Cursul nr 2 Trichomonas-Leishmania-Trypanosoma PDF

Cursul nr. 2  O tânără în vârstă de 22 de ani se prezintă la secția de obstetrică-ginecologie acuzând secreții vaginale urât-mirositoare și usturime, simptome ce au apărut cu o săptămână înainte. Pacienta prezintă dispareunie fără alte simptome, cum ar fi prurit, disurie sau dur...

Cursul nr. 2  O tânără în vârstă de 22 de ani se prezintă la secția de obstetrică-ginecologie acuzând secreții vaginale urât-mirositoare și usturime, simptome ce au apărut cu o săptămână înainte. Pacienta prezintă dispareunie fără alte simptome, cum ar fi prurit, disurie sau dureri la nivelul abdomenului inferior. Neagă utilizarea vreunui tratament la nivel local sau a unei spălături vaginale. Patel N, Seifeldin R, Hill W. Vaginal discharge in a young woman. Am Fam Physician. 2014;89(11):905-6 Flagelate Flagelatele se pot clasifica după mai multe criterii, de exemplu în funcţie de localizare şi de importanţa pentru patologia umană în: - flagelate cavitare, intestinale de exemplu Giardia duodenalis, Chilomastix mesnili, Enteromonas hominis, Trichomonas intestinalis, Trichomonas tenax (bucalis); - flagelate cavitare, urogenitale de exemplu Trichomonas vaginalis - hemoflagelate, de exemplu Leishmania spp., Trypanosoma spp.  Genul Trichomonas Specia Trichomonas vaginalis  Flagelat cavitar al tractului urogenital, specific pentru om, cosmopolit – Metabolism anaerob Se regăsește doar în formă vegetativă (trofozoit), FĂRĂ formă chistică (de rezistență) Multiplicare prin diviziune binară (longitudinală) Agentul etiologic al uneia dintre cele mai comune infecții cu transmitere sexuală (venerice) Trichomonoză/Trichomoniază – prevalența de 5- 10% la femei și 2-10% la bărbați în țările dezvoltate  Transmiterea se face în principal prin contact sexual, dar transmiterea prin fomite (articole de igienă intimă, îmbrăcăminte) poate avea loc ocazional În prezent, se observă o creștere a prevalenței printre adolescenți și în mediul urban (WHO, 2018) O ITS poate „ascunde” şi alte ITS !!! Frotiu cu 2 trofozoiți de T. vaginalis obținuți din cultură in vitro și colorați Giemsa. Din: DPDx CDC - Trichomoniasis Trofozoitul - aspect piriform / formă globuloasă - dimensiuni de 6-23 μm (7-23/6-8) - citoplasmă granulară - nucleu de dimensiuni mari situat în vecinătatea blefaroplaştilor din care pornesc 4 flageli liberi şi un flagel recurent - flagel recurent formează membrana ondulantă scurtă, - de la nivelul blefaroplaştilor pornesc axostilul şi costa, care alcătuiesc citoscheletul. Trofozoit de Trichomonas vaginalis 1. citoplasmă, 2. compuşi cromatici, 3. nucleu, 4. grup blefaroplaşti, 5. flageli liberi, 6. flagel recurent, 7. axostil Trofozoitul Este foarte mobil – mișcare ca de „titirez” Are capacitatea de a emite pseudopode, în scopul fixării de receptorii specifici de la nivelul mucoasei tractului uro-genital uman. Nu există Chist! Ciclul de viaţă - localizare la nivelul tractului uro-genital, strict uman - se transmite prin contact sexual în peste 96% dintre cazuri - ar mai putea fi transmis prin secreţii (ajunse pe diferite obiecte, în apa din piscine insuficient clorinată etc) ce conţin parazitul şi vin în contact cu mucoasa vaginală - poate să reziste în mediul umed câteva ore; este distrus rapid prin uscăciune şi datorită căldurii www.cdc.gov Patogenie - aderă de receptori specifici ai celulei ţintă (epiteliului vaginal) prin intermediul unor adezine (cu structură proteică), lectine, glicoproteine - localizarea este favorizată de secreţia de estrogeni, glicogenul din celulele epiteliului vaginal şi pH-ul alcalin, ceea ce explică exacerbarea simptomatologiei pre şi post-menstrual - odată ataşat se multiplică prin diviziune binară, simplă (longitudinală) şi produce enzime litice: proteine formatoare de pori (ex. cistein proteinaze), cu rol în virulenţă (clivează IgA și C3) - foloseşte hematiile ca sursă de fier - are acţiune cito-toxică şi cito-litică (perforarea membranei celulelor epiteliului vaginal şi prin eliberarea unor factori solubili). Patogenie (2) - pH-ul alcalin favorizează multiplicarea Trichomonas vaginalis - la bărbat, paraziţii se localizează la nivel uretral pentru câteva zile, apoi, datorită condiţiilor neprielnice (lipsa factorilor nutritivi şi energetici) dispar (se distrug) sau ajung să se cantoneze la nivel prostatic - CDF (cell-detachment factor) – dezintegrează epiteliul, distruge lactobacilii, crește pH-ul →6 - are loc descuamarea epiteliului vaginal, apariţia unui infiltrat inflamator la nivelul mucoasei însoţit de leziuni necrotice, hemoragice şi chiar de proliferare aberantă, - această situaţie poate fi interpretată ca o stare pre-malignă (prezența haloului perinuclear poate fi confundată cu atipiile ce apar în infecțiile cu virusul Papiloma). Trichomonas vaginalis și interacțiunile sale cu răspunsul imun al gazdei https://microbialcell.com/researcharticles/2023a-bongiorni-galego-microbial-cell/ Manifestări clinice Persoanele de sex feminin, în proporţie de 50-90% prezintă: - leucoree (secreţie vaginală abundentă) albă, spumoasă, aerată, cu miros fetid; - arsuri sau prurit vulvo-vaginal; - disurie (dureri la micţiune); - dispareunie (disconfort / durere în timpul actului sexual). În unele cazuri, aspectul leucoreei este purulent (abundenţă de PMN şi paraziţi). Manifestări clinice (2) La examenul ginecologic - eritem difuz vulvar, - congestie - edem vaginal, - ulceraţii vaginale, - prezenţa de hemoragii punctiforme la nivel exocervical (aspect de „căpşună”) - leucoree spumoasă. Pot apărea complicaţii - salpingite, - endometrite, - sarcini ectopice - sterilitate secundară. https://europepmc.org/article/med/8732661 Manifestări clinice (3) La bărbat infecţia este adeseori asimptomatică (invers în comparaţie cu situaţia întâlnită în infecţiile cu gonococ). Tabloul clinic ar putea să includă: - uretrita (la 10-15% dintre bărbaţi), cu secreţie fetidă, spumoasă, - prurit, - disurie. În caz de cronicizare, parazitul se cantonează la nivel prostatic. Pot apărea complicaţii precum - prostatita şi - epididimita. Diagnostic - punerea în evidenţă a parazitului în secreţia vaginală (la femei) şi uretrală (la bărbat) - preparate proaspete (native, lamă-lamelă) - frotiuri colorate Giemsa - produsele patologice suspecte (de la pacienţi cu simptomatologie sugestivă), dar sărace în paraziţi sau cu rezultat neconcludent la examenul microscopic, pot fi cultivate pe medii selective Epidemiologie - parazit specific omului, - patogen al tractului genital al femeii şi bărbatului, - se transmite pe cale sexuală (venerică) în aproape toate cazurile. În jur de 3 milioane de cazuri / an, la femei, în Statele Unite Rezervorul de paraziţi este reprezentat de femeile şi bărbaţii cu sau fără manifestări clinice. Epidemiologie (2) - parazit specific omului, - patogen al tractului genital al femeii şi bărbatului, - se transmite pe cale sexuală (venerică) în aproape toate cazurile. În jur de 3 milioane de cazuri / an, la femei, în Statele Unite Rezervorul de paraziţi este reprezentat de femeile şi bărbaţii cu sau fără manifestări clinice. Septembrie 2024: „About 300 000 new diagnoses of bacterial STIs are reported annually by the European Union (EU)/European Economic Area (EEA) Member States to The European Surveillance System, the main source of epidemiological data for the region” https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Syst-review- prevalence-stis.pdf Epidemiologie (3) Căi de transmitere - în special veneriană - căi extraveneriene - instrumentar nesteril - apa de piscine - scaunul closetelor publice - prosoape umede contaminate. Potențial oncogene. Tratament Se poate administra metronidazol, în priză unică, 2 grame (nu şi la femeile însărcinate). În perioada sarcinii se pot utiliza ovule cu clotrimazol, intravaginal, administrate zilnic, timp de 6 zile. Se mai poate administra tinidazol sau ornidazol, în priză unică, 2 grame. Este strict necesar, ca şi în orice altă ITS, să fie trataţi ambii / toți partenerii sexuali. Tratament (2) Reinfecția este responsabilă de obicei pentru aparentul eșec terapeutic Există tulpini cu rezistență înaltă față de Metronidazol Ce este de făcut în aceste situații? Doze mai mari cu administrare orală Doze mai mari cu administrare parenterală Administrare concomitentă pe cale orală și vaginală. Amprenta proteomică a Trichomonas vaginalis rezistentă la metronidazol demonstrează prezența de noi proteine asociate rezistenței la substanțe antiparazitare https://parasitesandvectors.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13071-020-04148-5 PROFILAXIE 1. Individuală: Evitarea contactului sexual neprotejat Igienă riguroasă locală și sexuală Utilizarea prezervativului 2. Colectiv: Educația sexuală a populației Un băiat de 10 ani de 3 luni prezintă papule la nivelul nasului și a ambelor picioare cu câteva luni înainte de această simptomatologie a stat o perioadă în zona de sud a Croației. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23064668/  HEMOFLAGELATE FLAGELATE TISULARE SAU SANGVINE / HEMOFLAGELATE  HEMOFLAGELATE FLAGELATE TISULARE SAU SANGVINE / HEMOFLAGELATE Reproducere digenică (în două gazde): la GNV = gazdă nevertebrată (insectă, cu dublu rol: în ciclul biologic al parazitului și în transmitere) la GV = gazdă vertebrată (om/animal)  HEMOFLAGELATE FLAGELATE TISULARE SAU SANGVINE / HEMOFLAGELATE De regulă - tropical și subtropical Majoritatea au un rezervor animal (zoonoză) (zoo-antroponoză) Leishmania spp. Trypanosoma spp.  GENUL LEISHMANIA BOALĂ/INFECȚIE: LEISHMANIAZE majoritatea sunt zoo-antroponoze (paraziți întâlniți în mod uzual la oameni și animale) Reproducere digenică: amastigoți (intramacrofagic, la GV) și promastigoți (la GNV = insecte vectori) Vector – transmitere prin inoculare (30 specii vectori) Climat tropical și subtropical / mediteranean Majoritar cu rezervor animal (zoonoze) 2 milioane de cazuri noi/an, 1 miliard de oameni la risc de infecție, 88 țări endemice Fac parte din grupul OMS de boli tropicale neglijate (neglected tropical diseases - NTDs) ÎN CICLUL DE VIAȚĂ SUNT NECESARE 2 GAZDE (multiplicare digenică): 1. GAZDA NEVERTEBRATĂ (GNV) = insectă vector (30 specii); numai femela este hematofagă: în Asia, Africa, Orientul Mijlociu, bazinul Mediteraneean → Phlebotomus spp. în America → Lutzomyia spp. și Pshychodopygus spp. 2. GAZDA VERTEBRATĂ (GV): Om Câine Canide sălbatice Rozătoare Maimuță MORFOLOGIE – IDENTICĂ LA TOATE SPECIILE DE LEISHMANIA 1. Promastigoți (leptomonas), stagiul flagelat – în gazda nevertebrată: 12-14 x 1.5-3 μm elongat 1 nucleu kinetoplast flagel anterior reprezintă forma infecțioasă a gazdei vertebrate Promastigoți de Leishmania spp. din cultură. Din: DPDx CDC - Leishmaniasis 2. Amastigoți, stadiul neflagelat (corp LD, leishmania), intracelular, în macrofage (piele, mucoase, viscere = sistemul reticuloendotelial) – la gazda vertebrată: 2-4 μm Ø 1 singur nucleu mare kinetoplast de mărime mică Amastigoți de Leishmania spp. în frotiu colorat Giemsa din raclaj de țesut. From: DPDx CDC - Leishmaniasis TRANSMITEREA ÎN LEISHMANIAZĂ 1. Vectorială, inoculativă (Phlebotomus/musca de nisip, „cu păr”; Lutzomyia; Pshychodopygus) 2. transfuzii de sânge 3. infecție în laborator 4. prin secreții infecțioase  GNV (insectă vector hematofagă) preia din GV paraziții în stadiul neflagelat (amastigoți) → Promastigoți, multiplicare în aparatul digestiv al insectei → migrare la nivel bucal → Promastigoții obstruează esofagul insectei → regurgitare/inoculare în noua GV → Amastigoți intracelulari în sistemul monocite-macrofage Ciclul de viață al genului Leishmania. Din: DPDx CDC - Leishmaniasis PATOGENEZĂ ȘI RĂSPUNSUL IMUN CELULAR: 3 SCENARII 1. Echilibrat: IL-12, γ-INF și TNF-α (Th1-CD4) – PARAZITUL ESTE DISTRUS = CONVALESCENȚĂ 2. Absent: IL-4 și IL-10 (Th2- CD8) – PARAZITUL SE RĂSPÂNDEȘTE = INFECȚIE SEVERĂ, CRONICĂ SAU DISEMINATĂ 3. Excesiv: EXCES DE CITOKINE (HIPERERGIC) – PARAZITUL PERSISTĂ = BOALĂ NODULARĂ MUCOCUTANATĂ Mecanismul complex al răspunsului imun la infecțiile cu Leishmania, ce include și multiple celule imune și molecule efector https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221004534 CLASIFICAREA CLINICO-MEDICALĂ A SPECIILOR DIN GENUL Leishmania: Grupul cutanat: Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica Grupul mucocutanat: Leishmania mexicana complex, Leishmania brasiliensis complex Grupul visceral: Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania chagasi Leishmaniazele sunt adesea asociate cu infecția HIV, rezultând identificarea parazitului în situsuri atipice – rată mare de mortalitate. A) LEISHMANIAZE CUTANATE ALE LUMII VECHI / Butonul de Est / Butonul Aleppo / Butonul Baghdad / Butonul Biskra / Butonul Delhi L. tropica: antroponotică/specifică omului → forma uscată/urbană a leishmaniazei cutanate L. major: zoonotică (rozătoare de deșert) → forma umedă/rurală a leishmaniazei cutanate L. aethiopica: zoonotică (rozătoare de munte din Africa de Est) → forma difuz-lupoidă a leishmaniazei cutanate a) LEISHMANIAZA CUTANATĂ – FORMA USCATĂ / URBANĂ Perioada de incubare - 2-6 luni (sau puțin mai mult); Debut: papule roșii, fără dureri, 2-3 cm∅, unică / multiple; Faza de stare: 4-6 săptămâni, ulcerații acoperite de o crustă gri – Semnul Montpellier (rugozitate mediană a crustei), peste un nodul inflamator superficial, cu prurit, margini indurate, bine definite, fără durere; Evoluție: întârziată (buton la 12-18 luni), rezistent la tratament, cicatrizare spontană – la gazde imunocompetente – cu o cicatrice mică, inestetică, permanentă; Recăderi multiple (mai ales la nivel facial). https://www.researchgate.net/publication/361357922_The_role_of_ATP- binding_cassette_transporter_genes_expression_in_treatment_failure_cutaneous_leishmaniasis/figures?lo=1 b) LEISHMANIAZA CUTANATĂ – FORMA UMEDĂ/RURALĂ Mai frecvent în zone rurale, evoluție mai rapidă Perioada de incubare - 1 lună Papule → Noduli; înainte de ulcerație, apare un infiltrat perilezional semnificativ, cu vasculită și necroză locală → ulcer (lipsa semnului Montpellier) Leziunea: 3-6 cm∅, asociază limfangite, adenopatii, piodermizare Evoluție: remitere rapidă spontană (6 luni), sechele/cicatrici inestetice Fără recăderi c) LEISHMANIAZA CUTANATĂ – FORMA DIFUZ-LUPOIDĂ (PSEUDOLEPROASĂ) papule → noduli în formă de verucă, pseudo-leproși, deformanți; nu ulcerează Evoluție cronică (20 ani) Africa de Est, platou muntos 1500-2000 m altitudine (rezervor = hyrax, un mamifer ierbivor de talie mică) Zonă geografică limitată (Etiopia, Somalia, Kenya) PROFILAXIA ÎN LEISHMANIAZELE CUTANATE Măsuri anti-vector colective: Phlebotomus spp. necesită metode simple de combatere și prevenție împotriva infecției în zonele de interior, inclusiv strategii de tip R (reproductive), folosind insecticide (de interior sau ambientale), precum și detectarea și tratamentul cazurilor umane; vectorul infectează, preponderent, prin hematofagie endofagă (internă). Măsuri individuale: plase la ferestre/uși, haine impregnate cu repelenți, insecticide pentru interior, evitarea expunerii în timpul activității vectorului (răsărit sau apus), și vaccinare (în cercetare). B) LEISHMANIAZELE MUCO-CUTANATE ALE LUMII NOI (ZOONOZE) 1. ULCERUL CHICLERO (auricular) – (produs de L. mexicana mexicana): O singură papulă → ulcerație la nivelul cartilajului nazal / auricular cu pierdere de țesut; evoluție cronică (20 ani) https://www.ajtmh.org/view/journals/tpmd/89/2/article-p195.xml (chiclero) 2. ESPUNDIA (nas/buze de tapir) - (produs de L. brasiliensis brasiliensis): Papulă unică → ulcerații extinse, inclusiv a țesutului osos + adenopatie regională, cu evoluție graduală → Mutilare facială, căi anatomice aberante la nivelul masivului facial 3. PIAN DE PĂDURE / PIAN BOIS (tegumentar) - (produs de L. brasiliensis guyanensis): ulcerații acoperite de cruste/papule/noduli, uneori asociate cu limfangite 4. UTA (mucoasa buco-faringeală) - (produsă de L. peruviana): ulcerație unică cu extindere către mucoasa bucală Afectează majoritar muncitorii forestieri din America Latină, muncitorii de drumuri, turiștii Leziunile sunt mai severe și persistente decât cele din Lumea Veche; devin mutilante și complicate prin: suprainfecții, pneumonii de aspirație, carcinom cu celule bazale (espundia) – necesită tratament Zoonoze Vectori: Lutzomyia și Psychodopygus spp. – musculițe hematofage forestiere (numai femelele) EPIDEMIOLOGIA leishmaniazei muco-cutanate Areal geografic american (America de Sud, America Centrală, Mexic, Texas) Zoonoze: rozătoare + rezervor animal silvatic Vectori – hematofagie exofagă (externă), cu activitate dimineața, la răsărit PROFILAXIA leishmaniazei muco-cutanate Strategie de tip R, exclusiv, individual, prin utilizarea de îmbrăcăminte adecvată impregnată cu repelenți, evitând orele matinale (în zonele de pădure și vegetație) - vectorul infectează prin hematofagie exofagă (externă). Vaccinare: anti-L. brasiliensis C) LEISHMANIAZĂ VISCERALĂ / KALA-AZAR / BOALA NEAGRĂ / FEBRA DUM- DUM – determinată de: 1. L. donovani donovani - antroponotică 2. L. infantum - zoonoză (câine, rozătoare) 3. L. chagasi - zoonoză (câine, canide sălbatice) Vectori: Phlebotomus spp. și Lutzomyia spp. Frotiu din aspirat de măduvă osoasă colorată Giemsa de la un pacient cu kala-azar, cu numeroși amastigoți atât extracelular cât și intramacrofagic - Leishmania donovani. X1000. https://www.researchgate.net/publication/7006047_New_developments_in_diagnosis_of_leishmaniasis/figures?lo=1 PATOGENEZĂ Hiperplazie histiomonocitară a splinei, ficatului, ganglionilor limfatici și a măduvei osase hematogene, unde paraziții distrug macrofagele Măduva osoasă este „epuizată” din cauza prioritizării producerii de noi monocite-macrofage → pancitopenie Deznodământul clinic al infecției depinde de Specia infectantă Factorii genetici ai gazdei și Statusul imun al gazdei. PATOGENEZĂ (2) Acești factori vor „decide” dacă Leishmania: Va rămâne la nivelul pielii, dând manifestările de leishmaniază cutanată, sau Va migra la nivelul ganglionilor limfatici pentru a se stabili în sistemul fagocitar mononuclear la nivelul splinei preponderent, dar și la nivelul măduvei osoasă, și / sau la nivelul ficatului și Va cauza leishmaniază viscerală Însă, chiar și în ultimul caz, majoritatea infecțiilor cu L. infantum și L. donovani vor rămâne asimptomatice la pacienți imunocompetenți. După vindecarea episodului clinic, infecția intracelulară va rămâne prezentă pentru tot restul vieții, întrucât paraziții persistă în macrofage. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490607001834 MANIFESTĂRI CLINICE Perioada de incubare – variabilă, cu un timp mediu de 4-6 luni Stare generală bună (pentru un timp îndelungat) Leishmaniază primară – leziune mică la nivelul pielii – leishmaniom Febră zilnică, cu două vârfuri hipertermice - „febră dromader” MANIFESTĂRI CLINICE (2) Splenomegalie – adenomegalie-hepatomegalie (cea mai mare mărire a splinei în patologiile tropicale) Pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie) Hiperpigmentare a mucoasei / colorarea pământie a tegumentelor (kala- azar = boala neagră, L. donovanni) / tegumente albe (L. infantum) Disproteinemie (↘albuminei) Cașexie COMPLICAȚII Leucopenie → infecții bacteriene Trombocitopenie → sângerări Inflamație cronică → amiloidoză renală și hepatică Noduli Post Kala-Azar (NPKA) – macule xantomatoase moi, nu ulcerează; generați pe fond imun (IL-10 și hipersensibilitate de tip IV întârziată): Absenți în bazinul Mediteraneean și America de Sud Timpurii în Africa (9 luni), cu excepția Africii de Est Tardivi în India și Africa de Est (Sudan) (2-10 ani) EVOLUȚIE Boală fatală în absența tratamentului, prin cașexie, sindrom hemoragic sau infecție bacteriană Remisiile spontane sunt posibile, dar foarte rar EPIDEMIOLOGIE KALA-AZAR Areal geografic întins (India, America, Africa, Asia, și zona Mediteraneeană) – 600 milioane de persoane la risc de infecție Paraziți oportuniști (evoluție severă/letală în imunodeficiențe): infecție HIV, neoplasm, transplant de organ Parte din grupul OMS de boli tropicale neglijate (neglected tropical diseases - NTDs) Transmitere: inoculare prin vector PROFILAXIE KALA-AZAR Detecție (testul Montenegro-IDR) și Tratament al cazurilor umane Insecticide de interior (India) Tratamentul câinilor și profilaxie anti-vector – zgardă cu deltamethrin (schimbate la maxim 8 luni) Protecție individuală (îmbrăcăminte cu mâneci lungi, impregnate cu repelenți, plase la pat (bed nets) tratate chimic dupa maxim 5 spălări) Vaccin – doar la câini (Cani Leish-Leishmune® & Leishtech®) Definiție de caz – OMS (pentru Leishmaniaza Viscerală) Într-o zonă endemică, Orice caz cu febră de mai mult de 2 săptămâni, splenomegalie și/sau pierdere în greutate este suspectat ca fiind un caz de LV și trebuie investigat ca atare. Elemente de diagnostic Demonstrarea prezenței parazitului în proba de țesut din măduva hematogenă, splină, și ganglioni limfatici (pentru leishmaniază viscerală); din leziuni mucocutanate (pentru leishmaniază muco-cutanată); sau leziuni tegumentare (leishmaniază post Kala-Azar și leishmaniază cutanată) stabilește diagnosticul de leishmaniază Necesită prelevare invazivă, un laborator cu experiență, și nu are sensibilitate bună, cu excepția aspiratului splenic în leishmaniază viscerală. Sensibilitatea poate fi crescută prin inocularea pe medii bifazice, cum ar fi Novy-Nicolle-McNeal, sau prin inocularea pe animale de experiență. Speciile de Leishmania nu pot fi distinse morfologic. Pentru determinarea speciei, unele laboratoare pot utiliza Analize isoenzimatice, Metode moleculare, sau Anticorpi monoclonali. Elemente de tratament Managementul leishmaniazei este complex și depinde de Sindromul clinic și Agentul etiologic Câteva exemple: L. donovani (Africa de Est) Săruri pentavalente de antimoniu + paromomicină (rată de vindecare 91%) Amfotericină B sub formă de lipozomi (rată de vindecare de peste 90%) L. donovani (subcontinentul indian) Amfotericină B sub formă de lipozomi + miltefosin (rată de vindecare 98%) Amfotericină B sub formă de lipozomi + paromomicină (rată de vindecare 98%) Miltefosin + paromomicină (rată de vindecare 99%) L. donovani (LV) + infecție HIV (Africa de Est) Amfotericină B sub formă de lipozomi + miltefosine (rată de vindecare 67%) L. donovani (LV) + infecție HIV (subcontinentul indian) Amfotericină B sub formă de lipozomi + miltefosine (rată de vindecare 96%) L. infantum (toate regiunile) Amfotericină B sub formă de lipozomi (rată de vindecare 87%) L. infantum + infecție HIV (toate regiunile) Amfotericină B sub formă de lipozomi (rată de vindecare 80%) O tânără în vârstă de 24 de ani se prezintă în camera de gardă cu cefalee, „mâncărimi” (prurit) și ganglioni limfatici măriți. Ce ați dori să mai știți?  a venit în Statele Unite ca student din Guinea a suferit multiple mușcături de insectă dureroase la ultima ei vizită în țara natală.  a venit în Statele Unite ca student din Guinea a suferit multiple mușcături de insectă dureroase la ultima ei vizită în țara natală. Având în vedere statutul endemic al țării A fost efectuată testarea pentru malarie Rezultatul a fost negativ. Au fost efectuate mai multe frotiuri de sânge periferic colorate folosind mai multe metode. Frotiurile colorate Wright-Giemsa au evidențiat prezența de Tripomastigoți, identificați în acest mod prin prezența unei membrane ondulante, plus flagel și kinetoplast localizat anterior. Având în vedere prezentarea clinică a pacientei și țara sa de origine, s-a considerat a fi infectată cu Trypanosoma brucei gambiense. Frotiu din sânge periferic colorat Wright- Giemsa, 1000x. CDC. Case #514 – April 2020 [Internet]. CDC DPDx; 2024 [updated 2020, cited 2024]. Available from: https://www.cdc.gov/dpdx/monthlycasestudies/2020/case514.html  GENUL TRYPANOSOMA Trypanosoma brucei - AFRICANA - SALIVARIA Trypanosoma cruzi - AMERICANA - STERCORALIA  Trypanosoma brucei - AFRICANA - SALIVARIA BOALĂ/INFECȚIE: a) Trypanosoma brucei gambiense (prezentă la om, porc, câine, bovine): BOALA SOMNULUI, cu evoluție lentă - 90% din infecții (Africa Centrală și de Vest) ⇒ cazuri epidemice b) Trypanosoma brucei rhodesiense (prezentă la antilope, bovine, ovine, accidental la om): BOALA SOMNULUI EST-AFRICANĂ, cu evoluție rapidă - (Africa de Est și Sud) ⇒ cazuri sporadice EPIDEMIOLOGIE Boala somnului (trypanosomiaza africană) este parte din grupul OMS de boli tropicale neglijate (neglected tropical diseases - NTDs) 65 milioane de persoane la risc de îmbolnăvire Mult sub 10.000 cazuri de infecție raportate de OMS în 2014 (și ulterior) Prevalență în creștere Uganda: regiune de coexistență a speciilor de Trypanosoma brucei https://link.springer.com/article/10.1007/s40475-023-00304-w ALTE DATE EPIDEMIOLOGICE Aria geografică este limitată la "centura Africană": 14° latitudine Nord-29° latitudine Sud, maximum 1800 m altitudine. T. b. gambiense este antropo-peri-zoonotică (om, porc, câine, bovine), cu habitat în pădurea ecuatorială - T. b. rhodesiense este zoonotică, afectând animalele întâlnite în regiunea de savană. Face parte din lista OMS de boli tropicale neglijate (NTDs, neglected tropical diseases) Transmitere: vector - inoculativ, musca "tse-tse" = Glossina spp. CICLUL DE VIAȚĂ NECESITĂ MULTIPLICAREA ÎN 2 GAZDE: 1. GAZDA NEVERTEBRATĂ (GNV) = insectă vector, ambele sexe sunt hematofage: (musca tse-tse) = Glossina spp. - Glossina palpalis, Glossina morsitans, etc. 2. GAZDA VERTEBRATĂ (GV) = Om, porc, câine, bovine: pentru T. b. gambiense Antilope, bovine, ovine, accidental oameni: pentru T. b. rhodesiense MORFOLOGIE- parazit strict extracelular: A) La nevertebrate: 1) Epimastigoți = Forma de multiplicare în intestinul insectelor 1 Nucleu 1 Flagel cu inserție anterioară, ce formează o membrană ondulantă scurtă 2) Tripomastigoți metaciclici / metatripomastigoți = formă infectantă pentru om, în glanda salivară a vectorului 1 Nucleu 1 flagel foarte scurt cu inserție posterioară, ce formează membrana ondulantă https://www.researchgate.net/publication/325211631_Shape- shifting_trypanosomes_Flagellar_shortening_followed_by_asymmetric_division_in_Trypanosoma_congolense_from_the_tsetse_proven triculus/figures?lo=1 Nucleul - structura ovalară colorată în negru; reprezintă Kinetoplastul - cercul roșu, organitul celular ce conține ADN Flagelul (linia neagră) pornește din corpuscul bazal legat fizic de kinetoplast. MORFOLOGIE- parazit strict extracelular: B) La Vertebrate: Tripomastigoți- polimorfi (2 forme) – sânge, ganglioni limfatici, LCR: Longilini (slender): 20-40 μm – rol în patogenie, singura formă multiplicativă la om (diviziune binară) Scunzi (stumpy): 15-25μm – formă de rezistență (120-200 ore în sânge) – infectează Glossina spp. - rol în transmitere la vector 1 nucleu static central 1 flagel cu inserție posterioară, ce formează membrana ondulantă. Trypanosoma brucei ssp. pe un frotiu de sânge periferic colorat Wright-Giemsa. Din: DPDx CDC – African Trypanosomiasis. TRANSMITERE DE TIP VECTOR-INOCULATIVĂ (forma infecțioasă pentru om: în saliva insectei vector) Glossina spp.: muscă vivipară, include 31 de specii de Glossina (musca "tse- tse"), ambele sexe transmit parazitul, la fiecare prânz hematofag. Glossina spp. este atrasă olfactiv (substanțe aromate – cetone, fenoli urinari, octenoli) și vizuali (culori intense, mișcare). În cazuri excepționale: transfuzii de sânge Doza minimă infectantă = 300 tripomastigoți  Vector (GNV) → lasă 300-400 forme infectante de metatripomastigoți (din saliva vectorului) prin inoculare → OM (GV): Tripomastigoți → transmitere pe cale hematogenă și limfatică → Formele longiline se multiplică EXTRACELULAR → în diferite organe și traversează bariera hematoencefalică → SNC (la nivelul plexului coroid) → Variație antigenică → semne clinice → GNV se contaminează cu formele scunde din GV infectată → Preia tripomastigoți → epimastigoți, se multiplică, iar în 20 de zile ajung la nivelul glandelor salivare → metatripomastigoți Ciclul de viață la Trypanosoma brucei gambiense și Trypanosoma brucei rhodesiense. Din: DPDx CDC – African Trypanosomiasis. PATOGENEZĂ – prin: 1. VARIAȚIE ANTIGENICĂ Tripomastigoții își schimbă periodic glicoproteinele de suprafață, având peste 1000 de gene pentru codificare Expune sistemul imun al gazdei la stimuli antigenici diferiți la intervale de 3-8 zile: evită răspunsul imun al gazdei, manifestat clinic prin valuri de parazitemie. Stimulează limfocitele B → creștere semnificativă a IgM, și, prin epuizarea formării de anticorpi, imunosupresie secundară (↘generală a abilității organismului parazitat de a genera anticorpi) Apariția CIC (complexelor imune circulante) → Reacții autoimune (anticorpi anti-mielinici) https://fountainmagazine.com/all-issues/2020/issue-133-jan-feb-2020/trypanosomes-creatures-with-one-thousand-and-one-sheaths PATOGENEZĂ – prin: 2. FACTORI PARAZITARI SOLUBILI Piruvați excretați de către parazit în sângele gazdei: → IL-10↗ → VASCULITE și apariția unui infiltrat inflamator concentric perivascular „în manșon” (CUFFING) → reacții de hipersensibilitate Tryptofol, un produs parazitar, inhibitor selectiv de serotonină la nivelul hipotalamusului → alterarea ritmului somn-veghe https://www.researchgate.net/publication/341510126_Inflammation_following_trypanosome_infection_and_persistence_in_th e_skin_Share_link_httpsauthorselseviercoma1b5c23OeyG7CtT/figures?lo=1 Interacțiuni imune la nivelul pielii cu tripanosomele transmise de musca tsetse. MANIFESTĂRI CLINICE: Boala somnului Perioada de incubașie: 5-20 zile Faza 0 (cutanată): șancru de inoculare: TRIPANOM (present în infecțiile cu T. brucei rhodesiense, absent în T. b. gambiense) papulă indurată, dureroasă, ulcerativă, cu prurit și adenopatie satelită, persistă petru 3-4 săptămâni, apoi se vindecă spontan prin cicatrizare. https://link.springer.com/article/10.1007/s40475-023-00304-w Faza 1 (hemo-limfatică)/ acută: Febră neregulată: 38-38.5 ˚C, anarhică, nu răspunde la tratament Adenopatie bilaterală laterocervicală posterioară (semnul Winterbottom) - patognomonic în T. b. gambiense Hepatosplenomegalie - moderată mialgii artralgii Leziuni ale pielii: trypanide (erupție cutanată în frunză de arțar) la nivelul trunchiului și la baza membrelor, erupție circumscrisă – prurit - generalizat edem facial („fizionomie japonezăˮ) Semne de afecțiune neurologică: dureri de cap persistente, iritabilitate, amețeală, sensibilitate, tulburare motorie. Faza 2 (neurologică/meningo-encefalitică/cronică) Cu o componentă autoimună: tulburare de somn (ritm circadian inversat) Hiperestezie (în zona nervului ulnar = „semnul Kerandelˮ sau semnul cheii) Paralizie și parkinsonism (hipertonie/tremor) pe grupe musculare izolate Tulburări endocrine (afectarea axului diencefalo-pituitar) Tulburări psihiatrice (apatie, resemnare socială/familială, psihoză cu agresiune, imprevizibilitate) Emaciare, somnolență continuă, comă, deces (în medie 3 ani pentru T. b. gambiense, 4-8 luni pentru T. b. rhodesiense). Diagnosticul pentru Gambiense urmează în mod clasic trei etape: screening serologic, confirmare parazitologică (examinarea sângelui și/sau limfei) și stadializare (examinarea LCR). În locurile în care fexinidazolul este utilizat ca tratament de primă linie atât pentru pacienții cu HAT (Human African Trypanosomiasis) în stadiul întâi, cât și în cel de-al doilea stadiu stadializarea nu mai este necesară, cu excepţia pacienţilor cu simptome neuropsihiatrice și semne de boală în stadiu avansat. În acest subgrup de pacienți, stadializarea rămâne importantă pentru a detecta pacienții cu implicare avansată a SNC (>100 celule/µL în LCR) care mai probabil nu se vor vindeca cu fexinidazol. Diagnosticul va include detectarea tripanosomelor în sânge, urmată de examinarea obligatorie a LCR pentru stadializarea bolii. Tratamentul pentru Gambiense (Africa de Vest) HAT (doar 1 exemplu) Fexinidazol Se administrează o doză de încărcare (1800 mg) o dată pe zi, în primele 4 din 10 zile O doză de întreținere (1200 mg, două comprimate) în ultimele 6 din 10 zile. Fexinidazolul trebuie luat întotdeauna cu alimente solide, de preferință grase (volum minim 250 ml), în timpul sau imediat după masa principală a zilei. Luat fără alimente, absorbția este insuficientă, iar metaboliții activi nu ating cote terapeutice, în special în SNC. O doză luată fără alimente trebuie considerată o doză omisă. Tratamentul pentru Rhodesiense (Africa de Vest) HAT Melarsoprol O cură scurtă de 2,2 mg/kg pe zi timp de 10 zile fără tratament prealabil cu suramină. Suramină O doză-test de suramină de 4–5 mg/kg în ziua 1, urmată de cinci injecții intravenoase de 20 mg/kg la fiecare 7 zile (de exemplu, ziua 3, 10, 17, 24, 31) doza maximă per injecție este de 1 g. Prevenire și control nu există un vaccin pentru boala somnului Prevenirea HAT necesită depistarea și chimioterapia pacienților infectați chimioprofilaxia este controversată (datorită toxicității medicamentelor) controlul insectelor vector Capcane cu atractanți Monitorizare Insecticide Evitarea contactului cu vectorul (haine cu mânecă lungă, culori neutre) cu o supraveghere susținută, de bună calitate, incidența va scădea. Trypanosoma cruzi – AMERICANA - STERCORALIA BOALĂ/INFECȚIE: TRIPANOSOMIAZA AMERICANĂ/ BOALA CHAGAS EPIDEMIOLOGIE Boala Chagas face parte din lista OMS de boli tropicale neglijate (NTDs, neglected tropical diseases) - Prevalență în scădere 70 de milioane de persoane la risc, mai puțin de 10% sunt diagnosticați, 8000 de nou născuți infectați anual, 7 milioane având sechele somato- funcționale Distribuție în afara regiunii geografice caracteristice: ca rezultat al migrației din America de Sud, cu mai mult de 100.000 de cazuri în Europa - OMS, 2018. DISTRIBUȚIE GEOGRAFICĂ: 35˚ lat. N și 39˚ lat. S pe continentul American - 18,000,000 oameni infectați https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/risk-factors-trypasonoma-cruzi.pdf CICLUL DE VIAȚĂ NECESITĂ MULTIPLICAREA PARAZITULUI ÎN 2 GAZDE: 1. GAZDĂ NEVERTREBRATĂ (GN) = o insectă vector, ambele sexe hematofage: (Reduviid = ploșniță) – insectă hematofagă cu 3 genuri (Rodnius, Panstrongylus, Triatoma) și mai mult de 100 de specii. Este nocturnă; mușcă persoana de față (sinonime: "kissing bugs", "killer cockroaches", "barbers", etc.). 2. GAZDE VERTEBRATE (GV): Omul și Animalele (Zoo-antroponoză): Domestice: pisica, câinele, porcul "Peridomestice": tatuul, oposumul, rozătoare Sălbatice: carnivore, lilieci, rozătoare și păsări MORFOLOGIE La GAZDA NEVERTEBRATĂ: a) Epimastigot (forma de multiplicare în tubul digestiv): Elongat 1 nucleu 1 flagel cu inserție anterioară → membrană ondulantă scurtă b) Meta tiypomastigot – Forma infecțioasă, din intestinul terminal/ eliminat de vector Similar formei de tripomastigot, având un flagel mai scurt MORFOLOGIE La GAZDA VERTEBRATĂ: a) Tripomastigot (monomorf, formă prezentă în sânge extracelular): 15-20μm, elongat 1 nucleu 1 kinetonucleu proeminent → flagel un inserție lungă, posterior → membrană ondulantă lungă Tripomastigoți de T. cruzi în frotiu de sânge periferic colorat Giemsa. Din: DPDx CDC – American Trypanosomiasis. MORFOLOGIE La GAZDA VERTEBRATĂ: b) Amastigot (formă intracelulară, în macrofage, celula glială a sistemului nervos parasimpatic și miocit neted/striat, inclusiv cel cardiac - în țesuturi formează conglomerate = pseudochisturi): Rotund-ovalar 2-6μm 1 nucleu 1 kinetoplast + 1 flagel embrionar Amagstigoți ai T. cruzi în țesutul cardiac. Secțiuni în colorația hematoxilină eozină. Din: DPDx CDC - American Trypanosomiasis.  Vector (insectă) = GN → Parazitul ia una din formele sale circulante (tripomastigoți) și de la GV cu nutriție hematofagă → se multiplică 2-3 săptămâni în stomacul vectorului - epimastigoți → meta tripomastigoți în materiile fecale ale ploșnițelor pe pielea umană sau membrane mucoase, în timpul hematofagiei, într-un lichid iritant produs de glandele rectale ale insectei → scărpinat → leziunea pielii = infecția umană - parazitul penetrează celulele SRE → amastigoți, se multiplică→ cale hematogenă, tripomastigoți → 4 ore → fibre musculare striate: amastigoți → amastigoții se multiplică → 10 ore: pseudochisturi (periodic, acestea se spart → amastigoții ajung în sânge → tripomastigoți → procesul se repetă) Ciclul de viață al Trypanosoma cruzi. Din: DPDx CDC - American Trypanosomiasis TRANSMITERE VECTORIAL PRIN CONTAMINARE (forma infecțioasă pentru om: în excrementele insectei) - transfuzii de sânge și transplant de organ. Congenitală FIZIOPATOLOGIE - nu are variabilitate antigenică Mucine parazitare: activează macrofagele, cu hiperproducerea de citokine inflamatorii Factori enzimatici: transialidaza - conferă parazitului rezistență la citotoxicitea mediată de anticorpi racemase-prolină - determină stimularea B policlonală Pot apărea reacții autoimune la nivelul organelor https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/endless-race-between- trypanosoma-cruzi-and-host-immunity-lessons-for-and-beyond-chagas-disease/BA3C95388A7908FF5D9CE48C9C1916CA MANIFESTĂRI CLINICE INCUBARE: 10-20 zile A) Faza inițială/Debut- insidios – semnele asociate pot fi prezente/absente: La nivel conjunctival 30-40% Semnul Romaňa (mai ales în copii) – edem unilateral bipalpebral, conjunctivită unilaterală, adenopatie preauriculară satelită +/- cervicală; dacriocistită unilaterală constantă (hiperlacrimație). Cutanat 30%- chagom (șancru de inoculare) necrotic, inflamator Febră https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/endless-race-between-trypanosoma- cruzi-and-host-immunity-lessons-for-and-beyond-chagas-disease/BA3C95388A7908FF5D9CE48C9C1916CA MANIFESTĂRI CLINICE (2) B) Faza acută (10% din cazuri → deces) Febră frisoane, stare generală alterată Erupție cutanată tranzitorie punctată Adenopatie generalizată Semne cardiace: tulburări de ritm → asistolă, miocardită Meningoencefalită acută, cu meningism, comă sau deces (copii sub 5 ani) C) Faza nedeterminată sau intermediară: Asimptomatică / pauci-smptomatică, în care pacientul poate transmite parazitul insectelor, fiind posibil întreruptă de faza cronică. Modificări somatice și funcționale timpurii (hipertrofia bilaterală a glandelor parotide, depleția celulelor Leydig) MANIFESTĂRI CLINICE (3) D) Adevărata faza cronică – având o componentă autoimună: Se instalează după 20-25 ani de la faza acută (30-40% cazuri) Datorită localizării intracelulare a amastigoților și asocierii cu fenomene autoimune → distrugerea plexurilor nervoase intrinseci digestive și cardiace Cardiomiopatie Chagas / Miocardită cronică Chagas → cardiomegalie, anevrism, trombembolism, tulburări de ritm și conducere → insuficiență cardiacă, moarte subită Megalie viscerală (megaesofag → disfagie, regurgitare, compresie mediastinală; megacolon → constipare cronică, volvulus sigmoid; megavezică, megaureter) Diagnosticul bolii Chagas este o provocare necesită întotdeauna un indice ridicat de suspiciune esenţiale sunt o factorii cheie de risc epidemiologic și o manifestările clinice. Diagnosticul precoce este crucial pentru a preveni dezvoltarea și progresia cardiomiopatiei Chagas. Diagnosticul bolii Chagas (2) acute sau recăderilor se bazează pe vizualizarea tripomastigoților în grotiuri colorate Giemsa din sânge proaspăt, preparate în picătură groasă, sau frotiuri din concentrat leucocitar (buffy coat smears). Nivelul parazitemiei scade la niveluri aproape nedetectabile în a 6-a-10-a săptămână de infecție, făcând extrem de dificilă identificarea paraziților în sângele periferic după această perioadă. Ghidurile contraindică utilizarea serologiei IgM pentru T. cruzi pentru diagnosticarea infecției acute din cauza performanței slabe. Tratamentul bolii Chagas Ghidurile recomandă tratament antiparazitar pentru toate infecțiile acute și congenitale, infecții reactivate, și copii/adolescenși