Immunoglobulins PDF

‫ایمونوگلوبولین ها‬ ‫‪E.A. Kabat،Tiselius‬‬ ‫شواهد اولیه بر وجود ایمونوگلوبولین‪ ،‬به سال ‪ 1939‬بر می گردد ‪.‬زمانی که دو دانشمند به نامهاا‬ ‫خرگوشی را با اواآلبومین (آلبومین سفیده تخم مرغ) ایمن‪ ،‬و سرم حاصل از حیوان را به دو بخش تقسیم نمودند‪.‬قسمتی از سرم مستقیما‬ ‫الکتروفورز شد و بخش دیگ...

‫ایمونوگلوبولین ها‬ ‫‪E.A. Kabat،Tiselius‬‬ ‫شواهد اولیه بر وجود ایمونوگلوبولین‪ ،‬به سال ‪ 1939‬بر می گردد ‪.‬زمانی که دو دانشمند به نامهاا‬ ‫خرگوشی را با اواآلبومین (آلبومین سفیده تخم مرغ) ایمن‪ ،‬و سرم حاصل از حیوان را به دو بخش تقسیم نمودند‪.‬قسمتی از سرم مستقیما‬ ‫الکتروفورز شد و بخش دیگر‪ ،‬اول با اواآلبومین مجاور و مایع رویی پس از ته نشین شدن الکتروفورز گردید‪.‬نتایج نشان داد که در طی ایمن‬ ‫ساز مقدار گاماگلوبولین افزایش می یابد‪.‬از آنجا که این پروتئین نتیجه ایمن ساز باود آنارا ایمونوگلوباولین نامیدناد‪.‬تالشاها ساایر‬ ‫محققین نشان داد که ایمونوگلوبولین ها انواع مختلف داشته و در الکتروفورز در نواحی آلفا ‪ ،‬بتا و گاما دیده می شوند‪.‬‬ ‫ساختار پایه مولکول ایمونوگلوبولین ها‬ ‫‪ R.Porter‬و ‪ G. Edelman‬در دهاه‬ ‫گام بعد شناسایی ساختمان آنتی باد بود که به تالش ها دو محقا باه نامهاا‬ ‫شصت بر می گردد‪ ،‬تالشی که موجب کسب جایزه نوبل سال ‪ 1972‬شد‪.‬این دو دانشمند هر یک به طاور جداگاناه بخاش گامااگلوبولین‬ ‫(یعنی مکانی که غنی از ‪ IgG‬است) را از سرم جدا نمودند‪.‬پرتر ‪ IgG‬حاصل را با آنزیم پاپائین مجاور و نتیجه حاصل را جدا کرد‪.‬در نتیجه‬ ‫هضم آنزیمی‪ ،‬دو بخش یکی به وزن مولکولی ‪ antigen binding (Fab) ،Fragment 45000‬و دیگار باا وزن مولکاولی ‪50000‬‬ ‫)‪ Crystallizable Fragmet (Fc‬ایجاد شدند‪.‬در صورتی که هضم آنزیمی با پپسین انجام شود بخش ‪ F(ab)2‬با وزن مولکاولی حادود‬ ‫‪100000‬ایجاد می گردد‪ F(ab)2.‬برخالف ‪ Fab‬توانایی ته نشینی آنتی ژن را دارد ‪.‬در هضم با پپسین ‪ Fc‬نیز به قطعات بسیار کوچاک‬ ‫تبدیل می شود‪.‬مجموعه این کارها موجب شد که ساختار آنتی باد به ترتیبی که امروزه آن را می شناسیم مشخص گردد‪.‬‬ ‫مولکول ایمونوگلوبولین یک ساختمان پایه چهار زنجیره ا دارد که حاو دو زنجیره سابک ‪ Light chain‬باا وزن مولکاولی‬ ‫‪ 25000‬و دو زنجیره سنگین ‪ Heavy chain‬با وزن مولکولی حدود ‪ 50000‬یا بیشتر می باشد‪.‬هر زنجیره سبک عموما به یک زنجیاره‬ ‫سنگین به وسیله پیوند د سولفید ( اتصال کوواالنت بین دو پلی پپتید ) متصل است‪.‬عالوه بر این‪ ،‬این اتصال به کمک پیوندها یاونی ‪،‬‬ ‫هیدروژنی و هیدروفوبی تقویت می گردد‪.‬هر زوج ‪ H-L‬نیز به کمک مجموعه پیوندها فوق به هم متصال شاده و یاک سااختار قریناه را‬ ‫ایجاد می کند‪.‬حدود ‪ 110‬اسید آمینه در بخش آمینی هر زنجیره سنگین و سبک‪ ،‬اختصاصی بودن زنجیاره را نشاان مای دهاد و باه آن‬ ‫بخش متغیر ‪ V region‬گفته می شود‪.‬در واقع تفاوت در آنتی باد ها مختلف به علت تفاوت در اسید ها آمینه این ناحیه به خصوص‬ ‫در مناطقی است که مناط )‪ Complementarity determining region (CDR‬خوانده می شوند که مکان اتصال آنتای بااد باه‬ ‫مولکول آنتی ژن است‪.‬بقیه مولکول آنتی باد تقریبا ساختار ثابتی داشته و باه ایان جهات بخاش ثابات ‪ C region‬نامیاده مای شاود‪.‬‬ ‫ایمونوگلوبولین ها در واقع مولکولها گلیکوپروتئینی می باشند که عامل کربوهیدرات به ناحیه ثابت متصل است‪.‬نقش گلیکوزه شدن آنتی‬ ‫باد چندان مشخص نیست لیکن به نظر میرسد‪ ،‬این امر‪ ،‬عال وه بر تاثیر بر فعالیت اجرایی‪ ،‬موجب افزایش حاللیات و در نتیجاه موجاب‬ ‫پاکساز آن در کبد می گردد ‪.‬‬ ‫مطالعات توالي در ایمونو گلوبولین‬ ‫در صورت ایمن ساز حیوان با یک آنتی ژن‪ ،‬مجموعاه ا هتاروژن از آنتای بااد هاا‬ ‫تولید می شود که جداساز این آنتی باد و تالش برا مشاخص کاردن تاوالی آمینواساید آن‬ ‫دشوارخواهد بود‪.‬تشخیص توالی آمینواسید ایمونوگلوبولین با کشاف بیماار مالتیپال مایلوماا (‬ ‫سرطان سلول تولید کننده آنتی باد ) امکان پذیر گردید‪.‬‬ ‫توالي زنجیره سبک‬ ‫بر مبنا شناخت توالی پروتئین بنس جونس مشخص شد که ‪ 100‬تا ‪ 110‬اسید آمینه اولیه‬ ‫در نواحی آمینی زنجیره سبک ‪ ،‬متغیر ‪ V‬و بقیه مولکول تا انتها کربوکسایل باه لحاا سااختار‬ ‫اسید آمینه تقریبا ثابت ‪ C‬است‪.‬ادامه تحقیقات نشاان داد کاه ایان بخاش ثابات‪ ،‬دو الگاو کاپاا‬ ‫)‪ kappa (K‬و المبدا )‪ Lambda (λ‬را نشان می دهد‪.‬هار مولکاول آنتای بااد یکای از ایان دو‬ ‫زنجیره را داراست‪.‬الزم به یادآور است که این دو ‪ ،‬از لحا عملکرد تفاوتی با هم ندارند‪.‬زنجیاره‬ ‫المبدا خود بر مبنا توالی زنجیره اسید آمینه به چهار زیار رده ‪ λ4 ، λ3 ، λ2،λ 1‬تقسایم مای‬ ‫گردد‪.‬‬ ‫‪1|Page of Immunoglobulin, Dr. F. Saadat‬‬  ‫‪ ‬توالي در زنجیره سنگین‬ ‫توالی در زنجیره سنگین به لحا کلی شباهت به زنجیره سبک دارد‪ 100.‬تا ‪ 110‬اسید آمینه اولیه در ناحیاه آماین متغیار و بقیاه‬ ‫زنجیره پنج طرح واره مختلف ( ‪ ) δ، γ، ε، α، μ‬را نشان می دهند که آنها را ایزوتیپ ‪ Isotype‬می نامند‪.‬طول زنجیره برا زنجیره آلفا ‪،‬‬ ‫گاما و دلتا ‪ 330‬اسید آمینه و برا مو و اپسیلون ‪ 460‬اسید آمینه است‪.‬بر مبنا ایزوتیپ زنجیره سنگین کالسها مختلف آنتی باد را‬ ‫نامگذار می کنند که شامل ‪ IgG، Ig E، Ig A، IgD،IgM‬می باشند‪.‬اختالف جزئی در ساختمان اسید آمینه در ‪ ( Ig A‬دو زیار کاال‬ ‫‪ ) γ4 ، γ3، γ2،γ1‬را ایجاد می کنند‪.‬‬ ‫‪ )،α1 α 2‬و در ‪ ( IgG‬چهار زیر کال‬ ‫حوزه های ایمونوگلوبولین‬ ‫آنالیز ها دقی توالی اسیدها آمینه چه در زنجیره سنگین و سبک نشان می دهد که در هر زنجیره‪ ،‬چندین واحد همولوگ ( هر‬ ‫یک حدودا ‪ 110‬اسید آمینه ) وجود دارد که به آن حوزه ‪ domin‬می گویند‪.‬دامین به وسیله یک پیوند د سولفید به شکل یک حلقه‬ ‫در آمده است‪..‬زنجیره سبک یک حوزه متغیر ‪ VL‬و یک حوزه ثابت ‪ CL‬دارد در صورتی که زنجیره سنگین یک حوزه متغیر ‪ VH‬و بسته‬ ‫به نوع زنجیره ‪ 3‬یا ‪ 4‬حوزه ثابت ‪ CH‬دارد‪..‬‬ ‫حوزه متغیر‪ :‬مقایسه دقی سکانس اسید ها آمینه در ‪ VH،VL‬نشان می دهد که بیشترین تغییر در مناطقی اسات کاه منااط‬ ‫‪‬‬ ‫بسیار متغیر )‪ Hyper variable region (HV‬خوانده می شوند‪.‬در هرزنجیره سه منطقه ‪ HV‬وجود دارد ‪.‬بقیه اسید ها آمیناه‬ ‫حوزه متغیر ‪ ،‬تغییر کمتر را نشان داده و به عنوان چهارچوب )‪ framework region (FR‬خوانده می شوند مناط بسیار متغیر‬ ‫‪ HV‬جایگاه اتصال آنتی ژن را در هر مولکول را ایجاد می کنند ‪.‬از آنجائی که که مناط بسیار متغیر مکمل اپی تاو در آنتای ژن‬ ‫می باشند به آنها مناط مکمل ‪ CDRs‬نیز مای گویناد‪.‬در اتصاال باه آنتای ژن‪ CDR-3‬در‪ VH‬و ‪ VL‬نقاش بیشاتر نسابت باه‬ ‫سایر ‪ CDR‬دارد‪.‬هنگامی که یک آنتی ژن با بخش ‪ Fab‬یک آنتی باد واکنش می دهد شاکل فضاایی آنتای بااد وانتای ژن در‬ ‫مکان اتصال تغییر می کند‪.‬این تغیر شکل فضایی موجب اتصال بهتر اپی تو با مکان اتصال آنتی باد می شود‪.‬‬ ‫‪ ‬حوزه ناحیه ثابت ‪ :‬بخش ثابت ایمونوگلوبولین در عملکردها بیولوژیک متعدد نقش دارد‪.‬ناحیه ثابت در زنجیره سنگین ‪CH1‬‬ ‫همانند یک بازو برا ‪ Fab‬عمل می کند و تعامل آنتی باد با آنتی ژن را تسهیل می نمایند‪.‬از طرفی این بخش با ایجاد پل د‬ ‫سولفید امکان اتصال زنجیره سبک و سنگین را ممکن می سازد‪.‬‬ ‫‪ ‬منطقه لوال‪ :‬زنجیره سنگین آلفا‪ ،‬دلتا و گاما در ناحیه بین ‪ CH2،CH1‬توالی از اسید آمینه را دارند که غنی از پرولین و سیساتئین‬ ‫بوده و به ناحیه لوال ‪ Hinge region‬معروف است‪.‬این منطقه‪ ،‬قابلیت انعطاف را به ‪ IgD، IgA،IgG‬می دهد‪.‬‬ ‫‪ ‬سایر حوزه های ثابت ‪ :‬همانطور که پیشتر گفتیم در ‪ ، IgA،IgG IgD‬سه منطقه ثابت و در ‪ IgE،IgM‬چهار منطقه ثابت وجود‬ ‫دارد‪.‬ناحیه ‪ CH2‬در ‪ IgA IgD،IgG‬و ‪ CH3‬در ‪ IgE،IgM‬به وسیله زنجیره اولیگوساکارید از هم جدا شده اند‪.‬این دو حوزه از‬ ‫بودن این حوزه ها در فعالیت بیو لوژیک آنها نظیار فعاال کاردن‬ ‫تر هستند‪.‬در دستر‬ ‫سایر حوزه ها در محیط مائی در دستر‬ ‫کمپلمان نقش دارد‪.‬در ‪ IgD،IgA،IgG‬حوزه انتهایی ‪ CH3‬و در ‪ IgE،IgM‬حوزه انتهایی ‪ CH4‬نامیده می شود‪.‬‬ ‫توجه به این نکته ضرور است که تمامی رده ها و زیررده ها ایمونوگلوباولین باه دو فارم غشاایی ‪ membrane bound‬و ترشاحی‬ ‫‪ secreted‬دیده می شوند‪.‬‬ ‫فعالیت بیولوژیک ایمونوگلوبولینها‬ ‫بی شک‪ ،‬آنتی باد نقش به سزایی در دفاع علیه بیمار ها دارد؛ اما بایستی به یاد داشته باشیم که آنتی باد ‪ ،‬باه تنهاایی‪ ،‬باا‬ ‫اتصال خود به عامل پاتوژن؛ موجب کشتن و یا حذف آن نمی گردد‪.‬بلکه پس از اتصال ناحیه متغیر ایمونوگلوبولین به اپی تو آنتای ژن ‪،‬‬ ‫تعامل سایر قسمت ها ایمونوگلوبولین با سایر پروتئین ها موجود در سرم و یا سلولها دیگر‪ ،‬موجب فعالیت هاا مختلاف بیولوژیاک‬ ‫شده که از جمله آنها می توان به خنثی ساز سم‪ ،‬فعال کردن کمپلمان‪ ،‬اپسونیزاسیون‪ ، opsinization‬سلول کشی باا میاانجی گیار‬ ‫آنتی باد و فعال کردن سلول ها ماست جهت حذف عامل عفونی اشاره نمود‪.‬این فعالیت ها برا هر ایمونوگلوبولین متفاوت است‪.‬‬ ‫‪2|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬ ‫یکی از این فعالیت ها بیولوژیک ایمونوگلوبولین ها ‪ ،‬اپسونیزاسیون است‪.‬اپسونیزاسیون فرایند است کاه در طای آن بیگاناه‬ ‫‪IgG‬‬ ‫خوار توسط ماکروفاژ ها و نوتروفیل ها تسهیل می گردد‪.‬این سلول ها دارا گیرناده بارا قسامت ‪ Fc‬ایمونوگلوباولین از کاال‬ ‫هستند و با اتصال چند ‪ Fc‬به گیرنده ها ‪ FcR‬مسیر انتقال پیام در سلول فاگوسیت کننده فعال شده و فاگوسیتوز انجام می شود‪.‬‬ ‫نقش دیگر ایمونوگلوبولین‪ ،‬فعال کردن سیستم کمپلمان است ‪.‬کمپلمان مجموعه ا از پروتئین ها سرمی هستند که یکی از‬ ‫فعالیت ها آن تخریب دیواره سلولی است‪.‬در میان آنتی باد ها ‪ IgG2، IgG1، IgG3،IgM‬توانایی فعاال کاردن سیساتم کمپلماان را‬ ‫دارند‪.‬این امر در تخریب و نابود ساز پاتوژن نقش مهمی دارد‪.‬عالوه بر این‪ ،‬با فعال شدن سیستم کمپلمان‪ ،‬برخی از ترکیبات نظیر ‪C3b‬‬ ‫تولید می شوند که به طور غیر اختصاصی به آنتی ژن و یا مجموعه آنتی باد – آنتی ژن متصل مای شاوند‪.‬بسایار ازسالول هاا همانناد‬ ‫گلبول ها قرمزو ماکروفاژ برا آن گیرنده دارند‪.‬لذا ‪ C3b‬به عنوان اپسونین عمل کرده و فاگوسیتوز توسط ماکروفاژها تشدید می شود‪.‬از‬ ‫طرفی اتصال ‪ C3b‬به کمپلکس آنتی ژن‪-‬آنتی باد موجود بر رو ‪ ، RBC‬موجب حذف ایمونوکمپلکس ها توسط ماکروفاژها مستقر در‬ ‫کبد و طحال می گردد‪.‬‬ ‫از دیگر عملکردها ایمونوگلوبولین‪ ،‬فرایند به نام سلول کشی با‬ ‫‪Antibody dependent cell mediated‬‬ ‫میانجی گیر آنتای بااد‬ ‫)‪ Cytotoxicity(ADCC‬است‪.‬در طی این فرایند‪ ،‬سالول هاا آلاوده باه‬ ‫مورد حمله ایمونوگلوبولین قرار می گیرناد‪.‬سالول هاا ‪ NK‬بارا‬ ‫ویرو‬ ‫ناحیه ‪ Fc‬ایمونوگلوبولین گیرنده داشته و با شناسایی این سلولها آلوده‪ ،‬به‬ ‫آنها متصل و به کمک مکانیسمها مختلف موجب آپوپتوز سلول آلاوده مای‬ ‫گردند‪.‬‬ ‫عبور ایمونوگلوباولین از ساطوح غشاا دساتگاه تنفسای ‪ ،‬گوارشای و‬ ‫تناسلی؛ و همچنین وجود آن در شیر‪ ،‬نیازمند عبور از الیاه اپای تلیاال مای‬ ‫باشد‪.‬عبور از این سد به توانایی ناحیه ثابت ایمونوگلوبولین مرتبط است‪.‬هار‬ ‫چند که در آدمی ‪ IgM‬این توانایی را دارد لیکن ‪ IgA‬آنتی بااد اصالی در‬ ‫سطوح اپتیلیال است‪.‬در آدمی برخی از زیر کالسها ‪ IgG‬از سد جفت عبور‬ ‫می کنند‪.‬این عبور در آدمی در سه ماهه دوم بااردار رخ مای دهاد‪.‬بادین‬ ‫ترتیب‪ ،‬جنین در حال تکامل بخشی از گنجینه ایمونوگلوباولینی ماادر را باه‬ ‫دست آورده تا بتواند از خود در قبال عوامل پاتوژن دفاع نماید‪.‬به واقاع ایان‬ ‫فرایند نوعی ایمن شدن غیر فعال ‪ passive immunization‬است‪.‬‬ ‫‪ ‬ایمنوگلوبولین جي ‪IgG‬‬ ‫حدود هفتاد تا هفتاد و پنج درصد از ایمونوگلوبولین موجود در سرم را‪ IgG ،‬با وزن مولکولی حدود ‪ 150‬کیلو دالتاون تشاکیل داده‬ ‫شناخته شده‬ ‫است‪.‬هر مولکول ‪ IgG‬دارا دو زنجیره سنگین گاما و دو زنجیره سبک از جنس کاپا یا المبدا است‪.‬از ‪ IgG‬چهار زیر کال‬ ‫غلظت آنها در سرم به نامها ‪ IgG1, IgG2، IgG3،IgG4‬نامگذار شده اند‪.‬تفاوتها جزئی در ردیف اسیدها آمینه‬ ‫است که بر اسا‬ ‫ها می توان ‪:‬‬ ‫ها می شود‪.‬از جمله فعالیت ها بیولوژیک این زیر کال‬ ‫موجب تفاوت در فعالیت بیولوژیک این زیر کال‬ ‫‪ IgG1، IgG3،IgG4.1‬از سد جفت عبور کرده و در ایمن ساز جنین نقش موثر دارند‪.‬‬ ‫‪.2‬در فعال کردن سیستم کالسیک کمپلمان ‪ IgG3‬بهترین و سپس ‪ IgG1‬و در انتها ‪ IgG2‬می باشد‪.‬‬ ‫‪ IgG1،IgG3.3‬با میل ترکیبی باال به گیرنده ‪ Fc‬سلول فاگوسیت متصل می شوند و در اپسونیزاسیون نقش ماوثر دارناد‪IgG4 ،‬‬ ‫میل ترکیبی متوسطی داشته اما ‪ IgG2‬میل ترکیبی بسیار پائینی دارد‪.‬‬ ‫‪.4‬در میان ایزوتایپ ها مختلف آنتی باد ‪ IgG‬بیشترین نیماه عمار را داراسات کاه دلیال آن تواناایی اتصاال باه گیرناده ‪Fc‬‬ ‫نوزاد )‪ (FcRn‬بر سطح سلولها اندوتلیال عروق‪ ،‬ماکروفاژها و سایر سلول ها در فرد بالغ است‪.‬‬ ‫‪3|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬ ‫یکی از کاربردها متعدد ‪ IgG‬در طب جدید درمان بیماران دچار نقص ایمنی است‪.‬در این بیماران از فراورده ا به نام ایمونوگلوباولین‬ ‫‪ ) IgG‬مای باشاد‪.‬‬ ‫ورید ‪ IVIG‬استفاده می شود‪.‬هر گرم از ایمونوگلوبولین ورید حاو ‪ 1018‬مولکول ایمونوگلوبولین ( اکثرا از کاال‬ ‫برا هر دوره درمان ‪ 4-3‬هفته ا ‪ ،‬فرد نیازمند ‪ 200-400 mg/Kg‬از این فراورده است‪.‬‬ ‫ایمونوگلوبولین ‪(IgM) M‬‬ ‫‪‬‬ ‫این ایمونوگلوبولین ‪ %10-5‬ایمونوگلوبولین سرم‪.‬با غلظت متوسط ‪ 1.5 mg/ml‬آن را تشاکیل مای دهاد‪.‬شاکل موناومر باا وزن‬ ‫مولکولی ‪ 180000‬بر سطح سلول به عنوان گیرنده سلولی بیان می شود‪.‬پالسماسل عمدتا ‪ IgM‬را به صورت پنتامر ترشح می کند‪.‬پانج‬ ‫واحد ‪ IgM‬به کمک پیوند د سولفید در ناحیه کربوکسیل در حوره ها ‪ Cμ4 ،Cμ3‬به هم متصل هستند‪.‬عالوه بر باند د سولفید ‪،‬‬ ‫پروتئین ‪ (joining chain) J‬با پیوند د سولفید به ‪ Cμ4‬متصل است‪.‬به نظر می رسد این قطعه در پلیمریازه شادن ‪ IgM‬نقاش دارد‪.‬‬ ‫بعالوه‪ ،‬اشکال هگزامر از ‪ IgM‬نیز دیده می شود‪.‬‬ ‫در پاسخ اولیه ‪ ،‬سیستم ایمنی ‪ IgM‬تولید می کند‪.‬همچنین ‪ IgM‬اولین ایمونوگلوبولین تولید شاده توساط ناوزاد اسات‪.‬باه علات‬ ‫ساختمان پنتامر‪ ،‬بالقوه ده مکان اتصال به آنتی ژن دارد لذا قدرت اتصال آن به آنتی ژن نسبت به سایر ایزوتیپ ها بیشتر اسات‪.‬وجاود ده‬ ‫پاراتو ‪ ،‬امکان اتصال به ده هاپتن کوچک را فراهم می کند ولی در مولکولها بزرگتر به علت ممانعت فضایی ‪ ،‬فقط پانج سار و یاا کمتار‬ ‫‪IgM ،‬‬ ‫امکان اتصال خواهند داشت‪.‬به علت توان باال ظرفیتی‪ ،‬در صورت عفونی شادن یاک سالول باا یاک ذره پااتوژن نظیار ویارو‬ ‫اختصاصی آنرا به صورت یک توده در آورده که به این توده آگلوتیناسیون می گویند‪.‬برا ایجاد چنین توده ا از جانس ‪ IgG‬اختصاصای‬ ‫حداقل ‪ 100‬تا ‪ 1000‬برابر نسبت به ‪ ، IgM‬ایمونوگلوبولین مورد نیاز خواهد بود‪.‬در فعال کردن سیتم کمپلمان ‪ IgM‬نسبت به ‪ IgG‬قو‬ ‫تر است‪.‬دلیل آن این است که برا فعال کردن کمپلمان حداقل دو ناحیه ‪ Fc‬مجاور هم مورد نیاز است و یک مولکاول ‪ IgM‬پنتاامر ایان‬ ‫چنین شرایطی را به تنهایی داراست‪.‬به علت اندازه بزرگ‪ ،‬مولکول ‪ IgM‬براحتی انتشار نیافته لذا در سایر مایعات بافتی دیاده نمای شاود‪.‬‬ ‫حضور زنجیره ‪ J‬در مولکول ‪ IgM‬اتصال آن را به گیرنده سلول اپی تلیال و انتقال آن به ترشحات خارجی را امکان پذیر می سازد‪.‬‬ ‫‪ ‬ایمونوگلوبولین ‪(IgA) A‬‬ ‫یک فرد بالغ سالم هفتاد کیلوگرمی‪ ،‬در هر روز حدود ‪ 2-3‬گرم ایمونوگلوبولین تولید می کند که حدود دو سوم آن ‪ IgA‬است که به‬ ‫دو صورت ‪ IgA 1‬و ‪ IgA2‬تولید می شود‪ IgA 1.‬حدود ‪ % 20-15‬ایمونوگلوبولین در سرم را تشکیل مای دهاد‪ IgA2.‬بخاش عماده‬ ‫ایمونوگلوبولین موجود در ترشحات مختلف چون شیر‪ ،‬بزاق‪ ،‬اشک و سطوح مخاطات دستگاه گوارش‪ ،‬تنفس و تناسلی می باشاد‪.‬در ابتادا‬ ‫‪ IgA‬به صورت مونومر تولید و بعدا با حضور زنجیره ‪ J‬به صورت دیمر‪ ،‬تریمر و یا تترامر دیده می شود‪.‬زنجیاره ‪ J‬در پلیمریازه شادن ‪IgA‬‬ ‫نقش تسهیل گر را دارد‪.‬شکل ترشحی ‪ IgA‬به صورت دیمر یا تترامر عالوه بر زنجیره ‪ J‬دارا قطعه ا به نام قطعه ترشاحی ‪secretory‬‬ ‫‪ component‬است‪.‬این قطعه ‪ ،‬از گیرناده انتقاال ‪ IgA‬پلیمار از عار‬ ‫سلول حاصل مای شاود ‪.‬قطعاه ترشاحی‪ ،‬پلای پپتیاد باا وزن مولکاولی‬ ‫‪ 70000‬بوده که به وسیله سلولها اپیتلیال غشائ مخاطی تولید می شود‪.‬‬ ‫آن دارا پاانج حااوزه شاابه ایمونوگلوبااولینی اساات کااه بااه بخااش ‪Fc‬‬ ‫ایمونوگلوبولین ‪ A‬متصل می شاود‪.‬ایان اتصاال باه کماک پیونادها د‬ ‫سولفید بین پنج حوزه قطعه ترشحی و یکی از زنجیره ها ‪ IgA‬دیمر بر‬ ‫قرار می گردد‪.‬‬ ‫لنفوسیت ها ‪ B‬تحریک شده با آنتی ژن‪ ،‬به وسیله ‪ ( TGF-β‬تولید‬ ‫شده توسط لنفوسیت ‪ T‬و یا سلولها استرومال) به سمت ‪ IgA‬سوئیچ می‬ ‫شوند در سطوح غشایی تولید روزاناه ‪ IgA‬ترشاحی بسایار بیشاتر از ساایر‬ ‫ایزوتوپها است‪.‬پالسماسلها تولیدکننده ‪ IgA‬به طور ترجیحی باه سامت‬ ‫بافت زیر مخاط مهاجرت کرده و در آنجا ‪ IgA‬دیمر تولید مای کنناد‪IgA.‬‬ ‫دیمر به گیرنده ‪ poly-Ig-receptor‬متصل می شود‪.‬که در سطح بازال‬ ‫اکثر بافتها مخاطی و اپیتلیوم در بافتها گرانولر نظیر پستان ‪ ،‬غدد اشک‬ ‫و بزاقی گیرناده ‪ poly-Ig-receptor‬وجاود دارد‪.‬هنگاامی کاه ‪ IgA‬باه‬ ‫‪4|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬ ‫اپیتلیوم گذشته و به سمت لومن حرکت می کناد ‪.‬در سامت لاومن وزیکاول حااو ایان‬ ‫گیرنده از ناحیه ‪ J‬متصل شد‪ ،‬مجموعه از عر‬ ‫مجموعه به غشا پالسمایی متصل شده و طی یک واکنش آنزیماتیک گیرنده شکسته و قطعه ترشحی آزاد مای گاردد‪.‬پدیاده گاذار ‪IgA‬‬ ‫توسط گیرنده ‪ poly-IgR‬را ‪ Transcytosis‬می گویند که در نتیجه آن‪ ،‬این مجموعه در ترشحات دیده می شود‪.‬قطعه ترشحی منااط‬ ‫مولکول ‪( IgA‬مانند منطقه لوال )را در برابر تجزیه پروتئاز حفاظت می کند‪.‬بدین ترتیاب نیماه عمار ‪ IgA‬در محایط سرشاار از‬ ‫حسا‬ ‫پروتئاز بیشتر می شود‪.‬الزم به ذکر است که ‪ IgM‬پنتامر نیز‪ ،‬با این مکانیسم از غشا عبور می کند‪.‬‬ ‫یکی از مهمترین عوامل دفاعی در سطح مخاط‪ IgA.‬ترشحی می باشد‪.‬شکل پلیمریک ‪ IgA‬با اتصاال باه آنتای ژن هاا مختلاف از‬ ‫اتصال آنها به جدار روده جلوگیر می کند ‪ ،‬این پدیده یعنی ممانعت از کلونیزاسیون عوامل عفونی باکتریال و ویرال از اهمیت باه سازایی‬ ‫بر خوردار است‪.‬نقش ‪ IgA‬ترشحی در دفاع علیه سالمونال ‪ ،‬ویبریون وبا ‪ ،‬نیسریا گنوره و ویروسهایی نظیر پولیو ‪ ،‬انفاوالنزا و رتروویروساها‬ ‫بسیار با اهمیت است‪.‬شیر مادر سرشار از ‪ IgA‬ترشحی و بسیار از عوامل دیگر است که در ماهها اول‪ ،‬زندگی ناوزاد را در برابار عوامال‬ ‫عفونت محافظت می کند‪.‬از آنجایی که سیستم ایمنی در ماهها اول تکامل نیافته است شیر مادرنقش مهمی در سالمت نوزادان ایفا مای‬ ‫نماید‪.‬اگرچه ‪ IgA 1‬و ‪ IgA2‬توانایی فعال کردن سیستم کمپلمان را ندارند ولی شکل پلی مورفیاک ‪ IgA‬تواناایی فعاال کاردن سیساتم‬ ‫کمپلمان از طری مسیر لکتینی و یا مسیر آلترناتیو را داراست‪.‬‬ ‫‪ ‬ایمونوگلوبولین ‪(IgE) E‬‬ ‫هر چند که مقدار ‪ IgE‬در سرم اندک است لیکن به لحاا زیساتی ‪ ،‬مولکاول بسایار فعاالی اسات‪ IgE.‬موجاب واکانش افازایش‬ ‫حساسیت فور شده که تظاهرات آن به صورت تب یونجه ‪ ، Hay fever‬آسم ‪ ، Asthma‬کهیر ‪ Hives‬و شوک آنافیالکسی دیاده مای‬ ‫شود‪.‬کشف ‪ IgE‬به تجربه ‪ ،K. Pausnitz‬و ‪ H. Kustner‬به سال ‪ 1921‬بر می گردد که پس از تزری سرم فرد آلرژیک به داخل پوست‬ ‫فرد غیر آلرژیک‪ ،‬در همان محل آنتی ژن را تزری نمودند که واکنشهایی نظیر آبسه و تورم ‪ wheal & flare‬مشاهده شد‪.‬این واکنش به‬ ‫سنجش بیولوژیک ‪ IgE‬می باشد‪ IgE.‬به گیرنده غشایی بازوفیل هاا خاونی و سالولها‬ ‫نام ‪ P.K reaction‬شناخته می شود و اسا‬ ‫‪ Mast‬بافتی متصل می شود‪.‬در صورت ارتباط عرضی ‪ IgE‬متصل به گیرنده به وسیله آنتی ژن ( آلارژن ) ‪ ،‬سالولها بازوفیال و ‪Mast‬‬ ‫گرانولها حاو ترکیبات فعال فارموکولوژیک را آزاد نموده که تظاهر بالینی آن ظهور آلرژ می باشد‪.‬القا دگرانوالسیون سلول ‪ Mast‬در‬ ‫مکانهایی نظیر روده به وسیله ‪ IgE‬موجب آزاد شدن مواد می گردد که در دفاع علیه عواملی پارازیتی نقش دارد‪.‬‬ ‫‪ ‬ایمونوگلوبولین ‪(IgD) D‬‬ ‫این ایمونوگلوبولین اولین بار در بیماران مبتال به میلوم مالتیپل کشف شد‪.‬غلظت آن در سرم حدود ‪ 2-100 μg/ml‬بوده که تقریبا‬ ‫‪ %1‬کل ایمونوگلوبولینها سرم را شامل می شود‪ IgD.‬به همراه ‪ IgM‬اصلی ترین ایمونوگلوبولینها متصل به غشا در سلول ‪ B‬باالغ مای‬ ‫باشند‪.‬به نظر می رسد که فرم غشایی این ایمونوگلوبولین در فرایند فعال شدن لنفوسیت ‪ B‬توسط آنتای ژن نقاش دارد‪.‬نظار باه فراوانای‬ ‫گروهی از لنفوسیتها ‪ IgM−IgD+ B‬در بخش فوقانی دستگاه تنفس به نظر می رسد که فرم ترشحی ‪ IgD‬با اتصال به عوامل ویروالنس‬ ‫ویروسها و باکتر ها در ایمنی غشایی نقش دارد‪.‬عالوه بر این‪ ،‬اتصال ‪ IgD‬به سلول بازوفیل موجاب مشاارکت ایان سالول در دفااع ضاد‬ ‫میکروبی می شود‪.‬‬ ‫شاخص های آنتي ژنیک در ایمونوگلوبولین‬ ‫از آنجائی که آنتی باد خود یک گلیکوپروتئین است‪ ،‬می توان آن را به عنوان یک ایمونوژن قو که موجب القا تولید آنتای بااد‬ ‫می شود ‪ ،‬در نظر گرفت‪.‬آنتی باد ضد ایمونوگلوبولین ‪ anti-Ig antibody‬ابازار مناساب جهات‬ ‫مطالعه سلولها ‪ B‬و پاسخ ها همورال می باشند‪.‬شاخصها آنتی ژنیک و یا اپی تو هاا در ساطح‬ ‫ایمونوگلوبولین در سه گروه کلی ایزوتیپ ‪ ،‬آلوتاتیپ و ایدیوتیپ تقسیم می گردند‪.‬‬ ‫گیرنده سلول ‪B‬‬ ‫تا مدتها این سئوال مطرح بود که ایمونوگلوباولین غشاایی‪ IgM‬باا وجاود ناحیاه انتهاایی‬ ‫(دمی) کوتاه‪ ،‬چگونه سیگنال فعال ساز را انتقال می دهد‪.‬به واقع ناحیه دمی ایمونوگلوباولین کوتااه‬ ‫تر از آن است که بتواند سایر مولکولها درون سلولی نظیر تیروزین کیناز و ‪ G‬پروتئین را فعال نماید‪.‬‬ ‫پاسخ این است که ‪ mIg‬به تنهایی نقش گیرنده سلول ‪ B‬را نداشته ‪ ،‬بلکاه پاروتئین هاا هترودیمار‬ ‫‪ Igα/Igβ‬که با پیوند د سولفید به هم متصل هستند مجموعه گیرنده سلول ‪ B‬را تشکیل می دهند‪.‬‬ ‫‪5|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬  ‫سوپر فامیلي ایمونوگلوبولینها‬ ‫شااباهت سااااختار زنجیاااره سااانگین و سااابک در‬ ‫ایمونوگلوباولین هااا مختلااف نشاان دهنااده اشااتراکات تکاااملی‬ ‫هاا زنجیاره سانگین و سابک‬ ‫آنهاست‪.‬به خصوص همه کال‬ ‫دارا ساختار حوزه ا با پیچش ایمونوگلوبولین مای باشاند کاه‬ ‫نشان دهنده وجود یک ژن مشترک پایه در کد کردن ‪ 110‬اساید‬ ‫آمینه اولیه می باشد‪.‬تعداد زیاد از پروتئین ها غشایی چناین‬ ‫ساختار را در مولکول خود نشان می دهناد ‪.‬ایان حاوزه هاا در‬ ‫شباهت به حوزه ها متغیر و ثابات در‬ ‫سایر پروتئین ها بر اسا‬ ‫ایمونوگلوبولین‪ ،‬به ‪ V-like‬و ‪ C-like‬تقسیم مای شاوند‪..‬بادین‬ ‫ترتیاب پاروتئین هااا متعادد را باه علاات وجاود حاوزه شاابه‬ ‫ایمونوگلوبولینی جز خاانواده ایمونوگلوبولینهاا طبقاه بناد مای‬ ‫کنند‪...‬‬ ‫آنتي بادی های تک رده ای‬ ‫اکثر آنتی ژن ها‪ ،‬اپی تو ها مختلفی را در سطح خود داشته‪ ،‬لذا موجب القا و تکثیر و تمایز رده ها مختلف سلول ‪ B‬می شاوند‪.‬‬ ‫از آنجا که هر لنفوسیت یک اپی تو را تشخیص می دهد ‪ ،‬پس سرم فرد دارا مخلوطی از آنتی باد هاست‪.‬چنین مجموعه ا از آنتای‬ ‫باد ها پلی کلونال ‪ ،‬فرایندهایی چون فاگوسیتوز و فعال شدن کمپلمان را تسهیل می کند‪.‬هر چند که این هتروژنیسایته بارا فارد و‬ ‫حفظ سیستم ایمنی در مقابل عوامل مهاجم بسیار با اهمیت است؛ اما در تحقیقات‪ ،‬جهت تشخیص و درمان نیاز به آنتی بااد هاا تاک‬ ‫رده ا ‪ Monoclonal antibodies‬داریم‪.‬خالص ساز بیوشیمیایی آنتی مونوکلونال از مخلوط پلی کلوناال فرایناد بسایار پیچیاده‬ ‫است‪..‬آنتی باد تک رده ا در تشخیص و درمان نقش به سزایی دارند‪.‬از آنها می توان در‪:‬‬ ‫شناسایی آنتی ژنها تومور ‪.‬به کمک اتصال عناصر رادیواکتیو به آنتی باد ها تک رده ا ‪،‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫‪.2‬ایمونوتوکسینها ‪ Imunotoxins‬آنتی باد ها تک رده ا مختص به تومور گاه به شکل کامال و یاا داماین هاا متغیار‬ ‫ایمونوگلوبولین با سمومی نظیر سم شیگال‪ ،‬سم دیفتر ‪ ،‬مزدوج شده اند‪..‬‬ ‫‪.3‬در درمان لوسمی سلول ‪ B‬به کمک آنتی باد تک رده ا ضد ‪ ،CD20‬سرطان پستان به وسیله آنتی بااد علیاه ناوع دوم‬ ‫فاکتور رشد اپیدرمی‪ ،‬سرطان کولون به کمک آنتی باد علیه فاکتور رشد اندوتلیال و بیمار آرتریات روماتوئیاد باه وسایله‬ ‫آنتی باد علیه ‪ TNF‬استفاده نمود‪.‬‬ ‫ایمني همورال‬ ‫کشف ایمنی همورال ‪ ،‬به عنوان نوعی از ایمنی که به وسیله سرم از فرد ایمن به فرد غیر ایمن قابل انتقال است‪ ،‬به اوایل دهه‬ ‫‪ 1900‬میالد باز می گردد‪.‬ایمنی همورال ‪ Humoral immunity‬بر پایه تولید ایمونوگلوبولین از لنفوسیتها ‪ B‬استوار است‪.‬در‬ ‫ایمنی همورال‪ ،‬نقش فیزیولوژیک ایمونوگلوبولین ها ترشح شده از لنفوسیت ها ‪ ، B‬دفاع در برابر باکتریها خارج سلولی ‪ ،‬سموم‬ ‫میکروبی‪ ،‬قارچ ها و حتی میکروبها درون سلولی اجبار نظیر ویروسها ست‪.‬اختالل در تولید آنتی باد منجر به افزایش استعداد ابتال به‬ ‫عفونت ها خارج سلولی به ویژه باکتر ها و قارچ ها می گردد‪.‬‬ ‫بیگانه را خواهد داشت‪.‬به واقع‬ ‫لنفوسیت ‪ B‬با تولید ایمونوگلوبولین‪ ،‬توانایی شناسایی طیف وسیعی از آنتی ژن ها‬ ‫ایمونوگلوبولین بخش مهمی در ساختار گیرنده آنتی ژنی لنفوسیت ‪ B‬می باشد‪.‬بیان گیرنده آنتی ژنی در طی فرایند به نام بلوغ‬ ‫لنفوسیتی ‪ Lymphocyte development/maturation‬صورت می گیرد‪ ،‬فرایند که در اعضا لنفاو مرکز ‪ ،‬پیش سازها‬ ‫لنفوسیتی به سلول ها بالغ تمایز می یابند و بدین ترتیب مجموعه گیرنده ها آنتی ژنی تولید شده و گنجینه ایمنی هر یک از ما را‬ ‫تشکیل می دهند‪.‬فرایند بلوغ لنفوسیت‪ ،‬شامل چهار مرحله تعهد‪ ،‬تکثیر‪ ،‬بازآرایی و انتخاب می باشد‪.‬‬ ‫‪6|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬  ‫الف‪ -‬تعهد‬ ‫در دوره جنینی‪ ،‬سلول ها پیش ساز در کبد متعهد می شوند که به‬ ‫سلول ‪ B‬تبدیل گردند‪.‬سلول ها پیش ساز کبد غالبا رده ‪ B1‬و سلول ها‬ ‫‪ B‬فولیکوالر و مارژینال را می‬ ‫پیش ساز حاصل از مغز استخوان لنفوسیت ها‬ ‫سازند‪.‬تعهد سلول پیش ساز مشترک لنفوئید ‪ ، CLP‬جهت تبدیل به لنفوسیت ‪B‬‬ ‫‪ ،‬متعاقب القا تنظیم کننده ها ویژه نسخه بردار ‪ PAX-5‬رخ می دهد‪.‬نتیجه‬ ‫کد کننده پروتئین ها‬ ‫از ژن ها‬ ‫عملکرد این عوامل‪ ،‬نسخه بردار‬ ‫)‪ Recombination activating gene-1 (Rag-1‬و ‪ ، Rag-2‬پروتئین‬ ‫جانشین زنجیره سبک و زنجیره ها ‪ Igα‬و ‪( Igβ‬هر دو در فرایند پیام رسانی از‬ ‫طری گیرنده نقش دارند) می گردد‪.‬‬ ‫عالوه بر نقش تاثیر گذار عوامل نسخه بردار در مسیر تکامل لنفوسیت‬ ‫برخی از سیتوزین ها‪،‬‬ ‫اپی ژنتیک نظیر متیالسیون ‪ DNA‬رو‬ ‫ها‪ ،‬فرایندها‬ ‫‪ Remodeling‬کروماتین و میکرو ‪ (miRNA) RNA‬نیز در تنظیم فرایند بیان ژن‬ ‫موثر هستند‪.‬‬ ‫تکثیر‬ ‫جهت ایجاد ذخیره ا از سلولها پیش ساز‪ ،‬تکثیر لنفوسیتی آغاز می شود‪.‬هنگامی که جمعیتی از سلولها تولید شد ‪ ،‬بازآرایی‬ ‫" ژن گیرنده آنتی ژن" آغاز می گردد‪.‬تکثیر‪ ،‬مجددا زمانی رخ می دهد که سلول بطور موفقیت آمیز ژن ها کد کننده اولین زنجیره‬ ‫گیرنده آنتی ژنی را بازآرایی و بیان نماید‪.‬گیرنده تولید شده با عنوان )‪ Pre-BCR (Pre-β‬جهت بقا‪ ،‬تکثیر و پیشبرد فرایند تمایز کاربر‬ ‫دارد اما قابلیت شناسایی آنتی ژن را ندارد‪.‬‬ ‫ج‪ -‬بازآرایي و بیان ژن گیرنده آنتي ژن در لنفوسیت های‪B‬‬ ‫بازآرایی ژن گیرنده آنتی ژن‪ ،‬رویداد کلید در مسیر رشد لنفوسیت هاست‪.‬این فرایند مسئول تولید مجموعه ای متنوع‬ ‫از لنفوسیت ها به عنوان گنجینه لنفوسیتي می شود‪.‬به عالوه ‪ ،‬محصول ژن یعنی گیرنده آنتی ژنی‪ ،‬با دریافت پیام (سیگنال) ؛ تضمین‬ ‫کننده بقا لنفوسیت خواهد بود‪.‬هر لنفوسیت ‪ B‬گیرنده آنتی ژنی با ساختار منحصر به فرد خود را تولید می کند ‪.‬توانایی هر فرد جهت‬ ‫تولید این مجموعه بسیار متنوع از لنفوسیتها به صورت اعجاب آور تکامل‬ ‫یافته است‪ ،‬سازمان بند ژن ها ایمونوگلوبولین در همه پستانداران تقریبا‬ ‫یکسان است‪ ،‬اگر چه ممکن است شماره کروموزوم و تعداد قطعات ژنها‬ ‫متفاوت باشد‪.‬سه جایگاه جداگانه شامل زنجیره سنگین‪ ،‬زنجیره سبک ‪ κ‬و‬ ‫زنجیره سبک ‪ λ‬ایمونوگلوبولین‪ ،‬مولکول آنتی باد را کد گذار می کنند‪.‬‬ ‫هرجایگاه ژنی بر رو کروموزوم متفاوتی قرار دارد‪.‬حدود ‪ 35‬ژن ‪ V‬در‬ ‫زنجیره ‪ ، κ‬حدود ‪ 30‬ژن در مکان ‪ ،λ‬و در حدود ‪ 45‬ژن ‪ V‬کاربرد در‬ ‫جایگاه ژنی زنجیره سنگین انسان وجود دارد‪.‬‬ ‫در سمت ‪ 3 ′‬توالی راهنما‪ ،‬ناحیه پروموتر وجود دارد که‬ ‫بعد از بازآرایی‬ ‫رونویسی ژن ‪ V‬از آنجا آغاز می شود‪.‬این کار به طور مؤثر‬ ‫اتفاق می افتد‪.‬در فاصله متفاوتی از سمت ‪ 3 ′‬ژن ‪، V‬چندین بخش ‪( J‬‬ ‫نزدیک به اگزون منطقه ثابت ) وجود دارند‪.‬بخش ‪ J‬معموال ‪ 30‬تا ‪ 50‬جفت‬ ‫باز طول داشته و توسط توالی غیر کد شونده جدا شده است‪.‬درجایگاه ژنی‬ ‫زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین‪ ،‬بین بخش ‪ V‬و ‪ ، J‬قسمتی به نام بخش ‪D‬‬ ‫‪ J‬و ‪ D‬در جایگاه ژنی‬ ‫وجود دارد‪.‬همانند ژن ‪ ،V‬تعداد ژن ها‬ ‫مختلف متفاوت است‪.‬در پروتئین‬ ‫ایمونوگلوبولین مختلف و گونه ها‬ ‫‪7|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬ ‫زنجیره سبک ) ‪ ( κ or λ‬حوزه متغیرتوسط بخش‪ J, V‬ژن و در زنجیره سنگین این حوزه توسط‪ D ، V‬و ‪ J‬کد گذار می شود‪.‬همه‬ ‫اسید آمینه ها وارد شده بین ‪ V‬و ‪ D‬و یا ‪ D‬و‪ ، J‬سومین منطقه بسیار متغیر را در زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین می سازند‪.‬در زنجیره‬ ‫‪ CDR1‬و ‪ CDR2‬را کد گذار کرده و توالی ها اتصالی بین ‪ V‬و ‪ J‬سومین منطقه بسیار متغیر را‬ ‫سبک ایمونوگلوبولین ژن ‪ V‬مناط‬ ‫می سازند ‪.‬توالی ها غیر کد شونده در جایگاه ژنی ایمونوگلوبولین‪ ،‬نقش مهمی در ترکیب و بیان ژن ایفا می کند‪.‬‬ ‫ج‪ -1-‬نوترکیبي ‪V (D) J‬‬ ‫درتمامی انواع سلول ها بدن ژن ایمونوگلوبولین وجود دارد‪.‬لیکن از آنها ‪ mRNA‬تولید نشده و پروتئین گیرنده آنتی ژن را‬ ‫نمی سازند‪.‬گیرنده آنتی ژن فقط در لنفوسیت ها ‪ B‬پس از بازآرایی ‪ DNA‬یعنی انتخاب تصادفی قطعه)‪ ، J (D‬و ‪V‬تولید می شود‪.‬در‬ ‫هر لنفوسیت‪ ،‬فرایند نوترکیبی ‪ V (D) J‬در هر جایگاه ژنی ایمونوگلوبولینی شامل انتخاب یک قطعه ‪ ، V‬یک قطعه‪ ، J‬و یک قطعه ‪D‬‬ ‫(هنگامی که وجود دارد) و بازآرایی قطعات ژنی به شکل یک تک اگزون ‪ V ( D) J‬می باشد که منطقه متغیر پروتئین گیرنده آنتی ژن را‬ ‫کد گذار می کند‪.‬در زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین که دارا قطعه ‪ D‬هستند‪ ،‬دو رویداد بازآرایی به طور جداگانه آغازمی شود‪.‬در گام‬ ‫می شود‪.‬در زنجیره سبک ایمونوگلوبولین‪ ،‬یک بازآرایی با انتخاب تصادفی ژن‬ ‫اول قطعات ‪ D J‬و سپس قطعه ‪ V‬به مجموعه ‪ DJ‬ملح‬ ‫‪V‬و اتصال تصادفی آن به بخش ‪ J‬صورت می گیرد‪.‬هر رویداد بازآرایی شامل‬ ‫تعداد از مراحل پی در پی است‪.‬که شامل‪:‬‬ ‫‪.1‬اتصال ‪ : Synapsis‬بخشی از کروموزوم‪ ،‬که ژن گیرنده بر رو آن واقع شده‬ ‫عوامل موثر درنوترکیبی قرار می گیرد‪.‬دو قسمت قابل نسخه‬ ‫است در دستر‬ ‫و ‪ RSSs‬مجاورآنها انتخاب و با ایجاد یک حلقه کروموزومی کنار هم قرار‬ ‫بردار‬ ‫گرفته و برا شکستن‪ ،‬پردازش‪ ،‬و پیوستن در موقعیت مناسب نگهدار می شوند‪.‬‬ ‫دو رشته متداخل‪ ،‬حاو سیگنال پایان است و به صورت یک دایره حذف می شود‪ ،‬و‬ ‫این فرایند با پیوستن ‪ V‬به ‪ J‬به پایان می رسد ‪..‬‬ ‫‪.2‬برش‪ :‬برش آنزیمی دو رشته ‪ ،‬درمحل اتصال دنباله ‪ RSS‬به منطقه قابل‬ ‫رونویسی رخ می دهد‪.‬دو پروتئین ویژه سیستم لنفاو به نامها ‪ Rag-1‬و ‪Rag-2‬‬ ‫‪ ،‬تشکیل یک مجموعه چهار تایی ‪ tetramer‬را می دهند که نقش مهمی در‬ ‫نوترکیبی ‪ V D J‬دارند‪.‬‬ ‫‪.3‬باز کردن اتصال کواالن ‪ Covalent Hairpin‬و پایان پردازش‪ :‬انتها قابل‬ ‫کد شدن بریده شده و بوسیله افزایش و یا برداشت بازها پورینی و یا پریمیدینی‬ ‫تکمیل می گردد‪.‬بدین ترتیب‪ ،‬میزان تغییر و تنوع افزایش می یابد‪.‬آرتمیس‬ ‫‪ Artemis‬یک اندونوکلئاز است که اتصال کواالن ‪ hairpins‬موجود در انتها قابل‬ ‫کد را می شکند‪.‬در صورت عدم وجود آرتمیس‪ hairpins ،‬را نمی توان بازنمود در‬ ‫نتیجه لنفوسیت ها ‪ B‬و ‪ T‬بالغ تولید نمی شود‪.‬با جهش در آرتمیس نوعی از نقص‬ ‫ایمنی نادر ایجاد می شود که در بیمار لنفوسیتها ‪ T‬و ‪ B‬وجود ندارد‪.‬آنزیم دیگر‬ ‫به نام ترانسفراز انتهایی )‪Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT‬‬ ‫‪ ،‬در لنفوسیت ها وجود دارد که بازها پورینی و یا پریمیدینی را به انتها ‪DNA‬‬ ‫شکسته شده می افزاید و موجب تنوع اتصالی می شود‪.‬‬ ‫سیگنال طی فرایند تعمیر (ترمیم) به هم متصل می شوند‪.‬تعداد از عوامل نظیر‬ ‫‪.4‬پیوستن‪ :‬انتها قابل رونویسی و انتها‬ ‫‪ Ku70‬و ‪ ) Ku80‬پروتئین ها متصل شونده به انتها ‪ ) DNA‬وپروتئین کیناز ‪ ( DNA-PK‬آنزیم تعمیر کننده ‪ ) DNA‬را فعال می‬ ‫کنند‪ DNA-PK.‬همچنین موجب فسفوریالسیون فعال آرتمیس می شود‪.‬اتصال انتها ‪ DNA‬شکسته شده توسط ‪ DNA‬لیگاز ‪ IV‬و‬ ‫‪XRCC4‬صورت می گیرد‪.‬‬ ‫در سلول ‪ B‬در حال رشد‪ ،‬ژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین؛ اولین ژن گیرنده آنتی ژنی است که به طور کامل دچار بازآرایی‬ ‫می شود‪.‬سلولها دودمان لنفوسیت ‪ B‬که با موفقیت ژن زنجیره سنگین را تنظیم نموده اند‪ ،‬پروتئین ها زنجیره سنگین را تولید و‬ ‫‪8|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬ ‫گیرنده ‪ pre-BCR‬را در سطح خود بیان می دارند‪.‬تنها حدود یک سوم از سلولها ‪ ، B‬ژن گیرنده آنتی ژن را به درستی بازآرایی کرده و‬ ‫قادر به تولید پروتئین گیرنده می باشند‪.‬اگر سلول توانایی بازآرایی صحیح جایگاه ژنی ‪ Ig µ‬را نداشته باشد ‪ ،‬عالوه بر عدم بیان گیرنده‬ ‫آنتی ژنی‪ ،‬پیام بقا را نیز دریافت نکرده و دچار مرگ برنامه ریز سلولی خواهد شد‪.‬‬ ‫ج‪ -2-‬ایجاد تنوع در سلول های ‪B‬‬ ‫مکانیسم ها ژنتیکی متعدد در ایجاد تنوع نقش دارند و اهمیت نسبی هر یک از این مکانیسمها در میان جایگاه ها گیرنده‬ ‫آنتی ژن مختلف متفاوت است‪.‬از جمله این مکانیسمها می توان به تنوع ترکیبی و تنوع الحاقی اشاره نمود‪.‬در تنوع ترکیبی‬ ‫ها‬ ‫‪ Combinatorial diversity‬چ ند ژن می توانند به طور تصادفی با هم ترکیب شده و ترکیبات مختلف گیرنده ها آنتی ژنی را تولید‬ ‫نمایند‪.‬حداکثر تعداد ممکن از ترکیب این قطعات ژنی در محصول‪ ،‬متاثر از تعداد‪ J ، V‬و ‪( D‬در صورت وجود) در جایگاه ژنی می باشد‪.‬‬ ‫در ایجاد تنوع در گیرنده آنتی ژن‪ ،‬تنوع الحاقی ‪ Junctional diversity‬بزرگترین سهم را دارا ست‪.‬این امر افزایش نوکلئوتید در‬ ‫محل اتصال ‪ V‬و‪D ،D‬و‪ ، J‬و ‪ V‬و ‪ J‬در زمانی که این قطعات به یکدیگر ملح می شوند ‪ ،‬رخ می دهد‪..‬افزایش نوکلئوتید ها جدید به‬ ‫وسیله آنزیم دزوکسی نوکلئوتیدیل ترانسفراز انتهایی ‪ TdT‬انجام می شود‪.‬اگرچه در محاسبه تعداد مولکولها ایمونوگلوبولین قابل تولید‬ ‫این واقعیت است که اکثر‬ ‫بسیار زیاد است ‪ ،‬در عمل حدود ‪ 107‬گیرنده آنتی ژن در سلول ها ‪ B‬هر فرد بیان می شود‪.‬این امرانعکا‬ ‫گیرنده بیان شده توسط فرایند نوترکیبی ‪ ،‬در طی فرایندها انتخاب حذف می گردند‪.‬‬ ‫د‪ -‬انتخاب‬ ‫در روند بلوغ لنفوسیتها ‪ ،‬این سلول ها " آزمایش شده " و در صورت گذار موف ‪ ،‬به مسیر خود ادامه می دهند‪.‬در عمل بعد از‬ ‫بیان گیرنده ها آنتی ژنی فرآیند انتخاب صورت گرفته و تا حد امکان لنفوسیتها خود واکنشگر حذف و لنفوسیت ها متعهد باقی می‬ ‫مانند‪.‬در صورتی که گیرنده تولید شده با آنتی ژنها خود واکنش دهد ‪ ،‬بافت لنفاو اولیه با کمک روش ها کنترلی خود نسبت به‬ ‫حذف ‪ ،‬بی پاسخی و یا ویرایش گیرنده اقدام می کند‪.‬این روشها کنترلی تحت عنوان انتخاب شناخته می شوند‪.‬در فرایند انتخاب مثبت‪،‬‬ ‫لنفوسیت ‪ B‬مفید و کارآمد حفظ می شود‪.‬در نهایت لنفوسیتی که مراحل انتخاب را گذرانده است در بافت لنفاو محیطی مانند طحال به‬ ‫زیر گروهها لنفوسیت ‪ B‬یعنی فولیکوالر و مارژینال تمایز می یابد‪.‬‬ ‫زمانی که گیرنده لنفوسیت ‪ B‬نابالغ با میل پیوند باال با آنتی ژن خود در مغز استخوان واکنش دهد دچار تغییر ساختار‬ ‫گیرنده می شود‪.‬در این رویه‪ ،‬یک زنجیره سبک جدید در لنفوسیت نابالغ تولید می شود که به زنجیره سنگین قبلی متصل شده تا گیرنده‬ ‫ا با ویژگی جدید تولید گردد‪.‬این فرایند را ویرایش گیرنده ‪ Receptor editing‬می نامند‪.‬زمانی که لنفوسیت ‪ B‬نابالغ ‪ ،‬آنتی ژن‬ ‫خود را با میل پیوند باال شناسایی کند‪ ،‬ژنها ‪ RAG1,RAG2‬مجددا فعال شده و محصوالت آنها می توانند موجب نوترکیبی ‪ V-J‬و‬ ‫کاپا کروموزوم‬ ‫تولید زنجیره سبک با ویژگی متفاوت گردند‪.‬معموال در ویرایش گیرنده ‪ ،‬زنجیره کاپا مورد هدف قرار می گیرد‪..‬و لوکو‬ ‫دیگر جهت تولید رنجیره سبک مناسب استفاده می شود‪.‬در صورتی که‬ ‫تولید زنجیره سبک‬ ‫این اگزون هم مناسب نباشد از ژن المبدا برا‬ ‫استفاده خ واهد شد‪.‬در صورت شکست فرایند ویرایش گیرنده در‬ ‫لنفوسیت نابالغ ‪ ،‬این سلول در مغز استخوان دچار مرگ برنامه ریز‬ ‫شده سلولی (آپوپتوز) خواهد شد‪.‬به واقع انتخاب منفی ‪ ،‬روند است‬ ‫که طی آن لنفوسیت دارا گیرنده علیه ساختارها آنتی ژنی خود‬ ‫حذف می شوند‪.‬انتخاب منفی لنفوسیت در حال بلوغ مکانیسمی مهم‬ ‫جهت ایجاد و حفظ تحمل مرکزی است‪.‬در شرایطی که آنتی ژن‬ ‫خود محلول بوده و توانایی ایجاد پیوندها عرضی را نداشته باشد‪،‬‬ ‫لنفوسیت ‪ B‬با میل پیوند کم آنتی ژن خود را تشخیص می دهد‪.‬‬ ‫چنین لنفوسیتی مغز استخوان را در حالت بی پاسخی ( آنرژیک ) ترک‬ ‫می کند‪.‬آنرژ به واسطه کاهش بیان گیرنده لنفوسیت ‪ B‬و یا از طری‬ ‫جلوگیر از پیام رسانی در سلول القا می شود‪.‬‬ ‫‪9|Page of Immunoglobulin, Dr. f. Saadat‬‬  ‫پاسخ اجرایي در ایمني همورال‬ ‫لنفوسیتها تنها سلولها بدن هستند که توانایی شناسایی و تمایزشاخص ها آنتی ژنی را از یکدیگر دارا می باشند‪.‬بنابراین این‬ ‫سلولها مسئول دو خصوصیت شناخته شده پاسخها ایمنی اختصاصی یعنی اختصاصی بودن و خاطره ایمنی هستند‪.‬مرحله شناسایی از‬ ‫طری واکنش متقابل آنتی ژنها با تعداد کمی از لنفوسیتها ‪ B‬بالغ دارا ‪ IgM, IgD‬اختصاصی برا آنتی ژن آغاز می شود‪.‬لنفوسیتها‬ ‫‪ B‬بالغ پاسخ دهنده به آنتی ژن‪ ،‬از پیش ساز لنفوئید در مغز استخوان و قبل از تحریک آنتی ژنی ایجاد می شوند‪.‬این لنفوسیتها به دلیل‬ ‫دارا بودن گیرنده ‪ CXCR5‬با هدایت کموکاین ‪ CXCL13‬مترشحه از سلولها دندرتیک فولیکولی ‪ FDC‬و سلولها استرومایی موجود در‬ ‫فولیکول‪ ،‬وارد طحال یا غدد لنفاو (جایگاه واکنش متقابل با آنتی ژنها بیگانه) می شوند‪.‬به لنفوسیتها ‪ B‬وارد شده به فولیکول‪،‬‬ ‫سلولها ‪ B‬فولیکولی و یا سلولها ‪ B‬بازگردشی نیز می گویند‪.‬در پاسخ به آنتي ژنهای پروتئیني ‪ ،‬مراحل زیر مشاهده می شود‪:‬‬ ‫‪ -1‬به دلیل پردازش آنتی ژن پروتئینی توسط سلول دندرتیک و بیان مولکولها کمک تحریکی نظیر ‪ ، B7‬لنفوسیتها ‪ T‬کمکی‬ ‫فعال می شوند‪.‬‬ ‫‪ -2‬لنفوسیتها ‪ T‬کمکی فعال‪ CD40L ،‬و گیرنده کموکاین ( افزایش ‪ CXCR5‬و کاهش‪ ) CCR7‬را بیان کرده و در جهت شیب‬ ‫غلظتی کموکاین به سمت فولیکول (که در آن سلولها استروما ‪ CXCL13‬را تولید می کنند) حرکت می کنند‪.‬‬ ‫‪ -3‬در فولیکول‪ ،‬لنفوسیت ‪ B‬نیز با آنتی ژن مواجه و فعال می شود‪.‬لنفوسیت ‪ B‬فعال‪ ،‬بیان گیرنده ها کموکاینی خود را تغییر‬ ‫داده ت ا به سمت مرز بین فولیکول و منطقه لنفوسیتها ‪ T‬حرکت کند‪.‬همچنین لنفوسیت ‪ B‬فعال‪ CD69 ،‬را بیان می کند که بیان‬ ‫لنفوسیت ‪ B‬در غدد لنفاو می شود‪.‬‬ ‫گیرنده ها اسفنگوزین ‪-1‬فسفات را در سطح سلول بلوک کرده و موجب احتبا‬ ‫‪ -4‬لنفوسیتها ‪ T‬و ‪ B‬در حد مرز بین فولیکول و منطقه لنفوسیتها ‪ T‬با هم روبرو می شوند و لنفوسیت ‪ B‬آنتی ژن پردازش‬ ‫شده را به لنفوسیت ‪ T‬عرضه می کند‪.‬در نتیجه تعامالت سلولی ‪ ،‬کانونها کوچک خارج فولیکولی ایجاد می شود‪.‬‬ ‫‪ -5‬کانونها کوچک خارج فولیکولی از لنفوسیت ‪ B‬در مدوال غدد لنفاو و یا در‪ PALS‬طحال شکل می گیرد‪.‬در کانون‪CD40،‬‬ ‫موجود در سطح لنفوسیت ‪ B‬با ‪ CD40L‬لنفوسیت ‪ T‬متصل شده و موجب فعال شدن آبشار آنزیمی درلنفوسیت ‪ B‬می شود‪.‬این پیامها‬ ‫موجب تکثیر و تمایز لنفوسیت ‪ B‬گشته و پالسماسلهایی با عمر کوتاه ایجاد می شوند‪.‬در هر یک از این کانونها ‪ 100‬تا ‪ 200‬پالسماسل‬ ‫وجود د ارد‪.‬همچنین پیامها می توانند فرایند را به نام تعویض ایزوتایپ ‪ Isotype switching‬را القا نمایند‪.‬‬ ‫‪ -6‬برخی از لنفوسیتها ‪ T‬کمکی فعال شده در طی تعامالت ‪ T:B‬جهت تمایز به لنفوسیتها ‪ T‬کمکی فولیکولی ‪ Tfh‬القا‬ ‫میشوند‪.‬لنفوسیتها ‪ T‬کمکی فولیکولی گیرنده کموکاینی‪ ICOS ، CXCR5‬و ‪ IL-21‬را بیان می کند‬ ‫‪ -7‬لنفوسیت ‪ B‬و ‪ Tfh‬به فولیکول مهاجرت کرده و در آنجا توسط‪ ، Tfh‬لنفوسیت ‪ B‬فعال؛ و مرکز زایا شکل می گیرد‪.‬به نظر‬ ‫می رسد ‪ ( IL-21‬سایتوکاین شاخص ‪ ) Tfh‬در ایجاد مرکز زایا ضرور است‬ ‫‪ -8‬در مرکز زایا لنفوسیت ‪ ، B‬فرایند ها تعویض ایزوتایپ ‪ ( Isotype switching‬با حفظ ساختمان منطقه متغیر‪ ،‬ایزوتایپ‬ ‫آنتی باد تولید تغییر یافته که اعمال اجرایی متفاوتی را ممکن می سازد)‪ ،.‬بلوغ میل پیوند (جهش سوماتیک)‪ ،‬تولید لنفوسیت ‪B‬‬ ‫خاطره و القا پالسماسل با عمر طوالنی بطور گسترده ا اتفاق می افتد که به آنها وقایع تاخیر می گویند‪.‬‬ ‫درنهایت یادآور می شوم که عموما آنتی ژنها مستقل از تیمو ‪ ،‬فاقد قابلیت تعویض ایزوتایپ ‪ ،‬بلوغ میل پیوند و تولید سلولها خاطره‬ ‫هستند‪.‬‬ ‫‪10 | P a g e o f I m m u n o g l o b u l i n , D r. f. S a a d a t‬‬