiddelet. Dette skjer fordi en konsentrasjonsøkning av legemiddelet fører til en tilsvarende økning i eliminasjonen. Dermed vil enhver dosering av legemiddelet gjøre at en steady state-konsentrasjon nå s etter 5 halveringstider, og en dobling av dosen vil doble plasmakonsentrasjonen ved steady state, mens en halvering av dosen vil halvere den. Nulteordens kinetikk gjelder for legemidler der eliminasjonen er konstant uavhengig av plasmakonsentrasjonen. Dette fører til at legemiddelet akkumulerer i kroppen. Man vil dermed ikke nå en steady state-konsentrasjon selv om doseringen er konstant, og plasmakonsentrasjonen er uforutsigbar og kan stige brå tt selv med små doseøkninger. Dessuten er det stor individuell variasjon i hvor raskt slike legemidler elimineres. Legemidler med nulteordens kinetikk brukes enten fordi de fungerer eksepsjonelt bra eller fordi man ikke har andre alternativer. Nulteordens kinetikk ble for første gang beskrevet i Tidsskriftet på norsk for legemiddelet fenytoin (antiepileptikum) i en lite sitert artikkel. 15 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog An psyko ka Kilder - Antipsykotika, 13. februar 2017 - Deler av Antipsykotika (psykoser), 22. februar 2017 Fram til 1950-tallet økte antallet inneliggende psykotiske pasienter eksponentielt, mens introduksjonen av antipsykotika førte til et dramatisk fall i antall kronisk inneliggende pasienter. Imidlertid økte antall innleggelser fortsatt, men på grunn av legemidler klarte mange pasienter seg med kortere opphold på institusjon. De første antipsykotika var antihistaminer, og deres psykiske effekter var en tilfeldig observasjon. Klassifikasjon Førstegenerasjons antipsykotika deles inn i følgende grupper: Gruppe Generisk navn Handelsnavn Fentiaziner Levomepromazi Nozinan n Stemetil Proklorperazin Trilafon Perfenazin Tioxantener Flupentiksol Fluanxol Klorprotiksen Truxal Zuklopentiksol Cisordinol Butyrofenone Haloperidol Haldol r 16 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Andregenerasjons antipsykotika deles inn i følgende grupper: Gruppe Generisk navn Handelsnavn Azepiner Klozapin Clozapin, Leponex Olanzapin Olanzapin, Zyprexa, ZypAdhera Kvetiapin Quetiapin, Seroquel Asenapin Sycrest Indoler Sertindol Serdolect Ziprasidon Zeldox Benzamider Amisulprid Solian Andre Risperidon Risperdal, Risperidon, Rispolept Paliperidon Xeplion, Trevicta Aripiprazol Abilify (tredjegenerasjonspreparat) Egenskaper Generelt har antipsykotika tre typer effekter: 1) Uspesi ikk dempende/sederende virkning 2) Spesi ikk antipsykotisk virkning a. Kvalitativ b. Kvantitativ 3) Psykostimulerende/aktiviserende virkning Disse effektene kommer på ulike tidspunkter etter oppstart av legemiddelet: Som en tommel ingerregel vil 1/3 av pasienter ha god effekt, 1/3 ha brukbar effekt og 1/3 ha liten eller ingen effekt ved bruk av førstegenerasjons antipsykotika. Andregenerasjons antipsykotika kan ha effekt hos dem som ikke responderer på 17 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog klassiske stoffer. Ved manglende effekt av legemiddel justeres dosen, det byttes preparat, eller ulike preparater kombineres. Virkningsmekanisme Antipsykotika er fulle til dantagonister opamin-2-reseptoren (med ett unntak, se under), som er den mest betydningsfulle virkningsmekanismen. Første- og andregenerasjons antipsykotika skiller seg fra hverandre ved at andregenerasjonspreparater binder seg svakere til reseptoren enn førstegenerasjonspreparater. Dette gjør at dopamin lettere kan binde seg til reseptoren, som kan være en forklaring på hvorfor de virker bedre og gir færre ekstrapyramidale bivirkninger. Dessuten virker andregenerasjonspreparatene også som 5-HT2A-antagonister, noe som modulerer dopaminantagonismen, og dermed fører til bedre effekt og mindre bivirkninger. Foruten dopaminerg og serotonerg blokade, har antipsykotika ekstremt kompleks og noe uklar farmakologi, da de binder seg til en rekke forskjellige reseptorer i hele kroppen. Av denne grunn kan preparatet kvetiapin (Seroquel) brukes som hypnotika i lave doser, antidepressiva i middels doser og antipsykotika i høye doser, fordi lere reseptorer blokkeres nå r dosen økes. Reseptorbindingen for ulike antipsykotika er noe individuell: Generisk navn Handelsnavn D1 D2 5-HT2A α1 ACh H1 Flupentiksol Fluanxol +(+) +++ + + - - Haloperidol Haldol - +++ + + - - Zuklopentiksol Cisordinol + +++ ++ ++ - - Perfenazin Trilafon - +++ ++ ++ - - Klorprotiksen Truxal - +++ +++ ++ ++ - Levomepromazi Nozinan - +++ ++ ++ ++ ++ n Solian - +++ - - - - Amisulprid Risperdal - +++ +++ ++ - (+) Risperidon Xeplion - +++ +++ ++ - (+) Paliperidon Zeldox - ++ +++ ++ - (+) Ziprasidon Leponex ++ ++ +(+) +++ +++ ++ Klozapin Zyprexa + ++ ++ ++ +++ ++ Olanzapin Seroquel - + + ++ (+) ++ Kvetiapin Abilify - +++ ++ + - (+) Aripiprazol Metabolisme Mange antipsykotika er fettløselige legemidler med varierende biotilgjengelighet og førstepassasjemetabolisme. Mange av preparatene metaboliseres av CYP3A4 og CYP2D6, slik at de er så rbare for interaksjoner og enzyminduksjon. 18 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Førstegenerasjons antipsykotika ble introdusert på 50-tallet. De har brede virkningspro iler, og derfor blant annet sederende (histaminerge) effekter. På grunn av kraftig antidopaminerg effekt er parkinsonisme, så kalte ekstrapyramidale bivirkninger, vanlig. Dette er mest uttalt for haloperidol, som har renest antidopaminerg effekt. Andregenerasjons antipsykotika ble introdusert på 80- og 90-tallet. Ettersom klozapin ikke fører til ekstrapyramidale bivirkninger, ble de nye antipsykotika også kalt ’atypiske’. Det er disse preparatene som er hyppigst brukt i dag. Disse skiller seg fra førstegenerasjonspreparatene ved lavere forekomst av ekstrapyramidale bivirkninger, at de muligens har effekt på negative symptomer, og at de kan ha effekt der førstegenerasjonspreparatene ikke har det. Klozapin (Leponex) har bedre effekt enn alle andre antipsykotika, men også mer alvorlige bivirkninger. Indoler har serotonerge effekter, og derfor kardielle bivirkninger. Azepiner har kolinerge og histaminerge effekter. Et betydelig problem ved mange av andregenerasjonspreparatene er metabolske forstyrrelser og vektøkning, som trolig skyldes antihistaminerge effekter. En mulig forklaring på hvorfor de i mindre grad fører til ekstrapyramidale bivirkninger, er at noen av preparatene har antiserotonerg eller antikolinerg effekt. Dette er imidlertid trolig bare en del av forklaringen. Tredjegenerasjons antipsykotika Mens alle andre antipsykotika er fulle dopaminerge agonister, er Aripiprazol en partiell agonist, og regnes derfor som et tredjegenerasjons antipsykotikum. Bivirkninger Antipsykotika blokkerer D2-transmisjon i hele hjernen og binder seg i tillegg til en lang rekke reseptorer i hele kroppen (se over), som kan gi mange bivirkninger. På kort sikt kan en del bivirkninger tolereres for å få kontroll over en psykose, men dersom pasienten skal bruke preparatet over lang tid, må bivirkningene tas mer hensyn til. Ekstrapyramidale bivirkninger skyldes at D2-transmisjon i hele hjernen blokkeres, som kan føre til parkinsonisme, akutt dystoni, akatisi (manglende evne til å sitte stille) og tardive dyskinesier. Mens parkinsonisme og akutt dystoni kommer timer-uker etter oppstart, kommer ikke tardive dyskinesier før etter må neder-å r med bruk av preparatet. De tidligste bivirkningene kan muligens forhindres med antikolinergika, siden blokkering av dopamin fører til en ubalanse mellom dopaminerg og kolinerg transmisjon som gir parkinsonisme, som kan forhindres ved også å blokkere ACh. Av denne grunn har uspesi ikke preparater med virkning på ACh-reseptorer beskyttende effekt mot motoriske bivirkninger. Antikolinergika som biperiden (Akineton) kan også brukes ved akutt overdosering av antipsykotika, men dette gis ikke profylaktisk grunnet faren for forverring av kognitiv svikt. Tardive dyskinesier er den mest fryktede bivirkningen, da denne ikke alltid er reversibel ved seponering. Autonome og kardiovaskulære bivirkninger skyldes perifer og sentral blokade av lere reseptorer. Antikolinerge effekter gir uklart syn, glaukom, munntørrhet, nedsatt svetting, takykardi, obstipasjon, retensjon, sedasjon, taleforstyrrelser og redusert hukommelse. Anti-α-adrenerge effekter kan gi BT-fall og ortostatisk hypotensjon. Effekter på hjertets ledningssystem kan gi forlenget QT-tid, som kan gi opphav til dødelige arytmier. Andre bivirkninger kan være myokarditt, kardiomyopati, trombose og emboli. Agranulocytose/granulocytopeni er en fryktet bivirkning ved bruk av klozapin (Leponex), og brukere skal ta ukentlige blodprøver for å fange opp dette. Endokrine bivirkninger er økt prolaktinfrisetting, menstruasjonsforstyrrelser og seksuell dysfunksjon. 19 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Metabolske bivirkninger kan være vektøkning/-endring, diabetes, forverring av lipidpro il og hyponatremi. Andregenerasjonspreparater har lavere forekomst av ekstrapyramidale bivirkninger, men dessverre høyere forekomst av metabolske bivirkninger. Spesielt klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa), risperidon (Risperdal) og kvetiapin (Seroquel) kan føre til uttalt vektøkning. Ziprasidon (Zeldox) og aripiprazol (Abilify) har på sin side få /ingen metabolske bivirkninger. Antihistaminerge bivirkninger kan føre til sedasjon, døsighet, hypotensjon og vektøkning. Andre bivirkninger kan være malignt nevroleptikasyndrom, en potensielt dødelig tilstand med feber og andre autonome symptomer som krever akutt innleggelse, hud- og leverreaksjoner og så kalt ’tvangstrøye’, en bivirkning der pasienten føler seg kontrollert utenfra, samt kognitive og negative symptomer. Behandlingsgjennomføring Akuttfasen ved oppstart av et antipsykotikum varer i dager-uker, og gå r ut på dosetitrering, der den ideelle dosen for pasienten titreres fram. Det er funnet at dosering og binding av legemiddel til D2-reseptoren, må lt med PET er korrelert, men at dette er veldig individuelt fra pasient til pasient. Ettersom man ikke kan ta PET av alle pasienter, må den ideelle dosen for hver pasient titreres opp. Som et hjelpemiddel til dette, kan plasmakonsentrasjoner av legemiddelet må les. Det innes oppgitte 80% referanseområ der, som naturlig nok bare gjelder for 80% av pasienter. Derfor er dette bare et hjelpemiddel, som imidlertid ikke kan erstatte den kliniske vurderingen av effekt og bivirkninger. Stabiliseringsfasen er de første 6 må nedene etter oppstart. Langtidsfasen starter 6 må neder etter oppstart, og i denne fasen kan en dosereduksjon av legemiddelet muligens vurderes. Seponering av antipsykotika må skje langsomt, med individuell hastighet fra pasient til pasient. Compliance er et betydelig problem ved antipsykotika. Dette kan skyldes ekstrapyramidale eller metabolske bivirkninger, eller ’tvangstrøye’. Spesielt det sistnevnte fører til problemer med compliance. Det er vist at antallet pasienter som innlegges er korrelert med deres lengste legemiddelfrie periode (medisinferie). Administrasjon av antipsykotika kan gjøres på 3 forskjellige må ter: - Tabletter: De leste antipsykotika innes i tablettform. - Injeksjonsvæske: For eksempel haloperidol, som brukes ved akutt psykose. - Depotpreparater: perfenazin (Trilafon), olanzapin (ZypAdhera), zuklopentiksol (Cisordinol) og kvetiapin (Seroquel) innes som IM-injeksjoner eller depottabletter. Depotpreparater gis til pasienter med då rlig compliance eller nå r pasienten er til fare for seg selv, og kan tilføres omtrent hver 14. dag. Før dette gis må man forsikre seg om at dosen er riktig og at legemiddelet har effekt hos den aktuelle pasienten. 20 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog An depressiva Kilder - Antidepressiva, 13. februar 2017 - Deler av Antidepressiva (stemningsstabiliserende), affektive lidelser, 22. februar 2017 De første antidepressiva (TCA og MAOI) ble oppdaget ved en tilfeldighet, og introdusert på 60-tallet. Noe senere kom SSRI (”lykkepiller”), SNRI, NARI, SARI og NASSA. På 2000-tallet ble serotoninagonister og –antagonister innført, sammen med andre reseptorligander. Nyere preparater er mer tolerable og sikrere enn de gamle. Klassifikasjon Gruppe Generisk navn Handelsnavn SSRI: Selektive serotonin- Citalopram Cipramil, Citalopram reopptakshemmere Escitalopram Cipralex, Escitalopram Fluoksetin Fluoxetin, Fontex Fluvoksamin Fevarin Paroksetin Paroxetin, Seroxat Sertralin Sertralin, Zoloft SNRI: Serotonin-/noradrenalin- Venlafaksin Efexor, Venlafaxin, Venlix reopptakshemmere Duloksetin Cymbalta, Duloxetin NARI: Selektive noradrenalin- Reboksetin Edronax reopptakshemmere NDRI: Noradrenalin-/dopamin- Bupropion Wellbutrin, Zyban Reopptakshemmere RIMA, MAOI: Reversible MAO-A- Moklobemid Aurorix hemmere NASSA: α2-, histamin- og 5-HT2A/C/ Mianserin Mianserin, Tolvon 5-HT3-reseptorantagonister Mirtazapin Mirtazapin, Remeron Multimodale: SSRI + partielle 5HT1A/ Vortioksetin Brintellix 5-HT1D-agonister + 5-HT3/7-antagonister Melatonin- og 5-HT2C-antagonister Agomelatin Valdoxan (godkjenningsfritak) TCA: Trisykliske antidepressiva. Amitriptylin Sarotex ACh-, α1-, H1-, 5-HT2- + NET- og SERT- Doksepin Sinequan inhibitorer (klassiske SNRI) Klomipramin Anafranil Trimipramin Surmontil Nortriptylin Noritren Virkningsmekanismer Årsaken til depresjon ”Den monoaminerge hypotesen” fra 60- og 70-tallet sier at depresjon skyldes redusert tilgjengelighet av monoaminerge nevrotransmittere i synapsespalten, og at antidepressiva øker mengden monoaminer her. ”Den monoaminerge reseptorhypotesen” fra 80-tallet sier at depresjon skyldes avvik i monoaminreseptorer, og at antidepressiva endrer sensitiveringen av reseptorer. ”Signaladaptasjonshypotesen” fra 90-tallet sier at antidepressiva induserer adaptive endringer i postreseptoriske signalkaskader og genekspresjon. ”Hypotesen om nevroplastisitet” fra 2000-tallet sier at antidepressiva endrer nevroplastisitet, cellulær resiliens og synaptisk plastisitet. 21 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog HPA-aksen (hypotalamus-hypofyse-binyre-aksen), der ACTH skilles ut fra hypofysen og stimulerer binyrene til sekresjon av glukokortikoider, er overaktiv ved kronisk stress. Glukokortikoider stimulerer apoptotiske prosesser i hjernen, og ved kronisk stress trøttes den negative feedbackmekanismen, slik at nivå et av glukokortikoider forblir forhøyet og fører til endringer i hjernens nevroner. Dermed kan kronisk stress være en å rsak til depresjon. Effekter av antidepressiva Antidepressiva virker på 3 systemer i hjernen: Serotonin, noradrenalin og dopamin, som hver på virker stemningsleiet på sin må te (se illustrasjon). Effekt på histaminsystemet (TCA, NASSA) innsetter umiddelbart som en uspesi ikk sedativ/hypnotisk virkning. Effekter på noradrenalinsystemet (NARI, SNRI) innsetter etter noen dager, og gir psykostimulering og reduserte hemninger. Effekten på serotoninsystemet kommer etter uker i form av egentlig antidepressiv og stemningshevende effekter: Serotonin syntetiseres presynaptisk fra den essensielle aminosyren tryptofan, og lagres i vesikler før frisetting i synapsespalten. Her kan serotonin virke på bå de pre- og postsynaptiske reseptorer. 80% av serotoninet resirkuleres av SERT/5-HTT, mens 20% brytes ned i synapsespalten av enzymer her. SSRI er hemmere av SERT, som øker mengden serotonin i synapsespalten. Dette gir med tiden økt serotonerg aktivitet, men initialt aktiveres også presynaptiske 5-HT1B-autoreseptorer som på sin side hemmer frisettingen av serotonin til synapsen. Dette er å rsaken til at depresjonen kan øke i omfang i starten av behandlingen, som krever at pasienten følges ekstra tett opp for å forhindre suicidalitet. Nå r legemiddelet har vært brukt > 1 uke, vil den negative feedbackmekanismen desensitiviseres, og serotoninproduksjonen øker kompensatorisk, som gjør at en antidepressiv effekt setter inn. 22 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Serotoninagonister og –antagonister SSRI øker mengden serotonin i synapsespalten, som har en antidepressiv effekt. Samme effekt kan også oppnå s med enkelte spesi ikke serotoninagonister. Imidlertid kan også antagonister ha effekt. Dette skyldes at det innes lere forskjellige serotoninreseptorer i hjernen, som sitter på forskjellige steder og har ulike effekter. Dermed kan også blokkering av enkelte serotonerge signaler være gunstig. Noradrenalin har som nevnt over også effekter på stemningsleiet. Nevrotransmitteren tas opp av en annen transporter enn serotonin (NET), som kan hemmes med preparater i gruppen NARI, eller kombinasjonspreparater av typen SNRI. 23 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Dopamin tas opp av en tredje transporter (DAT), som kan hemmes med preparater av typen NDRI. Bivirkninger Økt selvmordsfare er initialt en risiko ved SSRI-preparater, spesielt hos barn og unge (se over). Man skal derfor være restriktiv med utskrivning av slike preparater til unge. Seponeringsreaksjoner er mest uttalt ved brå seponering av SSRI, og inkluderer irritabilitet, desorientering, angst, rastløshet, søvnløshet, hodepine, svimmelhet, koordineringsforstyrrelser, kvalme, brekninger, diaré og parestesier. Serotoninsyndrom forekommer ved for høy serotonerg aktivitet, spesielt ved kombinasjon av ulike serotonerge preparater. Tilstanden inkluderer endret mental status, autonome forandringer, nevromuskulære forandringer (stivhet/spasmer) og hypertermi. SNS-bivirkninger er mest uttalte for TCA og inkluderer forvirring, mani, angst, rastløshet, suicidalrisiko og kramper. NASSA har en sederende effekt grunnet histamin, som kan være bå de en fordel og en ulempe. Autonome og kardiovaskulære bivirkninger er også mest uttalt for TCA og inkluderer antikolinerge effekter som ortostatisk hypotensjon og effekter på hjertets ledningssystem. Venlafaksin kan føre til BT-stigning. Andre bivirkninger GI-symptomer kan være kvalme og diaré. Seksuell dysfunksjon, hodepine og svimmelhet kan forekomme ved SSRI. Noen antidepressiva kan også gi hyponatremi og agranulocytose i sjeldne tilfeller. NASSA kan føre til vektøkning. Behandlingsgjennomføring Indikasjoner Evidensen for bruk av antidepressiva er bare god ved alvorlige depresjoner, men i praksis brukes legemidler også mye ved mildere depresjoner, selv om en eventuell effekt her muligens skyldes en placeboeffekt. Generelt foretrekkes nyere preparater som SSRI, SNRI eller NASSA, da disse har bedre effekt, færre bivirkninger og mindre risiko for toksisitet. Dersom det kreves raskt innsettende effekt eller pasienten har søvnproblemer, foretrekkes NASSA på grunn av sederende (histaminerge) effekter, men sedasjon kan i noen tilfeller også være en ulempe. Dessuten fører NASSA til vektøkning, og dersom man vil unngå dette og sedative effekter, og ikke trenger effekt umiddelbart, foretrekkes SSRI/SNRI. Alvorlig depresjon (MADRS > 30) behandles akutt med SSRI eller NASSA, og det innes evidens for at dette er bedre enn psykoterapi. NASSA har større sederende effekter, og kan være å foretrekke ved søvnforstyrrelser. Ved manglende respons kan SSRI eller SNRI kombineres med NASSA og/eller psykoterapi. Et siste alternativ er ECT. Moderat depresjon (MADRS 20-29) Data viser at akuttbehandling med SSRI/NASSA eller psykoterapi har like god effekt. Mild depresjon (MADRS < 20) Det er ikke vist signi ikante effekter av antidepressiva ved akutt mild depresjon. Imidlertid er SSRI vist å ha effekt ved dystymier. Dessuten er SSRI vist å redusere frekvens av suicid i langtidsstudier. Behandlingsforløp Forløpet av en depresjon kan være som følger: 24 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Akuttfasen av en depresjon behandles med legemidler, psykoterapi og andre tiltak til remisjon. I kontinuasjonsfasen skal pasienten behandles i 6-9 må neder med legemiddel i den dosen som var nødvendig for å gi remisjon, dette på grunn av betydelig fare for tilbakefall. Det innes evidens for at SSRI har profylaktisk effekt etter remisjon, og reduserer andelen pasienten som få r tilbakefall. Vedlikeholdsbehandling kan også bli aktuelt i vedlikeholdsfasen (se under), men etter må neder-å r kan en langsom seponering av legemiddel vurderes. Det er viktig med oppfølging og god compliance i hele behandlingsforløpet, da fravær av tilbakefall er avgjørende for langtidsprognosen med tanke på tilbakefall av depresjon og utvikling av demens. Vedlikeholdsbehandling over tid er indisert ved > 3 depressive episoder siste 5 å r, eller > 5 episoder totalt. Seponering skal skje over minst 4 uker, og pasienten må få informasjon om at brå seponering fører til ubehagelige reaksjoner. Bipolar lidelse (li um) Litium (Lithionit) er det foretrukne legemiddelet for profylaktisk behandling av bipolar lidelse type I og type II, og noen ganger også akutt ved maniske episoder. Imidlertid kan antipsykotika eller antiepileptika være å foretrekke i akuttfasen fordi effekten av litium er langsomt innsettende. Litium ble introdusert allerede på 50-tallet. Legemiddelet har best effekt på maniske symptomer, og ved depressive faser av sykdommen kan det derfor være nødvendig å kombinere behandlingen med kvetiapin (Seroquel), antiepileptika, NASSA, eller muligens SSRI/SNRI. Ved dyp depresjon og behandlingsresistens vurderes ECT. Dosering Stoffet har betydelig nyretoksisitet, og forskrivning er en spesialistoppgave. Plasmakonsentrasjoner må må les hver 3. må ned fordi det terapeutiske vinduet er smalt (0,5-0,8 mmol/L), mens sikker toksisitet oppstå r allerede ved 1,5 mmol/L. Det første å ret pasienten stå r på legemiddelet, skal han ligge i øvre del av referanseområ det. Deretter kan nivå et gradvis senkes til nedre del av referanseområ det, forutsatt at ønsket klinisk effekt er til stede. Plasmakonsentrasjon må må les ved minimumskonsentrasjonen i plasma, som for eksempel er om morgenen, like før neste tablett tas, og 12 timer etter siste tablett. Referanseverdiene gjelder for må linger tatt på denne må ten, og ettersom halveringstiden for litium er kort (18 timer), vil avvik fra denne rutinen lett gi falske svar. I tillegg til serumspeil må kreatinin også må les jevnlig. Virkningsmekanisme Litium er et alkalimetall som konkurrerer med natrium i kroppen. Virkningsmekanismen er ikke fullt ut forstå tt, men i alle fall vil litium senke signaltransduksjon gjennom lere signalveier i cellen, som blant annet endrer gentranskripsjon og virker antiapoptotisk og beskyttende på nevroner. Nyretoksisitet er et betydelig problem ved behandling med litium. Stoffet er toksisk fordi det konkurrerer med natrium fordi det tas opp i tubulære celler gjennom ENaC, men ikke kan transporteres videre ut av cellen gjennom natrium-kalium-ATPasen, som medfører fare for tubulær skade. Problemet forverres ved nedsatt ekskresjon av litium grunnet nedsatt nyrefunksjon eller dehydrering. Legemidler som NSAIDs og tiaziddiuretika reduserer GFR og øker plasmakonsentrasjonen av litium, som kan 25 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog øke bivirkninger og nyretoksisitet. Dessuten kan litium gjennom intracellulære mekanismer redusere mengden AQP2 i apikalmembranen, som fører til polyuri og dehydrering. Det er derfor viktig at pasienten drikker mye vann. Andre bivirkninger kan være kvalme, oppkast, diaré , tremor, EKG-forstyrrelser og arytmier, redusert funksjon av thyreoidea, konsentrasjonsforstyrrelser, sedasjon, SNS-toksisitet ved interaksjon med antipsykotika, økt appetitt og vektøkning, og økt risiko for hjertemisdannelser ved graviditet. Anxioly ka, seda va, hypno ka Kilder - Angstdempende/sedativa/hypnotika, 13. februar 2017 - Deler av Psykofarmakologi ved angstlidelser, 14. februar 2017 Klassifikasjon Gruppe Generisk navn Handelsnavn Merknader Benzodiazepiner Diazepam Stesolid, Valium, Vival Lang T1/2. Bør unngå s. Oksazepam Sobril Anbefalt til angst1 Nitrazepam Apodorm, Mogadon Kun sovemiddel Alprazolam Xanor Akutt panikkangst2 Klonazepam Rivotril Antiepileptikum Midazolam Dormicum, Midazolam Kun epilepsi/anestesi [Flunitrazepam] [Flunipam, Rohypnol] Avregistrert Benzodiazepin-lign Zolpidem Stilnoct, Zolpidem Innsovning ende stoffer Zopiklon Imovane, Zopiclone Effekt gjennom natten 5-HT1A-reseptor- Buspiron Buspirone antagonister H1-reseptor-antago Hydroksyzin Atarax nister Alimemazin Vallergan [Prometazin] [Phenergan] Anafylaksi Andre legemidler Klometiazol Heminevrin Pregabalin Lyrica Propranolol Pranolol [Barbiturater] [Fenobarbital] [Fenemal] Antiepileptikum Benzodiazepin- Flumazenil Flumazenil, [Anexate] [Utgå tt 2016] reseptorantagonist Følgende tilstander er indikasjoner for anxiolytika/sedativa/hypnotika. Preparatene i tabellen over har også andre indikasjoner: Angst/uro SSRI er førstevalget. Andrevalg kan være SNRI, buspiron, TCA, antiepileptika som gabapentin eller ved manglende behandlingsrespons: benzodiazepiner. 1 Lang Tmax og dermed mindre avhengighetsskapende. 2 Kort Tmax, og dermed betydelig misbrukspotensial. 26 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Søvnvansker I første omgang vurderes ikke-farmakologiske tiltak. Førstevalg for innsovningstabletter er zolpidem eller zopiklon. Dersom dette ikke har effekt på søvnen kan benzodiazepinet nitrazepam eller antihistaminer vurderes. Benzodiazepiner Benzodiazepiner virker raskt og er kraftige. Legemidlene har mange effekter, og virker angstdempende, sederende, hypnotisk, antikonvulsivt (mot kramper), muskelrelakserende og mot anterograd amnesi. De tallrike effektene kan være bå de en fordel og en ulempe. Virkningsmekanisme Benzodiazepiner og benzodiazepinlignende binder seg til et allosterisk sete på GABAA-reseptorer, og virker som allosteriske agonister som potenserer reseptoren og øker in luks av klorid slik at nevroner hyperpolariseres og nevronal aktivitet hemmes. Logisk nok krever altså legemidlene at GABA er til stede for å ha effekt, som gjør dem til relativt gode og trygge medikamenter (i motsetning til barbiturater, s.d.). Ettersom benzodiazepiner binder seg svært spesi ikt til et bestemt bindingssete, har det vært foreslå tt at det innes endogene benzodiazepiner i kroppen. Imidlertid innes ingen konsensus om hvilket stoff dette skulle være. Toleranseutvikling og avhengighet er betydelige problemer ved bruk av benzodiazepiner. Toleranseutvikling er ofte en advarsel om at pasienten er på vei inn i avhengighet og misbruk. Seponering er vanskelig grunnet reboundeffekt (reboundinsomni) og kraftige abstinenser (svette, uro, angst, skjelving, rastløshet), som vedvarer opptil 14 dager. Kramper kan oppstå ved brå seponering etter lengre tids bruk, og dosen må i alle tilfeller trappes ned langsomt. Bivirkninger er typisk uønsket sedasjon, paradoksal uro og angst, ustøhet, falltendens (grunnet muskelrelaksasjon), ataksi, svekket læring, tidlig oppvå kning og morgenangst. Til sammen kan dette ligne på demens, og misbruk av benzodiazepiner er dermed en differensialdiagnose som må vurderes ved demensmistanke. Ved samtidig potensering med etanol er benzodiazepiner toksiske og i verste fall dødelige. Isoformer av α-subenheten (1-6) på GABAA-reseptoren gjør at sensitiviteten for benzodiazepiner og benzodiazepinlignende varierer. α1-isoformen gir særlig høy sensitivitet, α2,3,5-isoformene gir høy sensitivitet, og α4,6-isoformene gir lav sensitivitet. På bakgrunn av dette er det i museforsøk vist at mus med feil subtype av GABA-reseptoren ikke har effekt av benzodiazepiner. Behandlingsgjennomføring Indikasjoner Benzodiazepiner brukes akutt ved epileptiske anfall, i begrensede perioder som hypnotika/sedativa, eller som supplement til antipsykotika eller antidepressiva. Preparatene er svært mye brukt som innsovningsmidler, spesielt hos eldre. Dette er ikke nødvendigvis feil, men man må ha i tankene å rsaker til søvnløshet (smerte, nokturi, depresjon, annet søvnmønster hos eldre), og ikke-farmakologiske 27 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog tiltak som kan bedre søvnkvaliteten. Kontraindikasjoner Benzodiazepiner skal ikke kombineres med alkohol (se under). Dessuten kan pasienter med personlighetsforstyrrelser reagere atypisk, for eksempel med aggresjon, og skal derfor ikke få benzodiazepiner. Valg av preparat Ulike benzodiazepiner har svært forskjellig absorpsjon og halveringstid, som kan styre valg av preparat. Oksazepam (Sobril) har langsomt innsettende, jevn og langvarig effekt, som gjør det lite egnet som innsovningsmiddel, men nyttig nå r jevn effekt over tid ønskes. Midazolam og lunitrazepam (Rohypnol) har raskt innsettende og kortvarig effekt, og er egnet som innsovningsmiddel. Sistnevnte medfører et betydelig avhengighetspotensial og er derfor avregistrert og få s bare illegalt. De benzodiazepinlignende preparatene har effekter som ligner på midazolam. Diazepam (Valium) har raskt innsettende effekt som også er langvarig, og preparatet er derfor egnet bå de som innsovningsmiddel og nå r døgneffekt ønskes. Desmetyldiazepam er en metabolitt som mange benzodiazepiner inkludert diazepam omdannes til, som har svært lang halveringstid og har samme effekt som andre benzodiazepiner. Generelt vil preparater som absorberes raskt gi større ruseffekt og dermed ha høyere misbrukspotensial. Preparater som elimineres langsomt induserer større plastiske endringer og dermed avhengighet. Det ideelle preparatet vil altså absorberes langsomt og elimineres raskt. Det innes ikke farmakologisk grunnlag for å bruke mer enn ett benzodiazepin om gangen. Dosering Benzodiazepiner vil som nevnt virke ved å venstreforskyve dose-respons-kurven til GABA som virker på GABA-reseptoren, slik at mindre GABA trengs for å hyperpolarisere cellen. Legemidlene er lette å dosere, og medfører liten toksisitetsrisiko så lenge de ikke blandes med alkohol. Imidlertid er risikoen stor for toleranseutvikling og avhengighet. Jo kortere halveringstid preparatet har, jo viktigere er gradvis seponering for å forhindre kramper og reboundangst. Eventuelt kan det byttes til et preparat med lengre halveringstid (som diazepam) for å gjøre seponeringen enklere. Som en tommel ingerregel skal dosen reduseres med 2,5 mg ukentlig, eller nedtrappingen foregå over like mange må neder som antall å r benzodiazepinet har vært brukt. Andre preparater Flumazenil er en antidot til benzodiazepiner som kan brukes diagnostisk ved overdosering. Preparatet har svært kort halveringstid (som nalokson), og kan ikke settes IM. Det er derfor først og fremst egnet til å på vise benzodiazepinoverdose dersom å rsaken til pasientens tilstand er ukjent. Benzodiazepinlignende stoffer, så kalte z-preparater, er først og fremst innsovningsmidler. På grunn av svært kort eliminasjonstid medfører bå de zolpidem (Stilnoct) og zopiklon (Imovane) fare for tidlig oppvå kning om morgenen. Preparatene vil imidlertid ikke akkumulere ved daglig bruk. 28 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Barbiturater er toksiske, og i dag brukes fenobarbital bare som antiepileptikum ved GTK. Preparatet binder seg på samme må te som benzodiazepiner til et allosterisk sete (ikke det samme) på GABA-reseptoren, men i motsetning til benzodiazepiner, som bare øker å pningsfrekvensen og ikke virker før GABA er til stede, kan barbiturater å pne kanalen av seg selv og dermed virke toksisk. Fenobarbital er kraftigere enn benzodiazepiner, og har dermed økt fare for toksisitet. H1-reseptorantagonister Histamin er involvert i hjernens vå kenhetssystem, og blokkering av histamin kan dermed virke sederende. Legemidlene er ikke avhengighetsskapende, men kan gi kolinerge bivirkninger (munntørrhet og nasalstenose), vektøkning, forlenget QT-tid og ’bakrus’ grunnet sedasjon. De kan være et godt valg nå r man ønsker akutt sedasjon men ikke vil skrive ut benzodiazepiner, men skal ikke brukes over tid. Klometiazol (Heminevrin) virker ved å potensere GABA-reseptoren. Indikasjoner er alkoholabstinenser, delirium tremens, søvnforstyrrelser hos eldre, agitert konfusjon og uro hos eldre, samt status epilepticus. Pregabalin (Lyrica) har strukturelle likheter med nevrotransmitteren GABA, men binder seg ikke til GABA-reseptorer. Legemiddelet blokkerer i stedet en presynaptisk kalsiumkanal, og er indisert for behandling av epilepsi, nevropatiske smerter og generalisert angstlidelse hos voksne. Propranolol (Pranolol) brukes i situasjoner der det er hensiktsmessig å hemme en akutt sympatikusaktivering, som ved sosial angst eller eksponeringsbehandling. β-blokkere har ingen plass i behandlingen av kronisk angst. Medikamenter ved hjertesvikt Kilder - Medikamenter ved hjertesvikt, 23. februar 2017 - Deler av Farmakologikurs 4, 6. april 2017 Hjertesvikt er alle tilstander der hjertets pumpefunksjon er nedsatt. Patofysiologisk kan dette de ineres som nedsatt minuttvolum, eller normalt minuttvolum men forhøyet fyllingstrykk og fyllingsvolum. Dersom minuttvolumet er nedsatt bå de i hvile og under fysisk aktivitet, er pasientens tilstand alvorlig. Systolisk hjertesvikt vil si at hjertets ejeksjonsfraksjon er redusert på grunn av redusert kontraktilitet eller et dilatert hjerte som pumper lite blod. Alle studier på hjertesvikt er gjort på denne typen, og all medikamentell behandling er rettet mot dette. Dermed vil resten av kapittelet omhandle legemidler mot systolisk hjertesvikt. Patofysiologi Hjertesvikt starter med at hjertets pumpefunksjon av en eller annen grunn blir nedsatt. Dette fører til igangsetting av kompensasjonsmekanismer som bedrer pumpefunksjonen på kort sikt, men senere forverret funksjon. Kompensasjonsmekanismene skjer ved en nevrohumoral aktivering og bestå r i økt sympatikusaktivering, økt angiotensin II, økt aldosteron, økt endotelin, og forskjellige vekstfaktorer 29 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog og cytokiner. På sikt fører dette til dekompensasjon og dermed manifest svikt, og det innes god evidens for at sympaticus- og RAAS-aktivering i alle fall er skadelig. Må let med behandling mot systolisk hjertesvikt er dermed å hemme kompensasjonsmekanismer som virker på kort sikt, men er skadelige på lang sikt. Fordi behandlingen ikke virker med en gang, er compliance et problem. Følgende preparater er aktuelle i behandlingen av systolisk hjertesvikt: Rutinebehandling Spesialtilfeller/andre aktuelle preparater - ACE-hemmere eller ARB-er - Hydralazin eller isosorbiddinitrat - β-blokkere - Digoksin - Aldosteronantagonister - ARNI (ARB + neprilysinhemmer) - Diuretika (loop-diuretika) - Ivabradin (If-hemmer) - Organiske nitrater (akutt svikt) - Inotrope agens (akutt svikt) - (Reninhemmer?) Må let med behandling er å redusere symptomer på då rlig CO, øke overlevelse og reversere patogenetiske mekanismer som forå rsaker hjertesvikt. Diastolisk hjertesvikt er en tilstand som er i ferd med å få mer oppmerksomhet, som kjennetegnes ved normal ejeksjonsfraksjon, men at hjertet allikevel er stivt og pumper då rlig. Per i dag innes ingen spesi ikk behandling mot denne tilstanden. Legemidler som er effektive ved systolisk hjertesvikt, har vist seg då rlige til bruk mot diastolisk hjertesvikt. Europeiske retningslinjer for behandling av hjertesvikt Konkrete må l med behandling er symptomfrihet og EF > 35%. Alle pasienter skal initialt settes på ACE-hemmer og β-blokker, og dersom dette ikke er tilstrekkelig kan aldosteronantagonist legges til. Dersom pasienten ikke tå ler ACE-hemmer, bytter man til ARB. Som vist i algoritmen kan også andre legemidler ha en rolle, deriblant diuretika, som kan legges til dersom pasienten retinerer væske og har stuvning eller ødemer. Ivabradin kan legges til andre legemidler dersom pasienten er plaget med takykardi. Digoksin har i praksis bare é n indikasjon, nemlig kombinert atrie limmer og hjertesvikt. 30 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Dosetitrering β-blokkere og RAAS-hemmere må trappes langsomt opp ved oppstart. For β-blokkere starter man med 1/16-1/8 av må ldosen, og øker dosen hver første- jerde uke. For RAAS-hemmere starter man med 1/8-1/4 av må ldosen, og trapper opp dosen hver første, andre eller jerde uke, avhengig av situasjonen. 31 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Angrepspunkter for behandling ↓ Nevrohumoral Vasodilatasjon ↓ ECV ↓ aktivering Sinus-frekv ens - β-blokkere Arterielle + venøse: Direkte: - Ivabradin - ACE-hemmere - ACE-hemmere - Diuretika - ARB-er - ARB-er - Aldosteronantagonist - Aldosteronantagonist - Neprilysinhemmer - Neprilysinhemmer - Digitalis - Hydralazin Indirekte: Venøse: - ACE-hemmere - Organiske nitrater - ARB-er - Diuretika Økning av kontraktilitet er bare indisert ved akutt hjertesvikt eller kardiogent sjokk. Dette kan gjøres først og fremst med adrenalin og andre adrenerge substanser. Tidligere var digitalis også et aktuelt medikament, men dette har i dag som nevnt bare é n indikasjon. Det innes ikke evidens for at økning av kontraktilitet er gunstig ved hjertesvikt, og dette er derfor bare aktuelt i akutte tilfeller, da det er helt nødvendig. Nevrohumorale systemer En annen må te å framstille behandlingsalternativer på , er ved å se på de tre store nevrohumorale systemene som aktiveres ved hjertesvikt: Av disse tre er ett gunstig (natriuretiske peptider), mens to er skadelige (sympaticus og RAAS). Tradisjonelt har behandling rettet seg mot hemming av de skadelige systemene med RAAS-hemmere, β-blokkere og aldosteronantagonister. Nylig har også neprilysinhemmere, som gjør effekten av det gunstige systemet kraftigere, blitt introdusert i behandlingen, som det framgå r av retningslinjene ovenfor. RAAS-hemmere Virkningsmekanisme RAAS-hemming virker i prinsippet ved å redusere produksjonen eller effekten av angiotensin II, som virker på to reseptorer og har en rekke effekter: - Økt sympatisk aktivitet - Økt reabsorpsjon av natrium og vann i nyrer 32 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog - Stimulert sekresjon av aldosteron (økt reabsorpsjon av natrium i nyrer) - Konstriksjon av arterioler - Stimulert ADH-sekresjon Hemming av dette systemet har i hovedsak positive effekter: - Avlasting av hjertet grunnet venøs og arteriell dilatasjon, hemming av sympatikus, og nedsatt aldosteron og ADH, som har diuretiske effekter. - Hemming av celleproliferasjon i hjertet, bå de direkte via ang II-effekter, og indirekte fordi bå de aldosteron og sympaticus kan føre til remodellering av hjertet. - Økte nivå er av bradykinin er en bivirkning ved bruk av ACE-hemmere. Det kan tenkes at dette er gunstig, ettersom bradykinin virker vasodilaterende og dermed kan redusere belastningen på hjertet. Imidlertid fører denne effekten til hoste som ikke er mulig å tolerere for en del pasienter. ACE-hemmere og ARB-er har vist seg å føre til klinisk bedring og redusert mortalitet. Behandlingen må trappes opp gradvis. Det samme er imidlertid ikke vist for reninhemmere, som dermed ikke er i bruk i dag. Bivirkninger Angiotensin II konstringerer efferente arteriole i nyrene, mens prostaglandiner dilaterer afferente arteriole. Samtidig administrasjon av RAAS-hemmere og NSAIDs vil redusere begge disse effektene, som reduserer iltrasjonstrykket i nyrene kraftig. Dette kan i verste fall gi nyresvikt, som er en viktig bivirkning man skal være oppmerksom på. Hvem som få r nyresvikt og hvor raskt dette gå r er vanskelig å si på forhå nd, men hjertesviktpasienter som stå r på RAAS-hemmere bør ikke ta NSAIDs, og dette må understrekes ettersom Ibux kan få s reseptfritt. Hoste er en annen betydelig bivirkning som forekommer ved bruk av ACE-hemmere. β-blokkere Dosering β-blokkere er helt sentralt i behandlingen av hjertesvikt. Det er veldig viktig at det startes med 1/16-1/8 av må ldosen, og at dosen dobles med 2-4 ukers intervaller til må ldosen eller maksdosen nå s. Effekter inntrer langsomt, eventuelt etter en initial forverring, og det er vist at β-blokkere reduserer mortalitet. Virkningsmekanisme β-blokkere hemmer β-adrenerge reseptorer direkte. Reseptorene innes i mange vev, og blokkering har en rekke effekter: - Blokkering av reseptorer på hjertet: Bremser hjertefrekvens, som reduserer hjertets arbeid og bedrer energiforhold. Kan også ha gunstige cellulære effekter som nedsatt apoptose. 33 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog - Hemming av sympaticus: Skyldes effekter på SNS - Aktivering av parasympaticus: Skyldes effekter på SNS - Nedsatt reninfrigjøring i nyrer Det er ikke helt å penbart hvilke(n) av disse effektene som er viktigst. β-adrenerge reseptorer er G-proteinkoblede reseptorer som i hjertet aktiverer intracellulært PKA, som fosforylerer kalsiumkanaler, ryanodinreseptorer og troponin I, som øker hjertets kontraktilitet. Denne prosessen gjør at myocyttene må forbruke mer ATP på å pumpe kalsium ut av cytoplasma, som ikke er gunstig. Dermed kan β-blokkere spare energi, og dessuten redusere produksjonen av frie radikaler og forhindre apoptose eller nekrose. Denne teorien stemmer godt med at studier har vist at β-blokkere gjør at et sviktende hjerte kan få forbedret funksjon. Videre er det vist at prognosen ved hjertesvikt er omvendt korrelert til nivå et av noradrenalin i plasma, som viser at langvarig sympatikusaktivering er skadelig ved hjertesvikt. Mens β-blokkere har gunstige effekter, kan andre hemmere av sympaticus ha skadelige effekter. Forklaringen er følgende: α2-reseptorer innes presynaptisk i sympatiske nevroner, og virker hemmende på sympatikus. Dermed kan hemming av disse reseptorene føre til stimulering av sympatikus. Videre er det vist at α1-reseptorer, som innes postsynaptisk i myokard, og virker ved å sensitivisere kalsiumkanaler. Dermed kan kontraktiliteten økes uten at energiforbruket øker tilsvarende. Dessuten kan α1-stimulering ha positive effekter på proteinsyntese og cytoskjelett. Det er logisk nok funnet skadelige effekter av selektiv α1-hemming ved hjertesvikt. 34 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Aldosteronantagonister Virkningsmekanisme De to aldosteronantagonistene på markedet, spironolakton og eplerenon, virker ved å binde seg til og blokkere den intracellulære mineralkortikoidreseptoren i nyrene. Dette hemmer ekspresjon av gener som øker reabsorpsjonen av natrium, deriblant Na+/K+-ATPasen og ENaC. På denne må ten kan mer natrium skilles ut og mer kalium holdes i kroppen, som er grunnen til at legemidlene også kalles for kaliumsparende diuretika. Legemidlene virker også i andre vev. Ved hjertesvikt er dette gunstig av lere grunner: - Avlasting av hjertet på grunn av økt diurese og mer gunstig hemodynamikk. - Hemming av vekst, proliferasjon og ibrose i en rekke vev. - Redusert sympatikusaktivitet i hjertet (økt opptak og nedsatt frigjøring av noradrenalin. - Vasodilatasjon (indirekte mekanismer) - Normalisert ionemiljø for myocytter med redusert tap av kalium og kalsium. Spironolakton er en ikke-selektiv mineralkortikoidreseptorantagonist som dermed også har antiandrogen effekt, og dessuten også partiell østrogen og gestagen agonistisk effekt. Eplerenon er et nyere preparat, som er en selektiv mineralkortikoidreseptorantagonist. Bå de spironolakton og eplerenon er imidlertid vanlige i klinisk praksis, og det innes ikke store forskjeller i effekt. Andre legemidler Neprilysinhemming er et nytt prinsipp for behandling av hjertesvikt. Neprilysin er en endopeptidase som bryter ned natriuretiske peptider, bradykinin og adrenomedullin, stoffer som virker vasodilaterende og spiller en rolle for væskebalanse. Hemming har dermed gunstige effekter ved hjertesvikt. Neprilysinhemmere innes som kombinasjonspreparat med ARB (ARNI), og det er vist at en type ARNI var bedre enn ACE-hemmer selv om bare pasienter som tå lte ACE-hemmer ble inkludert i studien. Neprilysinhemmere innes ikke som kombinasjonspreparat med ACE-hemmere, da dette ville gi dobbel hemming av nedbrytning av bradykinin, og dermed uakseptabel hoste som bivirkning. Ivabradin er en selektiv hemmer av en ionekanal som forå rsaker If (funny current), den så kalte pacemakerstrømmen i hjertet. Dermed virker legemiddelet bare på sinusknuten, og gir en selektiv reduksjon av hjertefrekvensen. Legemiddelet er foreløpig lite brukt, men ble inkludert i retningslinjer i 2016, og vil muligens spille en større rolle i framtiden. Digitalis utvinnes fra planten revebjelle. Fra 2012 er bare preparatet digoksin tilgjengelig, som er vannløselig, skilles ut renalt, og har en halveringstid på 1,5 døgn. Legemiddelet virker ved å stimulere vagus og hemme sympaticus, og har i tillegg en svak inotrop effekt på hjertet (øker hjertets kontraksjonskraft) og en svak diuretisk effekt i nyrer. Effektene utøves ved at Na+/K+-ATPasen hemmes, som i lave doser først og fremst stimulerer vagus og hemmer sympaticus (trolig den viktigste kliniske effekten), mens det i høyere doser har direkte effekt på hjertet med økt intracellulær natrium, depolarisering, økt kalsiumin luks og dermed positiv inotropi. Dette øker hjertets kontraksjonskraft samtidig som frekvensen og AV-overledningen reduseres. Dette forklarer legemiddelets eneste indikasjon: Kombinert hjertesvikt og atrie limmer. Best effekt og lavest mortalitet er funnet ved lave doser. Vanlige bivirkninger er bradykardi, AV-blokk, arytmier, kvalme, redusert appetitt, magesmerter, søvnforstyrrelser, SNS-forstyrrelser og østrogeneffekter. Fordi legemiddelet utskilles 35 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog renalt, kan serumkonsentrasjonen stige opp mot toksiske doser ved nyresvikt. Det terapeutiske vinduet er smalt, og bruk av legemiddelet krever serumkonsentrasjonsmå linger. Myosinaktivatorer er et mulig nytt behandlingsprinsipp som er under utprøving. Legemiddelet har direkte effekt på myosin-ATPasen, og fører til at kontakttiden mellom aktin og myosin øker slik at hjertets kontraksjonskraft øker uten at ATP-forbruket øker. Dette gir forlenget systole og kortere diastole, som kan være et problem ved høy hjertefrekvens. Det er uvisst om dette kan tas i bruk i klinikken, og eventuelt hvilke pasienter som kan ha glede av det. Aku hjertesvikt Adrenerge agonister brukes bare ved akutt hjertesvikt, da det er helt nødvendig å øke inotropi for å få CO tilstrekkelig høyt. Dette gjøres ved å stimulere ulike adrenerge reseptorer: Hjertestimulering: β1 > β2, (α1) Kardilatasjon:β2 Karkonstriksjon: α1 Følgende legemidler virker som adrenerge agonister: Adrenalin: β1, β2, α Noradrenalin: β1, (β2), α Isoprenalin: β1, β2 Dopamin: β1, (β2), α, D1 (dilatasjon av nyre- og mesenterialkar) Dobutamin: β1, (β2), (α) Adrenerge agonister har god effekt på minuttvolumet, men øker belastningen på hjertet og har bare effekt på kort sikt. På lengre sikt skades hjertet, og mortaliteten øker. Dette skyldes at økt arbeid øker hjertets oksygenbehov, som kan gi cellulære effekter som for mye kalsium, reaktive oksygenradikaler og apoptose. Dermed brukes adrenerge agonister bare som livreddende behandling til andre tiltak kan igangsettes, eller transplantasjon utføres. Kalsiumsensitivitetsøkere virker i teorien ved å øke hjertets følsomhet for kalsium, som gir økt inotropi uten å øke energiforbruket. Levosimendan er sagt å virke på denne må ten, ved å øke Ca2+-følsomheten til troponin C. Imidlertid er det mer sannsynlig at legemiddelet virker ved å hemme fosfodiesteraser og dermed øke cAMP, som er en velkjent virkningsmekanisme. I alle fall gir legemiddelet også vasodilatasjon ved å pning av K+-kanaler, og et nytt navn på denne gruppen av legemidler som er foreslå tt er inodilatorer. Mor in kan muligens spille en rolle ved akutt venstresidig hjertesvikt på grunn av venøs dilatasjon og hemming av sympaticus. Dessuten kan trykkforholdene i brysthulen bli gunstigere grunnet dempet respirasjon. Mor in virker dessuten beroligende og angstdempende, som også er gunstig. 36 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Medikamenter ved ateromatose og koronarsykdom Kilder - Medikamenter ved ateromatose og koronarsykdom, 23. februar 2017 - Deler av Farmakologikurs 4, 6. april 2017 Ateromatose Tidlig stadium i utviklingen av aterosklerose. Behandling rettet mot ateromatose skal forebygge ateromatose, reversere aterosklerotiske forandringer, forhindre videreutvikling, forhindre komplikasjoner som karokklusjon og jerne okklusjoner som har oppstå tt. Det innes 4 angrepspunkter for å gjøre dette: 1) Lipidsenkning og –modi isering 2) Hemming av trombose (blodplater og koagulasjonssystemet) 3) Stabilisering av aterosklerotiske plakk 4) Vasodilatasjon Lipidsenkning og –modifisering Behandling som først og fremst retter seg mot hepatocytter, som sørger for at nivå et av LDL-kolesterol i blodet reduseres. Dette kan gjøres på forskjellige må ter: 37 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Statiner er indisert ved kolesterol > 7. Legemidlene virker ved å hemme enzymet HMG-CoA-reduktase, som fører til redusert syntese av kolesterol. Dette gir lave nivå er av kolesterol i hepatocytten, og dermed en kompensatorisk økning i LDL-reseptorer på over laten, som øker kolesterolopptaket og kolesterolmetabolismen i leveren. Dette gir først og fremst en reduksjon i blodets LDL-kolesterol, men senker også triglyserider og øker HDL-kolesterol. HMG CoA-reduktase katalyserer et tidlig trinn i syntesen av kolesterol fra acetyl-CoA og acetoacetyl-CoA, slik at hemming fører til redusert kolesterolsyntese. I tillegg hemmes syntesen av en rekke andre molekyler i samme reaksjonskjede, som heme A og antioksidanter, men effekten av denne hemmingen er ukjent. Livsforlengende effekt av statiner ble første gang vist i en norsk studie fra 1994. Det innes i dag en rekke ulike statiner på markedet, som har lik virkningsmekanisme, men så pass ulik farmakokinetikk at det kan vurderes å bytte preparat dersom en pasient har store bivirkninger: Lovastatin (Lovastatin) Simvastatin (Zocor) Pravastatin (Pravachol) Fluvastatin (Lescol) Atorvastatin (Lipitor) Rosuvastatin (Crestor) Hemming av kolesterolabsorpsjon fra tarmen kan gjøres med to ulike typer legemidler: Gallesyrebindende resiner (anionbyttere), og den selektive absorpsjonshemmeren ezetimib. Resiner binder gallesalter i tarmen, som dermed skilles ut i fæces, og vil i tillegg øke LDL-reseptorer, kolesterolopptaket og kolesterolmetabolismen i leveren. Ezetimib virker ved å øke LDL-reseptorer, kolesterolopptak og kolesterolmetabolisme i leveren, og det innes evidens for at dette gir økt effekt i kombinasjon med statiner. Endring i lipidmetabolismen kan gjøres med lere ulike legemidler: Fibrater stimulerer intracellulære PPAR-reseptorer, som gir økt LDL-opptak, samt økt metabolisme og redusert produksjon av VLDL. Omega-3-fettsyrer reduserer syntesen av triglyserider, som gir reduserte nivå er av dette, og økte nivå er av HDL-kolesterol i blodet. Nikotinsyre (niacin, vitamin B3) virker via reseptorer i cellemembranen, og reduserer VLDL og LDL, samtidig som HDL økes. Effekten på kardiovaskulær patologi over tid er usikker. Hemming av PCSK9 (et enzym som er involvert i nedbrytningen av LDL-reseptorer) fører til at LDL-reseptorer resirkuleres i stedet for å brytes ned i lysozymer, som gir en økning i antall LDL-reseptorer og dermed en senkning i LDL-kolesterol. To preparater i denne gruppen kom på markedet i 2015, som gir en LDL-senkning på hele 50-60% i tillegg til den som sees ved statinbruk. Ettersom legemidlene er monoklonale antistoffer må de injiseres SC eller IV, og er veldig dyre. De gis derfor bare på streng indikasjon. [Hemming av CETP (kolesterolestertransferprotein) er vist å øke HDL. Tre kliniske studier har imidlertid ikke vist effekt. En jerde med 30 000 pasienter på gå r fortsatt.] [Antioksidanter som vitaminer, betakaroten og andre er sagt å virke ved å redusere mengden oksydert LDL, som gir redusert fagocytose av lipider. På tross av et stort marked for produkter som dette, innes ingen dokumentert effekt av antioksidanter.] 38 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Hemming av blodplater Tromber dannes ved gjensidig aktivering av blodplater og koagulasjonssystemet. Mens koagulasjonssystemet er viktigst på venesiden, er blodplater viktigst på arteriesiden. Ved aterosklerose er dermed platehemming det viktigste angrepspunktet. Imidlertid vil begge angrepspunkter samt ibrinolyse omtales. Det innes en rekke angrepspunkter for platehemming, hvorav de 4 første er den mest etablerte behandlingen: ASA er en irreversibel hemmer av COX, som reduserer syntesen av prostaglandiner og tromboksan A2. Imidlertid krever irreversibel hemming intakt ASA, som ikke oppnå s ved peroral administrasjon fordi ASA omdannes til salisylsyre i leveren. Salisylsyre er en reversibel hemmer av COX. Grunnen til at ASA allikevel har så god effekt, er at den hemmer plater i v. portae irreversibelt, som muliggjør små doser med god effekt uten alt for store bivirkninger. Større doser ASA gir større konsentrasjon av salisylsyre i vev, som gir økt hemming av prostaglandinsyntesen. Dette virker kardilaterende og motvirker antitrombotisk effekt av ASA. Dermed er ASA i lave doser mest effektivt som antitrombotikum. ADP-reseptorantagonister (P2Y12-reseptorantagonister) som klopidogrel og tikagrelor hemmer ADP-reseptoren P2Y12, som igjen hemmer aktivering av ibrinogenreseptoren (GP IIb/IIIa-komplekset). Samme med ASA er dette det mest aktuelle angrepspunktet ved peroral behandling. Antistoffer mot GP IIb/IIIa-komplekset innes også som preparatene abciximab, tiro iban og epti ibatid. Dipyridamol er en fosfodiesterasehemmer som øker nivå et av cAMP, som også virker platehemmende. Andre mulige angrepspunkter er NO/glyserolnitrat som øker cGMP, ω-3-fettsyrer som øker prostasyklin og reduserer tromboksan A2, prostasykliner som øker cAMP, og EP3-reseptorantagonister (reseptor for prostaglandin E2), som muligens kan bli aktuelt i framtiden. 39 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Koagulasjonshemming og fibrinolyse Warfarin er en vitamin K-antagonist som hemmer enzymet vitamin K-reduktase, og dermed forhindrer syntese av de vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X. Warfarin har gjennom CYP-enzymer en rekke interaksjoner, og alt som tilfører kroppen K-vitamin vil dessuten virke som motgift mot legemiddelet. Doseringen er svært individuell, som krever jevnlige INR-må linger. Imidlertid er halveringstiden hele 11 dager, og plasmakonsentrasjonen på virkes lite dersom en enkeltdose glemmes. Heparin og lavmolekylært heparin inaktiverer lere koagulasjonsfaktorer inkludert IIa og Xa nå r det virker sammen med antitrombin III. Effekten er utmerket, men legemiddelet må injiseres. Til gravide er foreløpig bare heparin indisert som antikoagulasjon, ettersom warfarin er kontraindisert og NOACs foreløpig mangler tilstrekkelig dokumentasjon. Direkte trombinhemmere inkluderer dabigatran og andre preparater som er på vei inn i markedet. Virkningsmekanismen er den samme som blodigler benytter seg av. Direkte faktor Xa-hemmere er preparater som apixaban, edoxaban, rivaroxaban og betrixaban. NOACs er enklere i bruk enn warfarin grunnet standard dosering som gjør INR-må ling over lødig, samt ingen interaksjoner med mat og få legemiddelinteraksjoner. Imidlertid er halveringstiden bare rundt 12 timer, som gjør legemidlene følsomme for en glemt enkeltdose. Hvor gode NOACs er, diskuteres foreløpig, men evidensen blir bedre og bedre, spesielt med tanke på lavere blødningsfare. Om faren for hjerneslag også reduseres mer enn ved warfarin, diskuteres. En annen fordel ved NOACs er at antidot mot lere av preparatene innes eller er på vei inn i markedet. NOACs er foreløpig ikke godkjent til bruk ved mekaniske klaffeproteser. Fibrinolyse Aktuelle preparater til ibrinolyse er human plasminogenaktivator (tPA), kalt alteplase (Actilyse). Andre preparater kan være streptokinase og urokinase. Alle midlene stimulerer omdannelsen av plasminogen til plasmin. Plasmin har som oppgave å bryte ned ibrin. Fibrinolytisk medikamentell behandling er indisert til behandling av STEMI dersom PCI ikke kan komme i gang innen 90 minutter. Behandlingen er kontraindisert ved økt blødningsfare. ACTILYSE Fibrin Plasminogen Plasmin Nedbrytningsprodukter [Traneksamsyre] 40 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Stabilisering av aterosklero ske plakk og vasodilatasjon Stabilisering av aterosklerotiske plakk Statiner virker stabiliserende på aterosklerotiske plakk etter 6-7 uker. Andre tiltak som er på forskningsstadiet er antioksidanter, hemmere av vekstfaktorer og in lammasjon, endring av lipider og antimikrobielle midler. Vasodilatasjon omtales nedenfor. Koronarsykdom Koronarsykdom skyldes aterosklerose i koronarkar slik at hjertet få r for lite oksygen. Ved hjerteinfarkt dannes en trombe som tetter et koronarkar fullstendig. Behandling rettet mot angina pectoris og hjerteinfarkt har tre må l: - Motvirke forverring av aterosklerose og trombosedannelse. - Redusere hjertets O2-behov: Gjøres ved å redusere hjertets arbeid (puls, kontraksjonskraft, preload og afterload) og metabolisme. - Øke tilbud av O2: Gjøres ved å øke blodstrøm i koronarkar ved kardilatasjon, redusere preload, og redusere kontraksjonskraft og puls (fordi hjertet bare forsynes med blod i diastolen, som gjør det gunstig å forlenge denne). Dessuten kan trombosehemming og tilførsel av O2 være aktuelt. Følgende preparater er aktuelle: - β-blokkere – omtalt grundig i et annet kapittel. Ved koronarsykdom er β-blokkere gunstige fordi de reduserer hjertefrekvens som øker low i koronarkar. I tillegg føler redusert hjertefrekvens, kontraktilitet, metabolisme og BT til at oksygenbehovet til hjertet også reduseres. - Nitrater – dilaterer koronarkar og øker oksygenforsyning til hjertet. Dilaterer vener og reduserer preload, som reduserer hjertets arbeid. - Statiner – bremser utviklingen av aterosklerose. - ASA – primærprofylakse mot hjerteinfarkt. - Klopidogrel/tikagrelor – sekundærprofylakse mot hjerteinfarkt. - Ca2+-kanalblokkere – verapamil og diltiazem virker på hjertet og kan være aktuelle, men evidensen er svak. - Andre: Ivabradin, trimetazidin Valg av preparat ved angina pectoris og hjerteinfarkt: Angina pectoris Hjerteinfarkt - ASA - Dobbel platehemming: ASA + - Statiner ADP-reseptorantagonist - Organiske nitrater - LMWH - β-blokkere - Organiske nitrater - Kalsiumantagonister - Mor in + kvalmestillende - ACE-hemmere/ARB-er - Oksygen - NOACs - Fibrinolytiske midler - NOACs - β-blokkere - Statiner - ACE-hemmere/ARB-er - Sederende midler 41 Modul 5 – Farmakologi – N.R.Aarskog Så kalt primærprofylakse mot hjerteinfarkt bestå r av statiner, ASA og nitroglyserin ved behov. Ved så kalt sekundærprofylakse brukes i tillegg til dette en ADP-reseptorantagonist som klopidogrel eller tikagrelor de første 12 må nedene av behandlingen. Hjertemuskulatur, gla muskulatur og sirkulasjon Hjertemuskulatur og glatt muskulatur skiller seg noe fra hverandre, blant annet med tanke på hvordan kontraksjon forå rsakes. Hjertemuskulatur kontraherer ved at spenningsstyrte Na+-kanaler å pnes og depolariserer cellen, slik at Ca2+-kanaler også å pnes og Ca2+ strømmer inn og binder seg til ryanodinreseptorer på sarkoplasmatisk retikulum, som forå rsaker en ytterligere in luks av Ca2+. Dette binder seg til troponin, som forå rsaker kontraksjon. Glatt muskulatur kontraherer grunnet lere signalveier. Ulike agonister gir dannelse av IP3 og å pner også ligandstyrte Ca2+-kanaler, som i sin tur fører til fosforylering av myosin og dermed kontraksjon. Dilatasjon av glatt muskulatur kan også skje via forskjellige signalveier, deriblant ved dannelsen av cAMP/cGMP som aktiverer PKA/PKG, som hemmer kontraksjon gjennom lere mekanismer (se senere): Koronar stjeling Vasodilatasjon er et viktig prinsipp for behandling nå r hjertets oksygentilførsel skal bedres. Imidlertid vil ofte

Use Quizgecko on...
Browser
Browser