אימונולוגיה למדעים ביורפואיים (יובל שפיר) PDF

‫אימונולוגיה למדעים ביורפואיים‬ ‫‪94624‬‬ ‫יובל שפיר‬ ‫עריכה‪ :‬לירז בראון‬ ‫‪2017-2018‬‬  ‫אימונולוגיה למדעים ביורפואיים ‪94624 -‬‬ ‫מיכה ברגר – ‪[email protected]‬‬...

‫אימונולוגיה למדעים ביורפואיים‬ ‫‪94624‬‬ ‫יובל שפיר‬ ‫עריכה‪ :‬לירז בראון‬ ‫‪2017-2018‬‬  ‫אימונולוגיה למדעים ביורפואיים ‪94624 -‬‬ ‫מיכה ברגר – ‪[email protected]‬‬ ‫מבוא לאימונולוגיה‬ ‫רקע היסטורי‬ ‫אימונולוגיה הוא אחד הענפים הכי קדומים ברפואה‪.‬פילוסוף יווני בשם ‪ Thucydides‬גילה שכאשר מחלה גדולה מתפרצת‪,‬‬ ‫ישנם אנשים אשר לא חולים בה כלל‪ ,‬או חולים בה מעט ואז מחלימים‪.‬ביוונית‪ ,‬אימונולוגיה הינה תורת היוצאים מן הכלל‪-‬‬ ‫אנשים אשר מצליחים להתמודד עם מחלה ולא לחלות בה‪.‬‬ ‫אב האימונולוגיה היה ד"ר אדווארד ג'נר (‪.)1749-1823‬הוא היה הראשון אשר התחיל לחסן אנשים‪ ,‬בלי לדעת שיש לגוף‬ ‫בכלל מערכת חיסונית‪.‬בתקופתו עוד חשבו כי מחשבות רעות הובילו למחלות‪.‬ג'נר שם לב כי חולבות (אשר חולבות פרות)‬ ‫לא מתות ממחלת ה‪ ,smallpox-‬למרות שבאות במגע עם אנשים חולים‪.‬הוא החליט לצאת בקמפיין חיסונים אשר התבססו‬ ‫על נתינת ‪ cowpox‬מפרות (בהתחלה‪ -‬מחולבות נגועות) לאנשים בריאים‪ ,‬אשר הקנו להם עמידות ל‪ smallpox-‬האנושי‪.‬‬ ‫ה‪ cowpox-‬הקנה ‪ cross-immunity‬ל‪.smallpox-‬לאחר שהתחילו לחסן‪ ,‬לא מצאו יותר מקרים של מחלה זו‪.‬תורת‬ ‫החיסונים החלה בניסוייו של ג'נר‪.‬‬ ‫לאחר מכן לואי פסטר (‪ )1822-1895‬החל להשתמש בפתוגניים מוחלשים (ואף מתים) בכדי להקנות חסינות ל‪,rabies-‬‬ ‫‪ anthrax‬וכולרה‪.‬הוא הדביק תרנגולות בחיידק כולרה בריכוזים שונים בכדי לבדוק מהי הכמות הלטאלית אשר הורגת את‬ ‫התרנגולות‪.‬הוא ראה כי בריכוז נמוך התרנגולות אינן מתות‪ ,‬וכאשר נותנים לאותן תרנגולות מאוחר יותר כמות גדולה מאוד‪-‬‬ ‫הן לא מתות‪.‬דבר זה הווה בסיס לחיסוני הכולרה‪ ,‬בעזרת שימוש בחיידק מוחלש או מומת‪.‬‬ ‫אמיל וון ברינג שם לב שדם מחיות חולות יכול להקנות עמידות לבני אדם‪ ,‬אך העמידות הייתה זמנית‪.‬הוא גילה את ה‪-‬‬ ‫‪ ,serum therapy‬פעילות אנטי‪-‬טוקסינית בעזרת נוגדנים ספציפים אשר נקשרים לחלבון מטרה באפיניות גבוהה‪.‬הוא לקח‬ ‫פרקציה מהדם הכוללת את חלבונים אלה מסוסים העמידים לטטנוס‪ ,‬והזריק את הנסיוב לבני אדם בכדי להצילם‪.‬‬ ‫וון ברינג השתמש בחלבונים אשר נמצאים בסרום (נסיוב)‪ ,‬לא כמו פסטר וג'נר אשר הפעילו את תאי מערכת החיסון‬ ‫(פרקציה תאית‪ -‬לימפוציטים)‪.‬הלימפוציטים‪ ,‬לא הסרום‪ ,‬מקנים עמידות לטווח ארוך‪.‬כאשר משתמשים בנסיוב‪ ,‬כמו בניסוי‬ ‫של ברינג‪ ,‬מקבלים חסינות מידית אך קצרת זמן (‪.)passive vaccination‬מספקים את הגורם המחסן ללא הפעלה של‬ ‫מערכת החיסון‪.‬ג'נר ופסטר השתמשו בהפעלה אקטיבית של מערכת החיסון‪ ,‬בכדי שמערכת החיסון תיצור הגנה מפני‬ ‫הגורם עצמו‪.‬‬ ‫‪ ‬חיסון סביל‪ :‬הזרקת סרום עם נוגדנים‪ ,‬מעניק עמידות נגד פתוגן לתקופה קצרה‪.‬‬ ‫‪ ‬חיסון פעיל‪ :‬הזרקת פתוגן מוחלש כך שמערכת החיסון תוקפת אותו ויוצרת נוגדנים‪ ,‬מעניק עמידות לתקופה‬ ‫ארוכה‪.‬‬ ‫‪1‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫‪ ‬כיום ניתן לחסן בעזרת זן מוחלש‪ ,‬טוקסינים וגם‬ ‫רק בעזרת דנ"א בצורת חיסון אקטיבי‪.‬חיסון זה‬ ‫מחסן את כל האוכלוסייה גם אם לא כולם חוסנו‪.‬‬ ‫‪Cell Therapy ‬‬ ‫אליה מצ'ניקוב היה הראשון לטבוע את המושג של פגוציטוזה‪.‬הוא גילה שיש תאי דם מסוימים אשר יכולים לבלוע ולהשמיד‬ ‫גופים מסוימים אשר מסכנים את הגוף‪ ,‬כגון בקטריות‪.‬‬ ‫הקשר שבין החיסון המשולב (‪ )MMR‬לאוטיזם‬ ‫החיסון המשולב משלב בין כמה פתוגנים בכדי להקל על עומס החיסונים והזמן אשר נדרש להתחסן‪.‬חוקר בשם ווייקפילד‬ ‫טען שמיגרציה של פפטידים הנמצאים בחיסון נודדים למוח וגורמים לדלקת ופגיעה מוחית אשר מובילה לאוטיזם‪.‬הוא בחן‬ ‫‪ 12‬ילדים שאושפזו במחלקה גסטרואנטרולוגית עם היסטוריה של אובדן כישורים נרכשים וסימפטומים של מחלות מעיים‪.‬‬ ‫‪ 8‬מהם דיווחו על תיאום בין זמן קבלת החיסון והופעת הסימפטומים‪ ,‬ושבעה מתוך השמונה היו אוטיסטים‪.‬החוקרים ערכו‬ ‫בדיקות נוספות ומצאו עדויות לדלקות במעי וכן ממצאים חריגים בקולונוסקופיה‪.‬‬ ‫ביקורת‪:‬‬ ‫‪ ‬הבדיקות נעשו על אוכלוסייה חולה‪ ,‬ללא קבוצת ביקורת‪.‬‬ ‫‪ ‬מעולם לא זוהתה מיגרציה של פפטידים הפוגעים בהתפתחות המוח דרך זרם הדם‪.‬‬ ‫‪ ‬לא הוצגו עדויות לכך שהם יכולים לחצות את ה‪.BBB-‬‬ ‫‪ ‬במספר ילדים ההפרעות במעיים התגלו חודשים לאחר ההפרעות ההתנהגותיות‪.‬‬ ‫‪ ‬החיסון ניתן סמוך לגיל שבו מופיעים לראשונה סימפטומים של אוטיזם‪.‬‬ ‫‪ ‬הטיה מצד הפרופסור על התוצאות ודברי המשפחה‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2009‬המאמר נמחק‪ ,‬ווייקפילד יצא מהמשפט זכאי מחמת הספק‪.‬החיסון ניתן כיום במעל ‪ 60‬מדינות‪ ,‬אך אחוז‬ ‫המחוסנים בבריטניה צנח מ‪ 94%-‬ל‪ ,83%-‬מספר אשר מתחת לסף לחיסון אוכלוסייה‪.‬בשל כך‪ ,‬מתחילה המחלה לחזור‬ ‫בצורות שונות‪.‬‬ ‫הכרת מערכת החיסון‬ ‫דרישות מערכת החיסון‪:‬‬ ‫‪ ‬זיהוי של מגוון רחב של פתוגנים‬ ‫‪ ‬יכולת להרוג פתוגנים לאחר זיהוי (ולפנות אותם מהרקמה)‬ ‫‪ ‬יכולת להרוג פתוגנים ללא פגיעה עצמית‬ ‫‪2‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫מה הן הסכנות שלנו?‬ ‫‪ ‬פתוגנים חוץ תאיים אשר נמצאים ב‪( extracellular matrix-‬בקטריות‪ ,‬פרזיטים‪ ,‬שמרים‪ ,‬פטריות)‪.‬‬ ‫‪ ‬פתוגנים תוך תאיים ‪ -‬בקטריות ופרזיטים (צרעת‪ ,‬לישמניה‪ ,‬מלריה וכו')‪.‬‬ ‫‪ ‬וירוסים‪ -‬פרזיטים תוך תאיים אשר חייבים את מערכות האדם בכדי להתקיים‪.‬‬ ‫‪ ‬פרזיטים חוץ תאיים‪ -‬כגון נמטודות ושרשרורים (תולעים פרזיטים חוץ תאיים)‪.‬‬ ‫מערכת החיסון מחולקת לשני חלקים אשר עובדים ביחד ולחוד‪( innate immunity :‬המערכת המולדת) ו‪-‬‬ ‫‪( adaptive/acquired immunity‬המערכת הנרכשת הסתגלתנית)‪.‬המערכת המולדת הינה הראשונה אשר התפתחה‬ ‫באבולוציה‪.‬לחיידקים‪ ,‬חרקים ודרוזופילה אין את המערכת הסתגלתנית‪.‬‬ ‫‪ ‬המערכת המולדת (‪ :)Innate‬המערכת איתה אנחנו נולדים‪.‬היא לא לומדת ולכן אינה משתנה ותיצור את אותה‬ ‫התגובה לפתוגן בכל פעם שיחדור לגופינו‪.‬תגובתה הינה מהירה‪ ,‬חזקה ולא ספציפית‪.‬‬ ‫‪ ‬המערכת האדפטיבית (‪ :)adaptive‬מהווה תגובה‬ ‫ספציפית לפתוגן באמצעות תאי ‪ T‬ו‪.B-‬תגובתה תתרחש‬ ‫ימים לאחר החדירה הראשונית של הפתוגן‪ ,‬בתגובה‬ ‫לשפעול המערכת המולדת‪.‬המערכת האדפטיבית בעלת‬ ‫יכולת זיכרון ולמידה ותגיב במהירות ובעוצמה רבה בחדירה‬ ‫חוזרת של אותו פתוגן‪.‬‬ ‫תאי מערכת החיסון‬ ‫כל תאי הדם מקורם מתא אחד במח העצם בעל אפשרות‬ ‫להתמיין למגוון רחב של תאים אחרים – ‪pluripotent‬‬ ‫‪.hematopoietic stem cell‬בהשתלות מח עצם מעבירים‬ ‫את תא זה הלאה‪.‬תא זה יודע להתחלק בלי סוף ולהתמיין‪,‬‬ ‫כאשר ישנו צורך בכך‪ ,‬לתאים הבאים‪:‬‬ ‫מוצא‬ ‫‪:Common‬‬ ‫‪Lymphoid‬‬ ‫‪Progenitor ‬‬ ‫ללימפוציטים אשר נעים למערכת הלימפה ופועלים‬ ‫במקרה של דלקת‪.‬‬ ‫‪ :Common Myeloid Progenitor ‬מוצא לתאי דם‬ ‫אדומים‪ ,‬פלייטלטס‪ ,‬ותאי דם לבנים מסוגים שונים‪.‬‬ ‫‪3‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫‪Myeloid Cells‬‬ ‫התאים המילואידים שייכים למערכת המולדת (‪ ,)innate‬וכמה מהם יודעים גם להפעיל את המערכת האדפטיבית‪.‬‬ ‫‪ ‬מקרופאג'‪ :‬תא מנופח בעל שטח פנים גדול‪.‬הוא יודע לחסל תאים על ידי בליעה‪.‬הוא מתפתח ממונוציט אשר נודד‬ ‫למקום הפגיעה ומתמיין לפי הצורך‪.‬הוא יודע גם להפעיל את המערכת האדפטיבית ומקשר בין שתי המערכות‪.‬‬ ‫‪ ‬תא דנדריט‪ :‬תא בעל שטח פנים גדול אשר שולח שלוחות‪.‬יש לו יכולת בליעה מועטה מזו של המקרופאג'‪.‬שטח‬ ‫הפנים הגדול שלו מקנה לו את היכולת לקרוא להרבה לויקוציטים ולהפעיל את המערכת האדפטיבית‪.‬התא‬ ‫הדנדריטי הינו התא העיקרי אשר מציג אנטיגנים לתאים בקשריות הלימפה‪.‬הוא נמצא בד"כ באזורי דלקת וכאשר‬ ‫הוא מופעל הוא נודד לבלוטת הלימפה‪ ,‬בה נמצאים ה‪. T cells-‬הוא מהווה את הגשר בין ה‪ adaptive-‬ו‪.innate-‬‬ ‫‪ ‬נוטרופיל‪ :‬תא פגוציטי אשר מרכיב את רוב תאי הדם הלבנים שלנו‪.‬יש להם יכולת תנועתיות טובה ובעלי יכולת‬ ‫לחדור רקמות‪ ,‬לבלוע ולהרוג‪.‬התא אשר נכנס לפעולה ראשון במערכת החיסון‪ ,‬בעל חשיבות גדולה במניעת‬ ‫זיהומים‪.‬נמצאים בדם כ‪ 6-‬שעות‪.‬הוא לא יודע להפעיל את האדפטיב אימיוניטי‪.‬‬ ‫‪ ‬אזנופיל‪ ,‬באזופיל‪ ,‬תאי מסט‪ :‬מזהים פתוגן ומפרישים גרנולות הרג‪.‬הם מפרישים את התכולה שלהם כדי‬ ‫להתמודד עם פתוגנים חוץ תאיים גדולים (כגון פרזיטים שונים) אשר לא ניתן לבלוע‪.‬פעילים באלרגיות – הפרשת‬ ‫היסטמינים‪.‬בעלי יכולת הרג אך לא יכולת בליעה וכיוון‪.‬‬ ‫‪4‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬ ‫הלימפוציטים‪ :‬תאי ‪ )innate( NK‬ותאי ‪ T‬ו‪.)adaptive( B-‬אין בהם שיעתוק ותרגום‪.‬ברגע שהם עוברים אקטיבציה הם‬ ‫מתנפחים לגודל פי ‪ 3-4‬והופכים לפעילים ביותר‪.‬הם יכולים להתחלק במצב זה בצורה משמעותית ביותר‪.‬‬ ‫‪ :T Cells ‬מתחלקים לשני סוגים‪ :‬תאי הרג ותאי עזרה (‪.)killing, helper‬תאי העזרה מזהים את הפתוגן ומודיעים‬ ‫למערכת החיסון איזה סוג של פתוגן נכנס‪.‬דבר זה מתורגם להפרשת חומרים אשר מפעילים את מערכת החיסון‬ ‫בכיוון מסוים‪.‬‬ ‫‪ :B Cells ‬תא אשר יודע לייצר נוגדנים ולהפרישם‪.‬הוא מתחיל כתא ‪ B‬כאשר הנוגדן על פני התא‪.‬אם הנוגדן מזהה‬ ‫משהו‪ ,‬הנוגדן מעביר לתא סיגנל פנימה ומפעיל אותו‪.‬לאחר קבלת הסיגנל התא מתחיל להתחלק ולהתמיין לתא‬ ‫פלזמה אשר מפריש נוגדנים‪.‬התא מורכב מ‪ ER-‬וגולגי בעל ציטופלזמה ענקית‪ ,‬בשביל לייצר נוגדנים ולהפריש‬ ‫אותם בכמות גדולה‪.‬‬ ‫‪ :NK Cells ‬יש לתא גרנולות הרג בתוכו‪ ,‬אשר הוא אינו שופך החוצה‪.‬הוא נקשר לתא המטרה שלו (וירוס‪ ,‬תא‬ ‫סרטני)‪ ,‬נצמד אליו ומזריק לו את חומר ההרג לתוך הציטופלזמה‪.‬הוא משרה מוות מתוכנן (אפופטוזיס) בתא‬ ‫המטרה‪.‬תאי ה‪ NK -‬שייכים למערכת ה‪ ,innate-‬לא כמו תאי ‪ T‬ו‪.B-‬‬ ‫לא רק התאים שלנו מהווים מערכת חיסון‪.‬כל הגוף שלנו הינו מערכת חיסון גדולה‪ -‬ה‪ ,BBB-‬השיליה‪ ,‬העור‪ ,‬המוח בזמן‬ ‫דלקת והמערכת הנוירונית וכו‪...‬היום לא מדובר רק באימונולוגיה‪ ,‬אלא ב‪.immunity-‬‬ ‫אנטיגן הינו חומר אשר מפעיל את מערכת החיסון‪.‬ישנם הבדלים בין התגובות של מהערכת ה‪ Innate-‬וה‪:Adaptive-‬‬ ‫‪ ‬מהירות תגובה בחשיפה ראשונית‪ :‬מערכת האינייט פועלת יותר מהר‬ ‫מאשר האדפטיב‪ ,‬בה לוקח ימים עד שנראית תגובה‪.‬‬ ‫‪ ‬תקופת התגובה‪ :‬מרכיבי המערכת האדפטיבית יפעלו לאורך זמן רב‬ ‫יותר (כחודשים)‪.‬לכן אנו בדרך כלל לא חולים באותה המחלה באותה‬ ‫תקופה‪.‬‬ ‫‪ ‬עוצמת התגובה‪ :‬המערכת האדפטיבית הינה מערכת "לומדת"‪.‬‬ ‫בחשיפה שניה לפתוגן‪ ,‬היא תדע להגיב מהר יותר ובעוצמה רבה יותר‪.‬‬ ‫יש לה את היכולת להשתנות לפי האנטיגן ומספר החשיפה‪.‬‬ ‫המערכת האדפטיבית‪ :‬לאחר חשיפה ראשונית ותגובה תוך שבוע במערכת‬ ‫האדפטיבית‪ ,‬יווצרו תאים רבים קצרי‪-‬חיים‪.‬תמיד תישאר רמה מסוימת של‬ ‫תאים אלה בדם‪.‬תאי הזיכרון שלנו יגיבו גם אחרי זמן רב ממועד החשיפה‬ ‫בעוצמה רבה לפתוגן (זיכרון פונקציונאלי)‪.‬זהו התא אשר נרצה לקבל בחיסון‪.‬‬ ‫הם נשמרים במח העצם ומתחלקים רק במידת הצורך‪.‬‬ ‫‪immune reactants ‬‬ ‫‪immunological memory ‬‬ ‫‪5‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫דרישות המערכת האדפטיבית‪:‬‬ ‫‪ ‬זיהוי מגוון רחב של פתוגנים‬ ‫‪ ‬יכולת להרוג את הפתוגנים ולסלק אותם‬ ‫‪ ‬יכולת להרוג ללא פגיעה עצמית‬ ‫‪ ‬יכולות למידה וזיכרון (זיכרון חיסוני)‬ ‫‪:Innate Immunity‬‬ ‫מספר ימים לאחר החשיפה לוירוס המערכת מגיעה לפעולה מרבית‪.‬מהר מאוד לאחר‬ ‫מכן הוירוס כבר נעלם‪.‬‬ ‫מהלך ההדבקה הראשונית בוירוס‪:‬‬ ‫‪ ‬הפעלה של המערכת המולדת‪.‬יצירת דלקת והפרשת חומרים מתווכים‪.‬‬ ‫‪ ‬הפעלה של תאי ‪ 36-48 NK‬שעות לאחר ההדבקה הראשונית‪.‬‬ ‫‪ ‬הפעלה של המערכת האדפטיבית כשלושה עד ארבעה ימים לאחר החשיפה‪.‬‬ ‫המערכת מגיעה לרמה אידיאלית של ‪ protective immunity‬לאחר כשבוע‪.‬‬ ‫סיכום‪:‬‬ ‫‪6‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫מערכת החיסון המולדת (מיכה ברגר)‬ ‫‪ ‬קו הגנה ראשון של הגוף‪.‬‬ ‫‪ ‬פחות ספציפית מהמערכת האדפטיבית‪.‬‬ ‫‪ ‬נכנסת לפעולה באופן מיידי‪.‬‬ ‫‪ ‬מספר רב של מרכיבים ומחסומים‪.‬‬ ‫‪ ‬המערכת יודעת להפעיל את המערכת‬ ‫האדפטיבית‪.‬בהדבקה הראשונית של פתוגן‪,‬‬ ‫ללא תגובה ראשונית של ה‪ ,innate-‬המערכת‬ ‫האדפטיבית לא תיכנס לפעולה‪.‬‬ ‫‪ ‬אין למערכת יכולת זיכרון‪.‬‬ ‫קשרי הלימפה‬ ‫בגוף שלנו ישנם אזורי מפגש בבלוטות לימפה שניוניות בין חומרים‬ ‫אשר מגיעים מאזור דלקת‪ ,‬לתאי ‪ T‬ו‪ B-‬אשר אינם ראו אנטיגנים‪.‬דבר‬ ‫זה קורה בטחול‪ ,‬אפנדיקס ושקדים‪.‬הדנדריטים‪ ,‬תאים "מלשינים"‪,‬‬ ‫מגיעים לבלוטות (קשרי) הלימפה המשניים ומתריעים על סוג האנטיגן‬ ‫אשר מסתובב בגוף ומפעילים את תאי ‪ B‬ו‪ T-‬אשר יטפלו בו‪.‬‬ ‫בלוטות לימפה ראשוניות הינן המקום בו הלימפוציטים מתפתחים‪:‬‬ ‫‪ ‬תאי ‪ B‬גדלים ועוברים התמיינות במח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬בלוטת התימוס מכסה על כל הלב בלידה ומתכווצת לאורך‬ ‫התפתחות הילד‪.‬בבלוטה מתפתחים ומתחנכים תאי ה‪.T-‬תאי ‪ T‬אשר מבצעים התקפה עצמית מזוהים בבלוטה‬ ‫בשלב צעיר ולא משוחררים לזרם הדם‪.‬בגיל שלנו אין תימוס‪.‬בן אדם ללא תימוס ב‪ 3-4‬חודשים הראשונים לחייו‬ ‫יהיה ללא תאי ‪.T‬‬ ‫מערכת החיסון‬ ‫מערכת החיסון עובדת בשלבים‪.‬כל שלב הינו הכרחי לשלב הבא‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהוי הפתוגן תוך זיהוי בין עצמי לזר‬ ‫‪ ‬הפעלת מערכות הגוף בהתאם לזיהוי‬ ‫‪ ‬גיוס שחקנים רלוונטיים‬ ‫‪ ‬הגעה של תאי ה‪ innate-‬ובשלב יותר מאוחר של ה‪adaptive-‬‬ ‫‪ ‬חיסול הפתוגן וסילוקו מהאזור הפגוע‬ ‫‪ ‬חזרה לשגרה‪ :‬תיקון הפצע‪ ,‬ניקוי הדלקת‪ ,‬ושימור תאי ה‪ adaptive-‬לחשיפה הבאה‪.‬‬ ‫‪7‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬ ‫מחלות אוטואימוניות עלולות להתרחש כאשר מערכת החיסון פועלת בצורה אשר אינה נכונה‪.‬עד כ‪ 5%-‬מהפרטים הבוגרים‬ ‫בעולם המערבי חולים במחלות אוטואימוניות‪.‬כיום אין כמעט מחלה שמערכת החיסון אינה מעורבת בה‪.‬‬ ‫שלבי הפעלת מערכת ה‪innate-‬‬ ‫מערכת ה‪ innate-‬פועלת לפי שלבים מודולריים‪.‬כל מנגנון מושפע מהמנגנון הקודם לו‪.‬מיד עם חדירת פתוגן ישנם מנגנונים‬ ‫אשר מופעלים באזור החדירה‪.‬כ‪ 4-‬שעות לאחר החשיפה חלה הכרה של הפתוגן על ידי תאים אפקטורים שנמצאים באזור‬ ‫החדירה‪.‬נוצרת דלקת ומופעלים מנגנונים נוספים אם המצב אינו מספיק בכדי לחסל את הפתוגן‪.‬הפעלת השלב הבא היינו‬ ‫בין ‪ 4-96‬שעות מהחדירה וכולל גיוס של תאים ממערכת ה‪( innate-‬קודם נוטרופילים ולאחר מכן לימפוציטים‪ ,‬אשר יהפכו‬ ‫למקרופאג'ים בולעים במקום הדלקת)‪.‬אם דבר זה אינו מספיק‪ ,‬לאחר ‪ 96‬שעות ישנו גיוס של תאי ‪ T‬ו‪ B-‬מהמערכת‬ ‫האדפטיבית אשר עוברים התמיינות בתאי הלימפה למקום הדלקת‪.‬בד"כ שלב זה הינו מספיק בכדי לסלק את הפתוגן‪.‬‬ ‫מערכת החיסון היא לא רק תאים‪.‬היא כוללת מנגנונים שונים ומחסומים מגוונים‪.‬המחסום הכי "מפורסם" הינו העור שלנו‪.‬‬ ‫ישנם מחסומים כימיים‪ ,‬כמו שכבות שומן על העור בחורף‪.‬דוגמה נוספת לכך הן המוקוזות במעי או הליזוזינים בדמעות‪.‬‬ ‫גם המיקרוביום שלנו מאוד חשוב בפיתוח החסינות שלנו מפני אנטיגנים שונים (אימונולוגיה ב')‪.‬כל המנגנונים אשר ציינו‬ ‫עכשיו קשורים היטב לחסינות שלנו אך אינם כוללים את תאי מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪8‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫פונקציונאליות של מערכת החיסון‪:‬‬ ‫‪ :Sensing ‬זיהוי זר לעומת עצמי‬ ‫‪ :Designation ‬לאחר זיהוי הגורם הזר חלה התראה על נוכחותו‬ ‫‪ :Elimination ‬הרג וסילוק הפתוגן‬ ‫‪ :Prevent Recurrence ‬מניעת הישנות המקרה והתכוננות להיחשפות עתידית לפתוגן‬ ‫‪Inflammatory Response‬‬ ‫הדבר הראשון אשר קורה לנו בזמן חדירה של פתוגן הינו התפתחות דלקת‪.‬היא‬ ‫בדרך כלל מתגברת על פי משוב חיובי‪.‬יש לדלקת מאפיינים ברורים‪:‬‬ ‫‪ ‬כאב (התרחבות כלי דם באזור אשר לוחצים על תאי העצב והפרשה של‬ ‫חומרים אשר מוליכים תחושת כאב)‬ ‫‪ ‬אדמומיות וחום באזור (כתוצאה מזרימה מוגברת של הדם באזור)‬ ‫‪ ‬התנפחות (הגברת החדירות של כלי הדם הנכנסים בכדי שיכנסו תאים‬ ‫של מערכת החיסון לאתר הדלקת‪.‬מצד שני‪ ,‬צמצום כלי הדם אשר‬ ‫יוצאים מהאזור וימנעו מהדלקת להתפשט דרך זרם הדם)‪.‬‬ ‫מטרת הדלקת הינה למנוע התיישבות והתפשטות של הפתוגן‪.‬ישנו ניסיון למנוע התיישבות של הפתוגן באזור‪ ,‬ואם לא‬ ‫מצליחים לעשות זאת אז לפחות למנוע ממנו להתפשט ברקמות אחרות‪.‬את כל זה נעשה ברגע הדלקת‪ ,‬בעזרת מנגנונים‬ ‫של ריפוי פצע ולאחר מכן (בשלב מאוחר) גיוס של תאים של מערכת ה‪ innate -‬לאזור ממח העצם‪.‬כאשר זה אינו מספיק‪,‬‬ ‫תאים דנדריטים ינועו לבלוטות הלימפה כאשר הם נושאים חלקים מהפתוגן‪ ,‬ויעוררו שם תאי ‪ B‬ו‪ T-‬מתאימים אשר יגיעו‬ ‫לאזור הדלקת בכדי לפעול כנגד הפתוגן‪.‬‬ ‫* ישנם פתוגנים אשר מנצלים את המעבר בתאי הדנדריטים בכדי להגיע לאזורים שונים בגוף‪.‬‬ ‫דלקת אקוטית הינה חיונית בכדי להפעיל את המנגנונים של מערכת החיסון‪.‬בדרך כלל כאשר הפתוגן מגיע לסף אשר אינו‬ ‫מסוכן‪ ,‬הדלקת עוברת ‪ ,resolution‬הפצע נעלם והמערכת חוזרת למצב של ‪.steady state‬ללא הדלקת האקוטית מערכת‬ ‫החיסון לא תיכנס לפעולה בצורה נכונה‪.‬‬ ‫דלקת כרונית כוללת מנגנונים אשר פוגעים בתפקודה של מערכת החיסון‪.‬הפתוגן יכול להעלם והדלקת להמשיך לזמן רב‪.‬‬ ‫דבר זה יכול להוביל להתפתחות של מחלות אוטואימוניות שונות‪ ,‬או מצד שני ל‪( immunosuppression-‬השתקה של‬ ‫מערכת החיסון אשר יכול להוביל לכשל חיסוני)‪.‬בדלקת כרונית יש לנסות למנוע את הדלקת בעזרת אמצעים חיצוניים כגון‬ ‫הזרקת סטרואידים אשר הורגים תאי ‪ T‬ו‪ B-‬ופועלים בכדי לנקות את הדלקת מהאזור‪.‬‬ ‫דלקת סטרילית נוצרת ללא נוכחות של פתוגן‪.‬היא נוצרת בשל פגיעה רקמתית (כמו מכה) אשר גורמת לתאים לעבור‬ ‫נקרוזיס ונוצר מנגנון דלקתי‪.‬מערכת החיסון אינה מעורבת בדלקת סטרילית‪.‬‬ ‫‪9‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫זיהוי הפתוגן‬ ‫השלב הראשון בהפעלתה של המערכת החיסונית הינו זיהוי הפתוגן‪.‬ישנם פתוגנים חיידקים אשר מתחלקים לשני סוגים‪:‬‬ ‫‪ ‬חיידקים תוך תאיים‪ :‬יודעים לשבת בתוך התאים ולהתחלק‬ ‫שם‪.‬הם יכולים לפוצץ את התא או לעבור מתא לתא ובכך‬ ‫להתחמק ממערכת החיסון‪.‬וירוסים זקוקים למנגנונים בתוך‬ ‫התאים שלנו בכדי להתחלק ולהתקיים‪.‬פרזיטים מתחלקים‬ ‫גם הם לפרזיטים תוך תאיים וחוץ תאיים‪ ,‬כאשר פרזיטים תוך‬ ‫תאיים כוללים מלאריה ולישמניה‪.‬‬ ‫‪ ‬חיידקים חוץ תאיים‪ :‬החל מ‪ c. elegans-‬ועד לחיידקים של‬ ‫כשני מטר יכולים להתקיים מחוץ לתאים שלנו‪.‬‬ ‫למערכת החיסון יש שלל דרכים כדי לטפל בפרזיטים שונים‪ ,‬אך שלב הזיהוי הינו משותף לכולם‪.‬היא מחפשת מרכיבים של‬ ‫תאים אשר לא סביר שיימצאו בתאי יונק‪.‬לדוגמה‪ ,‬רנ"א בתא הומאני כולל מודיפיקציה של ‪ capping‬בקצה ‪ ,'5‬מה שאין‬ ‫לווירוסים‪.‬רנ"א ללא ‪ cap‬יתריע למערכת החיסון שלא מדובר חומר גנטי של הגוף‪ ,‬אלא של מרכיב חיצוני‪.‬גם מרכיבים‬ ‫חיידקים אשר אינם נמצאים אצלנו‪ ,‬כגון ליפופוליסכרידים ופפטידוגליקאנים‪ ,‬יתריעו למערכת החיסון לפתוח בתהליכים‬ ‫דלקתיים‪.‬גם בדנ"א יש שינויים‪ -‬הרבה מאוד דנ"א שלנו עובר מודיפיקציות (מתילציות) אשר אינן קיימות אצל החיידקים‪.‬‬ ‫מערכת ה‪ innate -‬מחפשת דברים כלליים אשר מזוהים עם פתוגנים מסוימים בכדי להפעיל את המערכת החיסונית שלנו‬ ‫– )‪.pathogen associated molecular pattern (PAMP‬ה‪ PAMP-‬מאפיינים פתוגנים ואינם נמצאים אצלנו‪.‬‬ ‫* המושג המעודכן יותר הינו ‪.microbe associated molecular pattern – MAMP‬הגוף שלנו לא מזהה בין חיידק פתוגני‪/‬לא פתוגני‪.‬‬ ‫ניסויי פייפר‬ ‫מדען בשם פייפר גילה כי גם חיידקים מתים מפעילים תאים בלעניים‪ ,‬מיקרופאג'ים‪.‬הוא הרג חיידקים ולכן מנע מהם‬ ‫להפריש אקסוטוקסינים‪ ,‬ועדיין ראה כי תאי מערכת החיסון מופעלים‪.‬הוא גילה כי מעטפת החיידק היא זו שיודעת להפעיל‬ ‫את מערכת החיסון (בעיקר ‪ ,LPS‬אשר הינו אנדוטוקסין)‪ ,‬ולא האקסוטוקסינים אשר החיידקים החיים מפרישים‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ LPS-‬במעטפת החיידק מזוהה על ידי המאכסן ומפעיל את תאי המאקרופאג'‬ ‫‪ ‬אקסוטוקסינים‪ :‬חומרים (פפטידים) שמופרשים החוצה מהחיידק‪.‬מספיק לקחת את המדיום בו היה החיידק‪.‬‬ ‫‪ ‬אנדוטוקסינים‪ :‬חלק מהמעטפת של החיידק אשר גורמת למחלה‪.‬החיידק יכול להיות מת וה‪ LPS-‬במעטפת שלו‬ ‫עדיין יזוהה בתור אנדוטוקסין‪.‬‬ ‫לאחר מכן הבינו שה‪ LPS-‬עצמו מפעיל רק את המאקרופאג'‪ ,‬ואינו‬ ‫מספיק בכדי לעורר דלקת‪.‬המקרופאג' מפעיל חומרים אשר‬ ‫מפעילים את תהליך הדלקת (לדוגמה על ידי הפרשה של‬ ‫‪.)TNF‬בשנת ‪ 1990‬גילו כי ישנו ‪ transcription factor‬בשם ‪NFKB‬‬ ‫‪10‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬ ‫אשר הינו חיוני להפעלת ה‪.TNF-‬בשנת ‪ 1996‬מצאו את הרצפטור המסוים אשר מזהה את ה‪.LPS-‬גילו בעזרת ניסויי‬ ‫דרוזופילה כי ה‪ TOLL-‬הינו רצפטור אשר הינו קריטי בבוגר בכדי לזהות פתוגנים חוץ תאיים‪.‬בתאי יונק ישנם הרבה ‪toll-‬‬ ‫‪ )TLR( like receptors‬אשר חשובים לזיהוי ‪.MAMP‬‬ ‫הראשון אשר זוהה היה ‪ TLR4‬אשר הינו הרצפטור לזיהוי של ‪.LPS‬לאחר תהליכי ‪ sequencing‬שונים מצאו כי ישנם הרבה‬ ‫רצפטורים ממברנליים שונים‪ ,‬וכל אחד מזהה קומפוננטה מיקרובית אחרת‪.‬בנוסף ל‪TLR-‬ים אשר נמצאים על ממברנה חוץ‬ ‫תאית‪ ,‬ישנם ‪ TLR‬אשר נמצאים על ממברנות של אנדוזומים‪.‬הם מופנים כלפי תוך האנדוזום‪.‬כולם אינם מסיסים‪ ,‬נמצאים‬ ‫על ממברנות ומזהים חומר אשר מגיע מבחוץ לתא (גם באנדוזומים‪ ,‬אשר מכילים חומר חוץ תאי בתוכם)‪.‬דבר זה נקרא‬ ‫‪.extracellular sensing‬‬ ‫בממברנה החוץ תאית‪:‬‬ ‫‪ :TLR4 ‬מזהה ‪LPS‬‬ ‫‪ :TLR5 ‬פלג'לים‬ ‫‪ :TLR2 ‬ליפופרוטאינים‪ ,‬כגון טריגליצרידים‬ ‫באנדוזומים‪ :‬זיהוי של וירוסים (לרוב) וחלקי חיידקים אשר נכנסים‬ ‫לאנדוזום באונדוציטוזה‪.‬הרצפטורים מזהים חומצות גרעין שמקורם‬ ‫מפתוגן‪.‬‬ ‫‪ :TLR3 ‬מזהה ‪double strand RNA‬‬ ‫‪ssRNA :TLR8 ‬‬ ‫‪ – RSQ :TLR7 ‬חומר אשר עושה ‪ mimicking‬ל‪ single strand RNA-‬ויודע להפעיל את הרצפטור בצורה ספציפית‪.‬‬ ‫‪CpG :TLR9 ‬‬ ‫כל חיסון אשר אנו נותנים יכיל חומרים אשר יפעילו את הרצפטורים הללו‪ ,‬בכדי ליצור תגובה דלקתית והפעלה של המערכת‬ ‫האדפטית‪ ,‬בכדי ליצור זיכרון חיסוני‪.‬‬ ‫יש לכל הרצפטורים אזור חוץ‪-‬ממברנלי אשר יודע לקשור את הליגנד הספציפי שלו‪.‬אזור זה עשיר‬ ‫בלאוצינים (‪.)LRR- Leucine-Rich Repeats‬האזור מעורב ב‪ sensing-‬אשר חשוב ליצירת‬ ‫הדלקת‪.‬יש לרצפטור אזור אשר מעגן אותו לממברנה ואזור ‪ TIR‬אשר משותף לכמה רצפטורים‪,‬‬ ‫ויודע לגייס ‪ adaptor proteins‬בכדי לגייס רצפטורים בחלק הציטופלזמתי של התא‪.‬הליגנדים‬ ‫השונים מפעילים ברצפטורים סיגנל של אותות (‪ )signal transduction‬תוך תאיים בכדי להפעיל‬ ‫‪ ,NFKB‬אשר ייצור את ה‪.TNF-‬‬ ‫‪11‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫כל ה‪ ,TLR-‬אשר מופיעים בגופינו כמונודימרים‪ ,‬עובדים‬ ‫כהטרודימרים וקושרים בצורה משופרת את האנטיגן שלהם בכדי‬ ‫להעביר את הסיגנל אל תוך התא‪.‬‬ ‫לכמעט כל תא בגוף יש ‪:TLR‬‬ ‫ייתכן ולתאים יהיו יותר מ‪ TLR-‬מסוג אחד‪ ,‬בכדי לתת מענה לסוגים שונים של פתוגנים‪.‬דוגמה טובה לכך הינה במעי‪.‬בנוסף‬ ‫לרצפטורי ה‪ ,TLR-‬ישנם רצפטורים נוספים בממברנה אשר מזהים גופים שונים‪.‬ה‪ TLR-‬מהווים את החלק המרכזי ביותר‪.‬‬ ‫‪Intracellular Sensing‬‬ ‫יש מגוון רחב של ‪.IS‬יש משפחה של רצפטורים בשם ‪ NOD‬אשר‬ ‫תפקידם לזהות בקטריות תוך תאיות‪.‬בניגוד ל‪ ,TLR-‬הם רצפטורים‬ ‫מסיסים אשר נמצאים בציטופלסמה של התאים‪.‬יש להם אזור של‬ ‫‪ ,LRR‬כמו ב‪ ,TLR-‬אשר מזהים מרכיבים של המיקרובים‪.‬בעת‬ ‫כניסה של חיידק וקשירה ל‪ NOD-‬הרצפטור עובר דימריזציה‪,‬‬ ‫נקשר לאדפטור ומפעיל ‪ signal transduction‬בכדי להפעיל את‬ ‫‪ ,NFKB‬אשר יפעיל ‪ TNF‬ויתחיל את התהליך הדלקתי‪.‬‬ ‫‪12‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫ה‪inflammasome-‬‬ ‫מקרה פרטי של ה‪ NOD-‬היא מערכת ה‪.inflammasome-‬זהו קומפלקס של‬ ‫חלבונים אשר תפקידם להפעיל דלקת‪.‬הוא מורכב משלושה חלבונים‬ ‫עיקריים‪.‬מה שמשתנה בין סוגים של אינפלאמוזומים שונים בגוף שלנו הינו‬ ‫חלק ה‪.NLRP-‬הוא מכיל את חלק ה‪ ,LRR-‬אשר הינו קריטי לזיהוי הפתוגן‪.‬‬ ‫ללא אזור זה‪ ,‬האינפלמוזום לא ייבנה‪.‬ישנם עוד שני אזורים‪ ASC :‬ו‪-‬‬ ‫‪.ProCaspase 1‬הפרוקספאס הינו חלבון ארוך ולא פעיל אשר צריך לעבור‬ ‫חיתוך בכדי לשחרר את החלק הפעיל שלו‪.‬תפקיד האינפלאמוזום הינו לחתוך‬ ‫את פרוקאספאז ‪ 1‬כאשר הוא מזהה מיקרוב זר‪.‬הוא גם יכול להיות מופעל‬ ‫בשל פגיעה רקמתית‪ ,‬לא רק באמצעות זיהוי של מיקרוב‪.‬זהו מנגנון של‬ ‫‪.positive feedback loop‬‬ ‫‪ ‬זיהוי המיקרוב‬ ‫‪ ‬הפעלת האינפלאמוזום‬ ‫‪ ‬חיתוך פרוקאספאז ‪ 1‬בעזרת ‪ ,ASC‬ה‪.adaptor protein-‬תפקידו‬ ‫לחבר בין החלק המזהה לבין החלק אשר הופך להיות פעיל‬ ‫‪ ‬הפעלת קאספאז ‪ 1‬פעיל‪ ,‬אשר מפעיל ‪ mediators‬של דלקת‪.‬‬ ‫חלבונים אלה נמצאים בציטופלזמה במצב לא פעיל‪ ,‬והחיתוך על‬ ‫ידי הקאספאז ‪ 1‬יפעיל אותם בכדי שיוכלו לבצע את פעולתם‪.‬‬ ‫כל המנגנונים עובדים ביחד‪ ,‬גם ה‪ TLR-‬וגם האינפלאמוזום (וגם מנגנונים‬ ‫אחרים אשר לא פירטנו) בכדי להפעיל במשוב חיובי את התגובה הרצויה‪.‬‬ ‫ישנה עוד קבוצה של רצפטורים אשר נמצאים בציטופלסמה‪ RIG-I ,‬ו ‪.MDA-5‬הם מסיסים ונקשרים ל‪.uncapped RNA-‬‬ ‫ברגע שזה קורה נוצר קישור ל‪ adaptor proteins-‬והפעלה בסופו של דבר ל‪.NFKB-‬מנגנון זה ימנע מוירוסים להתרבות‬ ‫בציטופלסמה‪.‬‬ ‫אנחנו רואים כי שיטות אלה פועלות על פי אותם‬ ‫העקרונות‪ :‬הפעלה של ‪ adaptor proteins‬בכדי‬ ‫להפעיל בסופו של דבר את ‪.NFKB‬‬ ‫‪13‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫סיכום ביניים – ‪:sensing‬‬ ‫‪ :TLR ‬זיהוי בעיקר של קומפוננטות חוץ תאיות (‪ )MAMP ,PAMP‬וגם זיהוי באנדוזומים של רכיבים שנכנסו מבחוץ‬ ‫‪ :RIG-1 ‬נמצאים בציטופלזמה ויודעים לזהות ‪ RNA‬שאופייני לווירוסים‪.‬זיהוי תוך תאי‪ ,‬מולקולה מסיסה‪.‬‬ ‫‪ :NOD-like Receptors ‬זיהוי תוך תאי‪.‬מזהים תוצרים מיקרוביאליים‪ ,‬סיגנלי סכנה וסטרטס מטבולי‪.‬‬ ‫‪ ‬האינפלמוזום‪ NLR :‬יוצרים קומפלקסים ציטופלזמטיים גדולים‪.‬הפעלה ברמת ה‪ post transcriptional-‬של‬ ‫‪( caspase 1‬לא מפעילים ישירות ‪.)NFkB‬‬ ‫‪ :IL-18, IL-1β ‬מהווים את הקשר בין החישה של התוצר המיקרוביאלי לבין אקטיבציה פרוטאוליטית של ציטוקינים‬ ‫פרו‪-‬דלקטיים‪.‬‬ ‫שלב הדיווח‬ ‫הציטוקינים הינם חלבונים קטנים (בערך ‪ 25‬קילודלטון)‪ ,‬אשר משוחררים מכל תאי הגוף (לא רק ממערכת החיסון)‪ ,‬בדרך‬ ‫כלל כתגובה לגירוי כלשהו‪.‬הציטוקינים הם ליגנדים לקולטנים‪ ,‬כאשר לתאים שונים יש קולטנים לציטוקינים שונים בהתאם‬ ‫לתפקידם‪.‬הציטוקינים מופרשים באזור הנגוע ויוצרים את הדלקת‪ ,‬ובנוסף הם מושכים אליהם תאים נוספים של מערכת‬ ‫החיסון הנחוצים לקיום התגובה החיסונית‪.‬הפעילות שלהן יכולה לעשות בשלוש צורות‪:‬‬ ‫‪ ‬אוטוקרינית‪ :‬השפעה על התא אשר מפריש את הציטוקין‪.‬דוגמא לכך הינה ‪ CD80‬אשר מפריש אינטרפרון ו‪IL-2-‬‬ ‫שהוא ציטוקין מסוים שיש לו רצפטור על פני אותו התא‪.‬‬ ‫‪ ‬פרהקרינית‪ :‬הציטוקין מופעל על ידי רצפטורים באותה הרקמה‪.‬מאקרופאג שמפריש ציטוקין מסוים יכול להשפיע‬ ‫על תאי דנדריט או אפיתל שליד‪.‬‬ ‫‪ ‬אנדוקרינית‪ :‬הפרשה בעלת השפעה על תאים מורחקים‪.‬‬ ‫ניתן לדמות את הציטוקינים להורמונים‪ ,‬אשר עובדים בריכוזים מאוד נמוכים‪.‬‬ ‫‪14‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫ניתן לחלק את הציטוקינים אשר מאפיינים את ה‪ innate-‬ל‪ 4-‬קבוצות‪:‬‬ ‫‪.)IL1( :Interleukin-1 Family ‬מופרש מהמון סוגי תאים ומשפיע על סוגי תאים רבים‪.‬ישנם ‪ 11‬סוגים שונים‪,‬‬ ‫וכולם מיוצרים ע"י ‪ ,NFkB‬שהוא ‪ ,transcription factor‬כפרו‪-‬חלבון לא פעיל‪.‬הם חייבים חיתוך על ידי ‪caspase‬‬ ‫‪ 1‬כדי להפוך להיות פעילים ולהיות מופרשים מהתא‪.‬‬ ‫‪ :Tumor Necrosis Factor (TNF) Family ‬הפרוטוטייפ הינו ‪ ,TNF-Alpha‬אך יש ‪ 17‬סוגים שונים‪.‬התפקיד העיקרי‬ ‫שלו הינו לעורר דלקת‪ ,‬כאשר דלקת מוגברת יכולה לגרום למוות של תאים‪.‬יש לו כמה רצפטורים‪ ,‬כאשר אחד מהם‬ ‫יכול לגרום לאפופטוזיס כשנקשרים אליו‪.‬המאפיין של כל המשפחה הינו עבודה כהומוטרימר – ‪ 3‬תת‪-‬יחידות אשר‬ ‫עובדות ביחד בכדי להתיישב על הרצפטור‪.‬כאשר הם נוצרים הם נודדים מהגולגי לממברנה ונשארים צמודים‬ ‫אליה‪.‬הם חייבים חיתוך מהממברנה בכדי להיות מופרשים‪.‬‬ ‫כאשר יש דלקת כרונית במעי‪ ,‬אחד מהגורמים הינו ה‪.TNF-‬פותחו נוגדנים בכדי להחליש אותה (מחלת כרון)‪.‬‬ ‫‪ :Hematopoietic Superfamily ‬לא כל המשפחה כוללת יצירה של דלקת‪.‬כולל את ‪.IL-6‬בעלי יכולות‬ ‫אנדוקריניות‪.‬‬ ‫‪ :Interferon (IFN) Family ‬ייתכן וזו הקבוצה הכי משמעותית של חלבונים אשר מעוררים שיתוק של התא כאשר‬ ‫הם נקשרים לרצפטור שלהם‪.‬ההשתקה כוללת הפסקה של שעתוק ותרגום‪.‬הם פועלים בזמן של הדבקה ויראלית‪,‬‬ ‫בכדי למנוע ניצול של התא על ידי הוירוס‪.‬תאים שונים יגיבו שונה לוירוס‪ ,‬ולכן המשפחה מתחלקת לשני סוגים‪:‬‬ ‫‪ :Type 1 Interferon‬כמעט כל התאים בגוף יכולים להפריש את החלבונים האלה‪.‬מאוד חשובים כקו‬ ‫‪o‬‬ ‫הגנה ראשון‪.‬כאשר הם נקשרים לתאים הם משתקים אותם‪ ,‬פרט מתא חד‪ ,‬ה‪ ,dendritic cell-‬אשר‬ ‫מושפע בצורה חיובית ויעבור התמיינות ויפעיל את המערכת האדפטיבית‪.‬קבוצה זו כוללת ‪ INF‬אלפא‬ ‫וביטא‪.‬‬ ‫‪ :Type 2 Interferon‬מופרש מתאי מערכת החיסון‪.‬תפקידם להפעיל תאים אשר חשובים בהתמודדות‬ ‫‪o‬‬ ‫ויראלית‪ :‬תאי ‪ T‬ותאי ‪.NK‬קבוצה זו כוללת את ‪ INF‬גמה‪.‬‬ ‫‪15‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬ ‫מקרה פרטי של ציטוקינים הינם ה‪ ,chemokines-‬אשר מושכים תאים לאזורים מסוימים‪.‬הם דומים לציטוקינים אך הם‬ ‫כימו‪-‬אטרקטנטים [כימואטרקטנט‪ :‬תא המושך תאים נוספים מסוג מסוים]‪.‬כאשר הם נקשרים לרצפטור הם מושכים את‬ ‫כל התא לכיוון מסוים‪.‬הם נמצאים במקום הפרשתם בריכוז גבוה‪ ,‬ולאט לאט הריכוז יורד‪.‬תאים אשר מזהים את הכמוקינים‬ ‫נודדים לכיוון הכימוקין‪ ,‬ובצורה זו תאים חיסוניים נמשכים לנדוד למקום מסוים‪.‬יש להם מבנה גלובולרי‪ ,‬אשר נוצר מקשרי‬ ‫‪ ,CC‬ומאוד משמעותי בהיקשרות של הכימוקין לרצפטור שלו‪.‬‬ ‫ישנם מספר משפחות של כמוקינים‪ ,‬אשר מאופיינים על ידי מרחקים שונים בין סיסטאין וסיסטאין‪.‬ה‪ C-‬הראשון הוא‬ ‫סיסטאין‪ ,‬וה‪ X-‬מעיד על המרחק ממנו לסיסטאין הבא‪.‬כאשן אין מרווח יופיע ‪ ,CC‬וכאשר המרווח מורכב מחומצה אמינית‬ ‫אחת יופיע ‪ CCR.CXC‬הינו הכימוקין רצפטור‪.‬הכימוקינים נמצאים בדרך כלל על גבי תאי מערכת החיסון‪ ,‬לעומת ‪TLR‬‬ ‫שנמצא גם על גבי תאים אחרים‪.‬‬ ‫‪16‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫ציטוקינים מסוגים ‪ IL-1β ,TNFα‬ו‪ 6-IL-‬מתווכים את‬ ‫תגובת הגוף לדלקת‪.‬‬ ‫‪ -1IL ‬מעלה חום‪ :‬רעידת שרירים‪ ,‬הפעלה של‬ ‫‪ 1UCP‬בתאי שומן ופירוקם ליצירת חום במסלול‬ ‫המיטוכונדריאלי‪.‬דבר זה חשוב בכדי לעכב חלוקה‬ ‫של תאים ולהוציא את הגוף מהטרמפרטורה של‬ ‫מועדפת על החיידקים‪.‬מנגד‪ ,‬תאים כמו תאי ‪T‬‬ ‫יודעים להתמודד עם חום ויעבדו בצורה מיטבית‪.‬‬ ‫‪ ‬ישנם רצפטורים רבים אשר מזהים ציטוקינים‪.‬‬ ‫בגדול‪ ,‬מספר הרצפטורים כמספר הציטוקינים‪.‬‬ ‫לרוב‪ ,‬הרצטפטורים של הציטוקוינים הינם‬ ‫חלבונים הטרודימרים אשר חוצאים את ממברנת‬ ‫התא‪.‬לכמוקינים יש רצפטור טרנסממברנלי‬ ‫אשר מאוד שונה משאר הרצפטורים‪.‬‬ ‫שלב הגיוס‬ ‫‪ :Rolling‬הגעה של נוטרופיל לאזור דלקת‪.‬באזור מופרשים ציטוקינים וכימוקינים‪ ,‬אשר ינדדו למוח העצם וישפיעו על‬ ‫התמיינות של תאים והפרשתם לזרם הדם‪.‬התאים יתחילו לנוע לאזור הדלקת‪ ,‬בעזרת כימוקין אשר ימשוך אותם לשם‪.‬‬ ‫התאים זורמים בזרם הדם על דפנות הכלי‪.‬התא נע על דפנות הכלי בעזרת קישור לרצפטורים שונים‪.‬הרצפטור הראשון‬ ‫הינו הסלקטין (‪ )E/P‬אשר נמצא על האנדותל‪.‬לויקוציט אשר נע בדם הוא בעל רצפטורים אשר יודעים להיקשר לסלקטין‪.‬‬ ‫לרצפטור על התא יש מודיפיקציה של ‪ ,s-Le‬סייאליק אסיד‪,‬‬ ‫אשר עוזר לו מצד אחד להיקשר לסלקטין‪ ,‬אך מצד שני‬ ‫להשתחרר בצורה קלה‪.‬הקישור אינו באפיניות גבוהה‪ ,‬בכדי‬ ‫לאפשר לו תנועה בכלי הדם והגעה לאזור הדלקת‪.‬יש קישור‬ ‫של התא ולאחר מכן ניתוק‪ ,‬בצורה מחזורית‪.‬בצורה זו התא‬ ‫"מתגלגל" על האנדותל באיטיות‪.‬במילים של אדל – ‪rolling‬‬ ‫‪.in the deep‬‬ ‫ככל שמתקרבים לאזור הדלקת ריכוז הסלקטינים והכמוקינים עולה‪.‬יש יותר קישור בין הסלקטין לחומצה‪ ,‬והתא מואט יותר‪.‬‬ ‫על התא לעצור לגמרי בכדי לחדור לרקמה הרלוונטית‪.‬בכדי לעשות את זה הוא משתמש ברצפטורים אחרים‪ ,‬בשם‬ ‫‪17‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫‪ ,adhesion molecules‬אשר יוצרים ‪.tight binding‬יש משפחה של רצפטורים מסוג ‪,ICAM‬‬ ‫אשר נקשרים לרצפטור על הלויקוציטים בשם אינטגרינים‪.‬האינטגרינים לקשרים ל‪ICAM-‬ים על‬ ‫האנדותל באפיניות גבוהה‪.‬לכל תא יש סט מסוים של אינטגרינים שייקשרו לרצפטורים מסוימים‬ ‫באנדותל‪ ,‬ובצורה זו הוא ידע איפה לעצור‪.‬‬ ‫כאשר הוא נעצר הוא מפריש מטאלופרוטאזות אשר פותחות את האנדותל ומאפשרים לו לחדור פנימה‪.‬כאשר הוא מגיע‬ ‫לאזור הדלקת הוא ינדוד לכמוקין אשר ימשוך אותו פנימה‪.‬בשלבים יותר מאוחרים יגיעו המונוציטים ותאי ‪ B‬ו‪.T-‬‬ ‫סוגי מולקולות הדהזיה‬ ‫‪ ‬סלקטינים נמצאים על האנדותל‪.‬על נויטרופילים יש את הליגנד המתאים שקושר את הסלקטין באפיניות נמוכה‬ ‫בכדי לאפשר את התקדמות התא‪.‬אחד מתפקידי ה‪ IL-1-‬הוא לאקטב את תאי האנדותל להעלאת הסלקטינים‬ ‫ומולקולות אדהזיה נוספות‪.‬‬ ‫‪ ‬מולקולות ‪ ICAM‬נמצאות על תאי האפיתל או על איברים שלא שייכים למערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪ ‬אינטגרינים נמצאים על תאי מערכת החיסון (‪ CR3, LFA-1‬נמצאים על נויטרופילים) ונקשרים ל‪.ICAM-‬‬ ‫נדידה של נויטרופיל לאתר הדלקת מתחלקת ל‪ 4-‬שלבים‪:‬‬ ‫‪ :Rolling ‬גלגול של נויטרופיל בכלי הדם‬ ‫‪ ‬עצירה‪ :tight binding ,‬עצירה באתר החדירה‬ ‫‪ ‬חדירה‪ :diapedesis ,‬פירוק זמנית של ‪tight‬‬ ‫‪ junctions‬על ידי פרוטאזות וחדירה לרקמה‬ ‫‪ ‬נדידה‪ :migration ,‬משיכה לאזור הדלקת‬ ‫שלב האלימינציה‬ ‫‪ ‬פאגוציטים בולעים פתוגן שלם או בחלקים מכל מיני סוגים‪.‬הם גם יכולים‬ ‫לבלוע תאים מתים ותאים חיים אשר זוהו על ידי נוגדן‪.‬בכדי שידעו מה לבלוע‬ ‫ישנם רצפטורים אשר מפעילים אותם‪.‬הרצפטורים מזהים מרכיבי חיידקים‬ ‫ומפעילים את יכולת הבליעה של הפגוציטים‪.‬הפגוציט יוצר את אברון‬ ‫הפגוזום העטוף בממברנה‪ ,‬אשר מכיל את החומר אשר היה בחוץ‪.‬הפגוזום‬ ‫מתאחה עם ליזוזום‪ ,‬אשר יביא אנזימים פרוטאוליטים שיפרקו את החיידק‪.‬‬ ‫הפגוליזוזום משמיד את הפתוגן אשר היה בחוץ‪.‬‬ ‫למאקרופאגים יש רצפטורים ספציפים לקשירת המיקרובים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫החומר הנקשר נבלע בפאגוזום ומפורק בפאגוליזוזום‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪18‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬ ‫‪ ‬הנוטרופיל יודע לבצע פגוציטוזה מורכבת‪.‬הוא נמצא בריכוזים גבוהים בדם‪.‬לתא יש מרכיבים נוספים פרט‬ ‫לליזוזום‪ ,‬כולל שתי גרנולות (‪.)primary, secondary‬בשלב הראשון הוא ייצור פגוזום ויבלע את החיידק‪.‬הוא ינוע‬ ‫לכיוון הליזוזום בכדי להתאחות עמו‪ ,‬אך בנוסף הוא מפעיל את שתי הגרנולות שלו‪.‬הגרנולה השניונית יוצרת‬ ‫רדיקאלים חמצניים‪ ,‬אשר מסוכנים עבור החיידק‪.‬היא אינה פעילה במצבה הטבעי ומופעלת כאשר הנוטרופיל‬ ‫מזהה את החיידק‪.‬הוא משחרר ‪ ,NADPH Oxidase‬אשר נקשר על הגרנולה השניונית וגורם ליצירת רדיקלים‬ ‫חמצניים‪ ,‬בשם סופר אוקסידים (‪.)SOD‬ה‪ SOD-‬מנטרלים את הרדיקל החמצני וגורמים ליצירה של מי חמצן‪ ,‬אשר‬ ‫משמשים להרוג את החיידק‪.‬בנוסף ישנה הגעה של יונים חיוביים (אשלגן‪ )H+ ,‬המחמיצים את האזור ומאקטבים‬ ‫את אנזימי הליזוזום והגרנולה הראשונית אשר פועלים בסביבה חומצית‪.‬הגרנולה הראשונית משחררת אנזימים‬ ‫פרוטאוליטים נוספים‪ ,‬בנוסף לאנזימי הליזוזום‪.‬החיידק "מותקף" בכל הכיוונים‪.‬תהליך זה נקרא ‪microbicidal‬‬ ‫‪.respiratory burst‬מהר מאוד לאחר הפעלת הנוטרופיל הוא מנוטרל על ידי מאקרופאגים‪ ,‬בכדי שהחומר המסוכן‬ ‫בתוכו לא יתפזר אל זרם הדם (נקרוזיס)‪.‬‬ ‫במחלת ‪ CGD‬ישנה בעיה להתמודד עם הדבקה חיידקית‪ ,‬בשל מוטציות‬ ‫‪‬‬ ‫במרכיב ה‪.NADPH Oxidase-‬אין יצירה של רדיקלים חמצניים‪ ,‬ויכולת‬ ‫ההרג של הנוטרופיל נפגעת‪.‬במקרה זה הוא יכול לעכל מיקרובים‪ ,‬אך לא‬ ‫להרוג אותם‪.‬דבר זה מוביל ליצירה של גרנולות‪.‬‬ ‫‪19‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫ישנם פתוגנים‪ ,‬כגון ה‪,mycobacterium tuberculosis-‬‬ ‫‪‬‬ ‫אשר ישר תוקפים את התא אשר הכי יכול להזיק להם – את‬ ‫המאקרופאג' הארוך חיים‪.‬דבר זה יוצר עבורו מאכסן להרבה‬ ‫מאוד זמן‪ ,‬וגם נטרול של תא אשר אמור להרוג אותו‪.‬הוא נותן‬ ‫למאקרופאג לבלוע אותו ואז מפריש חומרים אשר מפריעים‬ ‫לפאגוזום להתאחות עם הליזוזום‪.‬החיידק יימצא בפאגוזום‪,‬‬ ‫מוגן מחומרי הציטופלסמה‪ ,‬ולא יוכל למות מכיוון שאין איחוי‬ ‫עם הליזוזום‪.‬החיידק נשאר ומתרבה בתוך הפאגוזום‪ ,‬עד‬ ‫להתרבות בתאי‬ ‫שמחליט לצאת החוצה ולהמשיך‬ ‫מאקרופאג' נוספים‪.‬‬ ‫ליסטריה עושה מהלך דומה‪.‬גם הוא נותן לפאגוציט לבלוע‬ ‫‪‬‬ ‫אותו‪ ,‬אך אין לו את היכולת למנוע את האיחוי עם הליזוזום‪.‬‬ ‫הוא גורם לפגוזום להתפוצץ לפני האיחוי עם הליזוזום‪ ,‬ונכנס‬ ‫לציטופזמה שם הוא מתרבה‪.‬כאשר הוא מוכן למעבר הוא‬ ‫משתמש ביכולת התנועה של ממברנת התא בכדי לחדור לתא‬ ‫שכן‪.‬הוא יוצר "מערכת הפרשה עצמית" של ממברנה אשר‬ ‫חודרת לתא שכן‪ ,‬וכך מבצע את מערך ההדבקה שלו‪.‬בצורה‬ ‫זו הוא אינו נחשף למאקרופאגים אחרים‪ ,‬תאי ‪ B‬וכו‪.‬תהליך זה‬ ‫נקרא ‪.paracytopagy‬בסופו של דבר תאי ‪ T‬הורגים את‬ ‫הפאגוציטים ומצליחים להתגבר על הליסטריה‪ ,‬במצב תקין‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬התאים הפגוציטים יודעים להפריש חומרים שונים שמטרתם להילחם בפתוגן‪ ,‬לדוגמת מי חמצן‪ ,‬פפטידים‪,‬‬ ‫אנזימים ושאר חומרים שתפקידם לפגוע בחיידק‪.‬‬ ‫‪ T Cells :Direct Killing ‬ו‪ NK Cells-‬הורגים את החיידק בעזרת‬ ‫קישור שלהם לתא‪ ,‬אשר גורם למוות אפופטוטי מבוקר‪.‬‬ ‫פאגציטוזה אינה יעילה כנגד וירוסים והתא ישפעיל את תאי ה‪.NK-‬‬ ‫המוות הינו סטרילי ואינו גורם להפרשה של חומרים אל מחוץ לתא‪.‬‬ ‫ל‪ NK Cell-‬יש גרנולות הרג משלו‪.‬כאשר ישנה הכרה שלו עם תא‬ ‫המטרה‪ ,‬הוא נקשר באופן חזק לתא המטרה ומפריש לתוכו את‬ ‫גרנולות ההרג‪.‬התא מאבד מחיותו‪ ,‬ותוך מספר דקות התא כבר‬ ‫אינו בחיים‪.‬גם אם תא ה‪ NK-‬ינותק מהתא‪ ,‬התא ימות מכיוון שה‪-‬‬ ‫‪ NK‬הפריש לתוכו חומרים אשר מכוונים את התא למוות אפופטוטי‪.‬‬ ‫‪20‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫ישנם שני חלבונים עיקריים אשר נמצאים בגרנולות‪:‬‬ ‫‪ :PERFORIN‬יוצר קומפלקס של ‪ 9‬יחידות בתוך ממברנת התא‪.‬נוצרת פורה שדרכה תאי ‪ T‬ותאי ‪ NK‬יכולים‬ ‫‪‬‬ ‫להזריק חומרים אל תוך תא החיידק‪.‬‬ ‫‪ :GRANZYME‬הפרוטאז אשר מוזרק לתא‪.‬הוא חותך קספאזות‪ ,‬אשר מפעילות את תהליך האפופטוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫שיטה זו הינה שיטת הרג ישירה‪.‬הלימפוציט מזהה את תא המטרה דרך קולטנים עצמיים‪.‬‬ ‫ניתן גם להפעיל את גרנולות ההרג דרך רצפטורים חיצוניים – תא המטרה יכול להיות מסומן ע"י נוגדן‪.‬הנוגדנים‬ ‫מסמנים את תא המטרה ומצפים אותו‪ ,‬ו‪ NK-‬סלס בעלי רצפטורים אשר יודעים לזהות את הנוגדנים ייקשרו אליו‬ ‫ויפעילו את צורת ההרג דרך הגרנולות‪.‬תהליך זה נקרא ‪ – ADCC‬הרג אשר מתווך נוגדן ( ‪Antibody-Dependent‬‬ ‫‪.)Cell-Mediated Cytotoxicity‬תהליך זה לוקח זמן‪ ,‬כאשר תא ‪ NK‬אחד הורג תא מטרה אחד‪.‬‬ ‫פגוציט ותאי ‪ NK‬לא יוכלו לפגוע בפתוגן גדול מאוד‪.‬ישנה מערכת של תאים אשר יודעים להפריש חומרים בגרנולות הרג‬ ‫מחוץ לתא‪ ,‬ולא ישירות לתא החיידק‪.‬תאים אלה הינם אזנופילים‪ ,‬תאי מאסט ובזופילים‪.‬שיטה זו הינה יותר "מלוכלכת"‬ ‫מכיוון שהחומרים לא מוזרקים ישירות כמו תא המטרה‪.‬כאשר הם מופעלים (על ידי קישור של נוגדן ורצפטור‪ ,‬לרוב)‪,‬‬ ‫הגרנולות שלהם עושות אקסוציטוזה החוצה‪ ,‬וכל מה שבאזור ההפרשה נפגע‪.‬לפעמים אין ברירה אלא בלהשתמש בשיטות‬ ‫אלה בכדי להתמודד עם פתוגנים גדולים (קרציות‪ ,‬תולעים וכו')‪.‬‬ ‫‪ ‬נוגדנים נקשרים מצד אחד לתאי המאסט והאזנופילים‪ ,‬ומצד שני‬ ‫לתא המטרה‪.‬דבר זה מאקטב את התאים‪ ,‬אשר מתחילים בתהליך‬ ‫ההפרשה‪.‬דרך זו מחייבת נוגדן‪.‬ישנה הפעלה של המערכת‬ ‫האדפטיבית‪ ,‬וחשיפה נוספת לאלרגן תוביל לתגובה חזקה ומהירה‪.‬‬ ‫‪ ‬מערכת ה‪ innate-‬יכולה גם לאקטב אזנופילים ללא נוגדן‪ ,‬בכדי‬ ‫שתוכל לפעול באופן מיידי‪.‬דבר זה נצפה באקטיבציה כתגובה‬ ‫לקרדיט האבק‪.‬‬ ‫‪21‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫המערכת האדפטיבית (מיכה ברגר)‬ ‫‪ – Clonal Selection Hypothesis‬בניגוד למערכת ה‪ innate‬אשר מחפשת רמזים כלליים למחלה‪ ,‬המערכת האדפטית‬ ‫הינה מאוד ספציפית‪.‬מדובר באפיניות עצומה אשר קובעת את סוג וחומרת התגובה האימונית‪.‬בכדי לבדוק איך נוצרים‬ ‫התאים אשר מייצרים את הנוגדנים הספציפיים (תאי ‪ ,)B‬חוקר אוסטרלי בשם ברנט חקר כיצד מערכת החיסון אינה מבצעת‬ ‫תקיפה עצמית‪.‬כיצד תא ‪ B‬יודע לא לייצר נוגדן אשר תוקף עצמית? הוא טען כי חייב להיות מצב בו תאי ‪ B‬ו‪ T-‬עוברים "חינוך"‬ ‫מראש‪ ,‬בכדי שאלה שיגיעו לבלוטות הלימפה ולדם לא יהיו בעלי פוטנציאל לתקיפה עצמית‪.‬מכאן‪ ,‬הבין כי לתאי ‪ B‬ו‪ T-‬ישנו‬ ‫רצפטור מסוג אחד בלבד‪ ,‬אשר בעלי ספציפיות לאנטיגן בודד‪.‬רצפטור זה אינו יודע לזהות עצמי‪.‬תא ‪ B‬אשר נוצר וכן מסוגל‬ ‫לזהות עצמי עובר ‪.deletion‬תאי ה‪ B-‬יוצאים ממח העצם לזרם הדם ונשארים שם עד שמזהים אנטיגן‪ ,‬לתקופה של עד כ‪-‬‬ ‫חודש‪.‬אלה שיבצעו זיהוי ספציפי לאנטיגן שלהם יעברו הכפלה‪ ,‬ותא זה יהיה התא היחיד אשר יעבור פרוליפרציה‪.‬הוא ייצור‬ ‫כמות רבה ביותר של תאים‪ ,‬וכולם יפרישו את הנוגדן‪.‬בצורה זו מתא אחד ספציפי מתקבל מענה של מספר רב מאוד של‬ ‫תאים לאותו האנטיגן‪.‬‬ ‫אנחנו לא יוצרים נוגדנים כנגד פתוגן‪.‬הרצפטורים‬ ‫נוצרים בצורה רנדומלית ללא קשר לפתוגן‪ ,‬מפני‬ ‫שאנחנו לא יודעים לאיזה פתוגן ניחשף‪.‬רק בעת‬ ‫החשיפה והזיהוי יעברו התאים פרוליפרציה וייווצר‬ ‫מספר רב של נוגדנים‪.‬התגובה החיסונית הינה ברמה‬ ‫התאית‪.‬נשמור על רפרטואר כמה שיותר מגוון בכדי‬ ‫שיהיה לנו מענה לכמה שיותר פתוגנים בעת החשיפה‪.‬‬ ‫עיקרי הדברים‪:‬‬ ‫‪ ‬הסלקציה אינה ברמת הפרשת הנוגדן אלא‬ ‫ברמת התא‪.‬‬ ‫‪ ‬התא שנבחר יעבור התחלקות ויקח פיקוד‪.‬‬ ‫‪ ‬בעקבות האקטיבציה תהיה הפרשת נוגדן‪.‬‬ ‫‪ ‬לימפוציט שיש לו רצפטור שמזהה עצמי באיבר‬ ‫שבו הוא מתפתח‪ ,‬יעבור החסרה מה‪pool-‬‬ ‫הכללי‪.‬‬ ‫‪ ‬כל תא אשר ייצא החוצה לא יוכל לתקוף‬ ‫עצמית‪.‬‬ ‫‪22‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫רצפטורים‬ ‫‪ ‬בתאי ‪ B‬בעקבות קישור הנוגדן הם מתחילים לייצר ‪ B-Cell receptors‬אשר‬ ‫מופרשים‪ BCR.‬יכול בשלב מסוים להפוך למסיס ולהיות מופרש החוצה מהתא‬ ‫כנוגדן‪.‬‬ ‫‪ ‬בתאי ‪ ,T‬הרצפטור מעוגן לממברנה בכל מצב ואף פעם אינו מופרש‪.TCR.‬‬ ‫‪ :BCR‬רצפטור אשר בנוי מ‪ 4-‬שרשרות המחוברות בקשר די‪-‬סולפידי‪ 2 :‬שרשראות כבדות ו‪ 2-‬שרשרות קלות‪.‬החלק שקושר‬ ‫אנטיגן נמצא בקצה והוא היפר וריאבילי‪.‬השרשראות הכבדות ארוכות מעט יותר מהשרשראות הקלות‪ ,‬והן משמשות גם‬ ‫לעיגון הרצפטור לממברנה‪.‬בשני הרצפטורים החלק התוך תאי קטן מאוד והחלק החיצוני גדול ביותר יחסית לקטן‪.‬‬ ‫אנטיגן – קומפוננטה מולקולרית‪.‬לאנטיגן אחד יכולים להיות אפיטופים רבים ושונים‪.‬‬ ‫אפיטופ – החלק באנטיגן המוכר על ידי הנוגדן (‪.)BCR‬זהו האזור הקטן ביותר אשר מוכר על ידי הנוגדן‪.‬‬ ‫‪ :TCR‬בעל אזור חוץ תאי עצום‪.‬בנוי מ‪ alpha and beta chain -‬אשר מחוברות בקשר די‪-‬סולפידי באזור שקרוב לממברנה‪.‬‬ ‫ביחד יוצרים הטרודימר אחד עם השני‪.‬הם מאוד שונים בין תא ‪ T‬אחד לשני ובעלי ספציפיות גבוהה‪.‬יש להם אזור קבוע‬ ‫ואזור וריאבילי אשר קושר את האפיטופ‪.‬לרצפטור יש חלק טרנסממברנלי וחלק תוך‪-‬תאי קטן אשר אינו מעביר סיגנל‪.‬‬ ‫התפקיד היחידי של הרצפטור הינו לזהות בצורה ספציפית‪.‬הוא לא מעביר סיגנל לתא‪.‬‬ ‫לאנטיגן יש חלק אשר ה‪ T-Cell-‬יודע לזהות‪ ,‬אך הוא אינו‬ ‫מאוקטב ללא תא נוסף‪ ,accessory cell -‬אשר מפרק את‬ ‫החלבון לפפטיד‪ ,‬מעלה אותם על הממברנה שלו ורק לאחר‬ ‫מכן יכול להתבצע הזיהוי של הפפטיד על ידי ה‪ T Cell-‬ולעבור‬ ‫אקטיבציה‪.‬ללא תא הביניים‪ ,‬הזיהוי אינו יכול להתבצע‪.‬אם‬ ‫האנטיגן אינו מפורק לפפטידים‪ ,‬הוא לא יוכל להיות מזוהה‪.‬‬ ‫תפקידו של התא מציג אנטיגן הינו קודם כל לפרק את‬ ‫החלבון לפפטידים‪ ,‬ולאחר מכן להציג אותו לתאי ה‪.T-‬אם‬ ‫לא יהיה לו מספיק זמן להעלות את הפפטידים על פני התא‪,‬‬ ‫הם לא יזוהו על ידי ה‪.T cell-‬גם תא מת‪ ,‬אשר ביצע את‬ ‫החיתוך לפפטידים‪ ,‬יכול להיות מספיק בכדי להציג את‬ ‫הפפטידים לתא ה‪.T-‬התא קצת אידיוט‪.‬‬ ‫כדי להפעיל תאי ‪ T‬חייבים לעשות פרוססינג לפפטידים‬ ‫בצורה נכונה ולהטעין אותם על תא מציג אנטיגן‪.‬‬ ‫‪23‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫תאי ‪ T‬ותאי ‪ B‬מזהים את האנטיגן‬ ‫בצורה שונה‪.‬תאי ‪ B‬משתמשים‬ ‫במולקולות האימונוגלובים בכדי לזהות‬ ‫מבנים תלת‪-‬מימדיים של המולקולה‬ ‫(אפיטופים של המולקולה)‪.‬תאי ‪T‬‬ ‫משתמשים ב‪ TCR-‬בכדי לזהות מבנים‬ ‫ראשוניים בפפטידים על גבי תא מציג‪.‬‬ ‫הקומפלקס הצגה ל‪ T-Cell-‬הינו מולקולה של קומפלקס מסוג ‪.MHC‬תאי ה‪ B-‬וה‪ T-‬מזהים אפיטופ של החלבון ( ‪epitope‬‬ ‫‪(.)peptide‬ה‪ B cell-‬לא צריך ‪.)MHC‬ישנם שני סוגים של ‪:MHC‬‬ ‫‪ :Class I ‬מציגים פפטידים שמקורם מתוך התא‬ ‫‪ :Class II ‬מציגים פפטידים שמקורם בפתוגנים חיצוניים שנבלעים בפאגוציטוזה‪/‬אנדוציטוזה‪.‬‬ ‫חלבון נטיבי – חלבון בצורה הרגילה שלו בעל מבנה שניוני ושלילשוני‪.‬‬ ‫חלבון דנטורטיבי – חלבון שעבר דנטורציה והינו מצוי בצורה של פוליפפטיד‪.‬‬ ‫חלבון ליניארי – חלבון בעל מבנה ראשוני בלבד‪.‬‬ ‫הזרקה ראשונה ושניה של חלבון נטיבי תפעיל תאי ‪B‬‬ ‫ותאי ‪.T‬הזרקה ראשונה של חלבון דנטורטיבי והזרקה‬ ‫שניה של חלבון נטיבי תפעיל תאי ‪ ,T‬אשר מזהים‬ ‫פפטידים‪ ,‬ולא את תאי ה‪ B-‬אשר מזהים מבנים תלת‪-‬‬ ‫מימדיים‪ ,‬בשל האופי הדנטורטיבי של החלבון בהזרקה‬ ‫הראשונה‪(.‬כנ"ל לגבי הסדר ההפוך)‪.‬הזרקה ראשונה‬ ‫ושניה של חלבון דנטורטיבי יובילו להפעלה של שניהם‪.‬‬ ‫‪24‬‬ ‫יובל שפיר ‪2017-2018‬‬  ‫אנטיגנים ואימונוגנים (איתן יפה נוף)‬ ‫ישנן ‪ 2‬זרועות במערכת החיסון‪ :‬הומוראלית (נוגדנים) וסלולארית (תאים)‪.‬‬ ‫‪ ‬נוגדן (‪ :)antibody‬מולקולה מסיסה שמופיעה בסרום (הפאזה הנוזלית של הדם)‪.‬לאחר תגובת חיסון מופיע חומר‬ ‫מסיס שיכול לקשור את החומר שאיתו חיסנו‪.‬אם הוא פתוגן הנוגדן יכול לנטרל את הפעילות הפתוגנית של החומר‪.‬‬ ‫‪ ‬אנטיגן‪ :‬כל חומר שמסוגל לעורר תגובה של נוגדן (תגובה חיסונית)‪.‬תגובת החיסון שלנו נמדדת בהופעה של נוגדן‪.‬‬ ‫‪ ‬אפיטופ (דטרמיננטה אנטיגנית)‪ :‬חלק ספציפי של מולקולת האנטיגן המעורר תגובה חיסונית‪.‬תגובת הנוגדן מזהה‬ ‫דטרמיננטות אנטיגניות שבנויות מרצפים קצרים של חומצות אמינו בעמוד השדרה של החלבון‪.‬היא מניבה תגובת‬ ‫נוגדן שספציפית לאפיטופ‪.‬ישנם מאות קבוצות של נוגדנים אשר מכוונים לאפיטופים ספציפיים‪.‬כל נוגדן מזהה‬ ‫את הדטרמיננטה האנטיגנית שלו (חלקים שונים במולקולה)‪.‬‬ ‫חומרים שמסוגלים לעורר תגובת נוגדן (אנטיגנים)‪:‬‬ ‫‪ ‬חלבונים‪ :‬החומר הבסיסי ביותר שיכול לעורר תגובת נוגדן‪.‬ישנם נוגדנים אשר מכוונים לחלבונים ספציפיים‪.‬‬ ‫‪ ‬פפטידים‪ :‬רצפים קצרים של חומצות אמינו‪.‬הפפטידים יעוררו תגובת חיסון כלפיהם‪ ,‬גם אם הם סינתטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬פולי‪-‬סכרידים‪ :‬חלק מובנה בתאים של אורגניזמים‪.‬יכולים להיות אנטיגנים‪.‬דוגמה לכך הינה דקסטרן‪ ,‬פולימר של‬ ‫גלוקוז‪.‬‬ ‫‪ ‬חומצות גרעין‪ :‬יכולות לעורר תגובת נוגדן בתנאים מסוימים‪.‬‬ ‫כל אורגניזם בפוטנציאל הוא אנטיגן‪ ,‬מכיוון שבנוי מגורמים אלה‪ ,‬ולכן הוא יעורר תגובה חיסונית בתנאים ההכרחיים למופע‬ ‫הנוגדנים‪.‬לא כל מרכיב של אורגניזם הוא בהכרח אנטיגן‪.‬שומנים לדוגמא לא יעוררו תגובת נוגדן‪.‬‬ ‫אימונוגניות‬ ‫מדד כמותי ליכולתו של אנטיגן לעורר תגובת נוגדן‪.‬הפרמטרים לקביעת אימונוגניות של אנטיגן‪:‬‬ ‫‪ ‬זרות‪ :‬ככל שהמרחק הפילוגנטי (המרחק בעץ ההתפתחותי‪/‬אבולוציוני) בין הגורם המחסן לפרט המתחסן הוא‬ ‫גדול יותר‪ ,‬כך גם האימונוגניות של האנטיגן תהיה רבה יותר‪.‬דוגמא לכך הינה ההמוגלובין‪ ,‬אשר מאוד נפוץ ושמור‬ ‫ומופיע רק בשתי צורות אלליות‪ ,‬אשר נבדלות בחומצה אמינית אחת‪.‬כאשר נזריק המוגלובין של עכבר לגוף של‬ ‫ארנבת‪ ,‬תתפתח תגובה חיסונית (הופעת נוגדנים בסרום של הארנבת)‪.‬אך כאשר נזריק את ההמוגלובין העכברי‬ ‫לחולדה התגובה החיסונית תהיה קטנה יותר‪ ,‬מכיוון שהמרחק הפילוגנטי הינו קטן יותר ביניהם‪.‬אם נזריק‬ ‫המוגלובין מעכבר אחד לעכבר אחר‪ ,‬בשל שמירות ההמוגלובין‪ ,‬לא תהיה תגובה חיסונית‪.‬ההבדל בין האללים של‬ ‫ההמוגלובין אינו משמעותי מספיק בכדי ליצור תגובה חיסונית‪.‬לכן‪ ,‬כאשר נזריק המוגלובין המיוצר מאותו הזן‪ ,‬לא‬ ‫תיווצר תגובה חיסונית וההמוגלובין לא יהווה בעיה (למשל במתן עירויי דם)‪.‬בעבר הפיקו אינסולין מחזיר ולא מכלב‬ ‫בש?