Eminence Médiane CM2 - Neuroendocrinologie PDF

**Eminence Médiane** I. **Eminence médiane** C'est une région qui fait partie de l'hypothalamus. L'éminence médiane est située à la base du 3^ème^ ventricule. Formée par la fusion des parois de l'hypothalamus. C'est **organe circumventriculaire sécrétoire (OCVs)** - c'est une structure sécré...

**Eminence Médiane** I. **Eminence médiane** C'est une région qui fait partie de l'hypothalamus. L'éminence médiane est située à la base du 3^ème^ ventricule. Formée par la fusion des parois de l'hypothalamus. C'est **organe circumventriculaire sécrétoire (OCVs)** - c'est une structure sécrétoire qui participe à la BHE et qui est spécifique au niveau de l'éminence médiane - structure neurendocrinienne (on retrouve des neurones neuroendocriniens). II. **Barrière Hémato-encéphalique** **1a. Dans le cerveau** Elle varie en fonction de l'âge des individus. Embryonnaire : pas de barrière réelle, à ce stade : l'ensemble des structures vasculaires sont très perméables donc pas de sélectivité. Perméabilité permise grâce à l'existence des cellules endothéliales fenestrées (pas de structure entre elles qui va les unir)  Adulte : BHE mise en place, élaboration de jonction gap qui unissent les cellules endothéliales entre elles et qui amène a un système imperméable de tout ce qui vient de l'extérieur du cerveau Au niveau des cellules endothéliales, les jonctions serrés permettent de limité le passage des molécules mais il existe système permettant de faire passer les molécules : transport vésiculaires (endocytose et exocytose) et les protéines de transport. Ces transporteurs spécifiques sont souvent actifs et vont êtres utilisé pour permettre le passage de molécule d'un compartiment à un autre. Les jonctions serrées peuvent être régulées par les hormones qui vont permettent selon l'état physiologique leurs ouvertures pour laisser passer les molécules de part et d'autre.  Dans les jonctions serrées (situées entre les cellules endothéliales), on a plusieurs familles de protéine permettant la formation de cette jonction : - **protéine transmembranaire** présente dans chaque cellule endothéliale permettant la fabrication de la BHE **Occludine, Claudines** (canaux), JAM (junctional Adhesion Molecules) - **Protéines d'attachement sous membranaires** (connexion avec cytosquelette notamment filament d'actine permettant de déformer la membrane) : ZO (zonula occuldens): sous la membrane plasmique ***Comment est régulée la perméabilité entre les cellules :*** La perméabilité entre les cellules est régulée par un système qui nécessite comme ligand **VEGF-A** qui vient se fixer sur son récepteur **VEGFR2** au niveau des cellules endothéliales.  Le ligand est formé par les cellules autours des cellules endothéliales comme les astrocytes, les tanycytes et les neurones eux-mêmes grande diversité [Chez embryon] : on a une activité du système VEGF/VEGFR2 permettant de bloquer l'expression des protéines participant à la formation des jonctions serrées donc cellules endothéliales libres les unes des autres donc pas de sélectivité [Chez l'adulte] : arrêt du système, expression de protéines transmembranaires ***Système VEGF-A/ R VEGFR2*** Le récepteur VEGFR-2  fait parti des récepteurs à **un seul segment transmembranaire**. - Au niveau extracellulaire : correspond au site de liaison du ligand (les boules correspondent au domaine immunoglobuline-like) - Au niveau intracellulaire domaine enzymatique portant un domaine enzymatique de type kinase (peut phosphoryler des protéines sur la tyrosine venant se fixer dessus) activité tyrosine-kinase Ces récepteurs à activité tyrosine kinase sont formés sous forme monomérique La fixation d'un ligand, ici VEGF-A au niveau du site de liaison du récepteur induit un changement de conformation qui rapproche les monomères du récepteur entraînant une dimérisation. Il faut que le ligand soit fixé pour dimérisation La dimérisation active les domaines tyrosine kinase qui vont suite à la fixation du ligand, s'activer : - 1ere étape : **transactivation** : le récepteur 1 va phopshoryler le domaine catalytique du récepteur 2 et inversement : sous la forme de monomère, ils ne peuvent pas transmettre information dans cellule donc la dimérisation permet cette étape. - 2eme étape : **auto-phosphorylation **: se fait grâce à l'activité des domaines kinases, les domaines catalytiques phosphoryle le propre domaine. Les domaines tyrosine kinase intracellulaires de chaque monomère phosphorylent les résidus tyrosines sur le domaine intracellulaire de leur partenaire. Ces phosphates ajoutés sur les tyrosines agissent comme des sites de liaison pour d'autres protéines. La transmission du signal va activer différente voie qui auront un impact sur la survie, perméabilité, migration et la prolifération (savoir pour la perméabilité) : - Premier partenaire : PI3K kinase qui transforme les phospholipides (PIP2) en PIP3 - PIP3 permet l'interaction avec une protéine G qui est impliqué dans la cascade des MAPK, la **Rac**. Cela permet d'inhiber la synthèse des claudines et occludines  Avec ces récepteurs, toujours une action génomique, très peu d'action au niveau du cytoplasme : on va inhiber seulement les gènes, on change fondamentalement les cellules Chez l'adultes pas expression des récepteurs et de VEGF VEGF-A : action très locale, de façon paracrine sur les cellules endothéliales autours de lui **1b. Barrière hémato-encéphalique dans l'EM** Mode de fonctionnement différent : la perméabilité est la même au stade adulte et embryonnaire car les cellules sont des cellules endothéliales FENESTREES Les cellules endothéliales sont donc perméables sans jonction serrés Donc le système VEGF au niveau de l'EM est toujours **actif**, entre chaque cellule endothéliale ont a une espace qui reste quelque soit l'age de l'individu - On a toujours l'inhibition des claudines et occludines  **1c. les Tanycytes (voir vidéo internet+faire fiche)** Population hétérogène (fonction et ultra-structure différente, elles sont multitâche) de cellules gliales épendymaires spécialisées. Corps cellulaires tapissent le plancher du 3^ème^ ventricule et bordent l'hypothalamus médio-basal Prolongement unique dans l'EM ou le pararenchyme hypothalamique avec une longueur qui peut varier, les prolongements s'orientent vers différents noyaux hypothalamiques et on peut avoir plusieurs types de prolongements qui vont aller dans un noyau 2 groupes de tanycytes : - Dorsal : α1 et a2 α (dorsal) v - ventral du 3V β (ventral), beta1 et beta2 Nom dépend de : l'emplacement de l'extension, leurs fonctions, leur ultrastructure **Dans l'EM, les beta2 tanycytes :** Les beta2 tanycytes tapissent le plancher du 3^ème^ ventricule et étendent des processus à travers l'éminence médiane. Dans l'évidence médiane externe, multiples ramifications du processus de forme pyramidale. En rouge : système vasculaires (cellules endothéliales fenestrées qui ont une BHE sans jonction serrées). Alpha1 : ne participe pas à BHE car projet dans des vaisseaux de l'hypothalamus imperméables Au niveau de l'éminence médiane : tanycyte beta2 participe à élaboration de la BHE, ils se ramifient permettant plus de contact avec cellule endothéliales. Ces structures permettent de filtrer encore plus les molécules qui vont arriver.  Les tanycytes participent à cette sélectivité car ils sont en contact avec cellule endothéliales (prolongement cytoplasmique) mais aussi le LCR (en contact avec corps cellulaires des tanycytes) qui contient des nutriments, des hormones : on peut avoir un échange de molécule dans les 2 sens A cet endroit, les transports se font principalement via mécanisme d'exocytose et endocytose. III. **[Angiogenèse]** Synthèse des nouveaux vaisseaux et cellules endothéliales **2a- dans le cerveau** L'angiogenèse et très intense au stade embryonnaire mais s'arrête au stade post natal/adulte. Si jamais elle contenu pathologique (car multiplication et prolifération des vaisseaux cérébrales qui ne sont pas tout le temps régulé par la BHE) MAIS au niveau de l'éminence médiane, l'angiogenèse continu quelque soit le stade (toujours de la synthèse, extension et renouvellement des vaisseaux + synthèse des cellules endothéliales).  Point vert : renouvellement des cellules, on remarque que c'est majeur au niveau de l'éminence médiane (se renouvellement peut être attribué à la multiplication des cellules capillaires. Dans l'éminence médiane, on a un environnement pro-angiogénique environnement favorable à la multiplication des cellules endothéliales et des vaisseaux)  2 systèmes actifs dans l'environnement pro-angiogénique dans l'EM : - **VEGF-A/ Récepteur VEGFR2** - **PDGF beta/ Récepteur PDGFR beta + NG2** Voie de signalisation au niveau de la prolifération : La phospholipase C gamma et R interagissent donc active la PLC gamma, elle aura la même fonction que la PLC beta PKC intervient sur la voie des ERK **Le système VEGF est important pour l'angiogenèse** Par la suite, le complexe PDGF beta et son récepteur PDGFR beta est mis en place. Le récepteur PDGF : activité tyrosine active Ce complexe est impliqué dans le développement cellulaire NG2 est exprimé dans la membrane et participe à la multiplication des cellules, c'es une protéoglycane. Dans l'EM, forte expression de PDGFR beta dans les péricytes adultes : - PRB : localisation du R expression plus sur la face externe de l'éminence médiane - Pas de recouvrement complet entre ces fluo  mais colocalisation avec les péricytes  Dans l'EM, forte expression de NG2 dans les péricytes adultes : - Les péricytes sont à la surface des cellules endothéliales - quand on augmente la taille du vaisseau, on a des cellules « tip » (cellule en extrémité du vsx) - Les cellules « tips » produisent le PDGF alpha - Pour que le PDGF alpha reste localement dans ces vaisseaux intervention des protéoglycanes NG2 qui vont capter les PDGF beta et permettent qu'il reste localement près de son site d'action Les protéoglycanes permettent de les diriger vers leurs R qui sont situés sur les péricytes : on aura à la fin une multiplication des cellules péricytes et des cellules endothéliales Les péricytes quand ils se multiplient , sont capable de se déplacer à la surface des vaisseaux de façon à toujours entourer les vaisseaux. La voie de signalisation de PDFG/PDGFR a le même principe que les R VEGF, car même famille de R a activité tyrosine kinase Cycline régulé par le PDGF : régule le taux de cycline D dans la cellule, ce qui évite leur dégradation Voie des MAPK : permet d'exprimer plus de cycline D , rôle au niveau du génome  Péricytes immatures : capable de se multiplier, de se déplacer Péricytes : cellules contractiles qui entourent les vaisseaux et capable de contracter les vaisseaux pour augmenter la vittesse de déplacement dans les vsx Tanycyte : filtre supplémentaire Péricyte : aussi un rôle qui permet de capter les molécules qui voudraient passer du sang au cerveau (rôle similaire aux macrophages)  IV. **Le glymphatique** Dans le cerveau, pas de système circulatoire lymphatique Un système circulatoire remplace les vaisseaux lymphatiques périphériques, il est notamment mit en place au niveau de l'éminence médiane système glymphatique On a un espace périvasculaire large permettant le passage de ce système et ainsi la détoxification du cerveau. Entoure petites artérioles, capillaires car épaisseur des cellules endothéliales est plus fine donc échange se font rapidement En vert espace périvasculaire Dans espace périvasculaire : LCR passe dedans donc on a des hormones, des déchets métaboliques... on aura une sortie des déchets via les astrocytes grâce aux aquaporines On a un lavage de tt ce qui est circulation sanguine et du LCR