Embriyoloji - İnsan Gelişimi (PDF)

Genel Embriyoloji İNSAN GELİŞİMİNE GİRİŞ İnsan gelişimi; bir dişinin oositinin, bir erkeğin spermi tarafından döllenmesiyle başlayan ve kesintisiz devam eden bir süreçtir. Gelişme (development); hücre çoğalması (mitoz), hücre göçü (migrasyon), programlı hücre ölümü (apoptoz), farklılaşma (diferansia...

Genel Embriyoloji İNSAN GELİŞİMİNE GİRİŞ İnsan gelişimi; bir dişinin oositinin, bir erkeğin spermi tarafından döllenmesiyle başlayan ve kesintisiz devam eden bir süreçtir. Gelişme (development); hücre çoğalması (mitoz), hücre göçü (migrasyon), programlı hücre ölümü (apoptoz), farklılaşma (diferansiasyon), büyüme (hipertrofi) olarak sıralanabilen 5 histofizyolojik olayı içerir. Bu olayların sonu- cunda, döllenmiş ovum'dan (zigot da denilen, oldukça özelleşmiş totipotent hücre), çok hücreli insan oluşur. En önemli gelişimsel değişiklikler embriyoner ve fetal evrelerde olursa da; bu hücresel olaylar, bebeklik döneminden ergenliğin başlangıç dönemlerine kadar sürer. İnsanın dış görünüşünde göze çarpıcı değişiklikler olmaksızın hücreleri çoğalır, göç eder, büyür ve farklılaşır ve sonunda ölür. İntrauterin yaşamdan ve puberteye kadar gelişme progresif (ilerleyici, büyütücü) dir. Yaşam süresinin ortalarında, otuzuncu yaştan sonra hücre ölümleri öne geçmeye başlar. Kaybolan hücrelerin yeni bölünmelerle yerlerinin doldurul- maları yeteneği giderek azalır ve gelişme regresif (gerileyici) olmaya başlar. Süregiden gelişme boyunca partum (doğum), insanın yaşamındaki bir ara olgu olarak tanımlanabilir. İnsanın doğum öncesi dönemini Medikal Embriyoloji inceler. Bu dönemdeki biçimlenme, iç (kalıtım) ve dış (çevre) koşullarının etkisi altındadır. Bunların kusursuz dengelenmesiyle, insanın dışa vuran görünümü (fenotip) ortaya çıkar. İnsanın sahip ol- duğu, babası ve annesinden gelen genlerin toplamı, onun kalıtım kişiliğini (genotip) oluşturur. İnsanın doğum öncesi gelişimine ontojenez denir. En alt basamaktaki tek hücreli canlıdan, insana ulaşıncaya kadar olan türlerin yukarıya doğru gelişmeleri (evrim) filojenez’dir. Ontojenez sırasında, filojenez sürecinden kalan embriyo taslakları görünüp, kaybolur. İnsan embriyosunun gelişmesinde bu taslaklar, kalıcı organların biçimlenmelerinde kulla- nılır. GELİŞİMİN EVRELERİ Aşağıdaki evreler belli sınırlarla ayrılmazlar, süreklidirler. Temel gelişimsel değişiklikler doğumdan önce; özellikle, emb- riyonik gelişimin üçüncü ve sekizinci haftaları arasında olur. Fetal evrenin belirgin özelliği ise; doku ve organların farklı- laşması ve büyümesi ile vücut büyüme oranının artmasıdır. Zigot à Döllenmeden hemen sonra Doğum öncesi Morula à 3. günün baş-4. günün sonu (prenatal, Blastosist à 5. günün ortası-2. haftanın sonu antenatal) Embriyo à 3. haftanın başı-8. haftanın sonu Fetüs à 3. ayın başı-10. ayın ortası Doğum (partum) ve Doğum à - yeni doğan (neonatal) Yeni doğan à Doğum-2. haftanın sonu Bebek à 3. haftanın başı-1. yılın sonu Çocuk (infant) à 2. yılın başı-11. yılın sonu Doğum sonrası Ergen (puberte, adolesan) à 12. yılın başı-14. yılın sonu (postnatal) Genç (juvenil) à 15. yılın başı-20. yılın sonu Ergin (adult) à 21. yılın başı-60. yılın sonu Yaşlı (senil) à 60ààààà EX. (exitus letalis) ÖLÜM Gelişimin evreleri içinde en çarpıcı olay doğumdur ve doğumla birlikte insanın yaşadığı ortam değişir; yani, sıvı ortam- dan atmosfer ortamına geçer. Gelişim doğumdan sonra durmaz. Doğumdan sonra büyümenin yanı sıra, önemli değiş- meler (dişlerin, meme bezlerinin gelişimi gibi) de olur. Beyin, doğum ile 16 yaş arasında üç kat ağırlaşır. Genelde geli- şim değişmeleri 25 yaşında tamamlanır. EMBRİYOLOJİK TERMİNOLOJİ Oosit (L. ovum, yumurta). Ovaryumlarda üretilen dişi germ ya da seks hücresi. Oosit olgunlaşınca, sekonder oosit ya da matür ovum adını alır. Bozulmuş ovum, gelişimi durmuş erken bir embriyoyu ifade eder. Embriyonun ölmüş olma- sına karşın, konseptusun diğer elemanları (örneğin; koryon kesesi) birkaç hafta daha yaşayabilir. Sperm (Gr. sperma, tohum). Sperm ya da spermatozoon (spermatos, tohum + zōon, hayvan) terimi, testislerde üreti- len erkek germ hücresini ifade eder. Spermler (spermatozoa) ejakülasyon sırasında erkek üretrasına boşaltılır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 1 Zigot (Gr. zygōtos, birleşmiş). Bu hücre, bir oosit ile bir spermin fertilizasyon sırasında birleşmesi sonucu oluşur. Zi- got, yeni bir insan oluşumunun başlangıcıdır. Döllenmiş ovum, sperm tarafından fertilize edilmiş ovumu ifade eder. Fertilizasyon tamamlandığında, oosit zigot olur. Totipotent (Lat. toti, tümüyle + potentia, güç) hücre. Tek başına bir insanı yapabilecek yeteneğe sahip olan hücredir. Zigot ve onun yarıklanmasıyla ilk 4-5 günde oluşan hücreler (yaklaşık sekiz hücreli evre) bu güce sahiptir. Pluripotent (Lat. pluris, daha çok + potentia, güç) hücre. Tek başına erişkindeki herhangi bir hücreyi yapabilme özel- liğine sahip olan; ama, tek başına bir insanı yapma yeteneğinde olmayan hücredir. İlk 4-5 günden sonraki hücreler. Multipotent (Lat. multi, çok + potentia, güç) hücre. Yalnızca belirli bir tip hücreye dönüşebilen hücredir. Çocuk ve erişkin kemik iliğindeki hücreler. Fertilizasyon ya da Gebelik Yaşı. Fertilizasyon in vivo (yaşayan bir insanın vücudunda) olarak izlenemediğinden, gebeliğin ne zaman olduğunu tam olarak saptamak zordur. Doktorlar embriyo ya da fetüsün yaşını, son normal mens- trual kanamanın birinci gününden başlayarak hesaplar. Bu, gebelik yaşıdır ve fertilizasyon yaşından iki hafta daha uzundur; çünkü, oosit ancak son menstrual kanamadan iki hafta sonra döllenebilir. Yarıklanma. Bu terim, zigotun bir seri mitoz bölünmesini ifade eder. Bunun sonucunda ilk embriyonik hücreler (blas- tomer) oluşur. Her yarıklanma bölünmesinden sonra blastomerler giderek küçüldüğünden, erken embriyonun boyutları değişmez. Morula (L. morus, dut). Blastomerler şekil değiştirir ve sıkı bir hücre topu oluşturacak şekilde düzenlenir. Bu olay (kompaksiyon, sıkılaşma) olasılıkla, hücre yüzey adezyon (yapışma) glikoproteinleri aracılığıyla olur. Blastomer sayısı 12–32 olunca, bu yuvarlak hücre kümesine morula denir. Morula fertilizasyondan 3–4 gün sonra oluşur ve tam bu sı- rada uterus boşluğuna girer. Blastosist (Gr. blastos, germ + kystis, kese). Morula, tuba uterina yoluyla uterusa ulaştığında, iç tarafında sıvı dolu bir boşluk –blastosist kavitesi– gelişir. Bu değişiklikten sonra morulaya blastosist denir. Merkezde yerleşmiş olan hüc- reler –iç hücre kümesi ya da embriyoblast– embriyonun primordiyumu (bir yapının ilk oluştuğu ilkel şekli) ya da embri- yonun başlangıcıdır. İmplantasyon. Blastosistin endometriyuma tutunması ve daha sonra endometriyuma gömülmesidir. Embriyonik geli- şimin preimplantasyon evresi, fertilizasyon ile implantasyon arasındaki zamandır –yaklaşık 6 gün sürer. Gastrula (Gr. gaster, mide). Gastrulasyon (blastosistin gastrulaya dönüşmesi) sırasında, üç tabakalı (trilaminar) emb- riyonik disk oluşur (üçüncü hafta). Gastrulanın üç germ tabakası (ektoderm, mezoderm ve endoderm) daha sonra, embriyonun doku ve organlarına farklılanır. Nörula (Gr. neuron, sinir). Nöral plaktan nöral tüpün oluştuğu, üç ve dört haftalık haftalık embriyoya nörula da denir. Nöral tüp, merkezî sinir sisteminin (beyin ve omurilik) primordiyumudur. Sinir sisteminin ilk defa görüldüğü ve gastru- lasyondan sonraki evredir. Embriyo (Gr. embryon). Bu terim, gelişiminin erken evrelerindeki, insanı ifade eder. Embriyonik evre sekizinci hafta- nın sonuna kadar (56 gün) uzanır. Bu dönemde organizmadaki tüm majör yapılar oluşmuştur; ancak, yalnızca kalp ve dolaşım fonksiyoneldir. Embriyonun boyu, tepe–kıç (kafatasının tepe noktası ile kalçanın oturduğu nokta arasındaki mesafe) uzunluğu olarak verilir. Prenatal gelişimin evreleri. Embriyonun kimi morfolojik özelliklerini geliştirmesi değişik sürelerde olduğundan, emb- riyonik gelişimin erken dönemleri evrelere ayrılır. Gelişimin 1. evresi fertilizasyonla başlar ve embriyonik gelişim 23. evrede (56. gün) biter. Fetal dönem 57. gün başlar ve fetüs anneden tümüyle ayrıldığında biter. Embriyonik gelişimin evreleri ultrason ile değerlendirilebilir. Konseptus (L. conceptio, zigotun derivatifleri). Bu terim, embriyo ile ona bağlı yapılar ve membranları (gebelik ya da fertilizasyonun ürünleri) ifade eder. Konseptus, zigottan gelişen, hem embriyonik ve hem de ekstraembriyonik tüm yapıları içerir. Bu nedenle; embriyo, plasentanın embriyonik bölümü, embriyo ve ilgili membranlari (amniyon, koryon ve vitellus keseleri) konseptusu oluşturur. Primordiyum (L. primus, ilk + ordior, başlamak). Bu terim, bir organ ya da yapının gelişmesindeki en erken aşamanın fark edilebilir ilk işaretini ya da bu gelişmenin başlangıcını ifade eder. Anlage ya da rudiment terimleri de aynı anlamda kullanılır. Fetüs (L. doğmamış çocuk). Embriyonik dönemden (sekizinci hafta) sonra, gelişmekte olan insana fetüs denir. Fetal dönem (dokuzuncu haftadan doğuma kadar olan zaman) süresince, embriyonik dönem sırasında oluşmuş olan doku ve organlar farklılanır ve büyür. Bu dönemdeki gelişimsel değişmeler, embriyonik dönemde olduğu kadar çarpıcı değilse de, doku ve organlara işlev kazandırmaya başladığı için, çok önemlidir. Vücudun büyümesi, özellikle üçüncü ve dör- düncü aylar sırasında, belirgindir. Son aylarda önemli ölçüde ağırlık artışı olur. Düşük yapma, abortion (L. aboriri, çocuk düşürme). Bu terim; gelişimin tamamlanmadan durması ve konseptusun uterustan dışarıya atılmasını ya da embriyo ya da fetüsün yaşayabilir –varlığını uterus dışında sürdürebilir– duruma gelmeden uterus dışına atılmasını ifade eder. Düşüğün değişik tipleri vardır: · Düşük tehdidi (kanama sonucu düşük olasılığı), klinik gebeliklerin yaklaşık %25'inde görülen bir komplikas- yondur. Düşüğü önleyecek tüm çabalara karşın, bu gebeliklerin yaklaşık yarısı abortusla sonuçlanır. · Kaza sonucu düşük, bir kaza (düşme gibi) geçirilmesi sonucu oluşan düşüktür. · Spontan düşük, doğal olarak gelişir ve fertilizasyondan sonraki üç haftalık sürede yaygın olarak görülür. Sap- tanmış gebeliklerin yaklaşık %15'i, genellikle ilk 12 hafta içinde spontan düşüğe uğrar. · Sürekli düşük, birbirini izleyen üç ya da daha çok gebelikte, ölü ya da yaşayamayacak embriyo ya da fetüsün spontan düşüğüdür. · İndüke düşük, fetüsun 20 haftalık olmadan –fetüs yaşayabilir duruma gelmeden– uterusdan alınmasıdır. Bu tip düşük, embriyo ya da fetüsun ilaç ya da mekanik cihazlar kullanarak bilinçli olarak alınmasını ifade eder (vakum kürtajı gibi). · Tamamlanmış düşük, konseptusun tüm bileşenleri ile (tümüyle) uterustan atılmasıdır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 2  · Kriminal düşük, yasal olmayan düşüktür. · Yasal düşük ya da terapötik (tedavi amaçlı) düşük, genellikle ilaç ya da vakum kullanılarak yapılır. Terapatik düşüğün gerekçeleri arasında; anne sağlığının bozuk olması (fiziksel ya da mental), çocuğun ciddi bir konjeni- tal malformasyona (anensafali gibi) sahip olması sayılabilir. · Tamamlanmamış düşük, embriyo ya da fetüs öldükten sonra, konseptusun uterus içinde kalması. · Başarısız düşük, embriyo ya da fetüsün öldükten sonra, konseptusun uterus içinde kalmasıdır. · Çocuk düşürme, ikinci trimasterin ortasından (yaklaşık 135 gün) önce fetüs ve membranlarının spontan düşü- ğünü ifade eder. · Abortus, düşükle birlikte atılan tüm materyali (embriyo/fetüs ve ekleri ya da membranlar) ifade eder. Uterus- tan dışarıya atılmış, ağırlığı 500 g altında olan embriyo ya da fetüs ile ekleri (ya da membranları) bir abortus- tur. Trimester. Gebelik sırasında üç takvim ayını kapsayan bir dönemdir. Klinisyenler genellikle, 9 aylık gebelik (intraute- rin gelişim) süresini üç trimestere ayırır. Gelişimin en kritik evresi, embriyonik ve erken fetal gelişimin olduğu ilk tri- mester (13 hafta) dir. Postnatal Evre. Doğumdan sonraki evredir. Aşağıdaki gelişimsel terimleri ve evreleri içerir. Bebeklik (infansi). Doğumdam sonraki yaşamın en erken evresidir ve doğumdan sonraki ilk bir yılı ifade eder. 1 aylık ya da daha küçük bebeğe, yenidoğan ya da neonat denir. İntrauterin (uterus içi) yaşamdan ekstrauterin (uterus dışı) yaşama geçişte; özellikle, kardiyovasküler (kalp damar) sistem ile solunum sisteminde, oldukça kritik değişiklikler olur. Bir yenidoğan, doğumdan sonraki ilk kritik saatleri atlatırsa, yaşama şansı oldukça artar. Bebeklik evresinde vücut bir bütün olarak hızla büyür. Boy yaklaşık birbuçuk kat, ağırlık ise genellikle üç kat artar. Bir yıl süresince, çocukların ço- ğunda altı ya da sekiz diş tane diş çıkar. Çocukluk. Doğumdan sonraki yaklaşık 13. aydan başlayan ve puperteye kadar süren evredir. Süt dişlerinin yerini ka- lıcı dişler almaya başlar. Çocukluk evresinin başlarında hızlı bir osifikasyon (kemik yapımı) vardır; ancak, bu evrenin sonlarına doğru, vücut büyümesi yavaşlar. Bununla beraber, puperteden hemen önce, büyüme hızlanır (puperte öncesi atak). Puperte. Genelde; kızlarda 12–15, erkeklerde 13–16 yaşlar arasında olur. Bu evrede, sekonder seks karakteristikleri (ör., dişilerde; pupis kılları çıkmaya ve memeler gelişmeye başlar, erkeklerde; dış genital büyür) gelişir ve üreme yete- neği kazanılır. Puperte, dişilerde menarş (menarche, L. mensis, takvim ayı + Gr. arche, başlangıç–adet kanamasının başlaması) ile; erkeklerde ise, olgun (matür) spermlerin üretilmeye başlamasıyla sonlanır. Adolesan. Yaklaşık 11–19 yaş arasındaki evredir. Fiziksel ve cinsel gelişimin hızlı olmasıyla karakterizedir. Cinsel ol- gunluğun ilk işaretleri (puperte) ile başlar, fiziksel, zihinsel ve duygusal olgunluğa erişinceye kadar devam eder. Üreme yeteneğine bu dönemde ulaşılır. Genel olarak büyüme oranının azalması, bu evrenin sonlandığına işaret eder; ancak, bazı yapıların büyümesi hızlanır (ör., dişilerin memeleri ve erkeklerin dış genital organları). Yetişkin (L. adultus, büyümüş). Büyüme ve olgunluğa tam olarak erişilen evredir. Bu, yaklaşık 18–21 yaşında gerçek- leşir. Yetişkin evresinin başlangıcında (21–25 yaş), kemikleşme ve büyüme gözle görülür bir şekilde tamamlanır. Bun- dan sonra, gelişimsel değişiklikler oldukça yavaş olur. Konjenital Anomaliler. Doğum defektleri ya da konjenital malformasyonlar, doğumda var olan gelişim anormallikleri- dir (L. congenitus, birlikte ya da onunla doğmak). EMBRİYOLOJİNİN ÖNEMİ Embriyolojinin literatür anlamı “embriyo bilmi” demek ise de; genelde, embriyo ve fetüsün prenatal gelişimini ifade etmek için kullanılır. Gelişimsel anatomi; her iki ebeveynin germ hücrelerinden bir erişkin oluşuncaya kadar, hücrelerin, dokuların, organ- ların ve vücudun tümünün uğradığı değişikliklerle ilgilenir. Prenatal gelişim, postnatal gelişimden daha hızlıdır ve daha çarpıcı değişikliklerle karakterizedir. Teratoloji (Gr. teratos, ucube), embriyoloji ve patolojinin anormal gelişim (doğumsal defektler) ile ilgilenen bölümü- dür. Embriyolojinin bu dalı, normal gelişimi aksatan ve doğumsal defektler oluşturan genetik ve/veya çevresel faktör- lerle ilgilenir. Embriyoloji; · Prenatal gelişim ile obstetrik (gebelik ve doğum bilimi), perinatal1 (gebeliğin yirminci haftasından doğuma ka- dar geçen fetüs evresi) tıp, pediyatri ve klinik anatomi arasında bağlantı oluşturur. · Yaşamın başlangıcı ve prenatal gelişim sırasında olan değişikliklerle ilgili bilgi sağlar ve bu bilgiyi geliştirir. · İnsan yapısındaki farklılıkların nedeninin anlaşılmasına yardımcı olur. · Gros anatomiyi aydınlatır. Normal ve anormal gelişme arasındaki ilişkiyi açıklar. · Belli kronik hastalıkların tedavisinde kök hücre araştırmalarını ve uygulamalarını destekler. Bir hekimin normal gelişim ve anomalilerin nedenlerine ilişkin bilgi sahibi olması; embriyo ve fetüsun normal gelişme- sine büyük ölçüde yardımcı olur. Obstetrikin modern tedavilerinin çoğu, uygulamalı embriyoloji içerir. Doğum uz- manlarını ilgilendiren embriyoloji konuları; ovulasyon, oosit ve spermin taşınması, fertilizasyon, implantasyon, fe- tal-maternal ilişki, fetal dolaşım, gelişimin kritik evreleri ve konjenital malformasyonların nedenleridir. Hekimler, anne- nin yanı sıra embriyo ve fetüsun da sağlığını korur. Embriyoloji pediyatristler için de önemlidir; çünkü, hastalarının bir 1 Perinatal (Gr. peri=yaklaşık, civarında ve L. nasci=doğmak) dönem, "doğum zamanına yakın" anlamındadır. Gebeliğin tamamlanmış 22. haftası (154 gün) ile doğumdan sonra tamamlanmış 7 günü içeren dönemdir. Perinatal dönemin tıbbi bir sınıflandırması, WHO (World Health Organization, Dünya Sağlık Örgütü) tarafından ayrı bir bölüm olarak (ICD–10) yayınlanmıştır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 3 bölümü kötü gelişim sonucu konjenital malformasyonlu doğmuşlardır (ör., diyafragmatik herni, spina bifida, konjenital kalp hastalıkları gibi). Çocukluk çağındaki ölümlerin çoğunun nedeni, gelişimsel anomalilerdir. Yapı ve fonksiyonun gelişmesiyle ilgili bilgiler; yeni doğan evresinde olan fizyolojik değişikliklerin anlaşılmasının, sorunlu fetüs ve bebeklere yardımcı olunmasının te- melini oluşturur. Özellikle; prenatal ve çocukluk dönemindeki cerrahi girişimlerin gelişmesi sonucu, fetüsteki bir soruna cerrahi müda- hale yapılabilmektedir. Birçok konjenital malformasyonu anlamak ve tedavi etmek, normal gelişimi ve bu normal geli- şimden olabilecek sapmaları bilmekle olasıdır. Hasarlanmış hücre, doku ya da organların biyolojik işlevlerini yerine koymak (rejeneratif tıp) ya da tamir etmek (re- peratif tıp) için kullanılan en önemli materyallerden biri embriyonik kök hücreler (totipotent hücreler) dir. Bu konuda başarılı olabilmek için; bu hücrelerin limitlerini çok iyi bilmek ve bu bilgiyi kullanarak onları laboratuvar koşullarında yaşatmayı, yönlendirmeyi ve çoğaltmayı sağlamak gerekir. İNSAN GELİŞİMİNİN BAŞLANGICI GELİŞİMİN BİRİNCİ HAFTASI "Her kim ki; bir şeyin büyümesini başlangıcından beri izler, onun ayrıntılarını da bilir." Aristo (MÖ. 384–322) İnsanın gelişimi fertilizasyon ile başlar. Fertilizasyon, erkek gamet ya da sperm (spermatozoon) ile dişi gamet ya da oositin (ovum) birleşerek, zigot denilen tek bir hücreyi oluşturmasıdır. Zigot, anne ve babadan gelen kromozom ve genleri (genetik bilginin birimleri) içerir. Tek hücreli (ünisellüler) bir organizma olan zigot defalarca bölünür. Bölünen hücreler göç ederek, büyüyerek ve farklılanarak çok hücreli (multisellüler) bir organizma olan insanı oluşturur. GAMETOGENEZ (germ hücrelerinin gametlere dönüşümü) Gametler; gelişimin ikinci haftasında epiblast tabakasında oluşan ve daha sonra vitellus kesesinin duvarına yerleşen primordiyal germ hücreleri (PGCs) nden gelişir. Bu hücreler, dördüncü haftada, embriyonun arka duvarında geliş- mekte olan gonadlara göç etmeye başlar. Bu göçü beşinci haftanın sonunda tamamlayan hücreler; hem göç sırasında ve hem de gonadlarda mitoz bölünmeyle sayılarını artırır, gonadlarda gamet prekürsör (öncül) hücrelerine farklılanır. Gamet prekürsör hücrelerine, erkeklerde spermatogonyum, dişilerde ise oogonyum denir. Spermatogonyum ve oogonyum, vücuttaki diğer normal somatik hücreler gibi diploidtir. Yani, toplam 23 çift kromozoma sahiptir. Bu hücre- ler, gametogenez (erkeklerde spermatogenez, dişilerde oogenez) olayı ile gametleri üretirken mayoz bölünmeye uğrar. Bunun sonucunda gametlerin kromozomu 23'e (her çiftin yarısı) iner ve bunlara haploid denir. Gelişmekte olan gametler, sitoplazmik modifikasyona da uğrarlar ve sonuçta, erkeklerde matür sperm (spermatozoon), dişilerde ise oosit oluşur. Sperm ve oosit, oldukça özelleşmiş seks hücreleridir. Primordiyal germ hücreleri ve teratomlar Teratomlar, orijinleri tartışmalı olan ve genellikle çeşitli dokuları (kemik, kıl, kas, bağırsak epiteli ve diğerleri) içeren tümörler- dir. Bu tümörlerin, her üç germ tabakasına ya da bunların derivelerine farklılaşabilen, pluripotent kök hücrelerden geliştiği dü- şünülmektedir. Bu tümörlerin kimilerine, normal göç yolundan sapmış primordiyal germ hücrelerinin neden olduğuna ilişkin ka- nıtlar vardır. Bu tümörlerin bir diğer kaynağı da, gastrulasyon sırasında primitif çizgi boyunca göç eden epiblast hücreleridir. Erkeklerde, spermatogonyum oluşumu ve spermatogenez testisin seminifer tübüllerinde olur. Ancak, spermatogenez puberteden önce başlamaz. Buna zıt olarak, tüm primer oositler fetal yaşam sırasında üretilir. Fetal yaşamın üçüncü ve beşinci ayları sırasında oogonyum birinci mayoz bölünmeye başlar. Bununla beraber, mayozun başlamasından hemen sonra, bu hücreler bir bekleme dönemine girerler ve bu evrede puberte öncesine kadar beklerler. Puberteden sonra her ay, birkaç oosit ve bunları çevreleyen foliküller gelişir. Bu gelişme, hipofizden salgılanan gonadotropik hormonların et- kisi altındadır. Bu foliküllerden yalnızca bir tanesi tümüyle olgunlaşır ve ovulasyonla ovaryumdan dışarıya atılır. Oosit ovulasyondan sonra, sperm tarafından döllenirse mayoz bölünmesini tamamlar ve böylece olgun bir gamet olur. Döl- lenme olmazsa, mayoz bölünme tamamlanmaz ve oosit 2 olarak menstrual kanama ile dışarı atılır. Anormal gametogenez Gametogenez sırasında mayozda meydana gelen bir karışıklık (örneğin; nondisjunction), kromozomal anomalili gametlerin oluş- masına neden olur. Sayısal kromozom anomalisine sahip böyle bir gamet fertilize olursa, anormal bir embriyo gelişir (Down sendromu). MAYOZ BÖLÜNMELER Yalnızca germ hücrelerinde görülen iki mayoz bölünmeden oluşur. Bu bölünmelerin sonucunda, Diploid germ hücrele- rinden haploid gametler (sperm ve oosit) oluşur. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 4 Kromozomlar diploid (Gr., çift) sayıdan haploid (Gr., tek) sayıya indiği için, birinci mayoz bölünme bir redüksiyon (indirgenme) bölünmesidir. Profaz evresine homolog kromozomlar çift oluştururlar ve bu çiftler anafaz evresinde ayrı- lır. Homolog kromozomlar (biri anneden diğeri babadan gelir; bu nedenle anneden gelen annenin kalıtım özelliklerini, babadan gelen babanın kalıtım özelliklerini getirir), profaz evresinde çift oluştururlar ve anafaz evresinde ayrılarak, herbiri bir kutba gider. Birinci mayoz bölünme tamamlandığında, oluşan yeni hücre (sekonder spermatosit ve sekonder oosit) haploid kromozom sayısına sahiptir. Birinci mayoz bölünmeyi –normal interfaz olmadan– ikinci mayoz bölünme izler. İnterfaz evresi olmadığından, DNA replikasyonu olmaz. İkinci mayoz bölünme, mitoz bölünme gibi gerçekleşir; ancak, kromozom sayısı haploiddir. Mayoz bölünmelerin önemi: · Kromozom sayısını diploitten haploide azaltarak, türlerin kromozom sayısının kuşaktan kuşağa sabit kalmasını sağlar. · Anne ve babadan gelen kromozomların gametlere rastgele dağılmasını sağlar. · Crossing over evresinde anne ve babaya ait kromozomlar arasında segment değişimi olur. Böylece, her bir kromozomda anne ve babanın genleri birbirine karışır. SPERMATOGENEZ Spermatogenez, primitif germ hücresinden –spermatogonyum– seprmlerin (spermatozoa) oluşumuna kadar görülen tüm olayları kapsar. Bu olgunlaşma olayı pubertede (13–16 yaş) başlar ve ileri yaşlara kadar devam eder. Fetal evre boyunca testisin seminifer tubülünde uyku (dormant) durumunda olan spermatogonyumlar, pubertede sayıca artar. Spermatogonyumlar çok sayıda mitoz bölünmeden sonra, seminifer tubüllerin en büyük hücresi olan primer sperma- tositi oluşturacak şekilde büyür ve bir seri değişikliğe uğrar. Primer spermatosit daha sonra bir rediksüyon bölünmesi –birinci mayoz bölünme– geçirir. Bu bölünmenin sonunda, primer spermatositin yarısı büyüklüğünde iki tane haploid sekonder spermatosit oluşur. Skendor spermatositin ikinci mayoz bölünmesinden sonra, sekonder spermatositin yarısı büyüklüğündeki haploid spermatid oluşur. Spermatid tedricen dört olgun sperme dönüşür. Bu farklılanma ola- yına spermiyogenez denir (Şek. ). Spermiyogenezi de kapsayan spermatogenez, yaklaşık iki ay sürer. Spermiyoge- nez tamamlandığında, spermler seminifer tubülün lümenine geçer. Seminifer tubülü döşeyen sertoli hücreleri, germ hücrelerini destekleyip, beslenmelerini sağlarlar ve büyük bir olasılıkla spermatogenezin düzenlenmesiyle de ilgilidir. Spermler seminifer tubülden, depolandıkları ve fonksiyonel olarak olgunlaştıkları epididimise pasif olarak taşınır. Ol- dukça kıvrımlı bir tubül olan epididimis, spermleri üretraya ileten duktus deferens (vas deferenes) ile devam eder. Serbestçe yüzebilen ve aktif bir şekilde hareketli olan olgun sperm, baş ve kuyruktan oluşmuştur (Şek. ). Baş ve kuy- ruğun birleştiği yer boyun bölümü bulunur. Spermin baş bölümü, sperm hacminin büyük bir bölümünü oluşturur ve haploid çekirdek içerir. Çekirdeğin üçte–iki ön bölümü akrozom ile kaplıdır. Kep biçimli kesemsi bir organel olan akro- zom, en önemlisi akrozin olan, çok sayıda enzim içerir. Bu enzimler salgılandıklarında, fertilizasyon sırasında spermin korona radiyata ve zona pellusidaya penetre olmasını kolaylaştırır. Spermin kuyruğu üç segmentten oluşur (orta, esas ve son parçalar). Kuyruk, spermin hareket etmesini ve böylece fertilizasyon yerine ulaşmasını sağlar. Kuyruğun orta bölümünde, aktivite için gerekli olan ATP'yi sağlayan çok sayıda mitokondri bulunur. Bu mitokondriyal (fibröz) kılıfın, kuyruğa kamçı hareketini sağladığına inanılır. Günümüzde, dondurulmuş sıçan spermatogoniyal kök hücrelerin; daha sonra, fare testisine implante edilmesiyle fonk- siyonel spermler ve yeni kök hücreler elde edilmiştir. Bu, farklı türler arasında spermatogoniyal kök hücre transplan- tasyonunun mümkün olabileceği anlamına gelmektedir ve biyoloji ile tıp açısından oldukça önemlidir. OOGENEZ Oogenez, oogonyum denilen primitif germ hücrelerinden, olgun oositlerin oluşumuna kadar görülen tüm olayları kapsar. Bu olgunlaşma olayı doğumdan önce başlar ve pubertede tamamlanır. Oositin prenatal olgunlaşması. Fetal yaşamın ilk evrelerinde, oogonyum mitoz bölünmeyle çoğalır. Oogonyum, pri- mer oositi yapmak için doğumdan önce büyür. Primer oositin oluşmasıyla, bağ dokusu hücreleri (ovaryum stromal hüc- reler) onu çevreleyerek, tek tabakalı foliküler epitel hücreleri oluşturur. Primer oosit ve onu çevreleyen folikül hücrele- rine birlikte, primordiyal folikül denir (Şek. ). Puberte sırasında primer oositin büyümesiyle, folikül epitel hücreleri önce kübik daha sonra silindirik bir şekil alırlar, buna primer folikül denir (Şek. ). Bu sırada, oositin etrafı zona pel- lusida (Şek. ) denilen, amorf, hücresiz, glikoprotein bir tabaka ile çevrilir. Zona pellusidanın yüzeyi, bir dişli çarkın diş- leri gibi girintili çıkıntılıdır. Primer oosit doğumdan önce birinci mayoz bölünmeye başlar; ancak, profazın tamamlan- ması adolesan döneminden önce olmaz. Primer oosit, seksüel olgunluk (menstrual döngü) başlayıncaya kadar birinci mayoz bölünmenin profaz evresinde bekler. Primer oositi çevreleyen folikül hücrelerinin, mayoz bölünmeyi durduran oosit maturasyon inhibitörü denilen bir maddeyi salgıladığına inanılır. Oositlerin postnatal olgunlaşması. Puberte başlayınca, her ay genellikle bir folikül olgunlaşmaya başlar ve ovulas- yon olur. Birinci mayoz bölünmenin oldukça uzun sürmesi (45 yıldan fazla), mayoz bölünmedeki hata riskinin artması- nın nedenlerinden biridir (ör. nondisjunction görülme oranı yaşla birlikte artar). Birinci mayoz bölümede bekleyen bir primer oosit, radyasyon gibi çevresel faktörlerin olumsuz etkisine açık bir durumdadır. Erkeklerde puberteden sonra primer spermatosit üretimi sürekli olduğu halde, dişilerde doğumdan sonra primer oosit oluşmaz. Primer oosit, ovulas- yondan hemen önce birinci mayoz bölünmesini tamamlar. Bu bölünme sonucunda oğul hücreler arasında sitoplazma dağılımı eşit değildir (spermatogenezde eşittir). Sekonder oosit, sitoplazmanın hemen hemen tümünü alırken, birinci polar cisim çok azını alır. Birinci polar cisim; küçüktür, fonksiyonel değildir ve daha sonra dejenere olur. Ovulasyonda, sekonder oositin çekirdeği ikinci mayoz bölünmeye başlar; ancak, bu bölünmenin metafaz evresinde bekler. Eğer bir sperm sekonder oosite penetre olursa, ikinci mayoz bölünme tamamlanır. Sitoplazmanın hemen hemen tümünü alan hücreye fertilize oosit ya da matür ovum (Şek. ) denir. Diğeri, küçük, fonksiyonsuz bir hücre olan ikinci kutup cismi- dir ve daha sonra dejenere olur. Yeni doğan bir dişinin ovaryumlarında yaklaşık iki milyon primer oosit vardır; ancak, bunların çoğu çocukluk döne- minde dejenere olur. Pubertede yaklaşık 400 bin primer oosit kalır. Bunlardan da yaklaşık 400 tanesi sekonder oosit olur ve üreme dönemi süresince ovulasyona uğrar. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 5 DİŞİ VE ERKEK GAMETLERİN KARŞILAŞTIRILMASI Sperm ve sekonder oosit, üremedeki özelleşmiş fonksiyonları nedeniyle, birçok yönden birbirlerinden farklıdır. Oosit masif bir hücredir ve hareketsizdir (Şek. ). Sperm ise oldukça hareketli mikroskopik bir hücredir. Oosit, zona pellusida ile korona radiyata denilen foliküler hücre tabakası ile çevrilidir (Şek. ). Oosit, içerisinde yolk granülleri bulunan bol miktarda sitoplazmaya sahiptir. Bu granüller, gelişimin birinci haftasında bölünmekte olan zigotun beslenmesini sağlar. Spermin çok az sitoplazması vardır ve hareket için özelleşmiştir. Anormal gametler Üreme için ideal gebelik yaşının 18–35 olduğu kabul edilir. Kromozomal anamoli olasılığı 35 yaşından sonra önemli ölçüde artar. Yaşlı kadınlarda, Down sendromu ya da diğer trizomi şekillerine sahip bebek doğurma riski oldukça yüksektir. Ayrıca, yaşla bir- likte yeni oluşacak gen mutasyonu (DNA'da değişiklik) riski de artar. Gebe kalındığında ebeveynler ne kadar yaşlıysa, o kadar çok yeni oluşmuş mutasyona sahip olur ve bu mutasyonları embriyoya miras bırakır. Bu, tüm yaşlı ebeveynlerin mutasyonlara maruz kalacağı anlamına gelmez; ancak, risk artar. Mayoz sırasında, bazen homolog kromozomlar birbirlerinden ayrılmazlar ve germ hücresinin karşı kutuplarına gider. Hücre bölünmesinin bu hatası –nondisjunction– sonucunda kimi gametler 24, kimileri ise 22 kromozoma sahip olur. 24 kromozomlu bir gamet, 23 kromozomlu normal bir gametle birleşirse, 47 kromozomlu bir zigot oluşur. Bu duruma, belli bir kromozomdan normalde iki tane olması gerekirken üç tane bulunduğu için, trizomi denir. 22 kromozomlu bir gamet, 23 kromozomlu normal bir gametle birleşirse, 45 kromozomlu bir zigot oluşur. Bu duruma da, belli bir kromozomdan normalde iki tane olması gerekirken bir tane bulunduğu için, monozomi denir. Bir ejekulattaki spermlerin %10'dan fazlası anato- mik olarak anomalili olabilir (Ör; çift başlı); ancak, böylesi anormal spermler hareket problemleri olduğu için, oositi fertilize edemez. Yapısal olarak anormal spermlerin çoğu, serviks kanalındaki mukusu geçemez. X–ışınları, ciddi allerjik reaksiyonlar ve belli antispermatojenik ajanların, anormal şekilli sperm sayısını artırdığı gösterilmiştir. Bu tip spermlerin oranı %20'yi geçerse, infertiliteye neden olabileceğine inanılmaktadır. İki ya da üç nukleuslu oositlere rastlanırsa da, bunlar olgunlaşmadan ölür. Ben- zer şekilde, bir folikül birden çok oosit içerebilir; ancak, bu durum oldukça nadirdir. Bu tip foliküller, çoklu doğumlara neden olurlarsa da, çoğunluğu hiç bir zaman olgunlaşamazlar ve ovulasyonla dışarıya oosit atamaz. UTERUS, TUBA UTERİNA VE OVARYUMLAR Uterus, tuba uterina ve ovaryumların yapısının bilinmesi, üreme döngüsü ve blastosist implantasyonun anlaşılmasının temelini oluşturur. Uterus Uterus; kalın duvarlı, armut biçimli, büyüklüğü değişken müsküler bir organdır. Uterus iki majör bölümden oluşur (Şek. ): · Korpus, 2/3 üst bölüm · Serviks, 1/3 silindirik alt bölüm Korpus, fundusdan (tuba uterinaların açılış deliğinin üst tarafındaki yuvarlak bölüm) istmusa (korpus ve serviks ara- sındaki 1 cm uzunluğunda dar bölge) doğru daralır. Serviks vajinanın son bölümünün içine giren silindir biçimli bir ya- pıdır. Servikisin lümeni (servikal kanal), iç delik ile üstte uterus boşluğuna, dış delik ile altta vajina lümenine açılır. Korpusun duvarı üç tabakalıdır (Şek. ): · perimetriyum, ince dış tabaka · miyometriyum, kalın düzkas tabakası · endometriyum, ince iç tabaka Perimetriyum, miyometriyuma sıkıca yapışmış bir periton tabakasıdır. Endometriyum, menstrual döngünün sekresyon evresinde en kalındır (4–5 mm) ve bu evrede mikroskopik olarak üç tabaka görülür (Şek. ): · Kompakt tabaka, endometriyum bezlerinin boyun bölgesinde bulunan yoğun bağ dokusudur. · Spongiyöz tabaka, süngerimsi yapıda ödemli bir bağ dokusudur. Endometriyum bezlerinin geniş ve kıvrımlı bölümleri bu tabakada bulunur. · Bazal tabaka, endometriyum bezlerinin son bölümünün bulunduğu bağ dokusudur. Bazal tabakanın kendisine ait kan damarları vardır ve menstruasyon sırasında dökülmez. Kompakt ve spongiyöz taba- kaya birlikte fonksiyonel tabaka denir. Bu tabaka, menstruasyon sırasında ve doğumdan sonra dökülür. Tuba uterina'lar Tuba uterina, 10–12 cm uzunluğunda, 1 cm çapında ve uterustan yanlara doğru uzanan bir çift tüp şeklinde yapıdır (Şek. ). Tuba uterina, oositin (ya da bölünmekte olan zigotun) ovaryumdan uterusa taşındığı ve fertilizasyonun olduğu yerdir. Her tüp, proksimal ucundan uterusa, distal ucundan ise periton boşluğuna açılır. Tuba uterina dört bölüme ayrı- lır: · infundibulum · ampulla · istmus · intramural bölüm Ovaryum'lar Ovaryumlar, uterusun her iki tarafında yerleşik, badem şeklinde bir çift bezdir (Şek. ). Ovaryumlar, sekonder seks ka- rakterlerinin gelişmesinden ve gebeliğin düzenlenmesinden sorumlu olan östrojen ve projesteronu salgılar. Ovaryumlar ayrıca, oosit üretiminden de sorumludur. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 6 DİŞİ ÜREME DÖNGÜSÜ (SİKLUSU) Dişilerde puberte ile birlikte aylık düzenli dönemler başlar. Seksual döngü denilen bu döngüler, hipotalamus tarafın- dan kontrol edilir. Bu sistemi etkileyen ve sistemden etkilenen diğer organlar; hipofiz, ovaryumlar, tuba uterinalar, uterus, vajina ve meme bezleridir (Şek. ). Bu aylık döngü, üreme sistemini gebeliğe hazırlar. Hipotalumstaki nörosekretuar hücrelerde sentezlenen gonadotropin releasing hormone (GnRH), adenohipofiz hüc- relerini etkileyerek, bunlardan gonadotropinlerin salgılanmasını sağlar: · Folikül stimülen hormon (FSH), ovaryum foliküllerinin gelişmesini ve folikül hücrelerinden östrojen hor- monu üretimini stimüle eder. · Lüteinizen hormon (LH), ovulasyonu tetikler ve folikül hücreleri ile korpus luteumun projesteron üretme- sini stimüle eder. Bu iki hormon, endometriyumun kalınlaşmasını indükler. OVARYAN DÖNGÜ (SİKLUS) FSH ve LH ovaryumlarda, ovaryan döngü denilen siklik değişmelere (foliküllerin gelişimi, ovulasyon, korpus luteum oluşumu) neden olur (Şek. ). Ovaryan döngünün üç evresi vardır: foliküler evre, ovulasyon evresi ve luteal evre. Her ovaryan döngünün başında, FSH hormonunun etkisiyle çok sayıda primordiyal follükül, primer foliküle gelişmeye (Şek. ) başlar. Normal şartlar altında, bu foliküllerin yalnızca bir tanesi tam anlamıyla olgunlaşır ve dışarıya bir oosit verir (Şek. ); diğerleri, dejenere olarak atretik duruma gelir. Bir sonraki döngüde da, başka bir folikül grubu olgunlaş- maya başlar ve yine yalnızca biri tam olgunluğa erişir. Sonuçta, foliküllerin çoğu tam olgunluğa erişemeden dejenere olur. Bir folikül atretik duruma gelince, oosit ve onu çevreleyen foliküler hücreler dejenere olarak, yerlerini korpus at- retikum adı verilen bağ dokusuna bırakır. Folikülün büyüyüp olgunlaşması sırasında, çok sayıda folikül ve teka hücresi oluşur. Bu hücreler birlikte östrojen salgılarlar. Östrojen, uterus endometriyumunun proliferatif evreye girmesini sağ- larlar ve hipofizi LH salgılaması için uyarır. Folikülün son olgunluk evresine erişmesi ve oositin dışarı atılması (ovulas- yon) için bu hormonun varlığı gereklidir. Follikül gelişimi Bir ovaryum folikülünün gelişmesi (Şek. ) aşağıdaki evrelerle karakterizedir: · primer oositin büyümesi ve farklılanması · folikül hücrelerinin çoğalması · zona pellusida oluşumu · theca (Gr. theke, kutu) folliculi denilen bağ dokusu kapsülün gelişmesi Primer folikülün büyüklüğünün artmasıyla, bitişik stroma (bağ dokusu) teka follikuli denilen bir kapsül şeklinde orga- nize olmaya başlar. Teka daha sonra iki tabaka oluşturur: (1) içte teka interna denilen damardan zengin glandular tabaka ile (2) dışta teka eksterna denilen kapsül benzeri tabaka. Teka hücrelerinin, teka interna içinde kan damarla- rının gelişmesini sağlayan bir 'anjiogenez faktörü' salgıladıkları düşünülmektedir. Folikül hücreleri aktif bir şekilde bölü- nerek, oosit etrafında çok katlı bir tabaka oluştururlar (Şek. ). Folikül hücrelerinin bölünmesi bir tarafta daha hızlı oldu- ğundan, folikül giderek ovalleşir ve oosit eksentrik bir pozisyon alır. Daha sonra hücreler arasında sıvı dolu boşluklar görülmeye başlar. Bu boşluklar birleşerler; böylece, içi folikül sıvısı ile dolu ve antrum denilen tek bir büyük boşluk oluşur (Şek. ). Her folikül, bir ya da iki tabaka folikül (granüloza) hücreleriyle çevrilmiş bir oositten oluşmuştur. Ovaryum korteksi, gelişiminin değişik evrelerindeki folikülleri içerir. A. Primordiyal foliküller. Foliküler gelişimin ilk evresi olan bu foliküller, inaktiftirler ve puperteden önce bulunan tek folikül tipidir. Herbiri, bir primer oosit (1. mayoz bölünmenin profaz evresinin diploten altevresinde) ile onu çevreleyen tekkatlı yassı foliküler hücrelerden oluşmuştur. B. Büyümekte olan foliküller. Foliküllerin büyümesi FSH tarafından stimüle edilir. Oositin çapı, 125–150 µm’ye ula- şır. Foliküler epitel kübikleşir ve çok tabakalı (multilaminar) epitel olacak şekilde çoğalır. Folikülün hemen etrafındaki stromal bağ dokusu farklılanarak, steroid hormon üreten theca folliculi’ye dönüşür. 1. Primer foliküller. Bu foliküller, tek ya da çok katlı follilüler hücrelerle çevrilmiş bir primer oositten oluşmuş- lardır. Antrum yoktur. a. Ünilaminar primer foliküller. Bir oositi çevreleyen tek tabakalı kübik foliküler hücrelerden oluşmuş- tur. Bu evrede, oosit ve folikül hücreleri arasında, glikojenden zengin zona pellucida oluşmaya başlar. b. Multilaminar primer foliküller. Bir oositi çevreleyen çok tabakalı foliküler hücrelerden oluşmuştur. Bu evrede, zona pellusida kalınlaşır ve theca folliculi oluşmaya başlar. 2. Sekonder foliküller (antral). Bu evre sırasında, folikül hücreleri arasında görülen boşluklar (Call-Exner cisimleri) sıvı (liquor folliculi) ile dolmaya başlar ve birbirleriyle birleşerek antrum adı verilen tek bir boşluk yapar. Teka foliküli 2 tabaka oluşturur: theca interna, bol miktarda agranüler endoplazmik retikulum içeren ve steroid sentezleyen kübik hücrelerden oluşur, bol miktarda kan damarı içerir. Diğer tabaka, başlıca vasküler bağ dokusundan oluşmuş theca externadır. C. Matür (graaf) foliküller. Büyük boyutta (yaklaşık 2.5 cm çapında) oluşuyla sekonder folikülden ayırt edilir. Ovu- lasyondan hemen önceki bu evrede, antrum giderek büyür. Oosit folikülün bir tarafına çekilir ve etrafını birkaç sıra foli- kül hücresi (corona radiata) çevreler. Bu yapı, cumulus oophorus denilen bir kaide üzerine oturur. D. Atretik foliküller. Doğumda bir kız çocuğunda normal olarak yaklaşık 400,000 folikül olmasına karşın, bunlardan yaklaşık 400 tanesi olgunluğa erişir. Yaklaşık %99’u gelişimin değişik evrelerinde atreziye (otoliz yoluyla dejenerasyon) uğrar. Primordiyal foliküllerin atrezisi sonucu oluşan boşluk, hemen stroma tarafından doldurulur. Bu nedenle, erişkin ovaryumunda atretik primordiyal foliküllerden hiçbir iz kalmaz. Büyük primer foliküler ve sekonder foliküllerin otolitik kalıntıları, makrofajlar tarafından ortadan kaldırılır ve geriye kalan boşluk, stromal hücreler tarafından doldurulur ve Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 7 böylece örgümsü kollajenöz bir skar dokusu oluşur. Skar tedricen ortadan kaybolur ve normal stromal dokuya dönü- şür. Atretik folikülde geriye bazı tekal hücreler kalarak, aktif olarak steroid (özellikle androjenler) salgılayan interstisyel hücrelere dönüşür. Ovulasyon FSH ve LH hormonlarının etkisiyle, hızla büyüyüp olgunlaşan graaf folikülü, ovulasyondan hemen önceki günlerde yak- laşık 15 mm’lik bir çapa ulaşır. Graaf folikülü gelişiminin son evresine ulaştığında, o zamana kadar diploten evresinde kalmış olan primer oosit birinci mayoz bölünmesini tamamlar. Bu sırada, ovaryumun yüzeyinde yerel bir kabarıklık olu- şur ve ucunda stigma adı verilen damarsız bir nokta belirir. Ovaryumun yüzeyinde beliren bu yerel zayıflık ve dejene- rasyon noktası (stigma) giderek açılır ve folikül sıvısı buradan dışarıya sızar. Sonuçta, dışarı çıkan sıvı miktarı arttıkça, follükül içindeki basınç azalır ve oosit, etrafındaki granüloza hücreleriyle birlikte kumulus ooforus bölgesinden ayrılarak, folikül içinde serbest kalır (Şek. ). Oosit çevresindeki kumulus ooforus hücreleri, zona pellusida çevresinde yeni bir dü- zen içine girerek, korona radiyata’yı oluşturur (Şek. ). Ovulasyonla birlikte birinci mayoz bölünmesini tamamlayan sekonder oosit, ikinci mayoz bölünmesine başlar. LH üretimindeki artış ovulasyonu tetikler (Şek. ). Ovulasyon, LH artı- şından yaklaşık 12–24 saat sonra olur. Kandaki östrojen düzeyinin yükselmesinin neden olduğu LH miktarındaki artış, stigmanın dışa doğru balon yapmasına neden olur (Şek. ). Daha sonra, stigma yırtılır ve sekonder oosit foliküler sıvı ile birlikte dışarıya atılır. Oositin dışarıya atılmasının nedeni intrafoliküler basınç ve olasılıkla teka eksternada bulunan düz kas hücrelerinin kontraksiyonudur (kontraksiyon prostaglandinler tarafından stimüle edilir). Ovulasyona neden olan mekanizmalardan birinin de, folikül duvarının enzimatik sindiriminin olduğu düşünülmektedir. Ovulasyonla atılan se- konder oosit, zona pellusida ve onun dışında da folikül hücreleriyle çevrilmiştir. Folikül hücreleri, içte korona radiyata ve onun etrafında bir kumulus tabakası olacak şekilde düzenlenmiştir (Şek. ). Buna oosit–kumulus kompleksi denir. LH artışının, primer oositin birinci mayoz bölünmesini tamamlanmasına da neden olduğu düşünülmektedir. Ovulasyon, menstrual döngünün tam ortalarında oluştuğundan, kimi kadınlarda orta ağrısı denilen, hafif bir ağrıya neden olabilir. Ovulasyonla birlikte bazal vücut ısısı da arttığından, bu ısı artışının gösterilmesi, ovulasyon zamanının izlenmesinde yardımcı olur. Orta ağrı Kimi kadınlarda, ovulasyonla birlikte şiddeti değişebilen ve orta ağrı denilen bir batın (karın) ağrısı görülebilir. Bunun nedeni, ovulasyon sırasında periton boşluğuna doğru hafif bir kanamanın olmasıdır. Orta ağrı, ovulasyonun bir semptomu olarak kullanı- labilir; ancak, bazal vücut ısısı gibi, daha iyi semptomlar da vardır. Bazal vücut ısısı, ovulasyondan sonra hafif bir düşüş ve on- dan sonra da belirgin bir artış gösterir. Anovulasyon ve hormonlar Kimi kadınlar, yeterli düzeyde gonadotropin salgılayamadıkları için ovulasyon yapmazlar ve bunun sonucu olarak da gebe kala- maz. Bu kadınların kimilerine gonadotropinler ya da klomifen sitrat gibi ovulasyonu indüke eden ajanlar verilerek, ovulasyon indüke edilebilir. Klomifen sitrat, hipofiz gonadotropinlerinin (FSH ve LH) salınmasını indüke ederek, çok sayıda ovaryum folikü- lünün olgunlaşmasını ve çoklu ovulasyonu sağlar. Ovulasyon indüke edildiğinde, çoklu gebelik oranı on kat artar. Ovulasyon in- düksiyonunda FSH salınmasının kontrolu hassas bir şekilde yapılamaz; bu nedenle, çoklu ovulasyon ve bunun sonucu olarak da çoklu gebelik gelişir. Çok sayıda embriyonun yaşama şansı çok az olacağından, gebeliklerin çoğu düşükle sonlanabilir. Korpus luteum Ovulasyondan sonra yırtılan graaf folikülünün duvarında kalan granüloza hücreleri ve teka foliküli kollapse olur. Çevre- lerindeki damarlar tarafından vaskülarize edilir ve polihedral bir yapı şeklini alır (Şek. ). Lüteinizen hormonun etkisiyle, hücrelerin sitoplazmalarında sarı bir pigment birikmeye başlar ve luteal hücrelere dönüşür. Bu hücrelerin oluşturduğu yapıya korpus luteum denir. Korpus luteum projesteron ve az miktarda da ostrojen salgılar. Bu hormonlar, özellikle projesteron, uterus mukozasını (endometriyum) blastosistin implantasyonuna hazır duruma getirir. Endometriyal bez- lerin salgılama yapmasını ve döngünün sekretuar evresinin başlamasını sağlar. Oosit fertilize olmuşsa, korpus luteum 'gebelik korpus luteumu' nu oluşturmak üzere büyür ve hormon üretimi artar. Gebelik oluşmussa, korpus luteumun dejenerasyonu, koryonun sinsityotrofoblast tabakasından salgılanan bir hormon olan insan koryonik gonadotropini (hCG) tarafından engellenir. hCG, LH'dan zengindir. Gebelik korpus luteumu, gebeli- ğin ilk 20 haftası fonksiyonel olarak aktif kalır. Bundan sonra, gebeliğin devamı için gerekli olan östrojen ve projesteron üretimini plasenta üstlenir. Oosit fertilize olmamışsa, korpus luteum involusyona uğrar, ovulasyondan yaklaşık 10–12 gün sonra dejenere olur. ve 'menstruasyon korpus luteumu' adını alır. Bundan sonra korpus luteum, skatris dokusuna dönüşür ve 'korpus albi- kans' (atretik korpus luteum) adını alır. Korpus albikans projesteron salgılayamaz, bu nedenle projesteron düzeyi dü- şer. Bu da, menstrual kanamayı tetikler. Gebelik hariç, ovaryan döngü normalde, kadının doğurganlık dönemi boyunca devam eder ve menapozda sonlanır. MENSTRUAL DÖNGÜ Ovaryum folikülleri ile korpus luteumdan salgılanan hormonlar (östrojen ve projesteron), endometriyumda siklik değiş- melere neden olur (Şek. ). Uterusun iç tabakasındaki bu aylık değişikliklere, endometriyal döngü denir; ancak, menstruasyon (kanın uterustan vajinal yolla dışarı atılması) en belirgin işareti olduğundan, yaygın olarak menstrual döngü ya da dönem denir. Normal endometriyum, ovaryum hormonlarının yoğunluğuna belirgin bir şekilde yanıt ver- diği için, ovaryan döngünün bir aynasıdır. Menstrual döngü yaklaşık 28 gün sürer. Ancak, kadınların %90'ında menst- rual döngü, 23–35 gün arasında değişir. Menstrual kanamanın başladığı gün, döngünün 1. günüdür. Süre değişikliği proliferasyon evresinde görülür, sekresyon evresi sabittir. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 8  Anovulatuvar menstrual döngü Ovaryumlar matür bir folikül üretmediğinde ovulasyon olmaz ve bu gibi durumlarda tipik üreme döngüsü düzenli olarak gerçek- leşmez. Buna anovulatuvar menstrual döngü denir ve bu döngüde endometriyal değişiklikler minimum düzeydedir; proliferatif endometriyum gelişir; ancak, ovulasyon olmadığı için korpus luteum oluşmaz. Bunun sonucunda, endometriyum sekresyon evre- sine geçemez, menstruasyon başlayana kadar proliferasyon evresinde kalır. Anovulatuvar döngünün nedeni, ovaryumun hipo- fonksiyonu olabilir. Doğum kontrol haplarında bulunan östrojen –projesteron ile ya da projesteronsuz–, hipotalamus ve hipofiz üzerine etki ederek, ovulasyonun olması için esas olan GnRH, FSH ve LH'ın salgılanmasını baskı altına alır. Ovulasyonun baskılan- ması doğum kontrol haplarının başarısının temelidir. Birçok olguda, başka bir doğum kontrol yöntemi kullanılmamışsa, doğum kontrol hapları kesildikten yaklaşık 12 ay sonra gebelik olabilir; bununla beraber, 1 ay sonra gebeliğin geliştiği kimi olgular da vardır. Menstrual döngünün evreleri Östrojen ve projesteron düzeylerindeki değişiklik, dişi üreme sisteminin tümünde –özellikle endometriyumda– siklik değişikliklere neden olur. Menstrual döngü, anlatma açısından üç temel evreye ayrılırsa da, süreklilik gösteren bir olay- dır. Her evre tedricen diğer evreyle devam eder. Menstrual evre. Menstruasyonun ilk günü (vajinal kanamanın olduğu gün) , menstrual evrenin başlangıcıdır. Genel- likle 4–5 gün süren bu evrede, endometriyumun fonksiyonel tabakası dökülür ve menstrual (L. menses, aylar) akıntı ile dışarıya atılır. Menstruasyondan sonra erozyana uğramış endometriyum, oldukça incedir. Proliferasyon evresi. Proliferasyon (östrojenik) evresi yaklaşık 9 gün sürer. Aynı zamanda ovaryumlarda foliküler büyümektedir ve bu evre büyümekte olan foliküllerden salgılanan östrojenin kontrolü altındadır. Bu tamir ve çoğalma evresinde endometriyumun kalınlığı ve su içeriği 2–3 kat artar (menstrual evrenin sonuna oranla). Başlangıçta yüzey epiteli yeniden oluşur ve yüzeyi kaplar. Bezlerin sayısı ve uzunluğu artar, spiral arterler uzar. Sekresyon evresi. Sekresyon evresi yaklaşık 13 gün sürer. Aynı zamanda ovaryumlarda korpus luteum oluşur ve fonksiyon görmeye başlar. Korpus luteumdan salgılanan projesteron, bezleri uyararak glikojenden zengin bir materya- lin salgılanmasını sağlar. Bezler genişler, kıvrılır ve keseleşir. Kısmen korpus luteumdan salgılanan östrojen ve projes- teronun etkisiyle ve kısmen de bağ dokusunda artan sıvı nedeniyle, endometriyumun kalınlığı artar. Spiral arterler kompakt tabakaya doğru ilerlerken kıvrımları artar (Şek. ). Venöz ağ giderek daha karmaşıklaşır ve geniş lakünler (ve- nöz boşluklar) oluşur. Bu evrenin en belirgin özelliği, direkt arteriovenöz anastomozların oluşmasıdır. Fertilizasyon olmuşsa: · Zigot yarıklanır ve blastogenez (blastosist oluşumu) başlar. · Sekresyon evresinin yaklaşık altıncı günü (döngünün 20. günü), blastosist endometriyuma implante olmaya başlar. · Koryonun sinsityotrofoblast tabakasından salgılanan bir hormon olan hCG (insan Koryonik Gonadotropini), korpus luteumun projesteron ve östrojen salgılamaya devam etmesini sağlar. · Sekresyon evresi devam eder ve menstruasyon olmaz. Fertilizasyon olmamışsa: · Korpus luteum dejenere olur. · Sekresyon evresinin son günü östrojen ve projesteron düzeyleri düşer ve sekretuar endometriyum iskemik evreye girer. · Menstruasyon başlar. Korpus luteumun dejenere olması sonucu azalan hormon –özellikle projesteron– miktarı spiral arterlerin kontraksiyo- nuna (kasılmasına) neden olur. Kontraksiyonlar iskemi (kan akımının azalması)yi başlatır ve endometriyum soluk bir renk alır. Vasküler değişikliklere ek olarak, hormon düzeyinin düşmesi bez salgılamasını da durdurur, interstisyel (bağ dokusundaki) sıvı azalır. Bunların sonucunda endometriyum önemli ölçüde büzülür. İskemik evrenin sonuna doğru, spiral arterlerdeki kontraksiyonların süresi uzar. Kontraksiyonların uzaması, venöz staza ve yüzeyel dokunun iskemik nekrozuna (ölmesine) neden olur. Hasarlanmış damar duvarı yırtılır ve kan çevredeki bağ dokusuna sızar. Sızan kan, bağ dokusunda küçük havuzcuklar oluşturur ve endometriyum yüzeyi parçalanır. Böylece, uterus lümenine bir kanama olur. Bu kan (20–80 ml), endometriyum parçaları (kompakt tabakanın tümü ile spongiyöz tabakanın büyük bir bö- lümü), döllenmemiş oosit vajinal yolla dışarıya atılır. Geride kalan bazal tabaka ve spongiyoz tabakanın kalıntıları, pro- liferasyon evresinde rejenere olur (yeniden yapılır). Gebelik olmuşsa, menstrual döngü durur ve endometriyum gebelik evresine girer. Doğumdan sonra (anne bebeği em- zirmiyorsa, 6–10 hafta sonra) ovaryan ve menstrual döngü yeniden başlar. Gebelik olmamışsa, bu döngü, kadının üreme yaşamı sona erene kadar (menapoz) devam eder (48–50 yaş). GAMETLERİN TAŞINMASI Gametlerin taşınması, oosit ve spermin fertilizasyonun olağan yeri olan tuba uterinanın ampulla bölümüne taşınmasını ifade eder. Oositin taşınması Ovulasyondan hemen önce, tuba uterinalar ritmik olarak kasılmaya ve fimbriyalar da ovaryumun yüzeyine doğru uzan- maya başlar. Oositin, kendisini çevreleyen granüloza hücreleriyle birlikte (Şek. ) tuba uterina içine doğru çekilmesini, fimbriyaların ovaryumların üzerini süpürür tarzdaki hareketleri ve fimbriyaları döşeyen epitel hücrelerinin sillerinin ha- reketinin sağladığına inanılır. Tuba uterina lümenine ulaşan oositin etrafındaki granüloza hücreleri, sitoplazmik uzantı- larını zona pellusida’dan çekerek, oositin serbest kalmasını sağlar. Tuba uterina içine ulaşan oosit, bu tüplerin duvarın- daki kasların kontraksiyonuyla uterusa doğru itilir. Bu yolculuğun hızı, ovulasyondan önce ve sonraki endokrin etken- lerden etkilenirse de, insanda döllenmiş oositin uterus lümenine ulaşması, yaklaşık 3–4 gün içinde tamamlanır (Şek. ). Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 9 Spermin taşınması Spermin, uterus yoluyla tuba uterina’lara kadar iletilmesi konusundaki bilgiler yetersizdir. İnsan dâhil birçok memelide spermler, inseminasyonla vajinanın üst bölümüne bırakılır. Spermlerin yolculuğu inseminasyon yerinden başlar ve ferti- lizasyonun olacağı tuba uterina’nın üst bölümüne kadar devam eder. Spermlerin büyüklükleri dikkate alınırsa, kat ede- cekleri yol oldukça uzundur. Ayrıca yolboyunca, asit sekresyonu gibi kimyasal tehlikeler, servikal kanalın kıvrılması ve sıkışması ya da tuba uterina’nın daralması ve tıkanması gibi mekanik engellerle de karşılaşabilirler. Ancak; bir ejekü- lasyonla dışarıya atılan semen içinde çok fazla sayıda (insanda 200–300 milyon) sperm bulunduğundan, normal şartlar altında, bir bölümü (yaklaşık 300–500 tane) oosite ulaştığında, ona penetre olma ve dölleme yeteneğini yitirmemişler- dir (Şek. ). Spermler için ilk bariyer, vajinanın üst bölümünün doğal asiditesidir. Bu asiditenin görünen fonksiyonu, bakteriyostatik bir ortam olarak etki etmektir. Bununla beraber, seminal sıvı, asiditeye karşı güçlü bir tampon etkisi yapar. İnseminas- yondan sonra 8 saniye içinde vajinal pH 4,3 den 7,2 ye yükselir. Rodentlerde semen inseminasyondan hemen sonra koagüle olur ve spermlerin geri kaçmasını engelleyen, karakteristik bir plak (kogulasyon plağı) oluşturur. Rodentlerdeki embriyolojik çalışmalarda gebelik (daha doğrusu koitus), bu plağın görülmesiyle saptanır. Spermlerin bir bölümü, vajinanın üst bölümünden oldukça hızlı olarak dişi üreme kanalına geçer. İnsanlar da dâhil bir- çok memelide, 30 dakikadan daha az bir zamanda tuba uterina’ya ulaşır. Bu hız, spermlerin kendi başlarına yüzme hızı (yaklaşık 2–4 mm/dak.) ile karşılaştırıldığında oldukça yavaştır. Ayrıca, deneysel çalışmalar, sperm iletilmesinin baş- langıçtaki hızlı evresinde, hareketsiz olan spermlerin de hareketli olanlarla aynı zamanda tuba uterina’ya ulaştığını gös- termiştir. Hızlı sperm hareketini sağlayan neden, seminal sıvının bazı komponent ya da komponentlerinin vajinanın üst bölümünün kontraksiyonunu stimüle etmesidir. Bu kontraksiyonlar, spermlerin servikal kanala doğru itilmesini sağlar. Spermler, kendi yüzme hareketleriyle ilerledikleri serviks içinde yavaş iletilme evresine girerler ve servikal kanalı döşe- yen çok sayıdaki düzensiz kriptalara takılır. Normalde, servikal kanalı dolduran mukusun viskozitesi yüksektir. Ovulas- yon sırasında hormonların etkisiyle viskozite azalır; böylece, spermlerin ilerlemesi kolaylaştırılır. Spermler servikal ka- naldan yavaşça uterus kavitesine geçer. Spermlerin uterus içindeki hareketi tümüyle anlaşılmış değildir; ancak, birçok memelide, seksüel orgazmın en yüksek noktasında, uterusun düz kaslarında spazm şeklinde kasılmalar olur. Bu kasılmalar, vajinaya bırakılmış spermlerin ute- rusa doğru çekilmesini sağlar. SPERMİN OLGUNLAŞMASI Taze ejakulattaki spermler oositi dölleme yeteneğinde değildir. Bu yeteneği kazanması için bir uygunlaşma evresi ge- çirmesi gerekir. Bu olaylardan ilki, yaklaşık 7 saat süren kapasitasyondur. Kapasitasyon sırasında, spermin akrozom yüzeyinden glikoprotein kılıf ve seminal proteinler sıyrılır. Membran kolesterol/fosfolipit oranı ve membran potansiyeli değişmeye başlar. Kapasite olmuş spermde morfolojik bir değişiklik görülmez; ancak, çok aktif oldukları görülür. Spermler genellikle uterus ya da tuba uterinada, dişi genital sistemin bu bölümünün salgıladığı maddeler tarafından kapasite edilir. In vitro fertilizasyon (IVF, fertilizasyonun laboratuvarda gerçekleştirilmesi) yönteminde kapasitasyon, spermin belli bir medyumda saatlerce inkübe edilmesiyle sağlanır. Kapasitasyonun tamamlanması, akrozom reaksiyo- nunun olmasını sağlar. Spermin akrozomunda bulunan 'angiotensin converting enzyme (ACE)' olasılıkla, akrozom reaksiyonu ve fertilizas- yonu indüke eder. Akrozom reaksiyonunun, sperm oositle birleşmeden önce tamamlanması gerekir. Kapasite olmuş spermler sekonder oositi çevreleyen korona radiyata ile temas ettiklerinde (Şek. ), akrozomda delinmelerin oluşma- sıyla sonuçlanan bir dizi değişmeler başlar. Akrozomun dış membranı ile spermin plazma membranı birçok noktadan birleşir. Bu noktalarda plazma membranı da delinir ve akrozom içeriği dışarıya boşaltılır. Akrozomal enzimlerden hyalu- ronidaz, korona radiyata bariyerine penetrasyonu; tripsin benzeri maddeler, zona pellusida'nın sindirimini ve zona lizin, spermin zona pellusidayı geçmesi için yardımı sağlar. Sperm sayımı Erkek fertilitesinin değerlendirilmesinde semen analizi yapılır. Semendeki sperm miktarı %10'dan daha azdır. Ejekulatın geri kalanı aksesuar seks bezlerinin salgısıdır; vesicula seminalis (%60), prostat (%30) ve bulbouretral bezler (%10). Genelde normal, bir erkeğin semeninin ml'sinde 100 milyondan fazla sperm bulunur. Kişilere göre çok fazla değişiklik göstermekle birlikte, seme- ninin ml'sinde 20 milyon ya da tümünde 50 milyon sperm bulunan erkekler fertil olarak kabul edilir. Semeninin ml'sinde 10 mil- yon ya da daha az spermi olan erkekler ise steril kabul edilir; özellikle, hareketsiz ve anormal spermleri de varsa. Özetle, ferti- lite potansiyelinin değerlendirilmesinde, ejekulattaki sperm sayısı ve bunların hareketliliği dikkate alınır. Fertil olabilmek için; spermlerin en az %40'ı 2, bir bölümü de 24 saat sonra hareketli olmalıdır. Çocuksuz evliliklerin üçtebiri ya da yarısının nedeninin erkek infertilitesi olduğuna inanılmaktadır. Erkek infertilitesinin nedeni; endokrin yetmezlik, anormal spermatogenez ya da ge- nital boşaltım kanallarının tıkanması (duktus deferens gibi) sonucu olabilir. Vazektomi (deferenktomi) Erkekte yapılacak en etkili doğum kontrol yöntemi deferenktomi (her duktus deferensde bir bölümün çıkartılması) dir. Bu cer- rahî işlem –vazektomi– %50 oranında geri döndürülebilir. Deferenktomiden sonra ejakulatta sperm bulunmaz; ancak, seminal sıvı miktarı değişmez. GAMETLERİN YAŞAM SÜRELERİ İnsan oositi, genellikle ovulasyondan sonraki 12 saat içinde fertilize olur. In vitro çalışmalar, oositin 24 saat sonra ferti- lize olamadığını, bundan hemen sonra hızla dejenere olduğunu göstermiştir. İnsan spermlerin çoğu olasılıkla, dişi geni- tal kanalında 48 saatten fazla yaşamaz. Kimi spermler, seviks mukozasının kıvrımları arasında kalabilir ve yavaş yavaş servikal kanala verilir, ordan da uterus yoluyla tuba uterinaya ulaşır. Spermlerin kısa bir süre için serviksde tutulması ve daha sonra tedricen salınması, fertilizasyon şansını artırır. Spermler uygun yöntemlerle düşük sıcaklıkda dondurula- rak uzun süre saklanabilir. Bu spermler uygun yöntemlerle çözüldükten sonra, fertilizasyonu sağlayabilir. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 10 FERTİLİZASYON Fertilizasyon, genelde tuba uterinanın en uzun ve en geniş segmenti olan ampullada gerçekleşir (Şek. ). Oosit burada fertilize olmamışsa, tüplerden geçerek uterusa ulaşır ve burada dejenere olur ve rezorbe edilir. Fertilizasyon tüpün di- ğer segmentlerinde olabilirse de, uterusda olmaz. İnsanın gelişimi, oositin fertilizasyonuyla başlar. Fertilizasyon; sperm ve oositin temas etmesiyle başlayan (Şek. ) ve zigotun (tek hücreli bir embriyo) ikinci mitoz bölünmesinin metafaz ev- resinde, maternal (anneye ait) ve paternal (babaya ait) kromozomların kaynaşmasıyla sonlanan bir olaylar dizisidir (Şek. ). Bu olaylar dizisinin herhangi bir evresinde oluşan bir defekt, zigotun ölmesine neden olabilir. Gametlerin yüze- yindeki 'karbonhidrat bağlayan moleküller'; olasılıkla, fertilizasyon olayının gametlerin tanınmasından hücrelerin birleş- mesine kadar olan bölümünden sorumludur. Fertilizasyon yaklaşık 24 saat sürer. Fertilizasyonun Evreleri Spermlerin oositin zona pellusida'sını çevreleyen korona radiyata'yı geçmesi. Dişi genital kanalına bırakılan 200–300 milyon spermin ancak 300–500'ü fertilizasyon bölgesine ulaşabilir. Fertilizasyon için bunlardan yalnız bir ta- nesi gereklidir. Diğerlerinin, fertilizasyonu sağlayacak sperme, dişi gameti koruyan bariyerlerden birincisi olan korona radiyata’yı delmesinde yardımcı olduğu düşünülmektedir. Önceleri, hyalurinidazın koronal hücrelerin birbirinden ayrıl- masında önemli bir enzim olduğu kabul ediliyordu. Son zamanlarda, korona hücrelerinin birbirlerinden ayrılmasının, hyalurinidaz ve tubal mukoza enzimlerinin kombine etkisiyle olduğu düşünülmektedir. Sperm kuyruğunun hareketi de korona radiyata'nın penetrasyonunda önemlidir. Oositi çevreleyen zona pellusida'nın penetrasyonu. Dişi gameti koruyan ikinci bariyerdir. Spermin bu bariyeri geçmesi, fertilizasyonun başlaması için önemli bir evredir. Akrozomdan salınan enzimler (esterazlar, akrozin ve nöra- minidaz), litik etkiyle zona pellusida'da spermin geçeceği bir yol açar. Bu enzimler içinde proteolitik bir enzim olan ak- rozin, en önemli olanıdır. Sperm zona pellusida’ya bir kere dokunduktan sonra sıkıca tutunur ve hızla penetre olur. Bu aşamada spermin başı oosit yüzeyi ile temas ettiğinde, zona pellusida’nın geçirgenliği değişir (zona reaksiyonu). Bu reaksiyondan sonra zona pellusida, diğer spermlere karşı impermabl olur (spemlere karşı geçirgenliğini kaybeder). Bu ekstrasellüler glikoprotein kılıfın kompozisyonu, fertilizasyondan sonra değişir. Zona reaksiyonunun, oosit plazma membranının hemen altında bulunan kortikal granüllerden salınan lizozomal enzimlerin etkisiyle olduğuna inanılmakta- dır. Perivitellin aralığa (Şek. ) salınan bu granüllerin içeriği, oositin plazma membranında da değişikliğe neden olur. Bu değişikliğin sonucunda, plazma membranı da diğer spermlere karşı impermabl olur. Böylece polispermi (çok spermlilik) önlenmiş olur. Çok nadir olarak, iki sperm ovuma penetre olabilir. Bu durumda embriyo 69 kromozomlu olur; ancak, böyle bir embriyo yaşamaz. Oosit ve sperm membranlarının birleşmesi. Spermin oositin hücre membranına dokunmasıyla birlikte, iki plazma membranı hemen kaynaşır. Akrozomal kepi örten plazma membranı akrozom reaksiyonu sırasında kaybolduğundan; asıl birleşme, oosit membranı ile spermin baş bölümünün arka tarafını örten membran arasında olur. İnsanda, spermin hem baş ve hem de kuyruk bölümü oosit sitoplazması içine girer; ancak, plazma membranı dışarda kalır (Şek. ). Oositin ikinci mayoz bölünmeyi tamamlaması ve dişi pronukleusun oluşması. İkinci mayoz bölünmenin meta- faz evresinde bekleyen oosit, spermin sitoplazmasına girmesiyle, bu bölünmeyi tamamlar ve ovum (matür oosit) ile ikinci kutup cismini oluşturur (Şek. ). Bundan sonra ovumun nukleusuna dişi pronukleusu denir. Erkek pronukleusunun oluşumu. Ovumun sitoplazması içinde spermin çekirdeği genişleyerek erkek pronukleusunu yapar ve spermin kuyruğu dejenere olur (Şek. ). Dişi ve erkek pronukleusları morfolojik olarak ayırd edilemez. Pronuk- leusların büyümesi sırasında, DNA'ları replike olur –1n (haploid), 2c (iki kromatid)–. Pronukleusların membranlarının yıkılması, kromozomların yoğunlaşması ve mitoz bölünmeye hazırlık. Bir- birine iyice yaklaşan dişi ve erkek pronukleuslarının membranları kaybolur. DNA sentezinden hemen sonra, kromozom- lar normal mitotik bölünmeye hazırlık olarak, iğ üzerinde organize olur. Anneden gelen 23 ve babadan gelen 23 kromo- zom (çift) sentromerde uzunlamasına ayrılır ve yavru kromatidler, zigotun her hücresi normal diploid sayıda kromozom ve DNA içerecek şekilde, karşı kutuplara doğru göç eder. Yavru kromatidlerin bu hareketi sırasında, hücrenin yüze- yinde sitoplazmayı daha sonra iki parçaya bölecek olan derin bir yarık belirir (Şek. ). Anne serumunda, fertilizasyondan 24–48 saat sonra trofoblastik hücrelerden salgılanan ve bir immunosupresant pro- tein olan erken gebelik faktörü (EGF, EPF), görülür. EGF, gelişimin ilk 10 günü için gebelik testinin temelini oluştu- rur. Dispermi ve triploidi Çok sayıda sperm zona pellusidaya penetre olmaya başlarsa da, yalnızca bir tanesi oosit içine girer ve onu döller. Nadir de olsa, oosit içine iki sperm girip döllenmeyi sağlayabilir. Bu anormal gelişmeye dispermi denir ve sonucunda 69 kromozomlu (triploid) bir zigot oluşur. Triploid, kromozom anomalisi sonucu olan düşüklerin yaklaşık %20'sini oluşturur. Triploid embriyo normal gibi görünür; ama, böyle bir gebelik hemen hemen daima düşükle sonlanır. Düşen triploid fetüslarda ciddi intrauterin gelişme geri- liği, orantısız olarak küçülmüş gövde ve çok sayıda merkezî sinir sistemi anomalisi görülür. Nadir de olsa doğan triploidler, do- ğumdan hemen sonra ölür. Fertilizasyonun sonuçları: Fertilizasyon; · sekonder oosit'in ikinci mayoz bölünmesini tamamlamasını uyarır. · kromozomların diploid sayısının (46) restorasyonu sağlanır. · maternal ve paternal kromozomların karışmasıyla türlerin çeşitliliği sağlanır. · embriyonun kromozomal cinsiyeti belirlenir. Fertilizasyonu X kromozomu taşıyan sperm döllemişse embriyo dişi, Y kromozomu taşıyan sperm döllemişse embriyo erkek olacaktır. · ovumun metabolik aktivasyonuna neden olur ve yarıklanmayı (zigotun hücre bölünmesi) başlatır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 11 Zigotun kromozomlarının yarısı anneden yarısı da babadan geldiği için, zigotun genetik olarak bir eşi daha yoktur. Zi- got, ebeveynlerinki hücrelerden farklı, yeni bir kromozom kombinasyonuna sahiptir. Bu mekanizma, biparental kalıtım ve insan türünün çeşitliliğinin temelini oluşturur. Mayoz bölünme, maternal ve paternal kromozomların germ hücreleri arasında bağımsız olarak dağılmasını sağlar (Şek. ). Maternal ve paternal kromozomların segmentlerinin yeniden yerle- şimi sonucu oluşan crossing over, genlerin birbirine karışmasına neden olur; böylece, genetik materyalin rekombinas- yonu sağlanır. Embriyonun krozomal cinsiyeti, ovumu fertilize eden sperme (X ya da Y) göre belirlenir; bu nedenle, doğacak çocuğun cinsiyeti anneye değil, babaya bağlıdır. Fertilizasyon X kromozomuna sahip bir spermle olmuşsa ço- cuk dişi (44+XX), Y kromozomuna sahip bir spermle olmuşsa çocuk erkek (44+XY) olacaktır. Partenogenez Döllenmemiş bir oositin yarıklanmasına partenogenez denir. Partenogenez doğal ya da deneysel olabilir. Kimi türler için normal bir olaydır. Örneğin; kraliçe arı tarafından bırakılan yumurtaların kimileri döllenmez; ancak, partenogetik olarak gelişir. Az sayı- daki diğer türlerde (ör; tavşanlar) döllenmemiş ovum, deneysel olarak indüke edilerek partenogenetik gelişime girebilir. İnsanda partenogenezi doğrulayan bir olgu yoktur; ancak, sekonder oositin ikinci kutup cismiyle birleştirilmesi sonucu bir embriyo geliş- tirilebilir. Bu embriyolor, olasılıkla ölümlerine ve erken abortuslarına neden olan letal (ölümcül) genler taşıdıklarından, yaşam- larını sürdüremez. Embriyonun cinsiyetinin seçimi Embriyonun cinsiyeti, ovumu dölleyen spermin X ya da Y kromozomuna sahip olması belirlediğine, X ve Y spermleri eşit sayıda üretildiğine göre; fertilizasyon sırasındaki cinsiyet oranının (primer cinsiyet oranı) 1.00 (100 erkeğe 100 kadın) olması beklenir. Bununla beraber, doğan erkek bebeklerin sayısı kız bebeklerin sayısından fazladır. Örneğin; Kuzey Amerika'da doğumdaki cinsi- yet oranı (sekonder cinsiyet oranı) 1.05'dir (105 erkek 100 kız). X ve Y spermlerini birbirinden ayırmak için çeşitli in vitro teknik- ler geliştirilmiştir: · her iki tip spermin yüzme yeteneklerinin farklı olması · elektirksel alanda göç hızlarının farklı olması · mikroskopik görüntülerinin farklı olması Yukarıdaki yöntemler kullanılarak, yapay inseminasyonla, istenilen cinsiyet elde edilebilir. Ayrıca, cinsel ilişkinin zamanı ve dü- zenlenmesi gibi yöntemlerden de söz edilir. Ancak, primer ve sekonder cinsiyet oranlarını değiştirecek düzeyde bir yöntem yok- tur. In vitro fertilizasyon ve embriyo transferi (IVF–ET) Oositin in vitro fertilizasyonu (IVF) ve bölünmekte olan zigotun (yarıklanan embriyo) uterusa taşınması (ET) yöntemi, birçok ste- ril kadının (ör; tüpleri tıkalı olan) çocuk sahibi olmasını sağlamıştır. İlk IVF çocuğu (Louise Brown) 1978'de doğdu. Bundan sonra binlerce doğum gerçekleştirildi ve değişik yöntemler geliştirildi. IVF–ET'nin evreleri aşagıdaki gibidir: · Gonadotropinler uygulanarak ovaryum foliküllerinin büyümesi ve olgunlaşması stimüle edilir. · Matür foliküllerden çok sayıda matür oosit laparoskopi ile aspire edilir. Oositler ultrson yardımıyla ve özel bir kate- terle vajen duvarından girilip, ovaryuma ulaşılarak da toplanabilir. · Oositler özel bir kültür medyumu ve kapasite edilmiş spermler içeren petri kutularına alınır. · Oositlerin fertilizasyonu ve yarıklanma mikroskopla izlenir. · Bölünen zigotlar (yarıklanan embriyolar) dört ya da sekiz hücreli evreye ulaştıklarında, bir kateter yardımıyla, vajina ve servikal kanal yoluyla uterusa taşınır. Gebeliğin başarı oranı artırmak için en az üç embriyonun bırakılması gere- kir. IVF'de çoklu gebelik riski, normal gebelikten daha yüksektir. Transfer edilen embriyolarda spontan abortus sıklığı normallerden fazladır. Bunun nedeni IVF sırasında gelişen kromozom ya da başka bir hücresel anomali olabilir. Embriyonun dondurularak saklanması IVF sonucu oluşturulan embriyo ya da blastosistler, kryoprotektanlar (ör; gliserol) içinde dondurularak uzun süre saklanabilir. Daha sonra donu çözülerek uterusa transfer edilip, başarılı bir gebelik sağlanabilir. İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) Bir sperm matür bir oositin sitoplazmasına enjekte edilebilir. Bu teknik, IVF'in başarılı olmadığı durumlarda ya da in vitro semi- nasyon için yeterince sperm elde edilemediğinde başarıyla kullanılabilir. Yardımlı in vivo fertilizasyon Gamet intrafallopiyan transfer (GIFT) denilen bu teknikte, fertilizasyon tuba uterinalarda gerçekleştirilir. Önce superovulasyon sağlanır (IVF'de olduğu gibi), oositler toplanır, spermler biriktirilir ve oositler ile spermler laparoskopik yöntemle tuba uterina lümenine yerleştirilir. Bu teknikte fertilizasyon normal yerinde; yani, ampullada olur. Kiralık anne Kimi kadınlar, normalde matür oosit üretebildikleri halde gebe kalamazlar (ör; uterusu çıkartılmış –histerektomi– kadınlar). Bu olgularda, IVF uygulanır. ZİGOTUN YARIKLANMASI Yeni oluşmuş embriyon, tuba uterina içinde uterusa doğru ilerlerken, bir seri hücre bölünmesine uğrar ve buna yarık- lanma (cleavage) denir. Yarıklanma sırasında hücre sayısı giderek artar. Yarıklanma sırasında oldukça kalın olan zona pellusida henüz kaybolmadığından, her bölünmeden sonra oluşan hücreler –blastomer– giderek küçülür; bu nedenle, konseptusun tümü aynı hacımda kalır. Zigot önce ikiye, sonra dörde, daha sonra sekize bölünür ve bu böyle devam eder. Zigotun blastomerlere bölünmesi, fertilizasyondan yaklaşık 30 saat sonra başlar. Dokuz hücreli evreden sonra, blastomerlerin şekli değişmeye başlar ve birbirlerine sıkıca yapışırak, hücrelerden meydana gelmiş kompakt bir top oluşturur. Bu olaya kompaksiyon denir ve olasılıkla hücre yüzey adezyon (yapışma) glikoproteinlerinin katkısıyla geli- şir. Kompaksiyon, hücreler arası etkileşimi büyük ölçüde artırır ve blastosistin iç taraftaki hücrelerinin, iç hücre küme- sini (embriyoblast) oluşturmak üzere ayrılması için gerekli bir olaydır. Konseptusta hücre sayısı 12–15 blastomere ulaştığında, morula (L. morus, dut) adını alır. Morulanın içteki hücreleri (iç hücre kümesi), dış hücre tabakası denilen bir grup hücreyle çevrelenmiştir. Morula fertilizasyondan yaklaşık 3 gün sonra yuvarlak bir biçim alır ve uterusa girer. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 12  Kromozomların ayrılmaması Ayrılmama (bir kromozom çiftinin ayrılmaması) zigotun erken yarıklanma bölünmesinde gerçekleşirse, oluşan embriyoda iki ya da daha çok hücre çeşidi ortaya çıkar. Bunların kromozom içerikleri de farklıdır. Sayısal olarak karışıklık (mozaikizm) görülen bireylere, mozaik denir. Örneğin; fazladan bir 21. kromozomu olan zigot erken evrede blastomerlere ayrıldığında, bu fazla kro- mozomu kaybedebilir. Sonuçta, embriyonun kimi hücrelerinde kromozom içeriği normal, diğerlerinde ise fazladan bir 21. kro- mozom görülür. Herhangi bir trizomi için mozayik olan bireyler (mozayik Down sendromu), genelde mozayik olmayan diğerlerine göre daha az etkilenir. BLASTOSİST OLUŞUMU (BLASTOGENEZ) Morula uterusa girdikten hemen sonra (fertilizasyondan yaklaşık 4 gün sonra), ortasında blastosist boşluğu (blas- tosöl) denilen içi sıvı dolu bir boşluk oluşur (Şek. ). Bu sırada endometriyum sekresyon evresindedir ve uterus boşluğu endometriyal bezlerin salgısıyla doludur. Uterus boşluğundaki sıvı zona pellusidayı geçerek bu boşluğu yapar. Blastosöl içindeki sıvı miktarı arttıkça, blastomerler iki gruba ayrılır: · Trofoblast (Gr. trophe, besleme), plasentanın embriyonik bölümünü yapacak olan; ince bir dış hücre taba- kası. · İç hücre kümesi. Embriyoyu yapacak olan, merkezî yerleşimli blastomerlerdir. Embriyonun primordiyumu olduğu için; iç hücre kümesine daha çok embriyoblast denir. Gelişimin bu evresindeki, yaklaşık 100 hücreden oluşmuş, ortası boş bir top şeklindeki konseptusa blastosist denir (Şek. ). Embriyoblast, blastosöle doğru bir çıkıntı yapar ve trofoblast blastosistin duvarını oluşturur. Blastosist, uterus salgısı içinde yaklaşık 2 gün yüzer durumda kalır; bundan sonra, zona pellusida yavaş yavaş dejenere olmaya başlar ve giderek tümüyle kaybolur (Şek. ). Zona pellusidanın dökülmesi (blastosistin kabuğunu kırması), in vitro olarak da gösterilmiştir. Zona pellusidanın dökülmesi, blastosistin hızla büyümesine ve implante olmasına olanak verir. Blastosist uterusda yüzerken, endometriyum bezlerinin salgısıyla beslenir. Fertilizasyondan yaklaşık 6 gün sonra (menstrual döngünün 20. günü), blastosist iç hücre kümesinin olduğu taraftan (embriyonik kutup) endometriyum epiteline tutunur (Şek. ). Endometriyal epitele tutunma olur olmaz, trofoblast hızla çoğalmaya ve iki tabakaya farklılaşmaya başlar: · sitotrofoblast (sellüler trofoblast) denilen iç hücre tabakası, · sinsityotrofoblast (sinsityal trofoblast) denilen ve hücre sınırları görülmeyen çok çekirdekli protoplazma küt- lesi. Trofoblastın farklılaşması, hem intrinsik ve hem de ekstrasellüler faktörler tarafından düzenlenir. Yaklaşık 6. günde, sinsityotrofoblast tabakasından uzanan parmak şeklindeki uzantılar (sintrofoblast), endometriyal epitelden geçer ve bağ dokusunu (stroma) istila eder. Birinci haftanın sonunda, blastosist endometriyumun kompakt tabakasına yüzeyel olarak gömülmüştür ve erozyana uğrattığı maternal dokudan beslenir (Şek. ). Sinsityotrofoblast maternal dokuyu erezyona uğratan enzimler salgılayarak, blastosistin yerleşeceği bir oyuk açar. Yaklaşık 7. günde, iç hücre kümesinin blastosist boşluğuna bakan yüzünde hipoblast denilen bir hücre tabakası görü- lür (Şek. ). Bu tabaka, iç hücre kümesinden delaminasyonla oluşur. Genetik bozuklukların implantasyon öncesi tanısı Günümüzde mikromaniplasyon ve DNA uygulamaları ile ilgili teknikler kullanılarak, belirli bir genetik bozukluk için risk taşıdığı bilinen bir zigot, implantasyon öncesinde tanınabilir. 6−8 hücreli evrede blastomerlerden birisi alınarak cinsiyet tayini yapılabi- lir (blastomer biyopsisi) ve Y kromozomuna ait sekansları (dizileri) DNA amplifikasyonu ile analiz edilir. Bu işlem, X’e bağlı önemli bir hastalık için erkek embriyonun risk altında olduğu durumlarda, IVF sırasında dişi embriyoların saptanarak yalnızca bunların kullanılması için yapılır. Anormal embriyo ve spontan düşük Birçok zigot, morula ve blastosist spontan düşüğe uğrar. Blastosist, implantasyonun erken döneminin gelişmesi için kritiktir. Bu dönem, korpus luteumdan salgılanan projesteron ve östrojenin yetersiz üretilmesi nedeniyle gerçekleşmeyebilir. Klinisyenler, zaman zaman son menstrual kanamanın birkaç gün geciktiği ve bu kanamanın herzamankinden daha şiddetli olduğunu söyleyen hastalarla karşılaşır. Böyle hastalar büyük bir olasılıkla erken spontan düşük yapmışlardır. Bu nedenle, erken spontan düşük ora- nının yaklaşık %45 olduğu düşünülmektedir. Erken spontan düşükler birçok değişik nedenden kaynaklanır. Bunlardan birisi de zigotda kromozom anomalisi olmasıdır. Bilinen tüm spontan düşüklerin yarısının kromozom anomalilerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Gebeliğin bitmesi olarak da adlandırı- lan embriyonun erken dönemde kaybı, zaten normal olarak gelişemeyacek olan anormal gebeliklerin kontrol altına alınmasını sağlamaktadır (embriyoların doğal seleksiyonu). Böyle bir doğal seleksiyon olmasaydı, konjenital malformasyonlu bebek oranı %2−3’lerden, %12’lere çıkardı. İNSAN GELİŞİMİNİN İKİNCİ HAFTASI Blastosistin implantasyonu, embriyonik gelişimin ikinci haftası sırasında tamamlanır. Bu önemli olay olurken, iç hücre kümesi ya da embriyoblastda morfolojik değişiklikler olur. Embriyoblast, epiblast ve hipoblast adlı iki tabaka yapar ve bundan sonra embriyo bilaminar bir disk durumunu alır (şek. 3-1 moore). Embriyonik disk'den, embriyonun tüm doku ve organların gelişeceği germ tabakaları oluşur. İkinci hafta sırasında oluşan ekstraembriyonik yapılar; amniyon boşluğu, amniyon, vitellus kesesi, bağlantı sapı ve koryon kesesidir. İMPLANTASYONUN TAMAMLANMASI Blastosistin implantasyonu birinci haftanın sonunda başlar ve ikinci haftanın sonunda tamamlanır. Aktif olarak aşındırıcı bir özelliğe sahip olan sinsityotrofoblast, içinde bez ve kan damarları bulunan endometriyum stromasını (bağ do- kusu) istila eder. Bu olayla birlikte blastosist yavaşça endometriyuma implante olur. İmplantasyon, blastosistin embri- Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 13 yoner kutbundan (iç hücre kümesinin olduğu taraf) başlar. Sinsityotrofoblast hücreleri bu bölgeden ilerleyerek, implan- tasyon alanın ortalarında endometriyal hücrelerin yerine geçer. Sinsityotrofoblast hücrelerinin salgıladığı proteolitik enzimler, maternal endometriyumun istilasını kolaylaştıran, proteoliz (proteinlerin parçalanması) olayını başlatır. İmp- lantasyonla birlikte endometriyumda değişiklikler başlar. İmplantasyon alanı etrafındaki stromal hücreler, glikojen ve lipit ile yüklenmeye ve polihedral bir biçim kazanmaya başlar. Bu hücrelere desidual hücreler, gelişen bu olaya da desidual reaksiyon denir. Bundan sonra endometriyum desidua adını alır (bir başka deyişle; gebe endometriyumuna desidua denir). Penetre olan sinsityotrofoblasta komşu olan desidual hücrelerin kimileri dejenere olur ve sinsityotrofob- last tarafından yutulur. Böylece, embriyoya zengin bir besin kaynağı sağlanmış olur. İmplantasyonun ilerlemesiyle, daha çok trofoblast endometriyumla temas eder ve iki tabakaya farklılanır (şek 3-1 mo- ore): · Sitotrofoblast; tek çekirdekli hücrelerin bulunduğu tabakadır. Bu hücrelerin mitotik aktiviteleri çok yüksektir ve hızla çoğalır. Yeni oluşan hücreler giderek büyüyen sinsityotrofoblast tabakasına katılır ve hücre membran- larını kaybeder. · Sinsityotrofoblast; hızla genişleyen, hücre sınırları olmayan, çok çekirdekli bir kütledir. Sinsityotrofoblast, insan koryonik gonadotropini (hCG) denilen bir hormon salgılamaya başlar ve bu hormonu lakünler içindeki maternal kana verir (şek.3-1C moore). hCG, gebelik süresince ovaryumdaki korpus luteumun devam- lılığını sağlar ve gebelik testinin temelini oluşturur. hCG'i ve dolaysıyla gebeliği saptayacak, oldukça yüksek duyarlıkta radyoimmün yöntemler vardır. Bu testlerde kullanılan antikorlar, hormonun beta altbirimi için özgündür. Hormon, ikinci haftanın sonunda pozitif değer verecek düzeye ulaşır. AMNİYON BOŞLUĞU, EMBRİYONİK DİSK VE VİTELLUS KESESİNİN OLUŞUMU Blastosistin implantasyonu ilerledikçe iç hücre kümesinde, ilerde amniyon boşluğu'nu oluşturacak olan küçük bir boş- luk görülmeye başlar (şek. 3-1A). Hemen sonra amniyoblast denilen amniyojenik (amniyon yapan) hücreler, epiba- lastdan ayrılarak ince bir tabaka oluşturur. Amniyon adı verilen bu tabaka amniyon boşluğunu çevreler (Şek. 3-1B ve C, moore). Aynı zamanda, iç hücre kümesinde (embriyoblast) de morfolojik değişiklikler olur. Bu değişikliklerden sonra; yassı, daire biçimli, embriyonik disk denilen, iki tabakalı bir plak oluşur: · Epiblast (primer ektoderm), amniyon boşluğu ile temasta olan uzun boylu silindirik hücrelerden oluşmuş kalın bir tabakadır. · Hipoblast (primer endoderm), ekzosölomik boşluk ile temasta olan ve küçük kübik hücrelerden oluşmuş bir tabakadır. Epiblast, amniyon boşluğunun tabanını oluşturur ve kenarlardan amniyon ile devam eder. Hipoblast, ekzosölomik boşlukun tavanını yapar ve kenarlardan ekzosölomik membranla devam eder (Şek. 3-1B, moore). Ekzosölomik membran ve boşluk hemen sonra modifiye olmaya başlar ve primer vitellus kesesi meydana gelir. Bu durumda embriyonik disk, amniyon boşluğu ile primer vitellus kesesi arasında uzanır (Şek. 3-1C, moore). Vitellus kesesi endo- dermindeki hücreler, ekstraembriyonik mezoderm adı verilen gevşek bir bağ dokusu oluştururlar (Şek. 3-2A, mo- ore). Ekstraembriyonik mezoderm, amniyon ve vitellus keselerini sarar. Daha sonra, ekstraembriyonik mezodermin yapısına primitif çizgiden kaynaklanan hücreler de katılır. Amniyon, embriyonik disk ve primer vitellus kesesinin oluşmasıyla, sinsityotrofoblastda izole boşluklar (lakün) görül- meye başlar (Şek. 3-1C ve 3-2). Lakünler hemen, yırtılan endometriyal kapillerden gelen kan ve erozyona uğramış endometriyal bezlerden gelen salgı ile dolar. Bu temas sonucunda, sinsityotrofoblast tarafından üretilen ve korpus lu- teum'un devamlılığını sağlayan hCG, maternal kana geçer. Lakünar boşlukları dolduran bu sıvı (embriyotrof da denir), difüzyonla embriyonik diske geçerek onu besler. Erozyona uğramış endometriyal kapillerler ile lakünlerin bu teması, uteroplasental dolaşımın başlangıcıdır. Maternal kan laküne aktığında embriyoya da oksijen ve besin maddeleri sağlar. Endometriyal damarların hem arteriyal ve hem de venöz dalları lakünlere açıldığından, bir kan dolaşımı da kurulmuş olur. Oksijenli kan endometriyumun spiral arter- leri ile lakünlere gelir, oksijensiz kan ise buradan endometriyal venlerle taşınır. 10 günlük insan konseptusu (embriyo ve ona bağlı yapılar), endometriyuma tümüyle gömülmüştür (şek. 3-2A). Yakla- şık iki gün süresince endometriyal epitelde, kapanma plağı (fibrinli kan pıhtısı) ile doldurulmuş bir defekt bulunur. 12. günle birlikte kapanma plağı, uterus epiteli ile tümüyle örtülerek rejenere olur (Şek. 3-2B). Konseptusun implantas- yonu ile birlikte, endometriyal bağ dokusu hücreleri bir transformasyona uğrar, buna desidual reaksiyon denir. Hüc- reler, sitoplazmalarında glikojen ve lipit birikimi nedeniyle genişlerler ve bu hücrelere artık desidual hücreler denir. Desidual hücrelerin birincil fonksiyonu, konseptus için immünolojik olarak ayrıcalıklı bir yer sağlamaktır. 12 günlük bir embriyoda, sinsityotrofoblast içinde bulunan lakünlerden birbirine komşu olanları birleşerek, sinsityotro- foblasta süngerimsi bir görünüm kazandıran bir lakünar ağ oluştururlar (Şek. 3-2B). Özellikle embriyoner kutupda daha gelişmiş olan lakünar ağ, plasentanın intervillöz aralıklarının primordiyumudur (lakünler plasentanın intervillöz aralıklarını oluşturur). İmplante olmuş embriyonun etrafındaki endometriyal kapillerler, sinuzoid (normal kapillerlerden daha geniş ve ince duvarlı terminal damarlar) leri yapmak üzere konjesyona (kan birikmesi) uğrar ve genişler. Sin- sityotrofoblast, sinuzoidleri de erozyona uğratır ve böylece maternal kan lakünar ağa akar. Maternal kanın lakünar ağa akması ve buradan boşalması ile primitif uteroplasental dolaşım başlamış olur. Dejenere olan endometriyal stromal hücreler (desidua hücreleri) ve bezler, maternal kan ile birlikte embriyonun beslenmesi için zengin bir besin kaynağı oluşturur. Bilaminar embriyoner diskin (embriyo) büyümesi, trofoblastın büyümesine oranla daha yavaştır. İmplante olmuş 12 günlük blastosist, endometriyom yüzeyinde uterus boşluğuna doğru hafif bir çıkıntı yapar. Trofoblast ve endometriyumda bu değişiklikler olurken, ekstraembriyonik mezoderm genişler ve içinde izole boşluklar görülmeye başlar (Şek. 3-2 ve 3-4). Bu boşluklar hızla birleşerek, ekstraembriyonik sölom denilen büyük izole bir boşluk yaparlar (Şek. 3-5A). Bu sıvı dolu boşluk; embriyoner disk, amniyon ve vitellus kesesini koryona bağlayan bağ- lantı sapı hariç, amniyon ve vitellus kesesini tümüyle çevreler. Ekstraembriyonik sölom'un oluşmasıyla, primer vitellus kesesinin boyutları küçülür ve daha küçük olan sekonder (kalıcı) vitellus kesesi oluşur (Şek. 3-5B). Sekonder vitel- lus kesesi, embriyonik diskin hipoblast tabakasından primer vitellus kesesinin iç tarafına göç eden, ekstraembriyonik endodermal hücreler tarafından yapılır (Şek. 3-6). Sekonder vitellus kesesi oluşurken, primer vitellus kesesinin büyük Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 14 bir bölümü, boğumlanarak ayrılır (Şek. 3-5B). İçinde sıvı bulunan vitellus kesesi; olasılıkla, embriyoner diske geçen besin maddeleri için seçici bir bariyer oluşturur. Trofoblast, besleyici sıvıyı sinsityotrofoblastda bulunan lakünar ağdan absorbe eder ve embriyoya geçirir. KORYON KESESİNİN GELİŞİMİ İkinci haftanın sonunda, primer koryon villusları görülmeye başlar (Şek. 3-5 ve 3-7). Sitotrofoblast hücreleri çoğala- rak sinsityotrofoblast içine doğru uzayan hücresel uzantılar oluşturur. Sitotrofoblastik uzantıların oluşmaya başlaması- nın alttaki ekstraembriyonik somatik mezoderm'in indüke ettiği düşünülmektedir. Hücresel uzantılar, plasentanın koryon villuslarının ilk evresi olan, primer koryon villuslarını oluşturur. Ekstraembriyonik sölom, ekstraembriyonik mezodermi iki tabakaya ayırır (Şek. 3-5A ve B): · ekstraembriyonik somatik mezoderm, trofoblastı döşer ve amniyonu çevreler · ekstraembriyonik splanik mezoderm, vitellus kesesini çevreler Ekstraembriyonik somatik mezoderm ve trofoblastın iki tabakası koryonu oluşturur (Şek. 3-7B). Koryon ve çevrelediği yapıya koryon kesesi denir. Koryon kesesinin içinde; embriyo, amniyon kesesi ve vitellus kesesi −bağlantı sapı ile asılı bir durumda− bulunur. Bir başka deyişle; koryon, koryon kesesinin duvarını oluşturur. Ekstraembriyonik söloma artık, koryon boşluğu denir. Amniyon kesesi (tabanını oluşturan embriyonik epiblastla birlikte) ve vitellus kesesi (ta- vanını oluşturan embriyonik hipoblast ile birlikte), embriyonik disk bölgesinde birleşmiş iki balona benzetilebilir. Bu iki balon bir kordon (bağlantı sapı) ile daha büyük bir balonun (koryon kesesi) iç tarafına bağlanmıştır. Koryon kesesinin çapı transvajinal ultrason kullanılarak ölçülür. Bu ölçüm, embriyoner gelişimin ilk dönemleri ve gebe- liğin nasıl gittiğini değerlendirmede önemli bilgiler verir. 14 günlük embriyo hâlâ yassı bilaminar embriyonik disk şek- lindedir; ancak, belli bir alandaki hipoblast hücreleri silindir biçimli olurlar ve prekordal (prokordal) plak denilen, kalınlaşan, daire biçimli bir alan oluştururlar (Şek. 3-5B ve C). Bu plak, ilerde ağzın olacağı yerdir ve baş bölgesinin önemli bir düzenleyicisidir (organizer). İkinci hafta sırasında olayların çoğu, “ikiler” şeklinde olur. Embriyoblast iki tabakaya ayrılır; epiblast ve hipoblast. Tro- foblast iki tabakaya ayrılır; sitotrofoblast ve sinsityotrofoblast. Blastosist kavitesi iki defa şekillenir; önce primer vitellus kesesi, daha sonra kalıcı vitellus kesesi. İki tane kavite oluşur; amniyotik kavite ve koryonik kavite. Ekstraembriyonik mezoderm, koriyonik kaviteyi döşeyen iki tabakaya ayrılır. Bir allograft olak plasenta Koryonik kese plasentanın bir bölümünü oluşturduğundan, hem anneye ve hem de babaya ait genlere sahip konseptus, anne tarafından ‘uterus içinde bir allograft’ olarak algılanabilir. Plasentayı annenin immun sisteminin rejeksiyonundan koruyan nedir? Bu soru, embriyolog ve immunologları uzun süre düşündürmüştür ve bu olaydan sorumlu olan etken ya da etkenler hâlâ araştır- maya açık olan konulardır. Yüzen koryonik villusların sinsityotrofoblast hücreleri, kan sinuzoidleri içinde bulunan maternal im- mun hücrelere maruz kalır. Ancak, sinsityotrofoblast hücrelerinde majör histokompatibiliti (MHC) antijenleri bulunmaz ve bu nedenle rejeksiyon yanıtı uyanmaz. Bununla beraber, bağlı villusları oluşturan ve uterusun desidual dokusunu invaze eden ekst- ravillöz sitotrofoblast hücreleri, Klas I MHC antijenlerini eksprese etmektedir (yani bu antijenlere sahiptir). Bu hücreler, desi- dua içinde maternal immun hücrelerin iki tipine −T lenfositler ve natürel killer (NK) lenfositler− maruz kalmakta ve immun sis-