Boli Ereditare Monogenice PDF

CURS NR. 6. BOLI EREDITARE MONOGENICE Ereditatea monogenică sau mendeliană Caracterul “mendelian“ sau “monogenic” = caracterul normal sau patologic, determinat de o singură pereche de gene alele situate pe același locus al unei perechi de cromozomi omologi; Ereditatea mendeliană sau monog...

CURS NR. 6. BOLI EREDITARE MONOGENICE Ereditatea monogenică sau mendeliană Caracterul “mendelian“ sau “monogenic” = caracterul normal sau patologic, determinat de o singură pereche de gene alele situate pe același locus al unei perechi de cromozomi omologi; Ereditatea mendeliană sau monogenică este o formă de ereditate în care transmiterea caracterelor ereditare de la părinți la descendenți se poate explica prin existența unor gene, transmiterea se face conform principiilor mendeliene; În cei doi cromozomi omologi, unul patern și unul matern, pe același locus, se găsesc gene care controlează același caracter; Când cele 2 gene de pe cei 2 cromozomi omologi sunt identice, individul este homozigot Când cele 2 gene sunt diferite, individul este heterozigot Gena care se exprimă fenotipic, atât în stare homozigotă, cât și în stare heterozigotă este dominantă Gena care se manifestă numai în stare homozigotă este recesivă  CRITERIILE EREDITĂȚII MENDELIENE Sunt 2 criterii după care se clasifică modelele de ereditate mendeliană: 1. Tipul de cromozom pe care este situată gena a. autozomal (gena situată pe una din cele 22 perechi de autozomi) b. gonozomal (gena situată pe unul din cei 2 cromozomi sexuali) – acest tip ereditate se referă la cromozomul X și se numește XX– linkată (linkat = legat), 2. Tipul de exprimare fenotipică a genei a. dominant b. recesiv ⮚ În funcție de aceste criterii există 5 modele de ereditate monogenică I. Ereditate autozomal - dominantă (AD) II. Ereditate autozomal – recesivă (AR) III. Ereditate X – linkată dominantă (XD) IV. Ereditate X – linkată recesivă (XR) V. Ereditate Y – linkată (holandrică) – se transmite doar pe cale paternă) – părintele transmite un caracter ereditar care afectează toți băieții dintr-o familie (de la tată la fiu), de ex: hirsutismul (pilozitate la nivelul urechii).  BOLI MONOGENICE În conceptul clasic gena este un segment cromozomial ce controlează expresia fenotipică a unui caracter, În conceptul contemporan gena reprezintă un segment polinucleotidic al moleculei de ADN ce codifică sinteza unei molecule specifice – polipeptid sau ARN. Substratul molecular al informaţiei genetice este molecula de ADN Substratul molecular al caracterului morfologic, biochimic sau fiziologic este proteina. Genele umane se clasifică în două categorii majore: - gene structurale care codifică polipeptide (lanțuri de aminoacizi) - gene codificatoare de molecule de ARNr şi ARNt;  FUNCŢIILE GENELOR UMANE Genele deţin şi păstrează informaţia genetică codificată despre sinteza anumitor proteine specifice şi formarea anumitor caractere fenotipice (biochimice, morfologice, fiziologice, psihice şi comportamentale). Genele transmit informaţia genetică datorită replicării ADN-ului şi reprezintă legătura materială dintre generaţii, asigurând transmiterea genealogică a caracterelor de specie şi de familie. Genele realizează informaţia genetică prin transcrierea ADN-ului pe molecule informaţionale de ARN şi translaţia codului genetic în timpul sintezei proteinelor – substratul material al diferitor caractere la nivel de celulă, ţesut şi organism. Expresia genelor reprezintă realizarea informaţiei codificate de gene prin formarea caracterelor, deci a fenotipului.  CLASIFICAREA BOLILOR MONOGENICE 1. Boli monogenice autozomal - dominante În acest caz, alela dominantă este anormală și indivizii afectaţi au de regulă un părinte bolnav. Exemple: - boala Huntigton (tulburare neurovegetativă, demență) - neurofibromatoza (tumori în țesutul nervos) - boala rinichiului polichistic. Ce reprezintă transmiterea autozomal dominantă? Femeile și bărbații pot avea boala și o pot transmite. Riscul de a transmite mutația dacă un părinte este purtător este de 50% la fiecare concepție. Persoanele purtătoare ale genei au riscul de a dezvolte boala (deși expresia/severitatea ei poate fi variabilă, inclusiv în cadrul aceleiași familii);  Autozomal dominantă Boala Huntington - Se manifestă prin mutații genetice care determină o secvențiere repetitivă de CAG din ADN de pe care codifică aminoacidul glutamina, rezultă o proteină de mari dimensiuni numita huntingtina cu o secvență sporită a reziduurilor de poliglutamină (secvență de mai multe unități de glutamină) fapt ce duce la apariția bolii; - diagnosticul este pus pe baza testelor genetice (istoric familial pozitiv) - este o boală asimptomatică și debutează la 30-40 ani - este o boală neurodegenerativă progresivă, manifestată prin afectarea mișcărilor (coree), afectare cognitivă, tulburări comportamentale, demență; Transmiterea bolii (fig1).  Fig. 1. 2. Boli monogenice autozomal - recesive o Alela anormală este recesivă, atât femeile cât şi bărbații au şanse egale să fie afectaţi. o Exemple: - anemia falciformă – siclemia - fibroza chistică (mucoviscidoza) - afectează plămânul și pancreasul – este prezentă de la naștere - fenilcetonuria – acumularea în organism a aminoacidului fenilalanină din cauza lipsei enzimei fenilalanin – hidroxilaza – se manifestă la nivelul sistemului nervos; - atrofie musculară spinală – afecțiune neuromusculară (pierderea neuronilor motori periferici) - boala Wilson – mutații la nivelul genei care codifică molecula trasportoare a cuprului rezultă depunerea cuprului la nivelul ficatului și creierului. ⮚ Aceste boli apar când o persoană moștenește câte o copie modificată (mutație) de la fiecare părinte. ⮚ Persoana care are doar o copie modificată a unei gene recesive va fi purtătoare neafectată de boală.  Ce reprezintă transmiterea autozomal - recesivă? - Și femeile și bărbații pot avea boală și o pot transmite. - Un individ va avea boala numai dacă are mutația prezentă pe ambele copii ale genei implicate – se numește individ homozigot ; - Dacă are o singură copie a genei– se numește individ heterozigot (purtator) - Mutația poate fi transmisă doar dacă ambii părinți sunt purtători ai bolii; - Dacă ambii părinți sunt heterozigoți (purtători) pentru gena implicată, riscul ca un copil să aibă boala este de 25%; - în 75% din cazuri, copilul nu va face boala (fig.2).  Fig. 2. Autozomal recesivă Anemia falciformă (drepanocitoza, siclemia) - Boală caracterizată printr-o formă anormală a hematiilor (formă de seceră – eng. sickle), fig.3. - boala este dată de substituirea hemoglobinei normale HbA cu HbS; - speranță de viață scăzută (anemie, stare generală alterată, membre umflate, deficiențe de vedere) - apare frecvent în regiunea tropicală și subtropicală unde malaria este frecventă; - persoanele care au doar una din cele două alele ale genei, deși nu devin imuni la malarie, Fig.3. Hematii în formă din seceră sunt mai toleranți la infecție și fac forme ușoare ale bolii;  3. X linkat – dominant – rahitism rezistent la viaminat D 4. X linkat- recesiv (transmiterea genelor de pe cromozomii sexuali, de ex: hemofilia A și B, diabet insipid; Ce reprezintă transmiterea X-linkat-recesiv? Depinde în primul rând de părintele afectat. Bărbații au boala iar femeile sunt purtătoare (femeile purtătoare mai rar vor dezvolta boala). Dacă un bărbat este afectat: Nu va transmite niciodată boala băieților săi – pentru că lor le transmite cromozomul Y Toate fiicele sale vor fi purtătoare – pentru că lor le transmite cromozomul X. Dacă o femeie este purtătoare: Băieții vor avea risc 50% să fie bolnavi Fetele vor avea risc 50% să devină purtătoare Severitatea bolii poate fi variabilă inclusiv în aceeași familie.  Hemofilia A și B - boală ereditară gravă manifestată prin lipsa factorilor de coagulare FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B) - se manifestă prin hemoragii - genele responsabile de derularea normală a cascadei coagulării sunt pe cromozomul X În cazul hemofiliei femeile cu un cromozom X afectat de mutație sunt considerate purtătoare (ele au genotipul caracteristic hemofiliei dar nu se manifestă simptomatic) - femeile purtătoare pot transmite cromozomul X pe care se găsește mutația, copiilor săi, dar boala se va manifesta doar la băieți. - hemofilia se poate dezvolta și pe parcursul vieții datorită unei mutații spontane sau a unei afecțiuni autoimune (sarcină, cancer, scleroză multiplă, diabet); fig. 4 Fig.4.  Diabet insipid - boală determinată de un deficit primar (genetic) sau secundar (etiologie tumorală) de hormon antidiuretic (ADH - vasopresina) secretat de hipotalamus; - reprezintă o perturbare a bilanţului hidrosalin datorită reabsorbţiei deficitare a apei la nivel renal; Se manifestă prin: - polidipsie (sete permanentă și de lungă durată) – persoanele ingeră o cantitate mare de apă - poliurie (eliminarea unei cantități mari de urină) - tensiune arterială scăzută, oboseală, febră; - persoanele care nu consumă suficiente lichide se pot deshidrata; 5. Y linkat (holandric) – diferite forme de alopecie, hirsutism (pilozitate excesivă la nivelul urechilor)  ALTE DEFECTELE GENETICE Polidactilia este o malformaţie congenitală, caracterizată prin existenţa unui deget supranumerar la mână sau picior; Sindactilia este o malformaţie congenitală, caracterizată prin lipirea degetelor la mână sau picior; Daltonismul este o malformaţie congenitală la nivelul retinei sau a nervului optic (indivizii nu deosebesc culoarea roşie de cea verde), se moşteneşte pe linie maternă dar de daltonism suferă în special bărbaţii;  BOLI CU TRANSMITERE NONMENDELIANA Acest tip de mutaţii nu respectă principiile transmiterii mendeliene clasice (mutaţii genice punctiforme); Acestea se clasifică în: - boli cauzate de mutaţii repetitive ale unor codoni; - boli cauzate de mutaţii ale genelor mitocondriale - tulburări asociate cu defecte de codificare genomică