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This document provides an overview of the immune system, outlining its organs, functions, and different lines of defense, including external and internal defenses, and the immune response. It's a good basic introduction to the topic.

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El Si te a I u e El sistema inmune es una red compleja de órganos, tejidos y células que trabajan de manera organizada para proteger al cuerpo de estímulos nocivos, que denominados antígenos. Pueden ser: Externos: virus, bacterias, polen, alimentos…...

El Si te a I u e El sistema inmune es una red compleja de órganos, tejidos y células que trabajan de manera organizada para proteger al cuerpo de estímulos nocivos, que denominados antígenos. Pueden ser: Externos: virus, bacterias, polen, alimentos… Internas: células con una mutación genética Estos mecanismos actúan de manera secuenciada, constituyendo diferentes líneas de defensa 1 Pri era lí ea: Defe a exter a Antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural. 2 Segu da lí ea: I u idad I e pecífica No identifica patógenos concretos y no tiene memoria. Actúa de manera rápida. 3 Tercera lí ea: I u idad e pecifica o adquirida Células que se especializan contra un patógeno en concreto. Tarda más en desarrollarse (actúa cuando la inmunidad inespecifica no es suficiente). Reconoce las características del patógeno y tiene memoria inmunológica específica (una vez expuesto a un patogeno, el sistema lo recuerda y responde más rápido en exposiciones futuras). por lara requeno Órga o del Si te a I u e Médula ó ea Ti o Bazo Ga glio li fático Ubicación: interior de los Ubicación: mediastino, Ubicación: Lado izquierdo, Ubicación: Distribuidos por huesos cortos y planos y ligeramente por delante y entre la 9 y 11 costilla. todo el cuerpo y en la zona esponjosa de los la cavidad cardiaca. conectados por los vasos Función: Maduración de huesos largos. linfáticos (Axilas, ingles, Función: Maduración de linfocitos B. También cuello abdomen, ingle…). Función: Producir células linfocitos T. almacena plaquetas. sanguíneas. Función: Filtrar la linfa, absorber el liquido intersticial del pasma sanguíneo, almacenar linfocitos para actuar contra las infecciones. PRIMERA LÍNEA: BARRERAS PIEL MEMBRANAS MUCOSAS MICROBIOTA DEL TUBO Es la primera línea de defensa contra Recubren las paredes internas de los órganos DIGESTIVO patógenos. Su capa externa (epidermis) esta que están en contacto con el exterior: vías Comunidad de microorganismos que habitan cubierta por queratina para que no penetren respiratorias, el tracto digestivo y el tracto en nuestro cuerpo y funcionan como barrera los microorganismos. urogenital que no esta cubierto de piel. que impide la adhesión de muchos patógenos. Forman secreciones para evitar que penetren microorganismos: Saliva, ph ácido del tubo digestivo, ph ácido de la orina, cerumen oido, moco de las vías respiratorias… Tenemos otros mecanismos como la tos y los estornudos que también colaboran para impedir que los gérmenes entren en el organismo. Célula del i te a i u itario La célula pluripotencial mepatopoyetica (en la médula ósea) se diferencia en 2 series, mieloide y linfoide. Las células producen Citocinas que son proteínas que secretan las células para “informar” a otras células diana para que se preparen contra la infección: a. Quimiocinas: Atraen a los leucocitos a la zona donde se produce la respuesta inflamatoria b. Interferones: Se unen a las células que están infectadas y “avisan” a los macrofagos para que los fagociten. c. Citocinas que estimulan la medula para que empiece a formar más células de defensa. d. TNF (factores de necrosis tumoral): activan a las células de defensa para que destruyan las células tumorales. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO INESPECIFICO 1. CÉLULAS FAGOCÍTICAS: Células que “Engullen” o fagocitan a los microorganismos en su interior. a. Neutrófilos: Los más numerosos, fagocitan el microorganismo, mueren y forman parte del pus. b. Monocito-Macrófagos. El monocito circula por la sangre y llega a ls tejidos, donde sufre un proceso de transformación y se convierte en un macrofágo. Pueden fagocitar sin morir. Además, secreta citocinas que regulan la inflamación y estimulan la respuesta inmunitaria especifica (activan los linfocitos T). 2. Mastocitos: Tienen gránulos de histamina en su citoplasma que producirá vasodilatación del proceso inflamatorio. 3. Linfocitos NK: Tienen unos receptores en la membrana que reconocen a las células infectadas por virus y a los agentes extraños y los destruyen atacando su membrana plasmatica (no fagocitan). 4. Células dendriticas linfoides: Identifican a los antígenos gracias a unos receptores que tienen en su membrana y los presentan a los linfocitos T. Son un puente entre la inmunidad inespecifica y la inmunidad especifica. I fla ació Cuando un microorganismo logra penetrar en el organismo superando las barreras, lo primero que se va a producir es un proceso inflamatorio. Se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor. La inflamación va a ayudar a combatir la infección hasta que se desarrolla la respuesta adaptativa. Fases: 1 Va odilatació Los vasos sanguíneos se dilatan, aumentando el flujo sanguíneo al área afectada, lo que provoca enrojecimiento y calor. 2 Au e to de la per eabilidad va cular Los mastocitos liberan histamina que permite la aparición de poros en los vasos y la salida de células y proteínas al lugar de la infección. Esto provocará inflamación. 3 Fa e celular Las quimiocinas atraen a neutrófilos y monocitos al sitio de la infección para que fagociten a los agentes patógenos. Activació del i te a del co ple e to El sistema del complemento es una cascada de proteínas que se activan en cadena hasta producir la lisis del microorganismo. Esto se conoce como complejo de ataque a la membrana (MAC), que perfora las membranas celulares de los patógenos, destruyéndolos. Re pue ta i u itaria e pecífica La respuesta inmunitaria específica, también conocida como inmunidad adaptativa, es una respuesta específica a un antígeno particular. Esta respuesta se caracteriza por la participación de linfocitos T y B, que reconocen antígenos específicos y desarrollan una memoria inmunológica: cuando un antígeno entra en el organismo por segunda vez, es reconocido y la respuesta es muy rápida. Su inicio es más tardío (5-6 días después) y se produce gracias a la información sobre el antígeno que le proporciona la respuesta inespecifica. 1 2 3 Pre e tació del a tíge o Activació de lo li focito Activació de lo li focito Las células dendriticas presentan B T los antígenos en su superficie a los Los linfocitos B se activan y salen al Las células T citotóxicas se activan linfocitos T. Cada linfocito tiene un torrente sanguíneo, y destruyen directamente las receptor especifico que reconoce denominándose plasmocitos. Estás células infectadas o cancerosas. cada antígeno presentado. células van a ser capaces de RESPUESTA CELULAR reconocer a los antígenos y crear Este linfocito se activa y se divide, Además, crearan linfocitos T de anticuerpos específicos para liberando citocinas que estimulara: memoria para producir una combatirlo: bloquean su acción o respuesta más rápida y especifica. Activación de otros linfocitos T los marcan para que sean citotoxicos. fagocitados por otras células. Los linfocitos T reguladores Activación de los linfocitos B RESPUESTA HUMORAL. activaran la respuesta inmunitaria, haciendo que todo vuelva a la Activación de macrofágos para Además, crearán células de normalidad aumentar a fagocitosis memoria B que garantizaran una respuesta mas rápida en futuras infecciones. Re pue ta u oral v celular La respuesta inmune específica se divide en dos ramas principales: la respuesta humoral y la respuesta celular. Ambas son cruciales para eliminar patógenos y mantener la homeostasis. Respuesta humoral: Ante la presencia de algún antígeno, diversas células de defensa inespecífica van a liberar citocinas que estimular la diferenciación de Respuesta celular: Mediada por linfocitos T, que actúan directamente sobre las células infectadas o anormales. La interacción entre estas dos ramas es compleja y crucial para una respuesta inmune eficaz. La respuesta humoral proporciona defensa contra patógenos extracelulares, mientras que la respuesta celular se centra en los patógenos intracelulares y las células cancerosas. Ambas respuestas generan memoria inmunológica, lo que permite una respuesta más rápida y eficiente ante una futura exposición al mismo antígeno. TEMA 4, 2º PARTE: INMUNIZACIÓN Y PATOLOGÍAS SISTEMA INMUNE. ¿QUÉ ES LA INMUNIZACIÓN Proceso mediante el cual el organismo queda protegido ante un agente infeccioso Inmunización natural Una agente infeccioso que penetra en el organismo Respuesta inmunitaria — células de memoria para evitar que se desarrolle la enfermedad si entra de nuevo en el organismo Inmunización artificial Vacunas = inmunización activa Producen una respuesta inmunitaria sin que el individuo sufra la enfermedad o con síntomas muy leves. Protege al individuo si el agente infeccioso entra en contacto con el. Inmonuglobulinas = inmunización pasiva Se administra directamente anticuerpos que se producen de manera sintética o se han obtenido de animales o de otras personas. CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS ATENUADAS Gérmenes vivos pero debilitados VACUNAS TIPOS TOXOIDES Germenes muertos o inactivos Se introduce ARNm (Las instrucciones) para que las células Sinteticen la proteína ARN MENSAJERO Viral (como si fuera el antígeno) y generen la respuesta inmunitaria. Se introduce pequeños fragmentos del virus (de su ADN) que no tienen riesgo de VECTORES VIRALES producir la enfermedad para que las células prodUzcan la respuesta inmunitaria. 4 Patologías del sistema inmunitario Alteración de la respuesta inflamatoria Inflamación crónica Disminución o anulación de Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias la respuesta inmunitaria Primarias secundarias Aumento anormal de la Hipersensibilidad Autoinmunidad respuesta inmunitaria Patología neoplásica del Leucemias Linfomas sistema inmunitario INFLAMACIÓN CRÓNICA Respuesta inflamatoria atípica que perdura en el tiempo por una infección persistente CAUSAS: Infección persistente Enfermedad degenerativa que destruye los tejidos Enfermedad autoinmune, alergias o exposición constante a tóxicos 6 INMUNODEFICIENCIAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS SECUNDARIAS El sistema inmune proporciona una protección Hay una alteración de la respuesta celular. disminuida ETIOLOGÍA: Muy variada: ETIOLOGÍA: Genética (se va a presentar muy - Propio desgaste del sistema inmunitaria pronto, 1 de cada 500 niños presenta una). - Embarazo, estrés… - Tóxicos (radiaciones…) La gravedad depende de que elementos del sistema - Medicamentos inmunosupresores y para el inmunitario estén afectados: cancer. - Fagocitos: se producen abscesos y neumonías - Traumatismo y heridas – afectan a la 1º barrera graves - Patologías: neoplasias, diabetes, insuficiencia - Linfocitos T, B y NK: no se genera memoria – hepática, alteración microbiota, VIH… aparecen infecciones de repetición. 7 HIPERSENSIBILIDAD Reacciones que expresan respuestas exageradas del sistema inmunitario Una sustancia es marcada como antígeno de manera normal (alergia). Cuado se ANAFILÁCTICA entra en contacto con esa sustancia se produce la respuesta inflamatoria. Asma, dermatitis… Las células propias se marcan como un antígeno y son fagocitadas. CITOTOXICA Provocan una inflamación crónica MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS Los linfocitos T marcan a células erróneas y son fagocitadas por los macrofagos. TARDIA MEDIADA POR Rechazo a medicamentos o transplantes. CELULAS 8 AUTOINMUNIDAD Proceso patológica en el que una estructura propia del organismo es considerada como extraña Muchas de ellas van a provocar una reacción de hipersensibilidad ÓGANO- Afectan a un órgano Diabetes – pancreas ESPECIFICAS Esclerosis multiple – sustancia blanca SN Afectan a células de tejidos extendidos por todo el cuerpo. SISTÉMICAS Artritis reumatoide – articulaciones Lupus sistémico – piel, mucosas, riñones. 9 UNIDAD 4: ONCOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA ¿QUÉ ES LA ONCOLOGÍA? Parte de la medicina que estudia y trata los tumores y las neoplasias TÉRMINOS IMPORTANTES NEOPLASIA: Multiplicación anómala de las células, con características alteradas respecto a las células normales del tejido. Puede ser benigna o maligna. CÁNCER: Es un término muy antiguo que ha seguido utilizándose. Se usa como sinónimo de neoplasia maligna. TUMOR = bulto. Dado que muchas neoplasias producen tumoraciones, se ha extendido esta terminología y se utiliza la palabra tumor como sinónimo de neoplasia. TODO TUMOR NO ES CÁNCER CARACTERISTICAS DE LOS TUMORES MASA Las nuevas células no se parecen a las células progenitoras ANORMAL DE CÉLULAS y tampoco cumplen la misma función CRECIMIENTO Las células tumorales son "insensibles" a las señales que SIN CONTROL inhiben la división celular cuando es necesaria CAPACIDAD Las células normales cuando son defectuosas son DE inducidas a la apoptosis. Las células tumorales evaden SOBREVIVIR estas señales y siguen activas C ARACTERISTIC AS DE LOS TUMORES Otra característica importante es la capacidad del tumor de atravesar la membrana basal. Es una especie de “hoja” que separa los diferentes tejidos. Si un tumor no ha traspasado esta barrera, la situación es más deseable. AGENTES CARCINOGENOS Son factores externos que inducen la producción de neoplasias, es decir, produce una lesión en el ADN celular y provoca una mutación. AGENTES QUIMICOS Humos, aguas, contaminación, tabaco… AGENTES FÍSICOS Radiaciones: directamente lesionan el ADN Fricción mecánica: produce una inflamación crónica que provocará mutaciones en las células. AGENTES BIOLÓGICOS Parásitos, virus, bacterias… Pueden provocar una mutación directa de las células que invaden o pueden producir sustancias que pueden ser carcinogénicas. RASGOS MORFOLÓGICOS DE LOS TUMORES Las células de los tumores benignos son prácticamente iguales y conservan su función. BENIGNIDAD Las células malignas se parecen menos a las células de su tejidoà PLEOMORFISMO Desde la mitosis, las células evolucionan hasta convertirse en una célula madura que realiza las funciones que le son propias. GRADO DE Las células cancerosas no realizan esta maduración por lo que se convierten en células DIFERENCIACIÓN inútiles incapaces de cumplir su función à ANAPLASIA Las células neoplásicas son más malignas cuanto más indiferenciadas son. RAPIDEZ DE Contra más vascularizado este el tejido neoplásico, mayor velocidad de crecimiento CRECIMIENTO Los tumores malignos crecen más rápido que los benignos. Es la invasión de los tumores a los tejidos, destruyéndolos. INVASIÓN O Los tumores benignos no producen infiltración porque se encuentran INFILTRACIÓN encapsulados: las células vecinas forman una barrera que impiden su infiltración. LOCAL No todas neoplasias malignas tienen la misma capacidad de infiltrar. Hay algunos que crecen rápidamente e infiltran y otros a penas crecen. ¿QUÉ ES LA METÁSTASIS? Es la capacidad que tienen las neoplasias malignas de reproducirse lejos del tumor primario. Lo pueden hacer de las siguientes maneras: Invadiendo un tejido, perforándolo y se aboca en una cavidad. Por ejemplo: el tumor de ovario puede perforar el ovario y sus células malignas caer en la cavidad peritoneal y comenzar a desarrollarse. A través del sistema linfático. A través de la sangre. EJERCICIO 1: DIFERENCIAS Realiza un cuadro/esquema con las diferencias principales entre tumores malignos y benignos. TUMORES MALIGNOS TUMORES BENIGNOS CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS NEOPLASIAS BENIGNAS NEOPLASIAS MALIGNAS No presentan comportamientos clínicos de Células muy indiferenciadas gravedad, ya que están bien delimitados Capacidad para crecer descontroladamente e invadir otros tejidos, destruyéndolos. Según su localización pueden comprometer algún Pueden producir metástasis órgano y resultar peligrosos. Nomenclatura Tejido al que pertenece la célula tumoral + -oma 1. Tejido + sarcoma (osteosarcoma, tejido óseo) (osteoma). 2. Tejido + carcinoma (adenocardinoma, tejdio glandular) 3. Tejido + maligno (melanoma maligno) La mayoría de los tumores deriva de un solo tipo celular. Si derivan de dos tipos se les denomina tumores mixtos. EJERCICIO 2 Fijándote en la nomenclatura, ¿A qué tejido pertenecen los siguientes tumores? ¿Son malignos o benignos? Papiloma Carcinoma epidermoide Condrosarcoma Linfangioma Adenoma Hemangiosarcoma Osteosarcoma Crondroma EJERCICIO 2 Fijándote en la nomenclatura, ¿A qué tejido pertenecen los siguientes tumores? ¿Son malignos o benignos? Papiloma: tumor benigno piel Carcinoma epidermoide: tumor maligno epidermis Condrosarcoma: tumor maligno cartílago Linfangioma: tumor benigno vasos linfáticos Adenoma: tumor benigno tejido glangular Hemangiosarcoma: tumor maligno vasos sanguineos Osteosarcoma: tumor maligno hueso Crondroma: tumor benigno cartulago El comportamiento del tumor va a depender de: GRADOS Y ESTADÍOS DE Características del propio tumor: tipo celular, UN TUMOR localización… Características de la persona: Edad, sistema Grado de un tumor: hace referencia a la inmunitario indiferenciación celular. Contra más indiferenciados, mayor capacidad de crecer e invadir tejidos. Estadio de un tumor: Etapa en la que se encuentra EO “carcinoma in situ”. No ha invadido la membrana basal. E1 Ha pasado la membrana basal, pero no ha crecido mucho E2 Ha crecido moderadamente, pudiendo afectar a algunos ganglios E3 Ha afectado a varios ganglios, sin metástasis E4 Hay metástasis EJERCICIO 3 https://youtu.be/Y0BPGlqwI-E?si=3VvAZwLdVugkQkks ¿Por qué mutan nuestros genes? ¿Qué genes están implicados en el cáncer? ¿Qué le ocurre a los genes de las células cancerígenas? ¿Por qué la célula cancerosa es inmortal? ¿CÓMO SE FORMA UN TUMOR? La célula sufre una mutación en su genoma, de manera que cuando se divida producirá proteínas defectuosas, dando lugar a células neoplásicas. ¿Qué es un protoogen? Son genes susceptibles de sufrir mutaciones. Si por alguna causa, hereditaria o adquirida se llega a producir la mutación, se convierten en oncogenes, los cuales, inducen a las células a un crecimiento y división alterada. ¿QUÉ MECANISMOS TENEMOS PARA QUE NO SUCEDA? Las células tumorales, al cambiar su estructura respecto a las células normales, pueden presentar una alteración en su superficie. La célula tumoral se convierte en un antígeno à activa al sistema inmunitario. Los linfocitos T son los más efectivos, ya que son capaces de reconocer el antígeno tumoral y destruir la célula. https://youtu.be/2vWZ2lEZ-ss?si=aKz5H_HA5A9gHiOk Video sara https://youtu.be/C6FcF--8pA4?si=bLA_1ndGpmS0G9tj Video prevención cancer Muy importante el DIAGNÓSTICO PRECOZ: detección de aquellos casos que todavía no han dado síntomas dentro de una población susceptible. (franja de edad que la evidencia científica considera que tiene mayor incidencia) à PREVENCIÓN SECUNDARIA Mamografias Detección de sangre en heces Citologia del cuello uterino DIÁGNOSTICO PRUEBAS DIÁGNOSTICAS: para establecer el DIAGNÓSTICO: Biopsias: extracción de una muestra de tejido para analizarla. Pruebas de imagen: TAC, ecografía, resonancia. Pruebas de laboratorio análisis para buscar marcadores tumorales (sustancias que producen las células neoplásicas) TRATAMIENTO Prevención Tratamientos curativos: eliminar el tumor Cirugías, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y hormonoterapia Tratamientos curativos: controlar el avance de los tumores y sus manifestaciones EFECTOS ADVERSOS EN LA CAVIDAD ORAL DE LOS TRATAMIENTOS CONTRA EL CÁNCER: 1. Caries por radioterapia en tumores de cabeza o cuello 2. Mucositis 3. Inflamación No entra en el examen INMUNOTERAPIA Es una terapia novedosa frente al cancer en la que se estimula al sistema inmune para que destruya las células cancerosas: Activa: se modifican los linfocitos T para que reconozcan las células cancerosas Adoptiva: Se utilizan anticuerpos modificados para que ataquen a las células cancerígenas. HORMONOTERAPIA Se administran hormonas que bloquean los receptores de las hormonas que desarrollan el cáncer, por lo que no se produce su crecimiento. Se suele producir en neoplasias e mama, próstata y ovario. EPIDEMIOLOGIA DEL CÁNCER Se estima que la incidencia del cáncer siga aumentando en los próximos años y se espera que para el año 2040 se diagnostiquen 27 millones de casos en todo el mundo. No entra en el examen LA INFECCIÓN ¿Qué es la infección? Es la multiplicación de gérmenes patógenos en un huésped que puede desarrollar una enfermedad. El desarrollo de sintomatologia va a depender del tipo de germen que las provoque y de las defensas del individuo hospedador. ¿Qué tipos de infección hay? Según su localización Local: en la piel (heridas, folículos pilosos…) Afectación a una o varias partes de un sistema (infección de las vías respiratorias altas) Afectación sistémica: utilizan la sangre como vehículo de expansión Según su origen Infecciones nosocomiales: se producen en el proceso de atención sanitaria Infecciones de transmisión sexual Toxiinfecciones alimentarias 2 Periodo de incubación : Desde que se produce el contagio hasta que aparecen los primeros sintomas Portador sano: Portador enfermo: los síntomas no se manifiestan pero puede Se manifiesta la contagiar a otras enfermedad personas Modo subclino: Manifestaciones los síntomas son muy clínicas: inespecificos o muy levas Signos y síntomas típicos y la enfermedad no se de la enfermedad Evolución de las diagnostica enfermedades infecciosas Fase de resolución: curación, cronificacion y muerte 5 Agentes infecciosos Organismos unicelulares cuya célula no tiene núcleo BACTERIA S Pueden provocar la infección secretando una toxina o por la acción de la propia bacteria Parasitos que necesitan replicarse dentro de las células del huésped y comienzan a VIRUS replicarse infectando las células vecinas Generalmente “matan” a la célula que infectan, pero en ocasiones se mantienen en estado latente y se replican en otro momento (ej. Herpes) HONGOS: Afectan sobre todo a la piel, pelo y uñas o a los pulmones al inhalar esporas del hongo. 6 CADENA EPIDEMIOLÓGICA Conjunto de medios y sistemas que facilitan el contacto del microorganismo patógeno con un sujeto receptor AGENTE CAUSAL: patógeno RESERVORIO: Lugar donde el germen puede mantenerse vivo e incluso reproducirse (persona, animales alimentos…) PUERTA DE SALIDA: heces, semen, orina, saliva, via respiratoria VIA DE TRANSMISIÓN: Directo: contacto entre el patógeno y el huésped. Indirecto: hay un intermediario: agua, alimentos, mosquito VÍA DE ENTRADA: Vía donde entra el patógeno en el huésped (no tiene que coincidir con la puerta de salida). HUÉSPED: Individuo sobre el que actúa el agente causal y donde se lleva a cabo el desarrollo de la enfermedad. Factores que influyen: edad, estado sistema inmunitario, genética, otras enfermedades… 7 Identificando eslabones en cada enfermedad, se puede interrumpir la cadena de transmisión y prevenir el desarrollo y propagación de la enfermedad. Debemos tener en cuenta que existen variables externas que influyen en esa cadena: Variables físicas: temperatura, humedad, calidad del aire Variables biológicas: aglomeraciones, sistema inmune Variables socioeconómicas: tipo de trabajo, acceso al sistema sanitario, hábitos de conducta CONCEPTOS IMPORTANTES: Infecciones emergentes: enfermedades identificadas recientemente que son producidas por un germen que ha mutado (SARS-CoV-2) Zoonosis: enfermedades que provienen de gérmenes que habitualmente infectan a animales, produciéndose un “salto” a los humanos. Inmunidad de rebaño: resistencia de una población a la infección y diseminación de un agente infeccioso, debido a que existe una alta proporción de personas inmunes en esa población. Puede producirse por inmunidad natural o vacunas. Si el germen tiene alta capacidad de mutar, es complicado de conseguir. https://youtu.be/kzDMCb3823g?si=h8K8Bln2vVmIT9xv ¿por qué el frio puede causar la gripe?

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